CN114989337B - 一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氨基酸和糖聚合物合成技术领域，尤其是涉及一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。本发明首先利用威廉森成醚法对叔丁氧羰基保护的氨基二醇引入端炔，接着羟基与苄甲氧羰基保护的缬氨酸进行酯化反应，端炔烃与α‑D‑吡喃甘露糖叠氮化物进行CuAAC反应，再脱叔丁氧羰基，得到含缬氨酸和甘露糖衍生物，最后通过RAFT聚合以及后聚合改性制备侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物。本发明创新性的运用高效快捷的RAFT聚合和点击化学反应来制备具有高生物兼容性的含氨基酸和甘露糖聚合物，为制备功能化含氨基酸/糖聚合物提供一条切实可行的途径。
Description
技术领域
本发明涉及含氨基酸和糖聚合物合成技术领域，尤其是涉及一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。
背景技术
带有碳水化合物功能团的聚合物被称为含糖聚合物。因其碳水化合物和凝集素之间的特定识别过程，这类聚合物在药物传递和治疗领域具有很好的应用。聚氨基酸(蛋白质和肽的组成部分)凭借结构多样性、独特自组装结构和良好的生物相容性，被广泛应用与医学、生物技术和材料科学领域。尤其是基于氨基酸合成的生物材料为药物载体，开发了一系列抗肿瘤纳米药物。
RAFT聚合是一种可逆失活自由基聚合，使用该方法合成的聚合物具有可预测的分子量、低分散度
高末端保真度的特点，并且聚合物链可持续增长。RAFT过程所表现出的可控性通过链转移剂(CTA)介导的活化-失活过程获得。随着点击反应在合成含糖聚合物中的广泛应用和可控/活性自由基聚合等聚合技术的发展，在满足含糖聚合物多功能性的同时又可实现功能性含糖单体的直接聚合，但仍有广泛的侧链不能通过任何现有的可控聚合技术直接聚合而引入，这些官能团可以完全阻止可控聚合，也可能参与副反应导致聚合反应失去控制。聚合后改性方法可以克服在这些缺点，生成具有相同平均链长和链长分布的不同功能含糖聚合物库，极大地促进了结构-性能关系的建立。
目前，ATRP、RAFT、ROMP等可控聚合反应为制备各种功能性含糖聚合物奠定了基础。同时，可控活性聚合反应与“点击化学”相结合设计合成结构规整的含糖聚合物提供了新的途径。然而，目前含糖单体构建相对复杂且直接聚合仍难以实现高产率，其中一些聚合物缺乏生物相容性，使得其难以应用到医药上。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。本发明首先利用威廉森成醚法对叔丁氧羰基保护的氨基二醇引入端炔，接着羟基与苄甲氧羰基保护的缬氨酸进行酯化反应，端炔烃与α-D-吡喃甘露糖叠氮化物进行CuAAC反应，再脱叔丁氧羰基，得到含缬氨酸和甘露糖衍生物，最后通过RAFT聚合以及后聚合改性制备侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物。本发明创新性的运用高效快捷的RAFT聚合和点击化学反应来制备具有高生物兼容性的含氨基酸和甘露糖聚合物，为制备功能化含氨基酸/糖聚合物提供一条切实可行的途径。
点击化学是由Sharpless提出的高效有机反应，这类具有模块化、简单高效、无副产物等特点的点击反应，尤其是其中应用最广泛的CuAAC点击反应，不仅可以合成对聚合物支架后改性的含糖衍生物(如糖胺)也可以合成直接聚合的功能性含糖单体，已被证明是一种合成含糖聚合物的有效途径。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物，所述侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
本发明的第二个目的是提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇与二羰基二叔丁基和碳酸氢钠发生酰胺反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物与炔丙基溴和氢氧化钾发生威廉森醚合成反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与苄甲氧羰基保护的缬氨酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶发生酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应后，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(7)得到的第七化合物与步骤(5)得到的第五化合物与4-二氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)得到的第八化合物与哌啶发生取代反应，后处理得到侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物；
其中，侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、二羰基二叔丁基、碳酸氢钠的摩尔比为1：1-1.5：1-1.2；酰胺反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、炔丙基溴、氢氧化钾的摩尔比为1：1.4-1.6：1.5-2.5；威廉森醚合成反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、缬氨酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5：0.1-0.3；酯化反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.0-1.5：0.4-0.6：0.8-1.2；CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为4h-8h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.076mol：1-5ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；所述链转移剂为为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，pPFPA、第五化合物、4-二氨基吡啶的摩尔比为1.8-2.4：2.5-3.5：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为8h-16h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，含糖聚合物、哌啶的用量比为0.04mmol：0.1-0.4ml；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，所述后处理为纯化。
