CN113248550B - 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法 - Google Patents

三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113248550B
CN113248550B CN202110555622.0A CN202110555622A CN113248550B CN 113248550 B CN113248550 B CN 113248550B CN 202110555622 A CN202110555622 A CN 202110555622A CN 113248550 B CN113248550 B CN 113248550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
man
reaction
arm
alpha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110555622.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113248550A (zh
Inventor
刘美娜
王梦彤
叶飞
周志
杨文璐
梁雯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN202110555622.0A priority Critical patent/CN113248550B/zh
Publication of CN113248550A publication Critical patent/CN113248550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113248550B publication Critical patent/CN113248550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法，首先利用三臂化端烯/炔烃化合物与α‑D‑叠氮甘露糖(α‑Man‑N3)进行端基炔烃与叠氮之间的CuAAC反应，生成刚性的三氮唑基团，然后与α‑D‑巯基甘露糖(α‑Man‑SH)进行端基烯烃与巯基之间的Thiol‑ene反应，生成柔性的硫醚键，随后在三氟乙酸的酸性条件下脱去叔丁氧羰基的保护，得到一系列三臂化甘露糖胺。与现有技术相比，本发明利用点击化学反应的优点，创新性的合成了三种结构不同的三臂化甘露糖衍生物，有利于后期联用RAFT聚合制备侧链含三功能化甘露糖的含糖聚合物，对研究侧链含三臂化甘露糖聚合物不同支链刚柔性对其生物特性的影响，具有重要的指导意义。

Description

三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法
技术领域
本发明涉及一种三臂化甘露糖衍生物合成技术领域，尤其是涉及一种三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法。
背景技术
天然多糖参与生命体一系列复杂的生物过程，并起到不可替代的作用，包括细胞识别、细胞增殖、信号传递和病原体感染等很多行为，因此人们对合成结构可控的糖类聚合物十分感兴趣。含糖聚合物(glycopolymers)是一类含有糖基团的合成大分子，它具有良好的水溶性、生物抗污性、分子识别性、良好的“糖簇集效应”。随着高分子合成化学特别是功能性糖聚合物合成技术的快速发展，可控自由基聚合的一些策略和点击化学不断被研发、利用、改进，从而制备出性质更加优良、组分和结构可控的含糖聚合物。人工合成的含糖聚合物，具有合成、纯化相对简单，结构和分子量可控，能够大批量制备等优点。不仅在理论研究上被用于探索糖类在生命活动中的功能，还在生物、医药、新材料等领域被广泛应用。
点击化学由于其高效、可靠、高选择性等特点，一经提出便在复杂结构的含糖聚合物制备上得到广泛关注，而活性自由基聚合则具有聚合过程和聚合物结构可控等特点。因此，可控活性聚合反应与“点击”化学相结合为设计合成结构规整的含糖聚合物提供了良好的途径。
点击化学(Click Chemistry)，是在温和条件下通过两个小单元的拼接的形式，以高收率、高选择性、绿色安全性得到目标化合物的模块化，实现分子多样性构建的手段。目前合成含糖单体主要涉及四种点击化学反应：端基炔烃与叠氮之间的CuAAC反应(Huisgen偶极环加成反应)；烯烃间的D-A反应；巯基-烯烃(Thiol-ene)反应；以及自由基引发的巯基-炔烃反应。但是目前大多数研究仅仅涉及一种点击化学反应，涉及的糖单元的结构较为单一，导致包含多元化糖单元结构的化合物的制备过程存在障碍。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法，联用CuAAC和Thiol-ene两种点击化学反应制备三臂化甘露糖衍生物的方法，为合成含三臂化甘露糖衍生物提供了一条简单、快捷的通用途径，有利于后期联用RAFT聚合制备侧链含三功能化甘露糖的含糖聚合物，对研究侧链含三臂化糖聚合物不同支臂刚柔性对其生物特性的影响，具有重要的指导意义。