KR20120123412A - 18ｆ 표지 화합물의 제조 방법 및 그 방법에 사용하는 고분자 화합물 - Google Patents
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Abstract
종래의 18F 표지 화합물의 제조 방법의 문제점, 즉, 액상 합성법에 있어서의 화합물의 정제의 문제점과 고상 합성법에 있어서의 반응성의 저하에 의한 수량(收量) 부족의 문제점을 해결하는 것을 목적으로 하여, 표지 전구체(前驅體) 화합물의 잔기와 상간(相間) 이동 촉매의 잔기를 분자 중에 함유하는 고분자 화합물을 18F-와 반응시켜, 18F로 표지된 화합물을 고분자 화합물로부터 잘라내는 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 18F로 표지된 화합물의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 사용하는 고분자 화합물에 관한 것이다.
18F핵종은 반감기가 약 2시간이기 때문에, 신속하며 또한 간편한 제조 방법이 요구되고 있다. 본 발명의 제조 방법에서는, 고분자 화합물에 고정화된 표지 전구체(前驅體) 화합물이 18F로 표지됨으로써 고분자 화합물로부터 잘리기 때문에, 목적물의 정제(精製)를 신속하며 또한 간편하게 행할 수 있다. 또한, 고분자 화합물에 표지 전구체 화합물과 크라운에테르 양쪽을 함유시킴으로써 반응성이 향상하고 있기 때문에, 보다 효율적인 18F 표지 화합물의 제조가 가능하다.
암 등의 질환의 진단에 이용되는 PET 검사에서는, 18F로 표지된 화합물이 프로브로서 사용되고 있다. 18F로 표지된 화합물은, 예를 들면, 이하의 액상 합성법이나 고상 합성법 등에 의해 제조된다.
액상 합성법: 표지 전구체 화합물(표지하려고 하는 화합물)에 대하여 미량의 18F 이온을 사용하여 반응시킨다. 따라서, 생성물에는 과잉의 미반응의 표지 전구체 화합물이 함유되므로, 목적 화합물의 정제에 매우 많은 노력을 필요로 한다. 또한, 불화물 이온의 낮은 반응성을 극복하기 위해, 반응성이 높은 표지 전구체 화합물, 즉, 안정성이 낮은 표지 전구체 화합물을 사용할 경우가 많다.
고상 합성법: 고상 상에 고정화된 표지 전구체 화합물을 사용하여 반응 생성물만 용액 중에 잘라냄으로써, 미반응 생성물과 반응 생성물의 분리를 용이하게 한다(특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 1). 이 방법은, 화합물의 정제를 용이하게 하는 효과적인 방법이라고 기대되었다. 그러나, 고상 상에 고정화된 표지 전구체 화합물은 반응성이 일반적으로 저하한다. 또한, 고상 상에 고정화함으로써, 용적 효율이 저하하여 필요한 용매량이 늘어나기 때문에, 불화물 이온의 농도를 높게 유지하는 것이 어렵다. 그 때문에, 얻어지는 화합물의 순도는 높지만, 충분한 양의 생성물을 얻는 것이 곤란하다. 이와 같은 고상 합성법의 문제점은, Romain Bejot et al., Angew. Chem. Int Ed. 2009, 48, 586-589에서도 지적되고 있다(586쪽 좌측란 하에서부터 2행?우측란 3행).
Lynda J. Brown et al., Angew. Chem. Int Ed. 2007, 46, 941-944
본 발명은 종래의 18F 표지 화합물의 제조 방법의 문제점, 즉, 액상 합성법에 있어서의 화합물의 정제의 문제점과 고상 합성법에 있어서의 반응성의 저하에 의한 수량(收量) 부족의 문제점을 해결하는 수단을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
상술한 고상 합성법에서는, 고정화된 표지 전구체 화합물과 불화물 이온은, 크라운에테르(상간(相間) 이동 촉매)의 존재 하에서 반응시키고 있다(예를 들면, 특허문헌 1의 실시예 2(ⅵ) 및 특허문헌 2의 실시예 22). 본 발명자는, 이 크라운에테르를 표지 전구체 화합물과 함께 고분자 화합물 상에 고정함으로써, 표지 전구체 화합물과 불화물 이온의 반응성이 현저하게 향상됨을 발견했다. 고분자 화합물 상에 고정된 크라운에테르는, 유리(遊離) 상태의 크라운에테르보다도, 일반적으로는, 촉매로서의 반응성이 낮다고 예측된다. 따라서, 크라운에테르를 고분자 화합물 상에 고정함으로써, 표지 전구체 화합물과 불화물 이온의 반응성이 향상한다는 것은, 본원 출원시에 있어서 전혀 예측할 수 없는 것이었다.
본 발명은 이상의 지견에 의거하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 (1)?(10)을 제공한다.
(1) 표지 전구체 화합물의 잔기와 상간 이동 촉매의 잔기를 분자 중에 함유하는 고분자 화합물을, 18F-와 반응시켜, 18F로 표지된 화합물을 고분자 화합물로부터 잘라내는 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(2) 고분자 화합물이, 표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체와 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체의 공중합에 의해 얻어지는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(3) 표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체가, 하기의 식 (Ⅰ)
CH2＝C＝CH-L1-SO2-X (Ⅰ)
〔식 중, L1은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 단량체이며, 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체가, 하기의 식 (Ⅱ)
CH2＝C＝CH-L2-Y (Ⅱ)
〔식 중, L2은 링커를 나타내고, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 단량체인 것을 특징으로 하는 (2)에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(4) 고분자 화합물이, 하기의 식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱa), 및 (Ⅱb)
〔식 중, L1 및 L2은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타내며, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 구조 단위를 함유하는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 것에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(5) 상간 이동 촉매가, 크립토픽스[2,2,2](kryptofix[2,2,2]), 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운-5, 또는 벤조-18-크라운-6인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (4) 중 어느 것에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(6) 표지 전구체 화합물이, 하기의 식 (A) 또는 (B)
〔식 중, R1, R2, 및 R3은 임의의 기를 나타냄〕
으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (5) 중 어느 것에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(7) 18F 표지 화합물이, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-글루코오스, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-만노오스, 3-18F-플루오로-3-디옥시-D-글루코오스, O-(2-[18F]플루오로에틸)-L-타이로신, 3'-[18F]-플루오로-3'-디옥시티미딘, 16α-[18F]-플루오로-17β-에스트라디올, 또는 [18F]-플루오로미소니다졸인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (6) 중 어느 것에 기재된 18F 표지 화합물의 제조 방법.
(8) 하기의 식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱa), 및 (Ⅱb)
〔식 중, L1 및 L2은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타내며, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 구조 단위를 함유하는 고분자 화합물.
(9) 상간 이동 촉매가, 크립토픽스[2,2,2], 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운-5, 또는 벤조-18-크라운-6인 것을 특징으로 하는 (8)에 기재된 고분자 화합물.
(10) 표지 전구체 화합물이, 하기의 식 (A) 또는 (B)
〔식 중, R1, R2, 및 R3은 임의의 기를 나타냄〕
으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (8) 또는 (9)에 기재된 고분자 화합물.
본 발명은 예를 들면, 이하와 같은 효과를 갖는다.
1) 표지화된 화합물만 고분자 화합물로부터 잘리기 때문에, 표지화된 화합물과, 표지 전구체 화합물 및 상간 이동 촉매의 분리 정제가 용이하다.
2) 표지 전구체 화합물과 상간 이동 촉매로부터 고분자 화합물을 구축하기 위해, 용적 효율은 종래의 용매에 가용한 표지 전구체 화합물을 사용했을 경우와 동(同)정도이다.
3) 통상의 용매에 가용한 표지 전구체 화합물을 사용하여 반응을 행할 경우보다도 반응성이 높다. 그 때문에 종래보다도 안정된 표지 전구체 화합물을 사용하여 효율적인 불소화가 가능해진다.
도 1은 [18F]3-FDG 용액을 주입한 마우스의 두부(頭部)의 PET 화상.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 18F 표지 화합물의 제조 방법은, 표지 전구체 화합물의 잔기와 상간 이동 촉매의 잔기를 분자 중에 함유하는 고분자 화합물을 18F-와 반응시켜, 18F로 표지된 화합물을 고분자 화합물로부터 잘라내는 것을 특징으로 하는 것이다.
제조 대상으로 하는 18F 표지 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 18F 표지 화합물은 주로 PET에 의한 질환의 진단을 위한 프로브로서 사용되므로, 이 PET용 프로브로서 사용되고 있는 당이나 아미노산 등을 제조 대상으로 할 수 있다. 구체적으로는, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-글루코오스, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-만노오스, 3-18F-플루오로-3-디옥시-D-글루코오스, O-(2-[18F]플루오로에틸)-L-타이로신, 3'-[18F]-플루오로-3'-디옥시티미딘, 16α-[18F]-플루오로-17β-에스트라디올, [18F]-플루오로미소니다졸 등을 제조 대상으로 할 수 있다. 또한, PET는 질환의 진단뿐만 아니라, 약제의 체내 동태를 알기 위해서도 이용되고 있으므로, 그러한 약제도 제조 대상으로 할 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 18F 표지 화합물의 제조 방법은, 표지된 화합물의 정제가 용이하다는 점에 특징이 있는데, 이 특징은, 18F로 표지된 약제의 제조에 적합한 것이다. 그 이유는, 18F로 표지되는 화합물이 당이나 아미노산과 같이, 체내에 다량으로 존재하는 화합물일 경우에는, 표지 화합물을 미정제의 상태로 투여해도 문제는 거의 생기지 않지만, 18F로 표지되는 화합물이 약제일 경우, 미정제의 상태로 투여하면, 비표지 화합물이 표지 화합물의 결합 등을 저해하기 때문에, 약제의 정확한 동태를 파악할 수 없다는 문제가 생기기 때문이다.
