CN110305238A - 一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，以2‑氨基‑2‑甲基‑1,3‑丙二醇为原料，利用BOC酸酐进行氨基的保护，随后与炔丙基溴进行Williamson成醚反应制备出带有端炔烃的化合物，接着以乙酰基保护的含叠氮基的糖类化合物为原料，利用点击化学反应制备得到含异类糖化合物，之后脱去BOC保护再与RAFT聚合结合，通过聚合后修饰策略制备出侧链含异类糖单元的含糖聚合物，随后脱去OAc的保护，制备得到含异类糖单元的含糖聚合物。与现有技术相比，本发明聚合物单体合成方法简洁，聚合物侧链结构可控、分子量可控、分子量分布较窄、有良好的水溶性，可应用于高分子材料和生物医药领域。

Description

一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含糖聚合物的合成，尤其是涉及一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法。
背景技术
糖参与生命体内包括细胞识别、细胞增殖、信号传递和病原体感染等很多行为，已成为科学研究领域的一个热点，利用糖与蛋白质的特异性识别，可以提高治疗疾病的效果。但单个配体与蛋白质的作用力是有限的，需要多价配体才能增强与受体间的作用力。但自然界中存在的含糖高分子不仅难以提纯而且结构较为复杂，大大的限制了其利用率。人工合成的含糖聚合物具有结构明确分子量可控等优点，受到很多化学工作者的青睐，因此含糖聚合物的人工合成及其潜在应用价值的研究成为化学和生物学界广泛关注的焦点。
含糖聚合物是指糖组分通过不同的化学反应途径引入到聚合物分子链中而形成的功能高分子。此类聚合物具有良好的生物降解性及生物相容性，且对细胞和蛋白质具有很好的识别和结合功能，故可用于药物释放系统、细胞的控制培养系统、固定相色谱、表面改性和生物系统等领域。含不同糖单元的结构有序糖类聚合物与凝集素的特异性识别作用是拓展含糖聚合物在生物应用方面的重要途径之一。而结构有序的含不同糖单元的含糖聚合物制备相对较少，缺少高效的聚合物合成方法。
与活性可控自由基聚合方式相比，传统自由基聚合方式在控制含糖聚合物分子量和分子量分布的效果不理想。可逆-加成断裂链转移活性自由基聚合技术(RAFT技术)通过对链转移剂(双硫酯或三硫代碳酸酯)的可逆加成断裂平衡来调控体系活性自由基的浓度，以达到控制聚合的目的，具有分子结构的可设计性、产品分子量分布窄、反应条件相对温和等优点，在制备含糖聚合物方面得到广泛应用。
点击化学(Click Chemistry)是Sharpless等于2001年提出的，其机理主要是在Cu(I)的催化下，叠氮和炔基基团通过Huisgen 1,3-偶极环加成反应生成1,2,3-三氮唑化合物。作为“Click Chemistry”反应必须满足以下条件：(1)反应于室温下进行，有较快反应速率；(2)反应条件简单，反应过程易操作；(3)产率高，无副产物，易纯化；(4)模块化反应，适用范围宽；(5)原料对生物分子和生命体系的反应条件表现出惰性。尽管点击化学和RAFT技术结合制备结构可控的含糖聚合物，取得了一些进展，但是发展高效的聚合物合成方法制备含糖聚合物仍然是高分子科学家面临的问题和挑战。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)将2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和BOC酸酐，在溶剂中发生酰化反应，反应结束后，经纯化处理得到化合物1；
(2)将步骤(1)制得的化合物1和炔丙基溴在KOH的作用下，在有机溶剂中发生Williamson成醚反应，反应结束后，纯化处理得到化合物2；
(3)将步骤(2)制备得到的化合物2、R-N3-OAc在催化剂作用下，在有机溶剂中发生“Click”反应，纯化处理得到BOC-A-R-OAc；
(4)将步骤(3)制备得到的BOC-A-R-OAc、R’-N3-OAc在催化剂作用下，在有机溶剂中发生“Click”反应，纯化处理得到BOC-A-R-R’-OAc；
(5)将步骤(4)制备得到的BOC-A-R-R’-OAc在TFA(三氟乙酸)作用下，在有机溶剂中发生酸解反应，纯化处理得到Pre-R-R’-OAc；
(6)将步骤(5)制备得到的Pre-R-R’-OAc和pPFPA在催化剂作用下，在有机溶剂中发生酯交换反应，纯化处理得到poly-A-R-R’-OAc；
(7)将步骤(6)制备得到的poly-A-R-R’-OAc和MeONa(甲醇钠)，在溶剂中发生酯交换反应，纯化处理得到poly-A-R-R’-OH；
(8)将步骤(7)得到的poly-A-R-R’-OH反应混合液在甲醇中沉降，烘干，得到侧链含异类糖单元的含糖聚合物。
优选的，R-N3-OAc和R’-N3-OAc为(α-D-乙酰甘露糖叠氮)、(β-D-乙酰半乳糖叠氮)或(β-D-乙酰葡萄糖叠氮)中的任一种，且R-N3-OAc≠R’-N3-OAc。
优选的，步骤(1)中：反应温度为室温，溶剂为体积比为1:1的甲醇和叔丁醇的混合物，2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和BOC酸酐的摩尔比为1:1.3，纯化处理采用重结晶方式。
优选的，步骤(2)中：反应温度为0-1℃，有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)，化合物1、炔丙基溴和KOH的摩尔比为1:4:4，纯化处理采用柱层析方式。