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本申请的第一个目的是保护一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：取化合物B或E或H于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，脱除反应物的保护基团，反应结束后经洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色固体产物，即目标产物：三臂化甘露糖衍生物；
其中化合物B、E、H分别为：
Figure GDA0003991511740000021
进一步地，以化合物B、E、H合成的三臂化甘露糖衍生物分别为M1:NH2-3Man-SH、M2:NH2-Man-N3-2Man-SH、M3:NH2-2Man-N3-Man-SH中的一种；
其中化合物M1、M2、M3分别为：
Figure GDA0003991511740000022
Figure GDA0003991511740000031
进一步地，所述化合物B或E或H的制备过程为：
取化合物A或D或G溶于二氯甲烷中溶于二氯甲烷中，加入适当的α-Man-SH，光敏条件下搅拌，进行Thiol-ene反应，生成柔性的硫醚键，待反应结束后经纯化后得到淡黄色的化合物B或E或H；
其中化合物A、D、G分别为：
Figure GDA0003991511740000032
进一步地，所述化合物D或G的制备过程为：
取叔丁氧羰基保护的三臂化端烯/炔烃化合物C或F和α-Man-N3常温下搅拌，进行CuAAC点击化学反应，生成刚性的三氮唑环，待反应结束后经纯化得到淡黄色化合物D或G。
进一步地，所述α-Man-N3与三臂化端烯烃/炔化合物中端炔烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物C与α-Man-N3的摩尔比为1：(1.1-1.2)，化合物F与α-Man-N3的摩尔比为1：(2.1-1.3)。
进一步地，D或G制备过程中，抗坏血酸钠和五水合硫酸铜用作催化剂，且其同底物三臂化端烯烃/炔化合物之间的摩尔比为底物：抗坏血酸钠：五水合硫酸铜＝1.0:1.0:0.5；
D或G制备过程中，反应液为t-BuOH/H2O(1:1v/v)混合溶液，反应条件为室温下反应6h。
进一步地，化合物B或E或H的制备过程中，α-Man-SH与三臂化端烯烃/炔化合物中端烯烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物A与α-Man-SH的摩尔比为1：(3.2-3.5)，化合物D与α-Man-SH的摩尔比为1：(2.1-2.4)，化合物G与α-Man-SH的摩尔比为1：(1.1-1.2)。
进一步地，化合物B或E或H的制备过程中，反应在室温下用365nm紫外光照射，反应45-60min，反应所使用的光敏催化剂为2,2-二甲氧基-2-苯乙酮(DMPA)，且底物与催化剂摩尔比为1：(0.08-0.12)。
进一步地，化合物M1、M2、M3的制备过程中，采用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基的保护，得到三臂化甘露糖胺，其中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为2：1，在脱保护反应时，先冰浴15min后，常温下继续反应4h。
本申请的第二个目的是保护一种上述方法制备的三臂化甘露糖衍生物，其特征在于，所述三臂化甘露糖衍生物为M1:NH2-3Man-SH、M2:NH2-Man-N3-2Man-SH、M3:NH2-2Man-N3-Man-SH中的一种：
Figure GDA0003991511740000041
本发明中，首先利用三臂化端烯(炔)烃化合物与α-D-叠氮甘露糖进行端基炔烃与叠氮之间的CuAAC反应，生成刚性的三氮唑基团，然后与α-D-巯基甘露糖进行端基烯烃与巯基之间的Thiol-ene反应，生成柔性的硫醚键，随后在三氟乙酸的酸性条件下脱去叔丁氧羰基团的保护，得到一系列刚柔性不同的三臂化甘露糖胺。本发明利用点击化学反应的高效、迅速等优点，创新性的合成了侧链刚性和柔性不同的三臂化甘露糖衍生物，有利于后期联用RAFT聚合制备侧链含三功能化甘露糖的含糖聚合物，对研究侧链含三臂化甘露糖聚合物不同臂的刚柔性对刀豆蛋白特异性识别作用的影响，具有重要的指导意义。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：
1.通过控制反应底物的比例，采用梯度反应的策略，创新性在氨基三臂化端烯烃(炔)化合物上联合使用CuAAC和Thiol-ene点击反应，制备出具有刚性和柔性基团的三臂型含糖衍生物，实现糖单元、功能性基团的结构可控性。