在本发明中，反应过程如式(X)所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明创新性的运用高效快捷的RAFT聚合和点击化学反应来制备具有高生物兼容性的含氨基酸和甘露糖聚合物，为制备功能化含氨基酸/糖聚合物提供一条切实可行的途径；且合成方法稳定、高效。
(2)本发明将缬氨酸和甘露糖结合到一个化合物中，应用时可以通过后聚合改性连接到聚合物链上形成均聚物。
(3)聚氨基酸材料具备良好的生物相容性，这为其在生物体内应用提供了良好的前提，并具有PH敏感性，可以作为药物控释的载体材料。含糖聚合物可以通过多价作用与特定种类的蛋白质实现分子识别，这为药物载体材料提供了良好基础。因此，本发明设计合成的侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物，可以将两种单独成分的特性结合起来，研究结构与性能之间的关系，考察其对蛋白质的识别性能以及药物释放的效果。
附图说明
图1为本发明实施例1中第一化合物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1中第一化合物的核磁碳谱图。
图3为本发明实施例1中第二化合物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例1中第二化合物的核磁碳谱图。
图5为本发明实施例1中第三化合物的核磁氢谱图。
图6为本发明实施例1中第三化合物的核磁碳谱图。
图7为本发明实施例1中第四化合物的核磁氢谱图。
图8为本发明实施例1中第四化合物的核磁碳谱图。
图9为本发明实施例1中第五化合物的核磁氢谱图。
图10为本发明实施例1中第五化合物的核磁碳谱图。
图11为本发明实施例1中第六化合物的核磁氢谱图。
图12为本发明实施例1中第七化合物的核磁氢谱图。
图13为本发明实施例1中第八化合物的核磁氢谱图。
图14为本发明实施例1中侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物，所述侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
本发明提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇与二羰基二叔丁基和碳酸氢钠发生酰胺反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物与炔丙基溴和氢氧化钾发生威廉森醚合成反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与苄甲氧羰基保护的缬氨酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶发生酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应后，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(7)得到的第七化合物与步骤(5)得到的第五化合物与4-二氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)得到的第八化合物与哌啶发生取代反应，后处理得到侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物；
其中，侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、二羰基二叔丁基、碳酸氢钠的摩尔比为1：1-1.5：1-1.2；酰胺反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、炔丙基溴、氢氧化钾的摩尔比为1：1.4-1.6：1.5-2.5；威廉森醚合成反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、缬氨酸、二环己基碳二亚胺(即DCC，下述相同)、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5：0.1-0.3；酯化反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.0-1.5：0.4-0.6：0.8-1.2；CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为4h-8h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.076mol：1-5ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；所述链转移剂为为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，pPFPA、第五化合物、4-二氨基吡啶的摩尔比为1.8-2.4：2.5-3.5：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为8h-16h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，含糖聚合物、哌啶的用量比为0.04mmol：0.1-0.4ml；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，所述后处理为纯化。