优选的，步骤(3)中：反应温度为室温，催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠，有机溶剂为体积比为1:1的叔丁醇和水的混合溶液，化合物2和R-N3-OAc的摩尔比为1.5:1，化合物2与催化剂的摩尔比为化合物2：五水硫酸铜：抗坏血酸钠＝3:1:2，纯化处理采用柱层析方式。
优选的，步骤(4)中：反应温度为室温，催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠，有机溶剂为叔丁醇和水，BOC-A-R-OAc和R’-N3-OAc的摩尔比为1:1.1，BOC-A-R-OAc与催化剂的摩尔比为BOC-A-R-OAc：五水硫酸铜：抗坏血酸钠＝3:1:2，纯化处理采用柱层析方式。
优选的，步骤(5)中：反应温度为0-1℃，有机溶剂为二氯甲烷，BOC-A-R-R’-OAc和TFA的摩尔比为1:18，纯化处理采用柱层析方式。
优选的，步骤(6)中：反应温度为60-80℃，反应时间为12-24h，惰性气氛下，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，有机溶剂为1，4-二氧六环，Pre-R-R’-OAc、pPFPA和DMAP的摩尔比为1.5:1:0.5，纯化处理采用沉降方式。
优选的，步骤(7)中：反应温度为室温，溶剂为甲醇，poly-A-R-R’-OAc和MeONa的摩尔比为1:8，纯化处理采用沉降方式。
优选的，步骤(6)中，pPFPA的合成路线如下：
具体步骤如下：
(a)在温度为0-1℃条件下，将五氟苯酚和丙烯酰氯在三乙胺作用下，在溶剂中发生酰化反应，反应结束后，纯化处理得到单体PFPA；
(b)加热条件下，惰性气氛下，将单体PFPA在引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)和链转移剂三硫代碳酸脂(CTA)作用下，在有机溶剂中发生RAFT聚合反应，反应结束后，纯化处理得到聚合物pPFPA。
优选的，步骤(a)中：五氟苯酚、丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为5:6:6，溶剂为二氯甲烷，纯化方式为柱层析方式。
优选的，步骤(b)中：PFPA、AIBN和CTA的摩尔比为500:10:1，加热温度为60-80℃，有机溶剂为1,4-二氧六环，纯化方式为沉降方式。
本发明以2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇为原料，利用BOC酸酐对其进行氨基的保护，随后与炔丙基溴进行Williamson成醚反应制备出带有端炔烃的化合物，接着以乙酰基保护的含叠氮基的糖类化合物为原料，利用点击化学反应(Click)制备得到含异类糖树枝化前体Pre-Man-Glu-OA、Pre-Man-Gal-OAc和Pre-Gal-Glu-OAc，之后脱去BOC保护再与RAFT聚合物结合制备出含异类糖单元的聚合物，随后脱去OAc的保护，制备得到侧链含异类糖单元的含糖聚合物poly-A-Man-Glu-OH、poly-A-Man-Gal-OH和poly-A-Glu-Gal-OH。
本发明中，反应物的添加量、反应温度、催化剂的比例过大或过小，将导致副反应的发生，严重影响产物的产率。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明采用聚合后修饰的策略，利用点击化学反应和活性RAFT聚合相结合，成功制备出了分子量可控、较窄分子量分布宽度的侧链结构可控的含异类糖单元的含糖聚合物，且合成方法稳定、高效，从而为含糖树枝化聚合物的合成提供了一种高效、快捷的途径。
2.本发明所合成的异类含糖树枝化聚合物，侧链结构可控、结构规整、分子量分布较窄，可用来制备特殊功能材料，也可应用于与生物蛋白特异性识别研究，药物释放系统、细胞的控制培养系统等生物系统领域。
附图说明
图1为BOC-A-Man-OAc的核磁氢谱图；
图2为BOCA-Man-OAc的核磁碳谱图；
图3为BOC-A-Man-Man-OAc的核磁氢谱图；
图4为BOC-A-Man-Man-OAc的核磁碳谱图；
图5为Pre-Man-OAc的核磁氢谱图；
图6为Pre-Man-OAc的核磁碳谱图；
图7为Pre-Man-Man-OAc的核磁氢谱图；
图8为Pre-Man-Man-OAc的核磁碳谱图；
图9为PFPA的核磁氢谱图；
图10为pPFPA的核磁氟谱图；
图11为poly-A-Man-OAc的核磁氢谱图；
图12为poly-A-Man-Man-OAc的核磁氢谱图；
图13为poly-A-Man-OH的核磁氢谱图；
图14为poly-A-Man-OH的凝胶渗透色谱图；
图15为poly-A-Man-Man-OH的核磁氢谱图；
图16为poly-A-Man-Man-OH的凝胶渗透色谱图；
图17为BOC-A-Man-Glu-OAc的核磁氢谱图；
图18为BOC-A-Man-Glu-OAc的核磁碳谱图；
图19为Pre-Man-Glu-OAc的核磁氢谱图；
图20为Pre-Man-Glu-OAc的核磁碳谱图；
图21为poly-A-Man-Glu-OAc的核磁氢谱图；
图22为poly-A-Man-Glu-OH的核磁氢谱图；
图23为poly-A-Man-Glu-OH的凝胶渗透色谱图；
图24为BOC-A-Man-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图25为BOC-A-Man-Gal-OAc的核磁碳谱图；