2.本发明合成了三种结构不同的三臂化甘露糖衍生物，包括NH2-3Man-SH；NH2-Man-N3-2Man-SH；NH2-2Man-N3-Man-SH，与前期实验室成员制备的BOC基团保护的NH2-3Man-N3糖胺，形成一个较完备的端烯烃炔烃的化合物体系，有利于下一步的探索和研究。
3.通过对含糖单体和功能基团的有序设计，从而获得一种制备结构明确的含糖聚合物的通用方法，有利于探究该体系的各种物理化学特征，以及支链刚柔性对其蛋白质特异性识别作用的影响。
附图说明
图1为化合物B(BOC-3Man-SH)的核磁氢谱图。
图2为化合物B(BOC-3Man-SH)的核磁碳谱图。
图3为化合物M1(NH2-3Man-SH)的核磁氢谱图。
图4为化合物M1(NH2-3Man-SH)的核磁碳谱图。
图5为化合物D(BOC-Man-N3-2ene)的核磁氢谱图。
图6为化合物D(BOC-Man-N3-2ene)的核磁碳谱图。
图7为化合物E(BOC-Man-N3-2Man-SH)的核磁氢谱图。
图8为化合物E(BOC-Man-N3-2Man-SH)的核磁碳谱图。
图9为化合物M2(NH2-Man-N3-2Man-SH)的核磁氢谱图。
图10为化合物M2(NH2-Man-N3-2Man-SH)的核磁碳谱图。
图11为化合物G(BOC-2Man-N3-ene)的核磁氢谱图。
图12为化合物G(BOC-2Man-N3-ene)的核磁碳谱图。
图13为化合物H(BOC-2Man-N3-Man-SH)的核磁氢谱图。
图14为化合物H(BOC-2Man-N3-Man-SH)的核磁碳谱图。
图15为化合物M3(NH2-2Man-N3-Man-SH)的核磁氢谱图。
图16为化合物M3(NH2-2Man-N3-Man-SH)的核磁碳谱图。
图17为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明中联用CuAAC和Thiol-ene两种点击化学反应制备三臂化甘露糖衍生物的方法，后期可用于活性酯聚合物主链的后改性，制备侧链含三臂化甘露糖的含糖聚合物。首先利用三臂化端烯(炔)烃化合物与α-D-叠氮甘露糖(α-Man-N3)进行端基炔烃与叠氮之间的CuAAC反应，生成刚性的三氮唑基团，然后与α-D-巯基甘露糖(α-Man-SH)进行端基烯烃与巯基之间的Thiol-ene反应，生成柔性的硫醚键，随后在三氟乙酸的酸性条件下脱去叔丁氧羰基的保护，得到一系列三臂化甘露糖胺。本发明利用点击化学反应的优点，创新性的合成了三种结构不同的三臂化甘露糖衍生物，有利于后期联用RAFT聚合制备侧链含三功能化甘露糖的含糖聚合物，对研究侧链含三臂化甘露糖聚合物不同支链刚柔性对其生物特性的影响，具有重要的指导意义。
其中，三种端烯(炔)烃化合物(化合物A、C、F)为申请人实验前期根据文献制备所得[1]，已经过核磁确认结构；α-Man-SH和α-Man-N3，根据以下两篇文献的方法合成[2-3]；D-甘露糖，美国Aldrich公司产品；五水合硫酸铜，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；抗坏血酸钠，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；2,2-二甲氧基-2-苯乙酮，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；三氟乙酸，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；其余所用原料均为市售的分析纯试剂，其中叔丁醇(t-BuSO4)、无水甲醇(MeOH)、无水二氯甲烷(DCM)(装有分子筛，含水量≤0.05％)均购于上海麦克林生化有限公司。
[1]Gavin J.Miller，John M.Gardiner.Adaptable Synthesis of C-GlycosidicMultivalent Carbohydrates and Succinamide-Linked Derivatization.Org.Lett2010,12(22):5262-5265.
[2]Pei Z,Larsson R,Aastrup T,Anderson H,Lehn J M,Ramstrom O.Quartzcrystal microbalance bioaffinity sensor for rapid identification ofglycosyldisulfide lectin inhibitors from a dynamic combinatoriallibrary.Biosensors&bioelectronics2006,22(1):42-8.
[3]Herzberger J,Leibig D,Langhanki J,Moers C,Opatz T,Frey H.“Clickable PEG”via anionic copolymerization of ethylene oxide and glycidylpropargyl ether.Polymer Chemistry 2017,8(12):1882-1887.