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，所用试剂的来源具体如下：αMan-OAc-N3根据文献(Herzberger J,Leibig D,Lang hanki J,Moers C,Opatz T,Frey h.“Clickable PEG”via anioniccopolymerization of et hylene oxide and glycidyl propargyl et her.Polymer Chemistry2017,8(12):1882-1887.)方法合成；N,N-二甲基甲酰胺(即DMF，下述相同)(99.8％)和无水四氢呋喃(99％)购自上海麦克林生化科技有限公司；炔丙基溴(>99％)、抗坏血酸钠(99％)、无氟苯酚、丙烯酰氯、三乙胺、偶氮二异丁腈、三硫代碳酸酯、4-二甲基吡啶(即DMAP，下述相同)购自上海阿达玛斯试剂有限公司；氢氧化钾(95％)、五水合硫酸铜(99％)、无水硫酸钠(95％)购自国药集团化学试剂有限公司；乙酸乙酯(99％)、叔丁醇(即t-BuOH，下述相同)(>＝99.5％)、甲醇(99％)、二氯甲烷(99.5％)等以及其他未提及试剂，均购自上海探索科技股份有限公司。
另外，以下各实施例中，其余如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
本实施例提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(10g，95.11mmol)加入到500mL干燥的反应瓶中，加入100mL甲醇和25mL四氢呋喃混合溶液溶解，随后滴加二羰基二叔丁基(21.87mL，95.11mmol)，冰浴搅拌30min后加入碳酸氢钠(7.99g，95.11mmol)，0℃反应12h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，乙酸乙酯溶解，滴加到石油醚重结晶，过滤得到白色固体19.0g，产率为90％。
第一化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图1和图2所示。
第一化合物的化学结构式如下式所示：
第一化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ＝5.00(s,1H),3.68(dd,J＝58.6,11.4hz,4H),1.48(s,1H),1.43(s,9H),1.26(s,1H),1.16(s,3H).13C NMR(100M Hz,CDCl3)δ156.48,80.17,67.83,57.15,28.38,27.73,20.50.
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，58.70mmol)溶于150mL无水DMF中，并置于冰水浴中搅拌溶解，加入炔丙基溴(6.38mL，82.18mmol)在30min内缓慢滴入反应瓶中，并继续在冰水浴条件下30min后加入KOH(4.94g，88.05mmol)继续搅拌，0℃反应3h。混合溶液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体3.5g，即为第二化合物，产率为30％。
第二化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图3和图4所示。
第二化合物的化学结构式如下式所示：
第二化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ＝5.10(s,1H),4.13(s,2H),3.65(d,J＝11.5hz,1H),3.56(s,1H),3.56–3.53(m,1H),2.43(d,J＝2.0hz,1H),1.39(s,9H),1.20(s,3H).13C NMR(100M Hz,CDCl3)δ131.21,128.19,74.84,72.24,65.98,58.56,54.79,28.37,27.71.
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(1.5g，6.17mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中，后加入Fmoc-L-缬氨酸(2.01g，6.17mmol)继续搅拌，再加入DCC(1.26g，6.17mmol)和DMAP(0.075g，0.167mmol)溶解二氯甲烷中，随后15℃反应3h。反应完成后过滤，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物1.65g(即第三化合物)，产率为70％。
第三化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图5和图6所示。
第三化合物的化学结构式如下式所示：
第三化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,)δ7.76(d,J＝7.3hz,2H),7.60(d,J＝6.5hz,2H),7.40(t,J＝7.0hz,2H),7.31(t,J＝7.0hz,2H),5.39(d,J＝9.2hz,1H),4.85(s,1H),4.44–4.37(m,2H),4.36–4.29(m,2H),4.24(d,J＝7.7hz,2H),4.13(s,2H),3.59(s,1H),3.55–3.48(m,1H),2.43(s,1H),2.18(s,1H),1.42(s,9H),1.37(s,3H),0.99(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.83,156.31,154.61,154.45,143.81,141.33,127.77,127.14,125.14,120.05,79.18,75.13,72.59,67.50,66.84,59.08,58.58,54.59,47.20,31.48,28.41,19.24,17.68.