표지 전구체 화합물은, 18F-과의 반응에 의해, 18F로 표지된 형태로 고분자 화합물로부터 잘리는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이하의 (A) 또는 (B)로 표시되는 화합물은, 고분자 화합물 중에서 이하의 (A-1) 또는 (B-1)로 표시되는 잔기로서 존재하고, 18F-과의 반응에 의해, 이하의 (A-2) 또는 (B-2)로 표시되는 화합물로서 고분자 화합물로부터 잘린다. 따라서, 이하의 (A) 또는 (B)로 표시되는 화합물을 표지 전구체 화합물로서 사용할 수 있다.
〔식 중, R1, R2, 및 R3은, 임의의 기를 나타냄〕
R1, R2, 및 R3은, 상기한 바와 같이 임의의 기여도 되지만, 이들 기 중에 수산기가 함유되면, 그 수산기에 18F가 도입될 가능성이 있다. 따라서, R1, R2, 및 R3 중에 수산기가 함유될 경우에는, 적당한 보호기에 의해 보호해 두는 것이 바람직하다.
호적(好適)한 표지 전구체 화합물로서는, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-글루코오스의 표지 전구체인 1,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-만노피라노오스 및 2-(트리메틸실릴)에틸4,6-이소프로필리덴-0-3-(에톡시에틸)-만노시드, 3-18F-플루오로-3-디옥시-D-글루코오스의 표지 전구체인 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노오스, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-만노오스의 전구체인 2-(트리메틸실릴)에틸4,6-에틸리덴-3-0-(에톡시에틸)-글리코시드, O-(2-[18F]플루오로에틸)-L-타이로신의 전구체인 O-(2-히드록시에틸)-N-트리틸-L-타이로신tert-부틸에스테르, 3'-[18F]-플루오로-3'-디옥시티미딘의 전구체인 3-N-보크-5'-0-디메틸트리틸-티미딘, 16α-[18F]-플루오로-17β-에스트라디올의 전구체인 3-0-메톡시메틸-16-0-(에톡시에틸)16-에피에스트리올, [18F]-플루오로미소니다졸의 전구체인 1-(2'-니트로-1'-이미다조일)-2-0-테트라히드로피라닐옥시-1-프로판올 등을 예시할 수 있다.
상간 이동 촉매는, 상대 양이온을 포착하고, 상대 음이온 18F-을 활성화할 수 있는 것이면 되고, 예를 들면, 크라운에테르 등을 사용할 수 있다. 크라운에테르의 구체예로서는, 크립토픽스[2,2,2], 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운-5, 벤조-18-크라운-6 등을 들 수 있다. 사용하는 상간 이동 촉매는, 반응에 사용하는 불화물 이온의 카운터 양이온의 종류에 따라 정하면 된다. 예를 들면, 카운터 양이온이 칼륨 이온이면, 크립토픽스[2,2,2], 18-크라운-6, 벤조-18-크라운-6 등을 사용하는 것이 바람직하고, 나트륨 이온이면, 15-크라운-5, 벤조-15-크라운-5 등을 사용하는 것이 바람직하다.
표지 전구체 화합물의 잔기와 상간 이동 촉매의 잔기를 분자 중에 함유하는 고분자 화합물은, 예를 들면, 표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체와 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체를 공중합시킴으로써 얻을 수 있다.
표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체와 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체는 특별히 한정되지 않지만, 전자로서는, 예를 들면, 하기의 식 (Ⅰ)로 표시되는 단량체를 예시할 수 있고, 후자로서는, 예를 들면, 하기의 식 (Ⅱ)로 표시되는 단량체를 예시할 수 있다.
CH2＝C＝CH-L1-SO2-X (Ⅰ)
〔식 중, L1은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타냄〕
CH2＝C＝CH-L2-Y (Ⅱ)
〔식 중, L2은 링커를 나타내고, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
식 (Ⅰ)이나 (Ⅱ)로 표시되는 단량체를 공중합시켜, 고분자 화합물을 제조하는 방법은, 공지문헌(예를 들면, 1) Macro㏖ecules 1994, 27, 4413.2) Taguchi, M.; Tomita, I.; Endo, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3667.)에 기재되어 있으며, 당업자라면 그들 문헌으로부터 용이하게 원하는 고분자 화합물을 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 및 식 (Ⅱ)로 표시되는 단량체를 공중합시킴으로써 얻어지는 고분자 화합물은, 하기의 식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱa), 및 (Ⅱb)로 표시되는 구조 단위를 함유한다.
〔식 중, L1 및 L2은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타내며, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
상기 식에 있어서의 L1 및 L2은, 고분자 화합물의 주쇄(主鎖)와 반응성 부위의 거리를 유지할 수 있는 링커이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 0?4개의 아릴기(호적하게는 페닐), 탄소수 1?6의 알킬기, 탄소수 1?6의 플루오로알킬기, 탄소수 1?6의 알콕시기, 및 탄소수 1?6의 플루오로알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 이루어지며, 적의(適宜), 설포닐기, 아미드기, 또는 설폰아미드기와 같은 1?4개의 관능기를 함유하는 링커를 예시할 수 있다. 또한, 이와 같은 링커는, 공지문헌(예를 들면, 일본국 특표2006-510706호 공보, 일본국 특표2007-500688호 공보)에 기재되어 있으며, 당업자라면 그들 문헌을 기초로 적절한 링커를 선택할 수 있다.
호적한 L1 및 L2으로서는, 각각 하기의 식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)
으로 표시되는 링커를 예시할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표시되는 단량체만을 공중합시키면, 직쇄상의 고분자 화합물이 생성되지만, 이들의 구조 단위에 별도의 구조 단위를 더해, 가교를 생기게 함으로써, 망목상(網目狀)의 고분자 화합물로 해도 된다. 망목상으로 하기 위한 별도의 구조 단위로서는, 예를 들면, 하기의 식 (Ⅴ)
으로 표시되는 구조 단위를 나타낼 수 있다. 고분자 화합물을 직쇄상으로부터 망목상으로 함으로써, 용매에의 용해성이 저하한다고 예측되므로, 잘린 18F 표지 화합물의 단리가 용이해진다고 생각할 수 있다.
고분자 화합물에는, 용매로부터의 분리 등을 용이하게 하기 위해, 관능기를 부가해도 된다. 부가하는 관능기로서는, 예를 들면, 장쇄 알킬기, 퍼플루오로알킬기 등을 들 수 있다.
또한, 고분자 화합물은, 용매에 불용인 고상에 담지(擔持)시켜도 된다. 이에 따라, 잘린 18F 표지 화합물의 단리가 보다 용이해진다고 생각할 수 있다.
고분자 화합물의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 500?50,000,000인 것이 바람직하고, 5,000?5,000,000인 것이 보다 바람직하며 50,000?500,000인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물 중에 함유되는 표지 전구체 화합물의 잔기의 수는 특별히 한정되지 않지만, 50?50,000인 것이 바람직하고, 50?5,000인 것이 보다 바람직하며, 50?500인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물 중에 함유되는 상간 촉매 잔기의 수는 특별히 한정되지 않지만, 50?50,000인 것이 바람직하고, 50?5,000인 것이 보다 바람직하며, 50?500인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물 중의 표지 전구체 화합물의 잔기의 수와 상간 이동 촉매의 잔기의 수의 비는 특별히 한정되지 않지만, 전자와 후자의 비는 1000:1?1:1000인 것이 바람직하고, 100:1?1:100인 것이 보다 바람직하며, 10:1?10:1인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물과 18F-의 반응은, 고분자 화합물과 불화물 이온을 함유하는 염을 적당한 용매 중에서 공존시킴으로써 행할 수 있다. 불화물 이온을 함유하는 염으로서는, LiF, KF, NaF, CsF 등을 예시할 수 있다. 용매로서는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 에탄올, 부탄올, 디옥산, 물 및, 그들끼리의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다. 용매 중의 고분자 화합물의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 0.1?1000㎎／mL인 것이 바람직하고, 1?100㎎／mL인 것이 보다 바람직하며, 10?100㎎／mL인 것이 더 바람직하다. 또한, 용매 중의 불화물 이온을 함유하는 염의 농도도 특별히 한정되지 않지만, 1pM?1M인 것이 바람직하고, 100pM?1mM인 것이 보다 바람직하며, 1pM?1μM인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물과 18F-의 반응시의 온도는 특별히 한정되지 않지만, 0?200℃인 것이 바람직하고, 50?150℃인 것이 보다 바람직하며, 80?100℃인 것이 더 바람직하다.
고분자 화합물과 18F-의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 0.1?30분인 것이 바람직하고, 1?15분인 것이 보다 바람직하며, 5?10분인 것이 더 바람직하다.
반응 생성물로부터의 18F 표지 화합물의 정제는, 크로마토그래피나 여과 등의 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 정제된 18F 표지 화합물은, 필요에 따라 탈보호 등을 행하여 원하는 화합물로 할 수 있다.
[실시예]
이하 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
〔실시예 1〕 3-FDG의 제조
〔실시예 1-1〕 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노오스의 합성
1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스(5.02g, 19.2m㏖, 1.00eq.)의 건조 염화메틸렌(30.0mL)과 포화 중조수(3.00mL)의 혼합 용액에 대하여, 촉매량의 TEMPO와 KBr과 NaOCl 수용액(30.0mL)을 0℃에서 가했다. 동온 하에서 한 시간 반응시킨 후, 반응 용액을 빙냉 하에서 1규정 염산에 부었다. 수상(水相)을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 1N 염산, 포화 중조수, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조(粗)정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물은, 그대로 다음 반응에 사용했다.