本发明中联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)取叔丁氧羰基保护的三臂化端烯(炔)烃化合物(化合物C、F)和α-Man-N3常温下搅拌，进行CuAAC点击化学反应，生成刚性的三氮唑环，待反应结束后经纯化得到淡黄色产物，即化合物D、G；
(2)取化合物A、D、G溶于二氯甲烷中，加入适当的α-Man-SH，光敏条件下搅拌，进行Thiol-ene反应，生成柔性的硫醚键，待反应结束后经纯化后得到淡黄色的三臂化甘露糖衍生物，即化合物B、E、H。
(3)取三臂化甘露糖衍生物(化合物B、E、H)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，脱除反应物的保护基团，反应结束后经洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色固体产物，即目标产物M1:NH2-3Man-SH；M2:NH2-Man-N3-2Man-SH；M3:NH2-2Man-N3-Man-SH。
步骤(1)中，α-Man-N3与三臂化端烯烃(炔)化合物中端炔烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物C与α-Man-N3的摩尔比为1：(1.1-1.2)，化合物F与α-Man-N3的摩尔比为1：(2.1-1.3)。
步骤(1)中，抗坏血酸钠和五水合硫酸铜用作催化剂，且其同底物三臂化端烯烃(炔)化合物之间的摩尔比为底物：抗坏血酸钠：五水合硫酸铜＝1.0:1.0:0.5。
步骤(1)中，反应液为t-BuOH/H2O(1:1v/v)混合溶液，反应条件为室温下反应6h。
步骤(2)中，α-Man-SH与三臂化端烯烃(炔)化合物中端烯烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物A与α-Man-SH的摩尔比为1：(3.2-3.5)，化合物D与α-Man-SH的摩尔比为1：(2.1-2.4)，化合物G与α-Man-SH的摩尔比为1：(1.1-1.2)。
步骤(2)中，反应是在室温下用365nm紫外光照射，反应45-60min。
步骤(2)中，反应所使用的光敏催化剂为2,2-二甲氧基-2-苯乙酮(DMPA)，且底物与催化剂摩尔比为1：(0.08-0.12)。
步骤(3)中，用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基的保护，得到三臂化甘露糖胺，其中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为2：1。先冰浴15min后，常温下继续反应4h。
下面根据如图17的制备工艺路线图来进行三种三臂化甘露糖衍生物的制备。
实施例1
化合物B的合成
将化合物A(1,3-双(烯丙氧基)-2-((烯丙氧基)甲基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.8mmol)和巯基甘露糖(α-Man-SH)(1.1g,3.1mmol)溶于5mL无水二氯甲烷溶液中，随后加入2,2-二甲氧基-2-苯乙酮(DMPA)(22.5mg,0.09mmol)。在室温下用365nm紫外光照射，并搅拌45min。TLC监测至待反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏浓缩并进行柱层析纯化，得到淡黄色粘稠产物1.1g,即为化合物B，产率为90％。
所制得的化合物B的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图1和图2所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝5.29(s,9H),5.27(s,3H),5.20(dd,J＝11.0,4.0Hz,6H),4.84(s,1H),4.34(d,J＝8.5Hz,3H),4.28(dd,J＝12.0,5.0Hz,3H),4.04(d,J＝12.0Hz,3H),3.57(s,6H),3.46(t,J＝5.5Hz,6H),2.65(ddd,J＝20.5,13.0,6.5Hz,6H),2.13(s,9H),2.06(s,9H),2.02(s,9H),1.95(s,9H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.46,169.87,169.68,169.66,154.67,82.66,71.13,69.48,69.42,68.99,66.29,62.40,60.31,58.43,53.46,29.51,28.35,28.27,20.97,20.85,20.67,20.64,20.56,14.16.HRMS(ESI):m/z calc.for C57H85NO32S3Na[M+Na]+:1414.41090；found:1414.41019.