(4)第四化合物的制备
取第三化合物(0.5g，0.9mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.27g，0.9mmol)加入到50mL反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液15mL(t-BuOH：H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水硫酸铜(0.096g，0.36mmol)，抗坏血酸钠(0.15g，0.72mmol)，15℃下反应8h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.60g(即第四化合物)，产率为70％。
第四化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图7和图8所示。
第四化合物的化学结构式如下式所示：
第四化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.72(d,J＝7.3hz,2H),7.56(s,2H),7.34(d,J＝6.7hz,2H),7.26(s,2H),6.05(s,1H),5.65(d,J＝8.6hz,1H),5.41(s,1H),5.02(s,1H),4.79(s,1H),4.56(s,1H),4.38(d,J＝7.6hz,2H),4.28(d,J＝7.9hz,2H),4.18(s,2H),4.09(s,1H),3.84(s,1H),3.72(s,1H),3.55(s,1H),3.46(s,2H),3.24(s,1H),2.64(s,1H),2.13(s,1H),1.36(s,9H),1.29(s,3H),1.26(s,1H),0.94(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,1H).13C NMR(101M Hz,CDCl3)δ172.52,156.64,144.85,143.77,141.20,127.61,127.13,125.03,123.59,119.85,75.73,71.27,69.24,67.11,66.20,64.52,59.16,54.83,53.53,47.14,31.28,28.40,19.66,19.05,17.72.
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.6g，0.76mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，再滴加1mL三氟乙酸搅拌反应，15℃下反应1.5h，反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.5g(即第五化合物)，产率为77％。
第五化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图9和图10所示。
第五化合物的化学结构式如下式所示：
第五化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,MeOD)δ8.21–8.14(m,1H),7.83(d,J＝7.3hz,2H),7.71(d,J＝7.4hz,2H),7.42(t,J＝7.4hz,2H),7.34(t,J＝7.4hz,2H),6.05(s,1H),4.73(d,J＝13.2hz,1H),4.69(s,1H),4.49–4.43(m,1H),4.40(s,1H),4.27(s,1H),4.13(s,1H),4.07(s,1H),3.88(d,J＝12.9hz,1H),3.80(s,2H),3.70–3.58(m,1H),3.54(d,J＝10.7hz,1H),3.38(s,1H),2.16(s,1H),1.58(s,1H),1.37(s,1H),1.32(s,2H),1.26(s,1H),1.24(s,1H),0.99(s,6H).13C NMR(101M Hz,CDCl3)δ172.07,156.45,144.76,143.91,141.28,127.76,127.13,125.17,123.59,120.02,86.96,75.68,71.11,69.04,67.11,66.24,64.60,60.96,59.21,54.92,53.53,47.14,31.28,19.66,19.05,17.72.
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.4ml，10.9mmol)和丙烯酰氯(1ml，10.9mmol)，0℃继续反应5h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.8g(即第六化合物)，产率为67％。
第六化合物的核磁氢谱图参见图11所示。
第六化合物的化学结构式如下式所示：
第六化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ6.72(d,J＝17.3hz,1H),6.37(dd,J＝17.3,10.5hz,1H),6.17(d,J＝9.8hz,1H).
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.3g，1.24mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.021g，0.055mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，90℃下搅拌16h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.22g，产率为55％。pPFPA的核磁氢谱图参见图12所示。
pPFPA的化学结构式如下式所示：
pPFPA的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ3.09(s,8H),2.87(s,1H),2.50(s,4H),2.11(s,8H),1.96(s,4H),1.38(s,1H),1.25(s,1H).19F NMR(376M Hz,CDCl3)δ-153.16(bs,2F,ort ho),-156.73(bs,1F,para),-162.19(bs,2F,meta).
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(2mg，0.0072mmol)溶于1mL DMF中，加入第五化合物(80mg，0.01mmol)和4-二氨基吡啶(5mg，0.004mmol)，55℃下反应16h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物)45mg，产率为54％。
第八化合物的核磁氢谱图参见图13所示。
第八化合物的化学结构式如下式所示：
第八化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,2H),8.22(s,1H),7.90(s,2H),7.75(s,2H),7.42(s,2H),7.34(s,2H),5.92(s,4H),4.61(d,J＝29.0Hz,4H),4.41(s,3H),3.86(s,4H),3.60(s,4H),3.00(s,1H),2.01(s,3H),1.26(s,3H),1.15(s,3H),0.87(s,6H).
(9)侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备
室温下，将第八化合物(50mg，0.04mmol)溶于DMF(1mL)中，滴加0.1mL哌啶，15℃下反应3h，然后加入稀盐酸中和、过滤。粗产品用无水乙醚沉降离心三次，后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物)38mg，产率为90％。凝胶渗透色谱(GPC)表征如下表1，制得的侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的分散量分散宽度在1.29，分散度较小。
侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的核磁氢谱图参见图14所示。
侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的化学结构式如下式所示：
侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,2H),8.22(s,1H),5.92(s,4H),4.61(d,J＝29.0Hz,4H),4.41(s,3H),3.86(s,4H),3.60(s,4H),3.00(s,1H),2.01(s,3H),1.26(s,3H),1.15(s,3H),0.87(s,6H).
表1侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的GPC表征
| Entry | Glycopolymer | Mn a[KDa] | Mw a[KDa] | D |
| 侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物 | P-Val-Man | 9.7 | 12.5 | 1.29 |
实施例2
本实施例提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(10g，95.11mmol)加入到500mL干燥的反应瓶中，加入100mL甲醇和25mL四氢呋喃混合溶液溶解，随后滴加二羰基二叔丁基(27.26mL，118.88mmol)，冰浴搅拌30min后加入碳酸氢钠8.79g，104.62mmol)，15℃反应24h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，乙酸乙酯溶解，滴加到石油醚重结晶，过滤得到白色固体19.5g，产率为92％。
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，58.70mmol)溶于150mL无水DMF中，并置于冰水浴中搅拌溶解，加入炔丙基溴(6.89mL，88.05mmol)在30min内缓慢滴入反应瓶中，并继续在冰水浴条件下30min后加入KOH(6.57g，117.4mmol)继续搅拌，15℃反应2h。混合溶液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体4g，即为第二化合物，产率为34％。
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(1.5g，6.17mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中，后加入Fmoc-L-缬氨酸(2.3g，6.78mmol)继续搅拌，再加入DCC(1.53g，7.404mmol)和DMAP(0.151g，1.234mmol)溶解二氯甲烷中，随后25℃反应6h。反应完成后过滤，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物1.8g(即第三化合物)，产率为74％。
(4)第四化合物的制备
取第四化合物(0.5g，0.9mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.3g，1mmol)加入到50mL反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液15mL(t-BuOH:H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水硫酸铜(0.12g，0.45mmol)，抗坏血酸钠(0.18g，0.9mmol)，25℃下反应5h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.62g(即第四化合物)，产率为71％。
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.6g，0.76mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，再滴加1.5mL三氟乙酸搅拌反应，0℃下反应2h，反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.6g(即第五化合物)，产率为92％。
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50mL无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.59mL，13mmol)和丙烯酰氯(1mL，13mmol)，15℃继续反应3h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.9g(即第六化合物)，产率为69％。
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.35g，1.38mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.025g，0.069mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，80℃下搅拌24h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.25g，产率为60％。
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(2.5mg，0.008mmol)溶于1mL DMF中，加入第五化合物(90mg，0.012mmol)和4-二氨基吡啶(5mg，0.004mmol)，65℃下反应10h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物)50mg，产率为56％。
(9)侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备
室温下，将第八化合物(50mg，0.04mmol)溶于DMF(1mL)中，滴加0.2mL哌啶，25℃下反应2h，然后加入稀盐酸中和、过滤。粗产品用无水乙醚沉降离心三次，后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物)40mg，产率为92％。
实施例3
本实施例提供一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(10g，95.11mmol)加入到500mL干燥的反应瓶中，加入100mL甲醇和25mL四氢呋喃混合溶液溶解，随后滴加二羰基二叔丁基(32.81mL，142.67mmol)，冰浴搅拌30min后加入碳酸氢钠(9.70g，114.13mmol)，25℃反应14h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，乙酸乙酯溶解，滴加到石油醚重结晶，过滤得到白色固体19.5g，产率为92％。
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，58.70mmol)溶于150mL无水DMF中，并置于冰水浴中搅拌溶解，加入炔丙基溴(7.35mL，93.92mmol)在30min内缓慢滴入反应瓶中，并继续在冰水浴条件下30min后加入KOH(8.22g，146.75mmol)继续搅拌，25℃反应1h。混合溶液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体3.6g，即为第二化合物，产率为31％。
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(1.5g，6.17mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中，后加入Fmoc-L-缬氨酸(2.76g，9.25mmol)继续搅拌，再加入DCC(1.84g，9.25mmol)和DMAP(0.26g，1.85mmol)溶解二氯甲烷中，随后30℃反应1h。反应完成后过滤，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物1.7g(即第三化合物)，产率为73％。
(4)第四化合物的制备
取第四化合物(0.5g，0.9mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.41g，1.35mmol)加入到50mL反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液15mL(t-BuOH：H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水硫酸铜(0.15g，0.5mmol)，抗坏血酸钠(0.21g，1.08mmol)，30℃下反应4h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.62g(即第四化合物)，产率为71％。
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.6g，0.76mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，再滴加3mL三氟乙酸搅拌反应，25℃下反应1h，反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到白色粉末状产物0.55g(即第五化合物)，产率为84％。
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.72ml，15mmol)和丙烯酰氯(1.2ml，15mmol)，25℃继续反应2h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.8g(即第六化合物)，产率为67％。
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.37g，1.52mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.030g，0.083mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，70℃下搅拌30h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.22g，产率为55％。
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(3mg，0.01mmol)溶于1mL DMF中，加入第五化合物(100mg，0.014mmol)和4-二氨基吡啶(5mg，0.004mmol)，75℃下反应8h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物)40mg，产率为52％。
(9)侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备
室温下，将第八化合物(50mg，0.04mmol)溶于DMF(1mL)中，滴加0.4mL哌啶，30℃下反应1h，然后加入稀盐酸中和、过滤。粗产品用无水乙醚沉降离心三次，后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物)35mg，产率为89％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物，其特征在于，所述侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
2.一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇与二羰基二叔丁基和碳酸氢钠发生酰胺反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物与炔丙基溴和氢氧化钾发生威廉森醚合成反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与苄甲氧羰基保护的缬氨酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶发生酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应后，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(7)得到的第七化合物与步骤(5)得到的第五化合物与4-二氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)得到的第八化合物与哌啶发生取代反应，后处理得到侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物；
其中，侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式中，n为大于等于1的正整数。
3.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、二羰基二叔丁基、碳酸氢钠的摩尔比为1：1-1.5：1-1.2；
酰胺反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
4.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一化合物、炔丙基溴、氢氧化钾的摩尔比为1：1.4-1.6：1.5-2.5；
威廉森醚合成反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-3h。
5.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，第二化合物、缬氨酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5：0.1-0.3；
酯化反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
6.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，第三化合物、α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.0-1.5：0.4-0.6：0.8-1.2；
CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为4h-8h。
7.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.076mol：1-5ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h。
8.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；
酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
9.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；所述链转移剂为为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
10.根据权利要求2所述的一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)中，pPFPA、第五化合物、4-二氨基吡啶的摩尔比为1.8-2.4：2.5-3.5：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为8h-16h；
步骤(9)中，含糖聚合物、哌啶的用量比为0.04mmol：0.1-0.4ml；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-3h。
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