图26为Pre-Man-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图27为Pre-Man-Gal-OAc的核磁碳谱图；
图28为poly-A-Man-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图29为poly-A-Man-Gal-OH的核磁氢谱图；
图30为poly-A-Man-Gal-OH的凝胶渗透色谱图；
图31为BOC-A-Glu-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图32为BOC-A-Glu-Gal-OAc的核磁碳谱图；
图33为Pre-Glu-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图34为Pre-Glu-Gal-OAc的核磁碳谱图；
图35为poly-A-Glu-Gal-OAc的核磁氢谱图；
图36为poly-A-Glu-Gal-OH的核磁氢谱图；
图37为poly-A-Glu-Gal-OH的凝胶渗透色谱图；
图38为浊度法检侧含糖聚合物与刀豆蛋白A识别的吸光值变化谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例利用Click反应和梯度有机相结合的策略，在特定炔烃单体中引入不同糖类单元，制备有序结构的含糖前体，随后结合可控RAFT聚合，利用聚合后修饰策略，制备高度有序、结构规整的功能含糖聚合物。利用核磁共振(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)等进行表征。随后以甘露糖-凝集素刀豆蛋白(Con A)为模型，通过改变侧链中不同糖单元的比例，系统考察其潜在的协同效应，为提高含糖树枝化聚合物对凝集素的特异识别能力及设计具有特殊生物功能的含糖聚合物提供实验和理论依据。
实施例中所用试剂如下：
如试剂未作说明，均购买自上海探索科技股份有限公司。
R-N3-OAc和R’-N3-OAc为α-D-乙酰甘露糖叠氮、β-D-乙酰半乳糖叠氮或β-D-乙酰葡萄糖叠氮中的任一种，且R-N3-OAc≠R’-N3-OAc。制备方法参考以下文献：1.B.Kang,P.Okwieka,S.Schottler,S.Winzen,J.Langhanki,K.Mohr,T.Opatz,V.Mailander,K.Landfester and F.R.Wurm,Angew.Chem.,2015,54,7436–7440.
2.I.D.S.García-P.Merino and T.Tejero,Synthesis,2016,48,3339–3351.
3.S.B.S.Salunke,S.Babuz and C.Cheno,Chem.Commun,2011,47,10440–10442.链转移剂(CTA)的制备方法参考以下文献：
4.Lai,J.T.；Filla,D.；Shea,R.Functional Polymers from Novel Carboxyl-Terminated Trithiocarbonates as Highly Efficient RAFT Agents.Macromolecules2002,35,6754–6756.
一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的合成路线如下：
实施例1
侧链含异类糖单元含糖聚合物poly-A-Man-OH和poly-A-Man-Man-OH的合成，具体步骤如下：
1.化合物1的合成
称取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20.0g，0.19mol)溶于200mL(MeOH：t-BuOH＝1:1)的溶液中，滴加入BOC酸酐(57mL，0.247mol)，室温反应18h，待反应结束后，将溶剂旋干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体(化合物1)31.9g，产率为82％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝4.97(s,1H),3.77(dd,J＝11.3,5.4Hz,2H),3.61(dd,J＝11.3,7.1Hz,2H),1.69(s,2H),1.44(s,9H),1.16(s,3H).
2.化合物2的合成
称取化合物1(24.0g，0.117mol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃条件下缓慢滴加炔丙基溴(35.1mL，0.468mol)，继续反应10min后，再加入氢氧化钾(26.3g，0.468mol)，继续在0℃条件下反应0.5h后，转至室温下反应18h；反应结束后，加入50mL的乙酸乙酯和50mL的去离子水，水相用乙酸乙酯洗涤三次，之后收集有机相用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥并由硅胶色谱纯化，得到黄色油状物(化合物2)10.0g，产率为60％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝4.82(s,1H),4.02(s,4H),3.51(d,J＝9.0Hz,2H),3.41(d,J＝8.9Hz,2H),2.36(s,2H),1.29(s,9H),1.20(s,3H).