化合物M1的合成
将化合物B(0.2g,0.14mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，0℃条件下搅拌10min后，缓慢滴入1mL三氟乙酸，0℃下搅拌1h后，室温下继续反应4h。TLC监测至反应完成后，将反应液浓缩至干燥状态除去多余溶剂，将产物重新溶解于20mL二氯甲烷中，用饱和NaHCO3(20mL×3)溶液和H2O(20mL×3)分别洗涤。萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，获得产物M1(0.17g,产率94％)。
所制得的化合物M1的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图3和图4所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝5.33(s,3H),5.30(t,J＝5.0Hz,3H),5.28–5.21(m,6H),4.37(d,J＝8.0Hz,6H),4.31(dd,J＝12.0,5.0Hz,3H),4.08(d,J＝11.0Hz,3H),3.49(t,J＝5.5Hz,6H),3.30(s,6H),2.69(dd,J＝27.5,6.5Hz,6H),2.16(s,9H),2.09(s,9H),2.05(s,9H),1.98(s,9H),1.88(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.48,169.91,169.71,169.67,82.66,72.88,71.15,69.50,69.44,69.01,66.30,62.41,56.00,53.48,29.54,28.29,20.88,20.70,20.67,20.58.HRMS(ESI):m/z calc.for C52H78NO30S3[M+H]+:1292.37653；found:1292.37593.
实施例2
化合物D的合成
将化合物C(1,3-双(烯丙氧基)-2-(((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.9mmol)和叠氮甘露糖(α-Man-N3)(1.6g,4.3mmol)溶于20mL t-BuOH/H2O(1:1v/v)混合溶液中，然后加入抗坏血酸钠(0.8g,3.9mmol)和五水合硫酸铜(0.5g,2.0mmol),室温下搅拌5h。TLC监测至待反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤后，减压蒸馏浓缩并进行柱层析纯化，得到淡黄色粘稠产物2.6g,产率为94％。
所制得的化合物D的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图5和图6所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.71(s,1H),5.98–5.93(m,3H),5.90–5.82(m,2H),5.38(t,J＝9.0Hz,1H),5.29(s,1H),5.26(s,1H),5.22(s,1H),5.15(d,J＝10.5Hz,2H),4.96(s,1H),4.69(s,2H),4.36(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),4.05(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),3.97(d,J＝5.5Hz,4H),3.90(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.68(s,4H),2.18(s,3H),2.08(s,4H),2.05(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.03,170.40,169.58,169.24,154.78,145.97,134.67,122.73,116.78,83.54,79.06,72.23,72.04,69.74,69.04,68.78,68.31,66.03,64.85,61.52,60.30,58.47,53.47,50.49,28.32,20.96,20.66,20.61,20.50,14.15.HRMS(ESI):m/zcalc.for C32H48N4O14Na[M+Na]+:735.30592；found:735.30577.
化合物E的合成
取化合物D(0.5g,0.7mmol)和巯基甘露糖(α-Man-SH)(0.6g,1.6mmol)溶于5mL无水二氯甲烷溶液中，随后加入2,2-二甲氧基-2-苯乙酮(DMPA)(18.2mg,0.07mmol)。在室温下用365nm紫外光照射，并搅拌45min。TLC监测至待反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏浓缩并进行柱层析纯化，得到淡黄色粘稠产物0.9g,产率为91％。
所制得的化合物E的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图7和图8所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.71(s,1H),5.97(s,1H),5.90(dd,J＝12.5,3.5Hz,2H),5.34(t,J＝9.0Hz,2H),5.27–5.18(m,7H),4.88(s,1H),4.62(s,2H),4.32(d,J＝5.0Hz,3H),4.26(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),4.01(t,J＝11.5Hz,3H),3.86(s,1H),3.71(d,J＝10.0Hz,2H),3.58(s,4H),3.45(s,4H),2.70–2.56(m,4H),2.14(s,3H),2.11(s,6H),2.04(s,9H),2.00(t,J＝5.0Hz,12H),1.93(s,6H),1.36(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.87,170.35,170.27,169.78,169.61,169.57,169.50,169.18,154.62,145.64,122.89,83.54,82.59,79.00,71.96,71.02,69.66,69.38,68.96,68.75,68.25,66.21,65.93,64.70,62.34,61.50,60.20,58.40,53.52,29.39,28.27,28.20,20.88,20.75,20.59,20.56,20.47,20.43,14.10.HRMS(ESI):m/z calc.for C58H84N4O32S2Na[M+Na]+:1435.45101；found:1435.45078.