조정제물의 에탄올 용액(30.0mL)에 대하여, 수소화붕소나트륨(1.09g, 28.8m㏖, 1.50eq.)을 빙냉 하에서 천천히 가했다. 실온 하에서, 30분 교반한 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 포화의 염화암모늄 수용액, 포화 중조수, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 헥산:아세트산에틸 6:4)로 정제한 바, 하기에 나타내는 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노오스를 얻었다(3.05g, 11.7m㏖, 61％ in 2 steps).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 26 39.3°(c＝1.05,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(d,1H,H-1,J1 ,2＝3.9Hz), 4.62(dd,1H,H-2,J1 ,2＝3.9Hz,J2 ,3＝5.3Hz), 4.31(ddd,1H,H-3,J2 ,3＝5.3Hz,J3 ,4＝8.7Hz,J3 , OH＝8.2Hz), 4.00-4.11(m,3H,H-4,H-5,H-6a), 3.82(dd,1H,H-6b,J5 ,6b＝4.8Hz,J6a,6b＝9.2Hz), 2.58(d,1H,OH,J3 , OH＝8.2Hz), 1.58(s,3H,Me), 1.47(s,3H,Me), 1.39(s,3H,Me), 1.38(s,3H,Me); 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(112.6,109.7 isopropylidene), (103.7 anomeric), 79.5,78.9,75.4,72.3,65.6,26.4,26.1,25.1; FT-IR(neat)3483,1375,1216,1061,870(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for [M+Na]+, found
〔실시예 1-2〕 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사펜탄설포닐)-α-D-알로푸라노오스의 합성
1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노오스(781㎎, 3.00m㏖, 1.00eq.)의 건조 THF 용액(10.0mL)에 대하여, 아르곤 분위기 하에서, KHMDS(0.5M THF 용액, 6.80mL, 3.60m㏖, 1.20eq.)를 빙냉 하에서 가하고, 그대로의 온도에서 30분 교반했다. 그 용액에 대하여, 5-요오드화-옥타플루오로-3-옥사펜탄설포닐플루오리드를 (1.40g, 3.30m㏖, 1.10eq.) 30분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서, 15분 더 교반한 후, 반응 용액을 포화 중조수에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 포화의 중조수용액, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 헥산:아세트산에틸 92:8)로 정제한 바, 하기에 나타내는 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사펜탄설포닐)-α-D-알로푸라노오스를 얻었다(1.70g, 2.55m㏖, 85％).
〔실시예 1-3〕 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐)-α-D-알로푸라노오스의 합성
1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사펜탄설포닐)-α-D-알로푸라노오스(1.58g, 2.37m㏖, 1.00eq.)와 4-펜틴산(349㎎, 3.56m㏖, 1.50eq.)의 아세토니트릴(12.0mL)과 물(12.0mL)의 혼합 용액 중에 Na2S2O4(619㎎, 3.56m㏖, 1.50eq.)과 NaHCO3(299㎎, 3.56m㏖, 1.50eq.)을 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 2시간 반응시킨 후, 반응 용액을 물에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 포화의 중조수용액, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름:메탄올 99:1)로 정제한 바, 하기에 나타내는 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐)-α-D-알로푸라노오스를 얻었다(1.55g, 2.03m㏖, 87％).
〔실시예 1-4〕 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로노네난설포닐)-α-D-알로푸라노오스의 합성
1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐)-α-D-알로푸라노오스(221㎎, 289μ㏖, 1.00eq.)의 메탄올(1.40mL)과 물(1.40mL)의 혼합 용액에 대하여, 포화 중조수(72.8㎎, 867μ㏖, 3.00eq.)와 Pd／C(110㎎)를 가했다. 얻어진 용액을 수소 분위기 하에서 18시간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 물에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 포화의 중조수용액, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름:메탄올 99:1)로 정제한 바, 하기에 나타내는 1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로노네난설포닐)-α-D-알로푸라노오스를 얻었다(175㎎, 273μ㏖, 95％).
〔실시예 1-5〕 N-(5,6-헵타디엔)프탈이미드의 합성
N-(5-헥신)나프탈레이미드(7.10g, 31.2m㏖, 1.00eq.)의 1,4-디옥산 용액(62.0mL)에 대하여, 파라포름알데히드(1.88g, 62.5m㏖, 2.00eq.)와 브롬화구리(1.57g, 10.9m㏖, 0.350eq.)와 디이소프로필아민(8.82mL, 62.5m㏖, 2.00eq.)을 가하고, 120℃에서 5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 물에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 2번 추출한 후, 유기상을 1N 염산 수용액, 포화의 중조수용액, 그리고 포화 식염수로 세정했다. 마지막으로, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 제거함으로써, 조정제물을 얻었다. 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 헥산:아세트산에틸 90:10)로 정제한 바, 하기에 나타내는 N-(5,6-헵타디엔)프탈이미드를 얻었다(4.65g, 19.3m㏖, 61％).
〔실시예 1-6〕 1-아미노-5,6-헵타디엔의 합성
N-(5,6-헵타디엔)프탈이미드(4.65g, 19.3m㏖, 1.00eq.)의 메탄올 용액(40.0mL)에 H2NNH2?H2O(1.93mL, 38.5m㏖, 2.00eq.)을 가하고, 70℃에서 2시간 반응시켰다. 그 후, 진한 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응계 중을 알칼리성으로 한 후에, 염화메틸렌에서 추출함으로써, 하기에 나타내는 목적물 1-아미노-5,6-헵타디엔을 얻었다(1.81g, 16.3m㏖, crude yield 85％).
〔실시예 1-7〕당알렌(sugar allene) 모노머의 합성
1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-3-0-(9-카르보닐-3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로노네난설포닐)-α-D-알로푸라노오스(674㎎, 1.05m㏖, 1.00eq.)와 1-아미노-5,6-헵타디엔(351㎎, 3.16m㏖, 3.00eq.)을 건조 염화메틸렌 용매(1.00mL)에 용해하고, HATU(600㎎, 1.58m㏖, 1.50eq.), 디이소프로필에틸아민(272μL, 1.58m㏖, 1.50eq.)과 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 40분 교반하고, 반응액을 여과했다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 헥산:아세트산에틸 80:20)로 정제함으로써, 하기에 나타내는 당알렌 모노머를 얻었다(685㎎, 0.934m㏖, 89％).
〔실시예 1-8〕크라운에테르알렌 모노머의 합성
4-카르복시벤조-18-크라운-6(32.3㎎, 90.6μ㏖, 1.00eq.)과 1-아미노-5,6-헵타디엔(30.2㎎, 272μ㏖, 3.00eq.)을 건조 염화메틸렌 용매(1.00mL)에 용해하고, HATU(51.7㎎, 136μ㏖, 1.50eq.), 디이소프로필에틸아민(23.4μL, 136μ㏖, 1.50eq.)과 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 40분 교반하고, 반응액을 여과한다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 클로로포름:메탄올 95:5)로 정제함으로써, 하기에 나타내는 크라운에테르알렌 모노머를 얻었다(39.3㎎, 64.3μ㏖, 71％).
〔실시예 1-9〕 공중합체의 합성
0.10M 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈의 톨루엔 용액(73.5μL, 0.735μ㏖, 0.0500eq.)과 1.0M 알릴트리플루오로아세테이트의 톨루엔 용액(11.8μL, 1.18μ㏖, 0.0800eq.)을 혼합한 용액에 대하여, 질소 분위기 하에서, 메탄올 용액(0.500mL)에 용해시켜 둔 당알렌 모노머(108㎎, 14.7μ㏖, 1.00eq.)와 크라운에테르알렌 모노머(66.0㎎, 14.7μ㏖, 1.00eq.)를 가했다. 7일간 반응시킨 후에, 헥산으로 반응 용액을 희석하고, 정제물을 침전시켰다. 얻어진 침전물을 여별(勵別)함으로써, 목적으로 하는 공중합체를 얻었다(154㎎, 13.0μ㏖, 89％).
〔실시예 1-10〕 불소 부가 반응 (1)
공중합체에 대하여 KF가 5.0당량이 되도록 첨가하여, 불소 부가 반응을 행했다.
실시예 9에서 합성한 공중합체(10.6㎎, 9.39μ㏖, 1.00eq.)를 아세토니트릴(100μL) 중에 용해시켰다. 그 용액 중에, KF(2.73㎎, 47.0μ㏖, 5.00eq.)를 가했다. 그 용액을 95℃에서 30분 반응시켰다. 농축 후 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(1.20㎎, 4.58μ㏖). 수율은 58％였다.
〔실시예 1-11〕 불소 부가 반응 (2)
공중합체에 대하여 KF가 1.0당량이 되도록 첨가하여, 불소 부가 반응을 행했다.
실시예 9에서 합성한 공중합체(24.3㎎, 21.3μ㏖, 1.00eq.)를 아세토니트릴(200μL) 중에 용해시켰다. 그 용액 중에, KF(1.23㎎, 21.3μ㏖, 1.00eq.)를 가했다. 그 용액을 95℃에서 30분 반응시켰다. 농축 후 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(1.70㎎, 8.09μ㏖). 수율은 38％였다.
〔실시예 1-12〕 불소 부가 반응 (3)
공중합체에 대하여 KF가 0.5당량이 되도록 첨가하여, 불소 부가 반응을 행했다.