3.α-D-甘露糖加成化合物BOC-A-Man-OAc的合成
取化合物2(5.0g，17.77mmol)和α-D-甘露糖叠氮化合物(4.42g，11.85mmol)溶于30mL的(t-BuOH：H2O＝1:1)的混合溶剂中，随后加入催化剂五水合硫酸铜(1.48g，5.92mmol)和抗坏血酸钠(2.35g，11.85mmol)，室温条件下搅拌6h后，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，产品经柱层析得到白色透明粘稠物(BOC-A-Man-OAc)3.84g，产率为33％。BOC-A-Man-OAc的氢谱和碳谱图分别如图1和图2所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),5.97(d,J＝1.5Hz,1H),5.90(s,2H),5.33(t,J＝8.7Hz,1H),4.91(s,1H),4.66(s,2H),4.33(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),4.10(s,2H),4.02(d,J＝12.4Hz,1H),3.87(s,1H),3.62(t,J＝9.2Hz,2H),3.54-3.47(m,2H),2.43(s,1H),2.01(dd,J＝16.1,8.0Hz,12H),1.37(s,9H),1.29(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.27,169.48,169.19,154.62,145.65,122.92,83.38,79.57,74.86,72.57,71.95,68.67,68.09,65.85,64.51,61.42,60.16,58.34,55.10,28.23,20.51.
因化合物2中含有两个炔烃官能团，进行下一步反应时存在竞争反应，即只反应一个炔烃官能团生成含有单个甘露糖的产物BOC-A-Man-OAc和反应两个炔烃官能团生成含有两个甘露糖的产物BOC-A-Man-Man-OAc，由于竞争反应，两种产物同时生成；所以此步反应同时得到白色固体4.75g，产率为26％，白色固体即为BOC-A-Man-Man-OAc。BOC-A-Man-Man-OAc的氢谱和碳谱图分别如图3和图4所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.78(s,2H),6.05(s,2H),5.93(dd,J＝15.3,6.4Hz,4H),5.39(t,J＝9.0Hz,2H),4.98(s,1H),4.67(s,4H),4.38(dd,J＝12.5,5.0Hz,2H),4.07(d,J＝12.3Hz,3H),3.91(s,2H),3.67(d,J＝8.9Hz,2H),3.55(d,J＝11.2Hz,2H),2.19(s,6H),2.09-2.05(m,20H),1.42(s,10H),1.34(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ＝170.39,169.56,169.29,154.73,145.52,123.02,83.52,72.61,71.99,68.76,68.13,65.94,64.44,61.51,60.26,55.28,28.30,20.52.
4.α-D-甘露糖加成化合物Pre-Man-OAc的合成
取BOC-Man-OAc(0.3g，0.46mmol)溶于2mL二氯甲烷中，将反应置于冰浴中，待温度稳定在0℃，缓慢滴加入三氟乙酸(0.61mL，8.25mmol)，反应5h后加入甲苯旋蒸除去剩余的三氟乙酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥，抽滤后旋干得白色固体(Pre-Man-OAc)0.234g，产率为92％。Pre-Man-OAc的氢谱和碳谱图分别如图5和图6所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.75(s,1H),5.94(s,1H),5.85-5.79(m,2H),5.24(d,J＝17.0Hz,3H),4.60(s,2H),4.25(dd,J＝12.5,5.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.83-3.78(m,1H),3.65(s,3H),3.35(dt,J＝19.2,6.4Hz,4H),2.39(s,1H),2.08(s,3H),1.99-1.93(m,10H),1.04(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.37,169.59,169.42,145.67,123.02,83.53,79.59,75.05,74.75,74.37,72.01,68.79,68.19,65.96,64.57,61.54,58.50,53.59,27.48,21.47,20.54.
5.α-D-甘露糖加成化合物Pre-Man-Man-OAc的合成
同Pre-Man-OAc的合成方式，BOC-A-Man-Man-OAc与三氟乙酸反应制备出Pre-Man-Man-OAc，得到白色固体，产率为99％。Pre-Man-Man-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.80(s,2H),5.99(s,2H),5.82(d,J＝8.1Hz,4H),5.30(t,J＝9.0Hz,2H),4.58(s,4H),4.26(dd,J＝12.4,4.6Hz,2H),3.98(s,7H),3.81(s,2H),3.40(dd,J＝23.5,8.9Hz,4H),2.10(s,6H),2.00-1.94(m,30H),1.08(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.40,169.58,169.35,145.61,123.07,83.58,77.43,77.17,76.92,75.50,71.99,68.82,68.17,65.96,64.48,61.57,53.40,27.49,21.90,20.53.
6.PFPA的制备
取五氟苯酚(2.0g，10.87mmol)和三乙胺(1.81mL，13.04mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将反应置于冰浴中，待温度稳定在0℃，缓慢滴加入丙烯酰氯(1.06mL，13.04mmol)，反应5h后，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，有机相再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥，抽滤后旋干得白色固体1.94g，产率为75％。PFPA的氢谱图为图9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝6.71(d,J＝17.3Hz,1H),6.37(dd,J＝17.3,10.5Hz,1H),6.17(d,J＝10.6Hz,1H).