化合物M2的合成
将化合物E(1.0g,0.71mmol)溶于2mL无水二氯甲烷中，0℃条件下搅拌10min后，缓慢滴入4mL三氟乙酸，0℃下搅拌1h后，室温下继续反应4h。TLC监测至反应完成后，将反应液浓缩至干燥状态除去多余溶剂，将产物重新溶解于20mL二氯甲烷中，用饱和NaHCO3(20mL×3)溶液和H2O(20mL×3)分别洗涤。萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，获得产物M2(0.83g,产率89％)。
所制得的化合物M2的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图9和图10所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.71(s,1H),5.98(s,1H),5.90(d,J＝9.5Hz,2H),5.35(t,J＝9.0Hz,2H),5.27(s,11H),5.22–5.18(m,3H),4.62(s,2H),4.31(dd,J＝12.5,5.5Hz,3H),4.26(dd,J＝12.5,5.0Hz,2H),4.02(dd,J＝17.5,7.0Hz,3H),3.92–3.84(m,1H),3.48–3.39(m,6H),3.28(s,4H),2.75–2.54(m,4H),2.14(s,3H),2.11(s,6H),2.04(s,9H),2.00(t,J＝5.5Hz,12H),1.94(s,6H),1.83(s,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.44,170.35,169.88,169.70,169.63,169.57,169.26,145.78,122.86,83.55,82.60,72.71,72.03,71.07,69.41,68.98,68.77,68.31,66.24,65.99,64.76,62.36,61.55,53.51,29.42,28.23,20.83,20.65,20.62,20.54.HRMS(ESI):m/z calc.for C53H77N4O30S2[M+H]+:1313.39856；found:1313.39812.
实施例3
化合物G的合成
将化合物F(叔丁基(1-(烯丙氧基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(0.5g,1.5mmol)和叠氮甘露糖(α-Man-N3)(1.2g,3.1mmol)溶于20mL t-BuOH/H2O(1:1v/v)混合溶液中，然后加入抗坏血酸钠(0.3g,1.5mmol)和五水合硫酸铜(0.2g,0.8mmol)，室温下搅拌5h。TLC监测至待反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤后，减压蒸馏浓缩并进行柱层析纯化，得到淡黄色粘稠产物1.5g,产率为94％。
所制得的化合物G的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图11和图12所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.72(d,J＝4.5Hz,2H),5.97(s,2H),5.91–5.84(m,4H),5.82–5.75(m,1H),5.32(t,J＝9.0Hz,2H),5.17(d,J＝16.5Hz,1H),5.08(d,J＝10.5Hz,1H),4.93(s,1H),4.65–4.57(m,4H),4.30(dd,J＝12.5,5.0Hz,2H),4.00(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(d,J＝5.5Hz,2H),3.86–3.81(m,2H),3.73(s,4H),3.61(s,2H),2.12(s,6H),2.02–1.97(m,21H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ＝171.10,170.45,169.61,169.30,154.79,145.67,134.60,122.97,116.85,83.59,79.19,72.23,72.04,69.56,68.90,68.81,68.26,66.02,64.67,61.55,60.32,58.44,53.46,50.45,28.30,20.94,20.60,20.47,14.12.HRMS(ESI):m/z calc.for C46H65N7O32Na[M+Na]+:1106.40240；found:1106.401717.
化合物H的合成
将化合物G(0.5g,0.5mmol)和巯基甘露糖(α-Man-SH)(0.2g,0.5mmol)溶于5mL无水二氯甲烷溶液中，随后加入2,2-二甲氧基-2-苯乙酮(DMPA)(11.8mg,0.05mmol)。在室温下用365nm紫外光照射，并搅拌45min。TLC监测至待反应结束后，反应液用二氯甲烷(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏浓缩并进行柱层析纯化，得到淡黄色粘稠产物0.5g,产率为75％。
所制得的化合物H的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图13和图14所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.74(d,J＝4.0Hz,2H),6.00(s,2H),5.88(s,3H),5.33(t,J＝9.0Hz,3H),5.25(d,J＝10.0Hz,2H),5.21–5.14(m,2H),4.92(s,1H),4.60(s,4H),4.31(dd,J＝12.5,5.0Hz,3H),4.27–4.22(m,1H),4.07–3.98(m,6H),3.86(s,2H),3.71(s,4H),3.61(s,2H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),2.73–2.56(m,2H),2.13(s,6H),2.10(s,3H),2.03(s,6H),2.00(d,J＝4.0Hz,9H),1.98(s,9H),1.93(s,3H),1.35(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.54,170.45,169.95,169.63,169.32,154.75,145.62,123.01,83.65,82.69,72.05,71.13,69.62,69.48,69.03,68.85,68.32,66.30,66.03,64.70,62.43,61.59,58.46,53.47,29.41,28.37,20.88,20.67,20.59,20.54.HRMS(ESI):m/z calc.forC59H83N7O32SNa[M+Na]+:1456.49888；found:1456.49843.