실시예 9에서 합성한 공중합체(30.5㎎, 25.1μ㏖, 2.00eq.)를 아세토니트릴(250μL) 중에 용해시켰다. 그 용액 중에, KF(0.730㎎, 12.5μ㏖, 1.00eq.)를 가했다. 그 용액을 95℃에서 30분 반응시켰다. 농축 후 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(1.50㎎, 5.78μ㏖). 수율은 46％였다.
〔실시예 1-13〕 불소 부가 반응 (4)
실시예 9에서 합성한 공중합체(17.1㎎, 14.5μ㏖, 1.00eq.)를 아세토니트릴(235μL) 중에 용해시켰다. 그 용액 중에, KF(2.30㎎, 39.2μ㏖, 2.70eq.)를 가했다. 그 용액을 실온 하에서 6시간 반응시켰다. 농축 후 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(1.60㎎, 6.10μ㏖). 수율은 44％였다.
〔비교예〕 불소 부가 반응 (5)
당알렌 모노머와 크라운에테르알렌 모노머에 대한 불소 부가 반응을 행하여, 공중합체에 대한 불소 부가 반응의 결과와 비교했다.
실시예 7에서 합성한 당알렌 모노머(40.3㎎, 55.0μ㏖, 1.00eq.)와 실시예 8에서 합성한 크라운에테르알렌 모노머(24.7㎎, 55.0μ㏖, 1.00eq.)를 아세토니트릴(600μL) 중에 용해시켰다. 그 용액 중에, KF(2.30㎎, 39.2μ㏖, 2.70eq.)를 가했다. 그 용액을 실온 하에서 6시간 반응시켰다. 농축 후 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(0.8㎎, 3.1μ㏖). 수율은 5％였다.
〔실시예 1-14〕 [18F]3-FDG의 합성
GE사제의 PET 트레이서 합성 장치를 사용하여, [18F]3-FDG를 이하와 같이 합성했다. 사이클로트론을 사용하여 18F-이온을 합성하고, Chromafix 컬럼에 고정화했다. 탄산칼륨 용액(3.0㎎／0.5ml)을 흘려, [18F]KF 수용액(5GBq)을 반응 용기 내에 얻었다. 실시예 9에서 합성한 공중합체(40㎎)의 아세토니트릴 용액(1.0mL)을 반응 용기에 넣고, 55도에서 2.5분, 85도에서 3분 최종적으로 60도로 하고, 농축 건고(乾固)했다. 계속해서, 아세토니트릴(1.0mL)을 가해 85도에서 5분간 가열했다. 한번, 50도로 냉각한 후, 55도에서 50초, 105도에서 50초, 최종적으로 90도로 함으로써 용매를 제거했다. 1M의 염산 수용액(2ml)을 가하고, 125도에서 15분 가열했다. 50도로 냉각하고, 7％의 탄산수소나트륨 수용액(4.5mL)을 가했다. Chromabond V 컬럼을 통과시켜 정제하고, 마지막으로, 멤브레인 필터(Milipore)를 통과시킴으로써, 목적으로 하는 [18F]3-FDG(1.2GBq)를 얻었다. 얻어진 [18F]3-FDG(1.2GBq)의 3분의 1의 용액을 마우스에 주입하고, 그 거동을 관찰했다. 그 결과, 뇌 내에의 침입이 확인된 것에 의해, 원하는 [18F]3-FDG가 합성되었음을 확인했다(도 1).
〔실시예 2〕 2-FDG의 제조
〔실시예 2-1〕 2-FDG 모노머의 합성
이하에 2-FDG 모노머의 합성 공정을 나타낸다.
〔실시예 2-1-1〕 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-글루코피라노사이드의 합성
2-트리메틸실릴에틸4,6-이소피리덴-β-D-글루코피라노사이드(1.51g, 4.71m㏖, 1.00eq.)의 건조 톨루엔 용액(20.0mL)에 디부틸주석옥사이드(1.41g, 5.66m㏖, 1.20eq.)를 실온 하에서 가했다. 140도 3시간 반응시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔사(殘渣)를 건조 톨루엔과 공비(共沸) 농축시킨 후에, 에톡시메틸클로리드(630μL, 6.13m㏖, 1.30eq.)와 불화세슘(1.43g, 9.42m㏖, 2.00eq.)을 가했다. 50도 3시간 반응시킨 후, 빙냉 하에서, 1M 염산 수용액에 부었다. 얻어진 수상을 아세트산에틸로 추출한 후, 1M 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝90:10), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-글루코피라노사이드를 얻었다(1.05g, 2.78m㏖, 59％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 23 -3.52(c0.885,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ4.88(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.79(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.39(d,1H,H-1,J1 ,2＝7.7Hz), 3.97(dt,1H,OCH2,JOCH2,CH2Si＝5.3Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.93(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.3Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.79(dd,1H,H-6b,J5 ,6b＝10.2Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.78(t,1H,H-3,J2 ,3＝J3 ,4＝8.7Hz), 3.69(d,1H,OH,J2 , OH＝1.9Hz), 3.59-3.67(m,3H,OCH2,H-b), 3.51(t,1H,H-4,J3 ,4＝J4,5＝8.7Hz), 3.43(ddd,1H,H-2,J1 ,2＝7.7Hz,J2 ,3＝8.7Hz,J2 , OH＝1.9Hz), 3.25(ddd,1H,H-5,J4,5＝8.7Hz,J5 ,6a＝5.3Hz,J5 ,6b＝10.2Hz), 1.49(s,3H,CH3), 1.41(s,3H,CH3), 1.24(t,3H,H-c,Jb ,c＝7.3Hz), 0.94-1.12(m,2H,CH2Si), 0.020(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ(102.9,99.5 anomeric, isoprolylidene), 96.3,82.0,74.0,72.4,67.6,67.3,63.9,62.1,29.1,19.0,18.3,14.9,-1.49; FT-IR(neat):3460,1372,1173,1104,1032,860,838(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H32O11F8S[M+NH4]+ 658.1570, found 658.1568.
〔실시예 2-1-2〕 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-만노피라노사이드의 합성
2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-글루코피라노사이드(1.04g, 2.75m㏖, 1.00eq.)의 건조 염화메틸렌 용액(15.0mL)에 탄산수소나트륨(461㎎, 5.49m㏖, 2.00eq.)과 데스-마틴(Dess-Martin) 산화제(1.75g, 4.12m㏖, 1.50eq.)를 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 10시간 반응시킨 후, 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨을 빙냉 하에서 가했다. 얻어진 수상을 아세트산에틸로 추출한 후, 10％ 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사는 다음 반응에 사용했다.
잔사의 에탄올(28mL) 용액에 수소화 붕소나트륨(156㎎, 4.12m㏖, 1.50eq.)을 빙냉 하에서 가했다. 빙냉 하에서 15분 반응시킨 후에, 빙냉 하에서 1M의 염산 수용액에 부었다. 수상을 아세트산에틸 용매에서 추출한 후, 1M의 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝75:25), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-만노피라노사이드를 얻었다(760㎎, 2.09m㏖, 76％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 24 -22.8(c0.775,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ4.87(d,1H,H-a,Jgem＝7.3Hz), 4.81(d,1H,H-a,Jgem＝7.3Hz), 4.53(br-s,1H,H-1), 4.09(br-d,1H,H-2,J2 ,3＝3.4Hz), 4.08(dd,1H,H-4,J3 ,4＝10.2Hz,J4 ,5＝9.7Hz), 4.01(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝7.7Hz,Jgem＝9.2Hz), 3.91(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.8Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.86(dd,1H,H-6b,J5,6b＝10.2Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.58-3.70(m,4H,H-3,OCH2,H-b), 3.20(ddd,1H,H-5,J4,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝5.8Hz,J5 ,6b＝10.2Hz), 1.50(s,3H,CH3), 1.40(s,3H,CH3), 1.21(t,3H,H-c,Jb,c＝7.3Hz), 1.00(t,2H,CH2Si,JOCH2 , CH2Si＝7.7Hz), 0.020(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ(99.6,99.5 anomeric, isopropylidene), 94.5,75.4,70.5,69.8,67.8,67.1,63.2,61.9,29.0,19.0,18.0,14.9,-1.62; FT-IR(neat):3501,1381,1250,1094,1035,862,838(cm-1); HRMS(ESI-TOF)CalcdforC21H32O11F8S[M+NH4]+ 658.1570, found 658.1568.
〔실시예 2-1-3〕 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사-펜타설포닐-β-D-만노피라노사이드의 합성
3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-β-D-만노피라노사이드(750㎎, 1.98m㏖, 1.00eq.)의 건조 THF 용액에 NaHMDS(2.60mL, 2.58m㏖, 1.30eq., 1.0M in THF solution)를 빙냉 하에서 가했다. 또한 30분간 교반한 후, 5-요오드화옥타플루오로-3-옥사-펜타설포닐플로리드(1.00g, 2.38m㏖, 1.20eq.)를 적하했다. 30분 교반한 후, 빙냉 하에서 1M 염산에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝90:10), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사-펜타설포닐-β-D-만노피라노사이드를 얻었다(1.40g, 1.78m㏖, 90％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 24 -31.2(c1.06,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.07(br-d,1H,H-2,J2 ,3＝2.9Hz), 4.80(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.72(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.63(br-s,1H,H-1), 3.94(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝7.7Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.94(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.8Hz,J6a,6b＝9.7Hz), 3.93(dd,1H,H-3,J2 ,3＝2.9Hz,J3 ,4＝9.7Hz), 3.92(t,1H,H-6b,J5 ,6b＝J6a,6b＝9.7Hz), 3.86(dd,1H,H-4,J3 ,4＝9.7Hz,J4 ,5＝10.2Hz), 3.56-3.73(m,3H,OCH2,H-b), 3.24(ddd,1H,H-5,J4 ,5＝10.2Hz,J5 ,6a＝5.8Hz,J5 ,6b＝9.7Hz), 1.50(s,3H,CH3), 1.39(s,3H,CH3), 1.24(t,3H,H-c,Jb ,c＝6.8Hz), 0.94-1.12(m,2H,CH2Si), 0.014(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ(99.9,97.5 anomeric, isopropylidene), 93.8,84.1,71.5,70.0,68.5,67.7,63.6,61.8,29.0,19.1,17.9,14.9,-1.55; 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ10.7,-6.43,-10.0,-38.0; FT-IR(neat):1731,1415,1296,1199,1150,1120,917,863,765(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H37NO10SiSF8[M+NH4]+ 802.0820, found 802.0825.
〔실시예 2-1-4〕 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐-β-D-만노피라노사이드의 합성
2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(5-요오드화옥타플루오로-3-옥사-펜타설포닐-β-D-만노피라노사이드(545㎎, 695μ㏖, 1.00eq.), 4-펜틴산(102㎎, 1.04m㏖, 1.50eq.)의 CH3CN(6.00mL)과 H2O(6.00mL)의 용액 중에, 탄산수소나트륨(87.4㎎, 1.04m㏖, 1.50eq.)과 티오황산나트륨 Na2S2O4(181㎎, 1.04m㏖, 1.50eq.)을 가하고, 실온 하에서 1.5시간 반응시켰다. 반응 용액을 물에 부어, 유기상을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기상을 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 클로로포름／메탄올＝99:1), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐-β-D-만노피라노사이드를 얻었다(530㎎, 601μ㏖, 86％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ6.38(t,1H,H-d,Jd ,F＝14.2Hz), 5.07(br-d,1H,H-2,J2 ,3＝2.9Hz), 4.81(d,1H,H-a,Jgem＝7.3Hz), 4.74(d,1H,H-a,Jgem＝7.3Hz), 4.64(br-s,1H,H-1), 3.96(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝7.7Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.95(dd,1H,H-3,J2 ,3＝2.9Hz,J3,4＝9.7Hz), 3.95(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.8Hz,J6a ,6b＝9.7Hz), 3.92(t,1H,H-6b,J5,6b＝J6a ,6b＝9.7Hz), 3.87(dd,1H,H-4,J3 ,4＝9.7Hz,J4 ,5＝9.2Hz), 3.57-3.76(m,3H,OCH2,H-b), 3.25(ddd,1H,H-5,J4,5＝9.2Hz,J5 ,6a＝5.8Hz,J5 ,6b＝9.7Hz), 3.00(t,2H,H-e,Je ,f＝7.7Hz), 2.63(t,2H,H-f,Je,f＝7.7Hz), 1.50(s,3H,CH3), 1.39(s,3H,CH3), 1.21(t,3H,H-c,Jb ,c＝7.3Hz), 1.00(dt,2H,CH2Si,JOCH2 , CH2Si＝7.7Hz,Jgem＝9.7Hz), 0.022(s,9H,SiCH3); 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-6.43,-12.4,-34.3(d,Jd ,F＝14.2Hz), -38.1; FT-IR(neat):3411,1719,1641,1411,1305,1117,1080,924,838(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H37NO10SiSF8[M+NH4]+ 802.0820, found 802.0825.
〔실시예 2-1-5〕 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-노난설포닐-β-D-만노피라노사이드의 합성
2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-7-요오도-6-노넨설포닐-β-D-만노피라노사이드(920㎎, 1.04m㏖, 1.00eq.)의 MeOH(10.0mL)와 H2O(4.00mL) 혼합 용액에 탄산수소나트륨(262㎎, 3.13m㏖, 3.00eq.)과 Pd／C(500㎎)를 가했다. 수소 분위기 하에서, 18시간 반응시켰다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 반응 용액을 물에 부었다. 수상을 아세트산에틸로 추출한 후 유기상을, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 클로로포름／메탄올＝99:1), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-노난설포닐-β-D-만노피라노사이드를 얻었다(767㎎, 990μ㏖, 95％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 25 -32.3(c0.715,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.07(br-d,1H,H-2,J2 ,3＝2.9Hz), 4.81(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.75(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.63(br-s,1H,H-1), 3.96(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝9.4Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.93(dd,1H,H-3,J2 ,3＝2.9Hz,J3,4＝9.2Hz), 3.93(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.8Hz,J6a ,6b＝10.2Hz), 3.92(t,1H,H-6b,J5,6b＝J6a ,6b＝10.2Hz), 3.87(dd,1H,H-4,J3 ,4＝9.2Hz,J4 ,5＝9.7Hz), 3.57-3.75(m,3H,OCH2,H-b), 3.25(ddd,1H,H-5,J4,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝5.8Hz,J5 ,6b＝10.2Hz), 2.40(t,2H,H-g,Jf ,g＝7.3Hz), 2.09(tt,2H,H-d,Jd ,e＝7.3Hz,Jd ,F＝18.3Hz), 1.60-1.76(m,4H,H-e,H-f), 1.50(s,3H,CH3), 1.39(s,3H,CH3), 1.21(t,3H,H-c,Jb ,c＝7.3Hz), 0.99(t,2H,CH2Si,JOCH2,CH2Si＝9.4Hz), 0.015(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ178.5,(100.0,97.5 anomeric, isopropylidene), 93.6,84.0,83.9,71.5,70.0,68.4,67.7,63.6,61.8,33.4,32.0,30.1(t,C-d,JC-d,F＝22.1Hz), 28.9,26.7,24.0,19.9,19.0,17.8,14.8,-1.63; 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-6.73,-12.8,-38.3,-42.8; FT-IR(neat):1713,1413,1179,1116,1021,920,863(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H37NO10SiSF8[M+NH4]+ 802.0820, found 802.0825.
〔실시예 2-1-6〕 2-FDG 모노머의 합성
2-트리메틸실릴에틸3-0-에톡시메틸-4,6-이소피리덴-2-0-(9-카르복실3-옥사-1,1,2,2,4,4,5,5-옥타플루오로-노난설포닐-β-D-만노피라노사이드(657㎎, 0.866m㏖, 1.00eq.)와 1-아미노-5,6-헵타디엔(144㎎, 1.30m㏖, 1.50eq.)의 건조 염화메틸렌 용액에 HATU(395㎎, 1.04m㏖, 1.20eq.)와 디이소프로필에틸아민 DIEA(270μL, 1.56m㏖, 1.80eq.)와 촉매량의 DMAP를 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 20분 반응시킨 후, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 클로로포름／메탄올＝99:1), 하기에 나타내는 2-FDG 모노머를 얻었다(634㎎, 0.745m㏖, 86％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 24 -31.0(c1.00,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.48(br-s,1H,NH), 5.08(tt,1H,H-l,Jk,l＝Jl ,m＝6.8Hz), 5.06(br-d,1H,H-2,J2 ,3＝2.4Hz), 4.80(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.72(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.66(dt,2H,H-m,Jl ,m＝6.8Hz,Jk ,m＝3.9Hz), 4.63(br-s,1H,H-1), 3.95(ddd,1H,OCH2,JOCH2,CH2Si＝8.2Hz,Jgem＝8.7Hz), 3.94(dd,1H,H-3,J2,3＝2.4Hz,J3 ,4＝9.7Hz), 3.93(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.8Hz,J6a ,6b＝10.2Hz), 3.90(t,1H,H-6b,J5 ,6b＝9.2Hz,J6a ,6b＝10.2Hz), 3.85(dd,1H,H-4,J3 ,4＝9.7Hz,J4,5＝10.2Hz), 3.56-3.75(m,3H,OCH2,H-b), 3.26(t,2H,H-h,Jh ,i＝7.3Hz), 3.25(ddd,1H,H-5,J4,5＝10.2Hz,J5 ,6a＝5.8Hz,J5 ,6b＝9.2Hz), 2.18(tt,2H,H-g,Jf ,g＝7.7Hz), 2.07(tt,2H,H-d,Jd ,e＝6.8Hz,Jd ,F＝17.9Hz), 2.02(dtt,2H,H-k,Jj ,k＝Jk ,l＝6.8Hz,Jk,m＝3.9Hz), 1.73(tt,2H,H-i,Jh ,i＝7.3Hz,Ji ,j＝6.8Hz), 1.42-1.64(m,9H,H-e,H-f,H-j,CH3), 1.39(s,3H,CH3), 1.20(t,3H,H-c,Jb ,c＝7.3Hz), 0.99(t,2H,CH2Si,JOCH2,CH2Si＝8.2Hz), 0.015(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ208.5,172.0,(99.9,97.5 anomeric, isopropylidene), 93.8,89.4,84.1,74.8,71.5,70.0,68.4,67.7,63.5,61.8,39.3,35.9,30.0(t,C-d,JC-d,F＝22.1Hz), 29.0,27.7,26.2,24.9,19.8,19.0,17.8,14.8,-1.62; 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-6.68,-12.9,-38.2,-43.0(t,Jd,F＝17.9Hz); FT-IR(neat):1950,1652,1411,1218,1096,1021,920,779(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C33H54NO11SiSF5[M+H]+ 852.3044, found 852.3059.
〔실시예 2-2〕 2-FDG 공중합체의 합성
이하에 2-FDG 공중합체의 합성 공정을 나타낸다.
0.10M 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈의 톨루엔 용액(120μL, 12.0μ㏖, 0.0500eq.)과 1.0M 알릴트리플루오로아세테이트의 톨루엔 용액(19.3μL, 19.3μ㏖, 0.0800eq.)을 혼합한 용액에 대하여, 질소 분위기 하에서, 2-FDG 모노머와 (205㎎, 241μ㏖, 1.00eq.) 크라운에테르알렌 모노머(103㎎, 133μ㏖, 1.00eq.)의 MeOH(0.700mL) 용액을 가했다. TLC에 의해 반응 종점을 확인한 후에, 헥산으로 반응 용액을 희석하고, 정제물을 침전시켰다. 얻어진 침전물을 여별함으로써, 하기에 나타내는 2-FDG 공중합체를 얻었다(283㎎, 222μ㏖, 92％,2-FDG:Crown Ether＝1:1.04).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ7.47(br-s,2H,B-b,B-c), 6.75(br-s,1H,B-a), 5.19(br-s,2H,＝C-CH-), 5.05(br-s,1H,A-2), 4.77(br-d,1H,A-a,Jgem＝7.3Hz), 4.71(br-d,1H,A-a,Jgem＝7.3Hz), 4.63(br-s,1H,A-1), 4.09(br-s,4H,B-d,B-d'), 3.55-3.96(m,24H,A-3,A-4,A-6a,A-6b,A-b,OCH2,B-e,B-e',B-f,B-f',B-g,B-g',B-h,B-h'), 3.35(br-s,2H,B-i), 3.16-3.26(m,3H,A-5,A-h), 2.55(br-s,4H,＝C-CH2-C＝), 2.21(br-s,2H,A-g), 1.98(br-s,6H,A-d,A-k,B-l), 1.25-1.63(m,15H,A-e,A-f,A-i,A-j,B-j,B-k,CH3), 1.17(br-t,3H,A-c,Jb ,c＝6.8Hz), 0.99(br-t,2H,CH2Si,JOCH2 , CH2Si＝8.7Hz), -0.0093(s,9H,SiCH3); 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-7.53,-13.4,-39.5,-43.4; FT-IR(neat):3319,2929,1644,1507,1265,1121,758(cm-1).
〔실시예 2-3〕 2-FDG의 잘라내기
이하에 2-FDG의 잘라내기 공정을 나타낸다.
합성한 공중합체(43.6㎎, 33.5μ㏖, 2.00eq.)의 아세토니트릴 CH3CN(370μL) 용액에 KF(10.0μL, 16.7μ㏖, 1.00eq., 1.67M in H2O solution) 수용액을 가하고, 95도 15분 가열했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝80:20), 하기에 나타내는 2-트리메틸실릴에틸2-디옥시-3-0-에톡시메틸-2-플루오로4,6-0-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노사이드(4.80㎎, 12.4μ㏖, 74％ based on KF)와 2-트리메틸실릴에틸2-디옥시-3-0-에톡시메틸-4,6-0-이소프로필리덴-β-D-에리트로-헥-2-엔피라노사이드(1.40㎎, 3.90μ㏖, 22％ based on KF)를 얻었다.
2-트리메틸실릴에틸2-디옥시-3-0-에톡시메틸-2-플루오로4,6-0-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노사이드의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 17 +50.1(c0.940,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ4.86(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.79(d,1H,H-a,Jgem＝6.8Hz), 4.53(dd,1H,H-1,J1 ,2＝7.7Hz,J1 ,F＝4.4Hz), 4.19(ddd,1H,H-2,J1,2＝7.7Hz,J2 ,3＝8.7Hz,J2 ,F＝49.8Hz), 4.00(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝5.3Hz,J6a,6b＝10.6Hz), 3.96(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝5.8Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.88(ddd,1H,H-3,J2,3＝8.7Hz,J3 ,4＝9.2Hz,J3 ,F＝15.0Hz), 3.76(dd,1H,H-6b,J5 ,6b＝10.2Hz,J6a,6b＝10.6Hz), 3.63-3.69(m,3H,OCH2,H-b), 3.59(dd,1H,H-4,J3 ,4＝9.2Hz,J4 ,5＝9.7Hz), 3.26(ddd,1H,H-5,J4 ,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝5.3Hz,J5 ,6b＝10.2Hz), 1.48(s,3H,CH3), 1.40(s,3H,CH3), 1.21(t,3H,H-c,Jb ,c＝6.8Hz), 0.93-1.09(m,2H,CH2Si), 0.022(s,9H,SiCH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ100.8(d,anomeric,JC -1,F＝24.4Hz), 99.4(isopropylidene), 95.1,92.5(d,C-2,JC -2,F＝187Hz), 75.6(d,C-3,JC -3,F＝19.0Hz), 72.7(d,C-4,JC-4,F＝9.2Hz), 67.9,67.2,63.2,62.0,29.0,19.0,18.1,14.8,-1.45; 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-123.1(dd,J2 ,F＝49.8Hz,J3 ,F＝15.0Hz); FT-IR(neat): 1380,1250,1174,1096,858,756(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C17H37NO6SiF[M+NH4]+ 398.2376, found 398.2374.
2-트리메틸실릴에틸2-디옥시-3-0-에톡시메틸-4,6-0-이소프로필리덴-β-D-에리트로-헥-2-엔피라노사이드의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 17 +50.1(c0.940,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.38(br-d,1H,H-2,J2 ,4＝1.9Hz), 5.09(br-s,2H,H-a), 4.95(br-s,1H,H-1), 4.46(br-dt,1H,H-4,J2 ,4＝J4 ,6a＝1.9Hz,J4,5＝9.2Hz), 3.92(dd,1H,H-6a,J5 ,6a＝6.3Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.88(dt,1H,OCH2,JOCH2,CH2Si＝6.3Hz,Jgem＝9.7Hz), 3.86(t,1H,H-6b,J5 ,6b＝J6a ,6b＝10.6Hz), 3.67(q,2H,H-b,Jb ,c＝7.3Hz), 3.60(ddd,1H,H-5,J4 ,5＝9.2Hz,J5 ,6a＝6.3Hz,J5 ,6b＝10.6Hz), 3.56(dt,1H,OCH2,JOCH2 , CH2Si＝6.3Hz,Jgem＝9.7Hz), 1.54(s,3H,CH3), 1.47(s,3H,CH3), 1.21(t,3H,H-c,Jb ,c＝7.3Hz), 0.95-1.00(m,2H,CH2Si), 0.016(s,9H,SiCH3); FT-IR(neat):1660,1374,1217,1086,859,767(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 2-4〕 탈보호
이하에 2-FDG의 탈보호 공정을 나타낸다.
2-트리메틸실릴에틸2-디옥시-3-0-에톡시메틸-2-플루오로-4,6-벤질리덴-β-D-글리코피라노사이드(9.10㎎, 23.9μ㏖, 1.00eq.)를 TFA(1.00mL) 80도 15분 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축함으로써, 하기에 나타내는 2-디옥시-2-플루오로-α／β-D-글루코피라노사이드를 얻었다(4.00㎎, 21.9μ㏖, 91％, α:β＝46:54).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,D2O) : δ5.41(br-d,1H,H-1α,J1 ,2＝3.9Hz), 4.87(dd,1H,H-1β,J1 ,2＝7.7Hz,J1 ,F＝2.4Hz), 4.39(ddd,1H,H-2α,J1 ,2＝3.9Hz,J2 ,3＝9.7Hz,J2 ,F＝51.5Hz), 4.07(ddd,1H,H-2β,J1 ,2＝7.7Hz,J2 ,3＝9.2Hz,J2 ,F＝52.5Hz), 3.93(ddd,1H,H-3α,J2 ,3＝9.7Hz,J3,4＝9.2Hz,J3 ,F＝15.5Hz), 3.90(br-d,1H,H-6aβ,J6a ,6b＝12.1Hz), 3.83(dt,1H,H-5α,J4 ,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝J5 ,6b＝5.3Hz), 3.76(ddd,1H,H-3β,J2 ,3＝9.2Hz,J3,4＝9.7Hz,J3 ,F＝15.0Hz), 3.73(dd,1H,H-6aα,J5 ,6a＝5.3Hz,J6a ,6b＝12.6Hz), 3.68(dd,1H,H-6bβ,J5 ,6b＝5.3Hz,J6a ,6b＝12.1Hz), 3.67(dd,1H,H-6bα,J5 ,6b＝5.3Hz,J6a,6b＝12.6Hz), 3.41-3.50(m,3H,H-4α,H-4β,H-5β); 19F NMR(373MHz,CDCl3) : δ-202.9(dd,Fα,J2 ,F＝51.5Hz,J3 ,F＝15.5Hz), -203.1(dd,Fβ,J2 ,F＝52.5Hz,J3 ,F＝15.0Hz); FT-IR(neat):3428,1670,1469,1077,771,623,478(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 3〕 3-FDG의 탈보호
이하에 3-FDG의 탈보호 공정을 나타낸다.
3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스(36.0㎎, 137μ㏖, 1.00eq.)의 1,4-dioxane(680μL)과 H2O(680μL)의 혼합 용액 중에, 4M 염산 수용액(680μL)을 가했다. 80도 10분 반응시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써, 하기에 나타내는 3-디옥시-3-플루오로-α／β-D-글루코피라노오스를 얻었다(22.9㎎, 126μ㏖, 92％,α:β＝45:55).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,D2O) : δ5.24(t,1H,H-1α,J1 ,2＝J1 ,F＝3.9Hz), 4.65(d,1H,H-1β,J1 ,2＝8.2Hz), 4.58(dt,1H,H-3α,J2 ,3＝J3 ,4＝9.2HzJ3 ,F＝54.6Hz), 4.35(ddd,1H,H-3β,J2 ,3＝9.2Hz,J3 ,4＝8.7Hz,J3 ,F＝53.2Hz), 3.87(br-d,1H,H-6aβ,J6a ,6b＝12.6Hz), 3.85(dd,1H,H-6aα,J5 ,6a＝5.3Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.79(ddd,1H,H-2α,J1 ,2＝3.9Hz,J2 ,3＝9.2Hz,J2 ,F＝15.5Hz), 3.79(dd,1H,H-6bα,J5 ,6b＝5.3Hz,J6a ,6b＝10.6Hz), 3.79(dt,1H,H-5α,J4 ,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝J5 ,6b-＝5.3Hz), 3.76(dd,1H,H-6bβ,J5 ,6b＝5.3Hz,J6a,6b＝12.6Hz), 3.70(ddd,1H,H-4α,J3 ,4＝9.2Hz,J4 ,5＝9.7Hz,J4 ,F＝14.2Hz), 3.69(ddd,1H,H-4β,J3 ,4＝8.7Hz,J4 ,5＝9.7HzJ4 ,F＝14.2Hz), 3.50(ddd,1H,H-2β,J1 ,2＝8.2Hz,J2,3＝9.2HzJ2 ,F＝14.2Hz), 3.45(dt,1H,H-5β,J4 ,5＝9.7Hz,J5 ,6a＝J5 ,6b＝5.3Hz); 19F NMR(373MHz,D2O) : δ-119.7(ddd,Fα,J2 ,F＝13.5Hz,J3 ,F＝54.6Hz,J4 ,F＝14.2Hz), -124.6(ddd,Fβ,J3 ,F＝53.2Hz,J2 ,F＝J4 ,F＝14.2Hz); FT-IR(neat):3261,1585,1382,1041,684,516(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4〕 고상 담지형 공중합체를 사용한 3-FDG의 제조
〔실시예 4-1〕 링커의 합성
이하에 링커의 합성 공정을 나타낸다.
〔실시예 4-1-1〕 8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-올의 합성
63wt％ 수소화나트륨(1.14g, 30.1m㏖, 1.00eq.)의 부착 오일을 헥산으로 3회 씻어서 제거했다. 계속해서, dry DMF(30.0mL)와 1,8-옥탄디올(4.40g, 30.1m㏖, 1.00eq.)을 0도에서 가했다. 빙냉 하에서 5분간 반응시킨 후, PMBCl(4.08mL, 30.1m㏖, 1.00eq.)의 건조 DMF(20.0mL) 용액을 한 시간 걸쳐 적하했다. 계속해서, 1.5시간 반응시킨 후에, 반응 용액을 빙냉 하에서, 염화암모늄 수용액에 부어, 유기상을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기상을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝75:25), 하기에 나타내는 8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-올을 얻었다(4.66g, 17.5m㏖, 58％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ7.26(d,2H,aromatic,J＝9.2Hz), 6.88(d,2H,aromatic,J＝9.2Hz), 4.43(br-s,2H,4-MeOBn), 3.80(s,3H,Me), 3.63(t,2H,H-h,Jg ,h＝6.8Hz), 3.43(t,2H,H-a,Ja ,b＝6.8Hz), 1.52-1.63(m,4H,H-b,H-g), 1.27-1.39(m,8H,H-c,H-d,H-e,H-f); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ129.2,113.7,72.5,70.1,63.0,55.3,32.7,29.7,29.4,29.3,26.1,25.6; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-1-2〕 8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-알의 합성
8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-올(4.00g, 15.0m㏖, 1.00eq.)의 염화메틸렌CH2Cl2(22.5mL)과 포화 탄산수소나트륨(15.0mL) 혼합 용액 중에, 촉매량의 TEMPO, KBr과 차아염소산나트륨(30.0mL)을 실온 하에서 가했다. 실온 하에서 2시간 반응시킨 후, 10％ aq. 티오황산나트륨 수용액과 포화 식염수를 가했다. 유기상을 아세트산에틸로 추출한 후, 얻어진 유기상을 10％ aq. 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝97:3), 하기에 나타내는 8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-알을 얻었다(2.98g, 11.3m㏖, 75％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ7.79(d,4H,H-c,Jb ,c＝8.2Hz), 7.34(d,4H,H-b,Jb ,c＝8.2Hz), 4.15(t,4H,H-d,Jd ,e＝4.8Hz), 3.68(t,4H,H-e,Jd ,e＝4.8Hz), 3.58-3.60(m,12H,H-f,H-g,H-h), 2.45(s,6H,H-a); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ144.6,132.7,129.6,127.6,70.4,70.3,70.2,69.1,68.3,21.3; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-1-3〕 10-((4-메톡시벤질)옥시)-1-데센-3-올의 합성
8-((4-메톡시벤질)옥시)옥탄-1-알(2.90g, 11.0m㏖, 1.00eq.)의 건조 테트라히드로푸란(22.0mL) 용액에, 비닐마그네슘클로라이드(7.54mL, 12.1m㏖, 1.10eq., 1.6M in THF solution)를 빙냉 하에서 20분에 걸쳐 적하했다. 빙냉 하에서 10분 반응시킨 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 유기상을 아세트산에틸로 추출한 후, 얻어진 유기상을 포화 염화암모늄 수용액과 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝90:10), 하기에 나타내는 10-((4-메톡시벤질)옥시)-1-데센-3-올(2.29g, 7.83m㏖, 71％)에서 얻었다.
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ7.25(d,2H,aromatic,J＝8.2Hz), 6.87(d,2H,aromatic,J＝8.2Hz), 5.86(ddt,1H,H-b,Ja ,b＝18.4Hz,Ja' ,b＝11.6Hz,Jb ,c＝6.3Hz), 5.21(dd,1H,H-a,Ja ,b＝18.4Hz,Ja , a'＝1.5Hz), 5.10(dd,1H,H-a',Ja' ,b＝11.6Hz,Ja,a'＝1.5Hz), 4.43(br-s,2H,4-MeOBn), 4.09(q,1H,H-c,Jb ,c＝Jc ,d＝6.3Hz), 3.80(s,3H,Me), 3.43(t,2H,H-j,Ji,j＝6.8Hz), 1.31-1.61(m,12H,H-d,H-e,H-f,H-g,H-h,H-i); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ158.9,141.3,130.6,129.1,114.2,72.9,72.3,70.0,55.1,36.9,29.5,29.3,29.2,26.0,25.1; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-1-4〕 1-데센-3,10-디올의 합성
10-((4-메톡시벤질)옥시)-1-데센-3-올(590㎎, 2.02m㏖, 1.00eq.)의 염화메틸렌(20.0mL)과 포화 탄산수소나트륨의 수용액(10.0mL)에 DDQ(687㎎, 3.03m㏖, 1.50eq.)를 실온 하에서 가했다. 동온 하에서, 5시간 반응시킨 후, 반응 용액을 10％ 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 아세트산에틸로 추출한 후, 얻어진 유기상을 10％ 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨의 수용액과 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 헥산／아세트산에틸＝70:30), 하기에 나타내는 1-데센-3,10-디올을 얻었다(324㎎, 1.88m㏖, 93％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.86(ddt,1H,H-b,Ja ,b＝17.4Hz,Ja' ,b＝10.6Hz,Jb ,c＝6.3Hz), 5.21(br-d,1H,H-a,Ja ,b＝17.4Hz), 5.09(dd,1H,H-a',Ja' ,b＝10.6Hz), 4.08(q,1H,H-c,Jb,c＝Jc ,d＝6.3Hz), 3.63(t,2H,H-j,Ji ,j＝6.8Hz), 1.32-1.69(m,12H,H-d,H-e,H-f,H-g,H-h,H-i); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ141.3,114.5,73.2,63.0,37.0,32.7,29.4,29.3,25.6,25.2; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-1-5〕 8-옥소-9-데센산의 합성
1-데센-3,10-디올(920㎎, 5.34m㏖, 1.00eq.)의 1,4-dioxane(15.0mL)과 H2O(10.0mL)의 용액 중에 촉매량의 TEMPO, 페닐요오딘다이아세테이트(2.06g, 6.41m㏖, 1.20eq.)를 실온 하에서 가했다. 동온 하에서, 20시간 반응시킨 후, 반응 용액을 1M 염산 수용액과 포화 식염수에 부었다. 유기상을 클로로포름에서 추출한 후, 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 클로로포름／메탄올＝97:3), 하기에 나타내는 8-옥소-9-데센산을 얻었다(915㎎, 4.97m㏖, 93％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ6.35(dd,1H,H-b,Ja ,b＝17.4Hz,Ja' ,b＝10.6Hz), 6.21(dd,1H,H-a,Ja,b＝17.4Hz,Jgem＝1.5Hz), 5.82(dd,1H,H-a',Ja' ,b＝10.2Hz,Jgem＝1.5Hz), 2.58(t,2H,H-c,Je ,f＝7.3Hz), 2.35(t,2H,H-h,Jg ,h＝7.3Hz), 1.59-1.68(m,4H,H-d,H-g), 1.32-1.38(m,4H,H-e,H-f); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ179.4,141.1,114.7,73.2,36.8,34.0,29.1,28.9,25.0,24.6; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-1-6〕 8-히드록시-9-데센산의 합성
8-옥소-9-데센산(910㎎, 4.94m㏖, 1.00eq.)의 MeOH(20.0mL) 용액에 CeCl3?7H2O(2.76g, 7.41m㏖, 1.50eq.)을 가했다. 빙냉 하에서 30분 교반한 후, 수소화붕소나트륨(224㎎, 5.93m㏖, 1.20eq.)을 천천히 가했다. 한 시간 교반한 후, 반응 용액을 1M 염산 수용액에 부었다. 유기상을 클로로포름에서 추출한 후, 얻어진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써(용출 용매 : 클로로포름／메탄올＝97:3), 하기에 나타내는 8-히드록시-9-데센산을 얻었다(870㎎, 4.55m㏖, 92％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.83(ddt,1H,H-b,Ja ,b＝17.4Hz,Ja' ,b＝10.2Hz,Jb ,c＝6.8Hz), 5.20(br-d,1H,H-a,Ja ,b＝17.4Hz), 5.09(br-d,1H,H-a',Ja' ,b＝10.2Hz), 4.09(q,1H,H-c,Jb,c＝Jc ,d＝6.8Hz), 2.33(t,2H,H-i,Jh ,i＝7.3Hz), 1.33-1.64(m,12H,H-d,H-e,H-f,H-g,H-h); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ179.4,141.1,114.7,73.2,36.8,34.0,29.1,28.9,25.0,24.6; FT-IR(neat):2874,1598,1355,1177,1098,923,664,555(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C24H39N2O7[M+Na]+ 467.2758, found 467.2757.
〔실시예 4-2〕 고상 담지형 알릴 TFA 에스테르의 합성
이하에 고상 담지형 알릴 TFA 에스테르의 합성 공정을 나타낸다.
〔실시예 4-2-1〕 고상 담지형 알릴알코올의 합성
8-히드록시-9-데센산(50.0㎎, 0.268m㏖, 1.30eq.)의 건조 염화메틸렌(2.10mL) 용액에 TentaGel-NH2 수지(480㎎, 0.207m㏖, 1.00eq., 0.43m㏖／g), PyBop(215㎎, 0.413m㏖, 2.00eq.)와 DIEA(103μL, 0.620m㏖, 3.00eq.)를 실온 하에서 가했다. 실온 하에서, 24시간 교반한 후, 여과하여 고상을 취출했다. 얻어진 고상을 THF／H2O(1／1)(1.00mL), MeOH(1.00mL) 및 드라이 CH2Cl2(1.00mL)로 세정하고, 하기에 나타내는 고상 담지형 알릴알코올을 얻었다.
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
FT-IR(neat):2927,1653,1452,1117,700,551(cm-1).
〔실시예 4-2-2〕 고상 담지형 알릴 TFA 에스테르의 합성
계속해서, 고상 담지형 알릴알코올을 건조 염화메틸렌(2.00mL)에 넣고, 트리플루오로아세트산 무수물(287μL, 2.07m㏖, 20.0eq.)과 디이소프로필에틸아민(890μL, 5.16m㏖, 50.0eq.)을 가했다. 실온 하에서 12시간 반응시킨 후, 고상을 취출하여, 염화메틸렌으로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 하기에 나타내는 고상 담지형 알릴 TFA 에스테르를 얻었다.
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
FT-IR(neat):2928,1782,1671,1452,1140,704,531(cm-1).
〔실시예 4-3〕 고상 담지형 공중합체의 합성
이하에 고상 담지형 공중합체의 합성 공정을 나타낸다.
고상 담지형 알릴 TFA 에스테르(45.0㎎, 19.4μ㏖, 0.0500eq.)와 0.1M Ni(COD)2 톨루엔 용액(310μL, 31.0μ㏖, 0.0800eq.)을 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 20분간 반응시킨 후에, 과잉의 Ni(COD)2 용액을 제거했다. 3-FDG 모노머(284㎎, 387μ㏖, 1.00eq.)와 크라운에테르 모노머(174㎎, 387μ㏖, 1.00eq.)의 MeOH(500μL) 용액을 실온 하에서 가하여, 5일간 반응시킴으로써, 하기에 나타내는 고상 담지형 공중합체를 얻었다(319㎎, 62％).
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
FT-IR(neat):3284,2930,1640,1507,1264,1121,959,770(cm-1).
〔실시예 4-4〕 3-FDG의 잘라내기
〔실시예 4-4-1〕 TBAI에 의한 잘라내기
이하에 TBAI에 의한 잘라내기 공정을 나타낸다.
고상 담지형 공중합체(29.1㎎)의 아세토니트릴 CH3CN(1.00mL) 용액에 테트라부틸암모늄요오디드(110㎎)를 실온 하에서 가했다. 95도 24시간 반응시킨 바, 하기에 나타내는 3-디옥시-3-요오도-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다. 이 화합물의 정량을 행한 바, 고상 담지형 공중합체에는 0.371m㏖／g의 3-FDG 전구체가 고정화되어 있음이 분명해졌다.
또한, 얻어진 화합물의 분석 결과는, 이하와 같았다.
[α]D 26 -20.8(c0.900,CHCl3); 1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ5.98(d,1H,H-1,J1 ,2＝3.4Hz), 5.06(d,1H,H-3,J3 ,4＝3.4Hz), 4.56(d,1H,H-2,J1 ,2＝3.4Hz), 4.04-4.16(m,3H,H-5,H-6a,H-6b), 3.28(dd,1H,H-4,J3 ,4＝3.4Hz,J4 ,5＝7.3Hz), 4.10(ddd,1H,H-4,J3 ,4＝4.8Hz,J4,5＝7.7Hz,J4 ,F＝27.4Hz), 4.02(dd,1H,H-6b,J5 ,6b＝6.3Hz,J6a,6b＝8.7Hz), 1.51(s,3H,CH3), 1.42(s,3H,CH3), 1.36(s,3H,CH3), 1.32(s,3H,CH3); 13C NMR(100MHz,CDCl3) : δ(112.7,109.6,104.9 anomeric, isopropylidene), 88.4,79.7,79.1,67.4,34.1,27.0,26.6,26.4,25.1; FT-IR(neat):2987,1373,1212,1065,845(cm-1); HRMS(ESI-TOF) Calcd for C12H20O5F[M+H]+ 263.1292, found 262.1295.
〔실시예 4-4-2〕 KF에 의한 잘라내기
이하에 KF에 의한 잘라내기 공정을 나타낸다.
고상 담지형 공중합체(54.5㎎, 20.2μ㏖, 2.00eq.)의 CH3CN(220μL) 용액에 KF(10.0μL, 10.1μ㏖, 1.00eq., 1.0M in H2O solution)를 실온 하에서 가했다. 95도 30분간 반응시켰다. 고상을 여과에 의해 제거했다. 또한, 고상을 아세토니트릴(1.00mL)로 세정했다. 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-디옥시-3-플루오로-1,2,5,6-디-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노오스를 얻었다(1.30㎎, 5.00μ㏖, 50％).
본 발명에 의해, 18F 표지 화합물의 효율적인 제조가 가능해진다. 18F 표지 화합물은, 각종 질환의 진단에 이용되는 PET용 프로브로서 유용하다. 이 때문에, 본 발명은 제약(製藥) 등의 산업 분야에서 이용 가능하다.
본 명세서는, 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원(특원2010-029295호)의 명세서 및／또는 도면에 기재되어 있는 내용을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.
Claims (10)
- 표지 전구체(前驅體) 화합물의 잔기와 상간(相間) 이동 촉매의 잔기를 분자 중에 함유하는 고분자 화합물을 18F-와 반응시켜, 18F로 표지된 화합물을 고분자 화합물로부터 잘라내는 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
고분자 화합물이, 표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체와 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체의 공중합에 의해 얻어지는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
표지 전구체 화합물의 잔기를 함유하는 단량체가, 하기의 식 (Ⅰ)
CH2＝C＝CH-L1-SO2-X (Ⅰ)
〔식 중, L1은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 단량체이며, 상간 이동 촉매의 잔기를 함유하는 단량체가, 하기의 식 (Ⅱ)
CH2＝C＝CH-L2-Y (Ⅱ)
〔식 중, L2은 링커를 나타내고, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 단량체인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고분자 화합물이, 하기의 식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱa), 및 (Ⅱb)
〔식 중, L1 및 L2은 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타내며, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 구조 단위를 함유하는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상간 이동 촉매가, 크립토픽스[2,2,2](kryptofix[2,2,2]), 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운-5, 또는 벤조-18-크라운-6인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
표지 전구체 화합물이, 하기의 식 (A) 또는 (B)
〔식 중, R1, R2, 및 R3은 임의의 기를 나타냄〕
으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
18F 표지 화합물이, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-글루코오스, 2-18F-플루오로-2-디옥시-D-만노오스, 3-18F-플루오로-3-디옥시-D-글루코오스, O-(2-[18F]플루오로에틸)-L-타이로신, 3'-[18F]-플루오로-3'-디옥시티미딘, 16α-[18F]-플루오로-17β-에스트라디올, 또는 [18F]-플루오로미소니다졸인 것을 특징으로 하는 18F 표지 화합물의 제조 방법. - 하기의 식 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱa), 및 (Ⅱb)
〔식 중, L1 및 L2는 링커를 나타내고, X는 표지 전구체 화합물의 잔기를 나타내며, Y는 상간 이동 촉매의 잔기를 나타냄〕
으로 표시되는 구조 단위를 함유하는 고분자 화합물. - 제8항에 있어서,
상간 이동 촉매가, 크립토픽스[2,2,2], 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운-5, 또는 벤조-18-크라운-6인 것을 특징으로 하는 고분자 화합물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
표지 전구체 화합물이, 하기의 식 (A) 또는 (B)
〔식 중, R1, R2, 및 R3은 임의의 기를 나타냄〕
으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고분자 화합물.
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