7.聚合物pPFPA的制备
称取PFPA(1.012g，4.25mmol)、CTA(31mg,，0.085mmol)和AIBN(1.4mg，0.0085mmol)放入10mL的反应瓶中，塞入致密的橡胶塞，并用封口膜封住，通入氮气10min后，通入3mL无水1,4-二氧六环溶解，70℃下反应24h，反应结束后，将反应液滴入甲醇中沉降，离心后倒出上层清液，烘干得淡黄色固体(pPFPA)0.78g，产率为76％。pPFPA的氟谱图如图10所示。19F NMR(470MHz,CDCl3)δ＝-152.64(s,2H),-157.99(s,1H),-162.38(s,2H).
8.含糖聚合物poly-A-Man-OAc的合成
称取pPFPA(25.7mg，0.108mmol)、Pre-Man-OAc(90mg，0.162mmol)、DMAP(6.6mg，0.054mmol)放入10mL的反应瓶中，塞入致密的橡胶塞，并用封口膜封住，通入氮气10min后，通入无水N,N’-二甲基甲酰胺92mL)。60℃下搅拌反应24h，将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降，离心，去除上清液，烘干得到淡黄色固体(poly-A-Man-OAc)60mg，产率为91％。poly-A-Man-OAc的氢谱图如图11所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.91(s,1H),5.99(d,J＝85.1Hz,3H),5.38(s,1H),4.65(s,2H),4.31(s,1H),4.07(d,J＝33.0Hz,3H),3.75(dd,J＝53.0,46.9Hz,6H),2.50(d,J＝17.8Hz,1H),2.07(dd,J＝45.5,35.4Hz,14H),1.32(s,4H).
9.含糖聚合物poly-A-Man-Man-OAc的合成
同poly-A-Man-OAc的合成方式，Pre-Man-Man-OAc与pPFPA反应制备得到淡黄色固体poly-A-Man-Man-OAc，产率为90％，poly-A-Man-Man-OAc的氢谱图如图12所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.93(s,2H),6.00(d,J＝104.5Hz,6H),5.37(s,2H),4.45(d,J＝145.3Hz,5H),4.10-3.32(m,13H),2.00(dd,J＝88.7,66.3Hz,22H),1.19(t,J＝7.0Hz,6H).
10.含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成
取poly-A-Man-OAc(60mg，0.099mmol)放入10mL的反应瓶中，加入2mL甲醇溶解，取MeONa(42.8mg，0.792mmol)溶于0.5mL的甲醇中滴加入反应瓶，室温反应30min，加1mL的水溶解沉淀物，加入离子交换树脂调至PH＝7，过滤除去不溶物，滤液旋干的淡黄色固体39mg，产率为89％。制备的含糖聚合物poly-A-Man-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图13和图14。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝8.18(d,J＝110.5Hz,2H),5.98(s,2H),4.54(s,2H),4.18-2.91(m,21H),1.14(s,3H).数均分子量Mn＝4692，分子量分布指数Mw/Mn为1.26。
11.含糖聚合物poly-A-Man-Man-OH的合成
同含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成方式，产率为90％。制备的含糖聚合物poly-A-Man-Man-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图15和图16。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝8.13(d,J＝12.7Hz,2H),6.05(d,J＝5.2Hz,2H),4.55(s,6H),4.09(s,2H),3.85-3.40(m,13H),3.23(s,2H),1.19(s,3H).数均分子量Mn＝4920，分子量分布指数Mw/Mn为1.44。
实施例2
侧链含异类糖单元含糖聚合物poly-A-Man-Glu-OH的合成，具体步骤如下：
1.化合物1的合成
如实施例1中步骤1。
2.化合物2的合成
如实施例1中步骤1。
3.α-D-甘露糖和β-D-葡萄糖异类糖加成化合物BOC-A-Man-Glu-OAc的合成
取BOC-A-Man-OAc(0.95g，1.45mmol)和β-D-葡萄糖叠氮化合物(0.6g，1.6mmol)溶于10mL的(t-BuOH：H2O＝1:1)的混合溶剂中，随后加入催化剂五水合硫酸铜(0.18g，0.73mmol)和抗坏血酸钠(0.29g，1.45mmol)，室温条件下搅拌2h后，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，产品经柱层析得到白色固体(BOC-A-Man-Glu-OAc)1.21g，产率为81％。BOC-A-Man-Glu-OAc的氢谱和碳谱图分别如图17和图18所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(d,J＝15.7Hz,2H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),5.85(d,J＝14.4Hz,3H),5.37(d,J＝7.0Hz,2H),5.29(s,1H),5.22(s,1H),5.15(s,1H),4.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.53(d,J＝21.1Hz,4H),4.22(d,J＝31.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.82(s,1H),3.49(d,J＝50.1Hz,3H),3.34(s,1H),2.09(s,3H),1.95(t,J＝17.3Hz,19H),1.72(d,J＝4.7Hz,3H),1.30(s,9H),1.21(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.31,169.72,169.59-169.58,169.39,168.80,154.70,145.55,145.27,123.08,121.40,85.31,83.56,78.86,74.76,73.32-71.85,71.85-71.54,70.21,68.78,68.22,67.70,65.86,64.43,64.15,61.55,55.20,53.52,28.26,20.50,19.88,19.11.