化合物M3的合成
将化合物H(0.8g,0.56mmol)溶于2mL无水二氯甲烷中，0℃条件下搅拌10min后，缓慢滴入4mL三氟乙酸，0℃下搅拌1h后，室温下继续反应4h。TLC监测至反应完成后，将反应液浓缩至干燥状态除去多余溶剂，将产物重新溶解于20mL二氯甲烷中，用饱和NaHCO3(20mL×3)溶液和H2O(20mL×3)分别洗涤。萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，获得产物M3(0.72g,产率97％)。
所制得的化合物M3的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图15和图16所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.78(s,2H),6.04(s,2H),5.92(s,3H),5.38(t,J＝9.0Hz,3H),5.30(d,J＝11.0Hz,2H),5.24(s,2H),4.65(s,4H),4.35(dd,J＝12.5,5.0Hz,3H),4.31–4.27(m,1H),4.05(d,J＝10.5Hz,3H),3.91(s,2H),3.48(d,J＝11.5Hz,6H),3.35(s,2H),2.80–2.59(m,2H),2.16(d,J＝13.0Hz,9H),2.07(s,9H),2.06–2.03(m,15H),1.97(s,3H),1.87(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.35,170.27,169.80,169.64,169.55,169.48,169.22,145.56,122.99,83.51,82.52,72.40,71.96,70.97,70.47,69.38,68.94,68.75,68.15,66.16,65.93,64.54,62.31,61.52,56.00,53.56,29.50,29.32,28.14,20.74,20.55,20.46,20.42.HRMS(ESI):m/z calc.for C54H76N7O30S[M+H]+:1334.42790；found:1334.42713.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：取化合物B或E或H于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，脱除反应物的保护基团，反应结束后经洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色固体产物，即目标产物：三臂化甘露糖衍生物；
其中化合物B、E、H分别为：
Figure FDA0004092858760000011
以化合物B、E、H合成的三臂化甘露糖衍生物分别为M1:NH2-3Man-SH、M2:NH2-Man-N3-2Man-SH、M3:NH2-2Man-N3-Man-SH中的一种；
其中化合物M1、M2、M3分别为：
Figure FDA0004092858760000012
所述化合物B或E或H的制备过程为：
取化合物A或D或G溶于二氯甲烷中，加入适当的α-Man-SH，光敏条件下搅拌，进行Thiol-ene反应，生成柔性的硫醚键，待反应结束后经纯化后得到淡黄色的化合物B或E或H；
其中化合物A、D、G分别为：
Figure FDA0004092858760000021
所述化合物D或G的制备过程为：
取叔丁氧羰基保护的三臂化端烯/炔烃化合物C或F和α-Man-N3常温下搅拌，进行CuAAC点击化学反应，生成刚性的三氮唑环，待反应结束后经纯化得到淡黄色化合物D或G。
2.根据权利要求1所述的一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，所述α-Man-N3与三臂化端烯烃/炔化合物中端炔烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物C与α-Man-N3的摩尔比为1：(1.1-1.2)，化合物F与α-Man-N3的摩尔比为1：(2.1-1.3)。
3.根据权利要求1所述的一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，D或G制备过程中，抗坏血酸钠和五水合硫酸铜用作催化剂，且其同底物三臂化端烯烃/炔化合物之间的摩尔比为底物：抗坏血酸钠：五水合硫酸铜＝1.0:1.0:0.5；
D或G制备过程中，反应液为t-BuOH/H2O(1:1v/v)混合溶液，反应条件为室温下反应6h。
4.根据权利要求1所述的一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，化合物B或E或H的制备过程中，α-Man-SH与三臂化端烯烃/炔化合物中端烯烃的摩尔比为(1.0-1.2):1，其中化合物A与α-Man-SH的摩尔比为1：(3.2-3.5)，化合物D与α-Man-SH的摩尔比为1：(2.1-2.4)，化合物G与α-Man-SH的摩尔比为1：(1.1-1.2)。
5.根据权利要求1所述的一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，化合物B或E或H的制备过程中，反应在室温下用365nm紫外光照射，反应45-60min，反应所使用的光敏催化剂为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)，且底物与催化剂摩尔比为1：(0.08-0.12)。
6.根据权利要求1所述的一种联用双点击化学制备三臂化甘露糖衍生物的方法，其特征在于，化合物M1、M2、M3的制备过程中，采用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基的保护，得到三臂化甘露糖胺，其中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为2：1，在脱保护反应时，先冰浴15min后，常温下继续反应4h。