4.α-D-甘露糖和β-D-葡萄糖异类糖加成化合物Pre-Man-Glu-OAc的合成
同Pre-Man-OAc的合成方式，BOC-A-Man-Glu-OAcc与三氟乙酸反应制备出Pre-Man-Glu-OAc，得到白色固体Pre-Man-Glu-OAc，产率为99％。Pre-Man-Glu-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝13.1Hz,2H),6.07(s,1H),5.94-5.87(m,3H),5.43(dd,J＝7.3,3.9Hz,2H),5.23(t,J＝9.4Hz,1H),4.65-4.59(m,4H),4.35-4.26(m,2H),4.13(d,J＝12.4Hz,1H),4.04(t,J＝10.0Hz,2H),3.90(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),2.91(s,6H),2.17(s,3H),2.07-1.99(m,22H),1.81(s,3H),1.05(d,J＝3.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.39,169.83,169.36,168.78,145.70,121.30,85.45,75.36,74.87,72.65,70.33,67.74,64.52,61.54,53.48,53.06,22.01,20.68-20.31,19.98.
5.含糖聚合物poly-A-Man-Glu-OAc的合成
同poly-A-Man-OAc的合成方式，Pre-Man-Glu-OAc与pPFPA反应制备得到淡黄色固体poly-A-Man-Glu-OAc，产率为92％，poly-A-Man-Glu-OAc的氢谱图如图21所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝22.5Hz,2H),6.02(d,J＝115.0Hz,4H),5.57-5.19(m,4H),4.57(s,4H),4.28(s,2H),4.01(dd,J＝63.9,54.1Hz,5H),3.59(d,J＝105.1Hz,11H),1.99(d,J＝16.0Hz,30H),1.79(dd,J＝11.3,8.3Hz,4H),1.21(s,5H).
6.含糖聚合物poly-A-Man-Glu-OH的合成
同含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成方式，产率为96％。制备的含异类糖聚合物poly-A-Man-Glu-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图22和图23。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝8.03(d,J＝42.8Hz,2H),5.94(s,1H),5.58(s,1H),4.49(d,J＝53.1Hz,5H),4.03-3.06(m,18H),1.10(s,3H).数均分子量Mn＝5192，分子量分布指数Mw/Mn为1.37。
实施例3
侧链含异类糖单元含糖聚合物poly-A-Man-Gal-OH的合成，具体步骤如下：
1.化合物1的合成
如实施例1中步骤1。
2.化合物2的合成
如实施例1中步骤1。
3.α-D-甘露糖和β-D-半乳糖异类糖加成化合物BOC-A-Man-Gal-OAc的合成
同BOC-A-Man-Glu-OAc的合成方式，BOC-A-Man-OAc与β-D-半乳糖叠氮化合物反应制备出BOC-A-Man-Gal-OAc，得到白色固体，产率为66％。BOC-A-Man-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图24和图25所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.79-7.72(m,2H),6.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.88-5.80(m,3H),5.49-5.42(m,2H),5.29(t,J＝9.1Hz,2H),5.21(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.52(d,J＝20.1Hz,5H),4.24(s,2H),4.14-3.90(m,4H),3.82(s,1H),3.54(d,J＝8.6Hz,1H),3.45(dd,J＝17.1,10.6Hz,3H),3.31(d,J＝9.3Hz,1H),2.09(d,J＝7.6Hz,6H),1.99-1.85(m,27H),1.29(d,J＝1.2Hz,10H),1.21(d,J＝3.7Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.37,170.21,170.20,169.71,169.35,169.02,154.76,145.58,145.16,123.14,121.44,85.86,83.60,78.91,77.47,77.21,76.96,73.81,72.50,72.16,71.94,70.67,68.81,68.28,67.83,66.98,65.87,64.50,64.16,61.58,61.18,55.23,28.30,20.50,20.02,19.13.
4.α-D-甘露糖和β-D-半乳糖异类糖加成化合物Pre-Man-Gal-OAc的合成
同Pre-Man-OAc的合成方式，BOC-A-Man-Gal-OAc与三氟乙酸反应制备出Pre-Man-Gal-OAc，得到白色固体，产率为99％。Pre-Man-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图26和图27所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝13.1Hz,2H),6.07(s,1H),5.94-5.87(m,3H),5.43(dd,J＝7.3,3.9Hz,2H),5.23(t,J＝9.4Hz,1H),4.65-4.59(m,4H),4.35-4.26(m,2H),4.13(d,J＝12.4Hz,1H),4.04(t,J＝10.0Hz,2H),3.90(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),2.91(s,6H),2.17(s,3H),2.07-1.99(m,22H),1.81(s,3H),1.05(d,J＝3.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.45,169.85-169.34,145.37,123.30,83.64,74.59,71.93,68.89,68.16,65.89,64.40,61.58,60.29,54.25,29.58,21.08,20.53,14.11.
5.含糖聚合物poly-A-Man-Gal-OAc的合成
同poly-A-Man-OAc的合成方式，Pre-Man-Gal-OAc与pPFPA反应制备得到淡黄色固体poly-A-Man-Gal-OAc，产率为95％，poly-A-Man-Gal-OAc的氢谱图如图28所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.94(d,J＝16.4Hz,2H),5.99(dd,J＝94.0,30.4Hz,4H),5.51(s,2H),5.43-5.25(m,2H),4.60(d,J＝39.6Hz,4H),4.29(s,2H),4.07(dd,J＝55.5,8.4Hz,3H),3.87(s,1H),3.58(dd,J＝24.4,15.1Hz,4H),2.25-1.87(m,29H),1.81(s,4H),1.26(d,J＝48.4Hz,5H).
6.含糖聚合物poly-A-Man-Gal-OH的合成
同含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成方式，产率为93％。制备的含异类糖聚合物poly-A-Man-Gal-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图29和图30。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝8.21-7.92(m,2H),5.95(s,1H),5.53(s,1H),4.45(s,4H),4.12-3.08(m,19H),1.11(s,3H).数均分子量Mn＝4228，分子量分布指数Mw/Mn为1.22。
实施例4
侧链含异类糖单元含糖聚合物poly-A-Glu-Gal-OH的合成，具体步骤如下：
1.化合物1的合成
如实施例1中步骤1。
2.化合物2的合成
如实施例1中步骤1。
3.β-D-葡萄糖和β-D-半乳糖异类糖加成化合物BOC-A-Glu-Gal-OAc的合成
与BOC-A-Man-Glu-OAc的合成方式类似，先用化合物2与β-D-葡萄糖叠氮化合物反应制备出BOC-A-Glu-OAc，再用BOC-A-Glu-Oac与β-D-半乳糖叠氮化合物反应制备出BOC-A-Glu-Gal-OAc，得到白色固体(BOC-A-Glu-Gal-OAc)，产率为78％。BOC-A-Glu-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图31和图32所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,2H),5.83(d,J＝9.2Hz,2H),5.41(d,J＝16.1Hz,4H),5.19(d,J＝9.8Hz,2H),4.89(s,1H),4.47(t,J＝6.9Hz,4H),4.22(s,2H),4.02(dd,J＝12.6,5.9Hz,4H),3.44(t,J＝9.2Hz,4H),3.32(dd,J＝15.3,9.0Hz,2H),2.04(s,28H),1.84(d,J＝13.9Hz,12H),1.66(d,J＝9.2Hz,6H),1.23(s,9H),1.14(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.15,169.91,169.67,168.80,154.71,145.33,121.40,85.77,78.74,73.70,72.40,70.64,67.95,66.96,64.34,61.14,60.14,55.22,28.24,20.39,19.98,19.07,14.04.
4.β-D-葡萄糖和β-D-半乳糖异类糖加成化合物Pre-Glu-Gal-OAc的合成
同Pre-Man-OAc的合成方式，BOC-A-Glu-Gal-OAc与三氟乙酸反应制备出Pre-Glu-Gal-OAc，得到白色固体Pre-Glu-Gal-OAc，产率为99％。Pre-Glu-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图33和图34所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.76(s,2H),5.84(d,J＝9.2Hz,2H),5.45(d,J＝10.1Hz,4H),5.20(s,4H),4.53(s,4H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(t,J＝6.7Hz,4H),3.21(td,J＝24.2,8.6Hz,4H),2.10(s,6H),1.90(d,J＝15.3Hz,12H),1.72(s,6H),0.93(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝70.21,169.94,169.72,168.90,145.62,121.28,85.91,75.64,73.81,70.68,67.97,66.93,64.46,61.15,53.50,52.80,22.28,20.46,20.09.
5.含糖聚合物poly-A-Glu-Gal-OAc的合成
同poly-A-Man-OAc的合成方式，Pre-Glu-Gal-OAc与pPFPA反应制备得到淡黄色固体poly-A-Glu-Gal-OAc，产率为93％，poly-A-Glu-Gal-OAc的氢谱图如图35所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(s,2H),5.99(s,2H),5.48(t,J＝67.5Hz,5H),4.75-4.04(m,9H),3.76-3.40(m,4H),1.96(dd,J＝128.8,53.7Hz,26H),1.42-1.00(m,6H).
6.含糖聚合物poly-A-Glu-Gal-OH的合成
同含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成方式，产率为83％。制备的含异类糖聚合物poly-A-Glu-Gal-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图36和图37。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝8.22(s,2H),5.64(s,2H),4.57(s,4H),4.18(s,2H),4.08-3.46(m,20H),1.21(s,4H).数均分子量Mn＝4027，分子量分布指数Mw/Mn为1.24。
应用：浊度法检侧含糖聚合物与刀豆蛋白A的特异性识别作用
配制刀豆蛋白A(1mg/mL)的HBS缓冲溶液(HEPES，10mmol/L)，pH＝7.4，NaCl(50mmol/L)，CaCl2(5mmol/L)，MnCl2(5mmol/L)和三种含糖聚合物的HBS缓冲溶液(0.5mg/mL)。侧试时取500μL的刀豆蛋白A溶液置于比色皿中，接着加入50μL的含糖聚合物溶液，混匀后迅速放入样品池中，记录其在420nm处的10min内的吸光值变化。图38是浊度法检侧糖聚合物与刀豆蛋白A识别的吸光值变化谱图。如图38所示，含α-D-甘露糖的聚合物poly-A-Man-OH、poly-A-Man-Man-OH、poly-A-Man-Glu-OH和poly-A-Man-Gal-OH与刀豆蛋白A混合后很快变浑浊，而且吸光值也随着时间的增长而增大。不含α-D-甘露糖的聚合物poly-A-Glu-Gal-OH与刀豆蛋白A的混合溶液没有变化，吸光值也没有改变。这表明含α-D-甘露糖的聚合物能与刀豆蛋白A发生特异性识别，而只含β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖的聚合物不能与其识别。
实施例5
其他步骤如实施例1，步骤8改为：70℃下搅拌反应18h。
实施例6
其他步骤如实施例1，步骤8改为：80℃下搅拌反应12h。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇和BOC酸酐，在溶剂中发生酰化反应，反应结束后，经纯化处理得到化合物1；
(2)将步骤(1)制得的化合物1和炔丙基溴在KOH的作用下，在有机溶剂中发生Williamson成醚反应，反应结束后，纯化处理得到化合物2；
(3)将步骤(2)制备得到的化合物2、R-N3-OAc在催化剂作用下，在有机溶剂中发生“Click”反应，纯化处理得到BOC-A-R-OAc；
(4)将步骤(3)制备得到的BOC-A-R-OAc、R’-N3-OAc在催化剂作用下，在有机溶剂中发生“Click”反应，纯化处理得到BOC-A-R-R’-OAc；
(5)将步骤(4)制备得到的BOC-A-R-R’-OAc在TFA作用下，在有机溶剂中发生酸解反应，纯化处理得到Pre-R-R’-OAc；
(6)将步骤(5)制备得到的Pre-R-R’-OAc和pPFPA在催化剂作用下，在有机溶剂中发生酯交换反应，纯化处理得到poly-A-R-R’-OAc；
(7)将步骤(6)制备得到的poly-A-R-R’-OAc和MeONa，在溶剂中发生酯交换反应，纯化处理得到poly-A-R-R’-OH；
(8)将步骤(7)得到的poly-A-R-R’-OH反应混合液沉降，烘干，得到侧链含异类糖单元的含糖聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，R-N3-OAc和R’-N3-OAc为α-D-乙酰甘露糖叠氮、β-D-乙酰半乳糖叠氮或β-D-乙酰葡萄糖叠氮中的任一种，且R-N3-OAc≠R’-N3-OAc。
3.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：反应温度为室温，溶剂为体积比为1:1的甲醇和叔丁醇的混合物，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇和BOC酸酐的摩尔比为1:1.3，纯化处理采用重结晶方式。
4.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺，化合物1、炔丙基溴和KOH的摩尔比为1:4:4，纯化处理采用柱层析方式。
5.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：反应温度为室温，催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠，有机溶剂为体积比为1:1的叔丁醇和水的混合溶液，化合物2和R-N3-OAc的摩尔比为1.5:1，化合物2与催化剂的摩尔比为化合物2：五水硫酸铜：抗坏血酸钠＝3:1:2，纯化处理采用柱层析方式。
6.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中：反应温度为室温，催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠，有机溶剂为叔丁醇和水，BOC-A-R-OAc和R’-N3-OAc的摩尔比为1:1.1，BOC-A-R-OAc与催化剂的摩尔比为BOC-A-R-OAc：五水硫酸铜：抗坏血酸钠＝3:1:2，纯化处理采用柱层析方式。
7.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中：反应温度为0-1℃，有机溶剂为二氯甲烷，BOC-A-R-R’-OAc和TFA的摩尔比为1:18，纯化处理采用柱层析方式。
8.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中：反应温度为60-80℃，反应时间为12-24h，惰性气氛下，催化剂为4-二甲氨基吡啶，有机溶剂为1,4-二氧六环，Pre-R-R’-OAc、pPFPA和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.5:1:0.5，纯化处理采用沉降方式。
9.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中：反应温度为室温，溶剂为甲醇，poly-A-R-R’-OAc和MeONa的摩尔比为1:8，纯化处理采用沉降方式。
10.根据权利要求1所述的一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，pPFPA的制备方法如下：
(1)在温度为0-1℃条件下，将五氟苯酚和丙烯酰氯在三乙胺作用下，在溶剂中发生酰化反应，反应结束后，纯化处理得到单体PFPA；
(2)加热条件下，惰性气氛下，将单体PFPA在引发剂偶氮二异丁腈和链转移剂三硫代碳酸脂作用下，在有机溶剂中发生RAFT聚合反应，反应结束后，纯化处理得到聚合物pPFPA。
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