CN202110555622.0A 2021-05-21 2021-05-21 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法 Active CN113248550B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110555622.0A CN113248550B (zh) 2021-05-21 2021-05-21 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110555622.0A CN113248550B (zh) 2021-05-21 2021-05-21 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113248550A CN113248550A (zh) 2021-08-13
CN113248550B true CN113248550B (zh) 2023-04-28

Family

ID=77183458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110555622.0A Active CN113248550B (zh) 2021-05-21 2021-05-21 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113248550B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114878620A (zh) * 2022-03-09 2022-08-09 华东师范大学 一种基于核磁共振的无机硫含量的检测方法
CN114751948A (zh) * 2022-04-19 2022-07-15 上海应用技术大学 一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法
CN114773412A (zh) * 2022-04-19 2022-07-22 上海应用技术大学 一种无保基单臂化含糖化合物及其制备方法
CN114805451A (zh) * 2022-04-19 2022-07-29 上海应用技术大学 一种含半胱氨酸糖类衍生物及其制备方法
CN114773511B (zh) * 2022-04-19 2023-10-31 上海应用技术大学 一种含甘露糖聚合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432319A (zh) * 2016-09-07 2017-02-22 西安科技大学 一种基于硫醇‑烯点击化学反应的咪唑类离子液体硅烷偶联剂及其制备方法
CN106432548B (zh) * 2016-09-20 2019-02-19 海南大学 基于硫醇-烯点击化学的脂肪酸化肝素的制备及表征
CN110407899B (zh) * 2019-07-31 2023-03-31 上海应用技术大学 一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法
CN112592376B (zh) * 2020-12-09 2022-07-08 上海应用技术大学 一种双点击化学联用制备可用于后聚合改性的含甘露糖衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113248550A (zh) 2021-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113248550B (zh) 三臂化甘露糖衍生物及其联用双点击化学的制备方法
CN112592376B (zh) 一种双点击化学联用制备可用于后聚合改性的含甘露糖衍生物的方法
Yong et al. A new reagent for solid and solution phase synthesis of protected guanidines from amines
US6271315B1 (en) Methods for making multivalent arrays
CN116284189B (zh) 一种合成MANT-GTPγS的方法
CN113061111A (zh) 具有光交联活性的氨基酸类化合物的制备方法
CN108752243B (zh) 一种1,4-萘醌类衍生物及其制备方法和应用
CN106749884A (zh) 一种磷酸化肽富集材料及其制备方法与应用
CN113045692B (zh) 一种后修饰合成官能化聚合物的方法
CN117264180A (zh) 一种利用romp聚合和点击化学制备的侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法
US20080194801A1 (en) Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
JP2003502488A (ja) 多価アレイおよび多価アレイのコンビナトリアルライブラリーを作製する方法および試薬
CN114989337B (zh) 一种侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法
JPS59502025A (ja) オリゴヌクレオシドホスホネ−トの製造法
CN111253415B (zh) 去甲斑蝥素羧酸三氟苄酯及其合成方法和应用
Sahoo et al. Synthesis of divalent glycoamino acids with bis-triazole linkage
CN114773511B (zh) 一种含甘露糖聚合物及其制备方法
CN114773412A (zh) 一种无保基单臂化含糖化合物及其制备方法
CN112940162A (zh) 一种高度有序的含多种糖基的树枝化异类含糖聚合物的合成方法
CN111269242A (zh) 去甲斑蝥素羧酸单氟苄酯及其合成方法和抗肿瘤应用
CN114773415A (zh) 一种无保基双臂化含糖化合物及其制备方法
CN114591297B (zh) 含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法与应用
JP2655907B2 (ja) 分離剤
CN117327002B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的吡咯衍生多羟基三芳基甲烷类化合物及其合成方法
CN114751948A (zh) 一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant