RU2315769C9 - Нуклеофильное фторирование в твердой фазе - Google Patents

Нуклеофильное фторирование в твердой фазе Download PDF

Info

Publication number
RU2315769C9
RU2315769C9 RU2003137589/04A RU2003137589A RU2315769C9 RU 2315769 C9 RU2315769 C9 RU 2315769C9 RU 2003137589/04 A RU2003137589/04 A RU 2003137589/04A RU 2003137589 A RU2003137589 A RU 2003137589A RU 2315769 C9 RU2315769 C9 RU 2315769C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
indicator
labeled
ion
source
Prior art date
Application number
RU2003137589/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003137589A (ru
RU2315769C2 (ru
Inventor
Сэйджиндер Каюр ЛУТРА (GB)
Сэйджиндер Каюр ЛУТРА
Франк БРЭЙДИ (GB)
Франк БРЭЙДИ
Гарри Джон УОДСВОРТ (GB)
Гарри Джон УОДСВОРТ
Александр Марк ГИБСОН (GB)
Александр Марк ГИБСОН
Маттиас Эберхард ГЛЭЙЗЕР (GB)
Маттиас Эберхард ГЛЭЙЗЕР
Original Assignee
Джи-И Хелткер Лимитед
Хаммерсмит Иманет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи-И Хелткер Лимитед, Хаммерсмит Иманет Лимитед filed Critical Джи-И Хелткер Лимитед
Publication of RU2003137589A publication Critical patent/RU2003137589A/ru
Publication of RU2315769C2 publication Critical patent/RU2315769C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2315769C9 publication Critical patent/RU2315769C9/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/13Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0491Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nuclear Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному твердофазному способу приготовления радиоизотопных индикаторов, в частности, для приготовления соединений, меченных 18F, которые могут быть применены в качестве радиоактивных индикаторов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). В частности, изобретение относится к способу приготовления меченного 18Е индикатора, включающему обработку закрепленного на смоле предшественника формулы (I): ТВЕРДЫЙ НОСИТЕЛЬ-ЛИНКЕР-Х-ИНДИКАТОР, где Х - это группа, способствующая нуклеофильному замещению по определенному центру закрепленного ИНДИКАТОРА, ионом 18F- для получения меченого индикатора формулы (II): 18F-ИНДИКАТОР; к соединению формулы (Ib):
Figure 00000001
к соединению формулы (Ih):
Figure 00000002
к радиофармацевтическому набору реагентов для приготовления меченного 18F индикатора для использования в ПЭТ и к картриджу для радиофармацевтического набора реагентов для приготовления меченного 18F индикатора для использования в позитронной эмиссионной томографии. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым твердофазным способам приготовления радиоизотопных индикаторов, в частности, для приготовления соединений, меченных 18F, которые могут быть пригодными для использования в качестве радиоактивных индикаторов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Изобретение также включает наборы реагентов для приготовления радиофармпрепарата с помощью указанного нового способа.
Предпочтительным радиоизотопом, используемым в ПЭТ, является 18F, имеющий относительно короткий период полураспада - 110 минут. Таким образом, индикаторы для ПЭТ, меченные 18F, должны быть синтезированы и очищены как можно быстрее, в идеале - в пределах часа до клинического использования. Стандартные синтетические методики введения фтора-18 относительно медленны и требуют послереакционной очистки (например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ), т.е. индикатор для клинического использования, меченный 18F, сложно получить с хорошим радиохимическим выходом. Возникает также необходимость в автоматизации для защиты оператора от воздействия радиоактивного излучения. Многие из способов введения радиоактивного фтора - сложные процедуры, и для их автоматизации их необходимо упростить.
В настоящем изобретении предложены твердофазные способы быстрого получения меченных 18F индикаторов, имеющих высокую удельную активность, не выполняя при этом длительных по времени операций очистки, так что получаемый при этом индикатор, меченный 18F, пригоден для использования в ПЭТ. Твердофазные способы также могут быть автоматизированы, что облегчает приготовление и увеличивает производительность. Настоящее изобретение также включает наборы реагентов для приготовления радиофармпрепарата с помощью таких способов и предоставляет радиофармакологам и клиницистам удобный способ приготовления индикаторов, меченных 18F.
В общем аспекте, в настоящем изобретении предложен способ приготовления индикатора, меченного 18F, включающий обработку закрепленного на смоле предшественника формулы (I)
Figure 00000005
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (II)
Figure 00000006
где 18F-ИНДИКАТОР выбран из 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (18F-FDG), 2-(1,1-дицианопропен-2-ил)-6-(2-фторэтил)-(метиламино)-нафталина (18F-FDDNP), 3'-дезокси-3'-фтортимидина (18F-FLT) и 6-L-18F-DOPA (18F-FDOPA). В предпочтительных аспектах настоящего изобретения получаемый индикатор выбран из FDG или FDOPA.
Поскольку меченный 18F индикатор формулы (II) извлекают из твердой фазы в раствор, весь непрореагировавший предшественник остается связанным со смолой и может быть отделен простым фильтрованием, что, таким образом, исключает сложную очистку, например, с помощью ВЭЖХ. Меченный 18F индикатор формулы (II) может быть очищен от избытка F18 с помощью, например, ионообменной хроматографии и/или путем полного удаления органического растворителя. Полученный меченный 18F индикатор формулы (II) затем может быть введен в водную лекарственную форму для клинического использования.
В соединениях формулы (I) X - это группа, выбранная из SO2O, как в указанной ниже формуле (Ia), и I+Y-, где Y представляет собой трифлатный анион, как в указанной ниже формуле (Id).
В следующем аспекте изобретения предложен способ приготовления меченного 18F индикатора, включающий обработку закрепленного на смоле предшественника формулы (Ia)
Figure 00000007
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (II)
Figure 00000006
.
Подходящим ИНДИКАТОРОМ в соединении формулы (Ia) является FDG, FLT, FDDNP или предшественник указанных соединений, в котором одна или более групп защищены, или активированный предшественник FDOPA. Наиболее предпочтительно, ИНДИКАТОР в соединении формулы (Ia) - это FDG или его предшественник.
Как показано на Схеме 1, соединение формулы (Ia) может быть удобным образом приготовлено из любой коммерчески доступной смолы, функционализированной сульфоновыми кислотами, такой как Merrifield Resin, NovaSyn® TG Bromo Resin, (бромметил)феноксиметилполистирол или Wang Resin, которые могут быть введены в реакцию с хлорирующим агентом с получением соответствующей сульфонилхлоридной смолы. Это можно осуществить, обрабатывая смолу, например, пентахлоридом фосфора, трихлоридом фосфора, оксалилхлоридом или тионилхлоридом в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил, и нагревая при повышенной температуре в течение некоторого времени. Избыток реагента затем может быть удален из смолы последующим промыванием несколькими порциями инертного растворителя. Затем сульфонилхлоридная смола может быть введена в реакцию со спиртовым аналогом индикатора с образованием закрепленного на смоле предшественника формулы (Ia). Эта процедура может быть выполнена путем обработки смолы раствором спирта в инертном растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, содержащем растворимое ненуклеофильное основание, такое как гидрид натрия, или триалкиламин, например триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакция может быть проведена при температуре от 10 до 80°С, оптимально - при обычной температуре, в течение периода времени, приблизительно равного от 1 до 24 часов. Избыток спирта и основания затем может быть удален с твердого носителя последующим промыванием несколькими порциями инертного растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан или тетрагидрофуран.
Схема 1
Figure 00000008
В соединениях, имеющих формулы (I) и (Ia), и в последующих более специфических аспектах настоящего изобретения «ТВЕРДЫЙ НОСИТЕЛЬ» может быть любым подходящим твердофазным носителем, нерастворимым в любых используемых в настоящем способе растворителях, и на котором ЛИНКЕР и/или ИНДИКАТОР может быть закреплен при помощи ковалентной связи. Примеры подходящего ТВЕРДОГО НОСИТЕЛЯ включают полимеры, такие как полистирол (который может быть привитым блоками, например, полиэтиленгликоля), полиакриламид или полипропилен, либо стекло или кремний, покрытые таким полимером. Твердый носитель может находиться в форме мелких дискретных частиц, таких как шарики или лучинки, или в форме покрытия, нанесенного на внутреннюю поверхность картриджа или на микрообработанный сосуд.
В соединениях, имеющих формулы (I) и (Ia), и в последующих более специфических аспектах настоящего изобретения «ЛИНКЕР» может быть любой подходящей органической группой, которая служит для достаточного пространственного разделения реакционного центра и структуры твердого носителя для того, чтобы обеспечить максимальную реакционную способность. Подходящим образом, ЛИНКЕР включает от нуля до четырех арильных групп (пригодны фенильные) и/или C1-6-алкильную или C1-6-галогеноалкильную группу (пригодна C1-6-фторалкильная группа) и, возможно, от одной до четырех дополнительных функциональных групп, таких как амидные или сульфонамидные группы. Примеры таких линкеров хорошо известны специалистам в твердофазной химии (химии твердого тела) и включают:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
где, в каждом случае, n - это целое число от 0 до 3.
Специалистам в данной области техники понятно, что может возникнуть необходимость защиты функциональных групп ИНДИКАТОРА для предотвращения нежелательных реакций при введении радиоактивного изотопа. Такую защиту можно осуществить с помощью стандартных способов, известных в химии защитных групп. После завершения введения радиоактивного изотопа любые защитные группы могут быть удалены с помощью простых способов, также считающихся стандартными в указанной области техники. Подходящие способы введения и снятия защиты могут быть найдены, например, в книге Protecting Groups in Organic Synthesis, Teodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, опубликованной John Wiley & Sons Inc.
Обработку соединений, имеющих формулы (I) и (Ia), изотопом 18F- можно осуществить с помощью обработки любым подходящим источником 18F-, таким как Na18F, K18F, Cs18F, 18F-фторид тетраалкиламмония или 18F-фторид тетраалкилфосфония. Для увеличения реакционной способности фторида может быть добавлен катализатор фазового переноса, такой как 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8,8,8]гексакозан, и реакция может быть проведена в апротонном растворителе. В этих условиях получают реакционноспособные фторидные ионы. Обработку 18F- удобно проводить в присутствии подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, сульфолан, N-метилпирролидинон, при умеренной температуре, например от 15°С до 180°С, предпочтительно при повышенной температуре. После завершения реакции меченный 18F индикатор формулы (II), растворенный в растворителе, удобно отделять от твердой фазы фильтрованием. Те же самые методики фторирования могут быть использованы в следующих конкретных аспектах настоящего изобретения.
Любой избыток 18F- может быть удален из раствора 18F-индикатора любым подходящим способом, например, с помощью ионообменной хроматографии или твердофазных абсорбентов. Подходящие ионообменные смолы включают BIO-RAD AG 1-X8 или Waters QMA, а подходящие твердофазные абсорбенты включают оксид алюминия. Избыток 18F- может быть удален с помощью указанных твердых веществ при комнатной температуре в апротонных растворителях.
Любой органический растворитель может быть удален любым стандартным способом, таким как испарение при повышенной температуре в вакууме или пропускание над раствором потока инертного газа, такого как азот или аргон.
Перед использованием индикатора, меченного 18F, возможно, следует приготовить состав на его основе, например, в виде водного раствора путем растворения индикатора, меченного 18F, в стерильном изотоническом солевом растворе, который может содержать до 10% подходящего органического растворителя, такого как этанол, или подходящего буферного раствора, такого как фосфатный буфер. Для снижения радиолиза могут быть также добавлены другие добавки, такие как аскорбиновая кислота.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа получения 2-18F-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (18F-FDG), который включает обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ib):
Figure 00000018
где Р1b, Р2b, Р3b и P4b независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу;
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIb)
Figure 00000019
где Р1b, Р2b, Р3b и Р4b независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу,
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1b4b представляют собой защитные группы.
Возможно также последующее удаление избытка 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного соединения формулы (IIb) в виде водного раствора.
В соединении формулы (Ib) ЛИНКЕР, предпочтительно, представляет собой
Figure 00000020
или
Figure 00000021
где n равно от 0 до 3, и, более предпочтительно,
Figure 00000022
или
Figure 00000023
и подходящий ТВЕРДЫЙ НОСИТЕЛЬ является полистирольной смолой.
Удаление любых защитных групп из соединения формулы (IIb) может быть осуществлено с помощью стандартных способов, как было указано выше. В предпочтительном варианте осуществления этого аспекта настоящего изобретения для защиты гидроксильных групп сахаров их сохраняют в виде сложных эфиров, подходящими являются эфиры C1-6-алкановых кислот, предпочтительно эфиры уксусной кислоты; или в виде простых эфиров, предпочтительно C1-6-алкоксиметиловых эфиров, или ацеталей. Эфирные, сложноэфирные и ацетальные защитные группировки могут быть подходящим образом удалены с помощью гидролиза, например, в присутствии кислоты или основания. Такое снятие защиты может быть осуществлено при помощи кислотного или основного катализатора, закрепленного на твердом носителе, что позволяет избежать операции нейтрализации после снятия защиты.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 3'-дезокси-3'-18F-фтортимидина (18F-FLT), который включает обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ic):
Figure 00000024
где P1c и Р2c независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу;
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIc)
Figure 00000025
где Р1c и Р2c независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу;
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1c и Р2c представляют собой защитные группы.
Возможно также удаление избытка 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного соединения формулы (IIc) в виде водного раствора.
В данном аспекте настоящего изобретения функциональные аминогруппы и гидроксильные группы в тимидиновом предшественнике подходящим образом защищают при помощи стандартных способов, как было указано выше. Аминогруппы и гидроксильные группы удобно защищать, сохраняя их в виде сложноэфирных; удобно в виде C1-6-алкильных эфиров, предпочтительно ацильных эфиров. Сложноэфирные группировки могут быть легко удалены с помощью гидролиза, например, в присутствии кислоты или основания. Такое снятие защиты может быть осуществлено при помощи кислотного или основного катализатора, закрепленного на твердом носителе, что позволяет избежать операции нейтрализации после снятия защиты.
В соединении формулы (Ic) ЛИНКЕР, предпочтительно, представляет собой
Figure 00000026
где n равно от 0 до 3.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 6-L-18F-фтордопа (18F-FDOPA), включающий обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ig):
Figure 00000027
где Р1g, Р3g и Р4g независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил;
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIg)
Figure 00000028
где Р19, Р39 и Р49 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил;
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1g, Р3g и Р4g представляют собой защитные группы.
Возможно также последующее удаление избытка 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или превращение группы -С(O)CF3 в гидроксильную группу; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного FDOPA в виде водного раствора.
В данном аспекте настоящего изобретения функциональную гидроксильную группу в исходном материале на основе «допа» (DOPA) удобно защищать, сохраняя в виде сложноэфирной, приемлемо в виде эфиров C1-6-алкановых кислот, предпочтительно ацетатных эфиров, или карбонатных эфиров, таких как трет-бутоксикарбонильные эфиры. Кислотная группировка может быть защищена превращением в C1-6-алкиловый сложный эфир, предпочтительно в этиловый сложный эфир, а аминогруппа может быть защищена превращением в амид, предпочтительно формиламид, или уретан, предпочтительно трет-бутоксикарбонилуретан. Сложноэфирные, формильные и уретановые защитные группы могут быть легко удалены с помощью гидролиза, например, в присутствии кислоты или основания. Такое снятие защиты может быть осуществлено при помощи кислотного или основного катализатора, закрепленного на твердом носителе, что позволяет избежать операции нейтрализации после снятия защиты. Превращение группы -С(O)CF3 в гидроксильную группу может быть осуществлено обработкой окислителем, таким как мета-хлорнадбензойная кислота, с последующим мягким кислотным гидролизом. В данном аспекте настоящего изобретения особенно подходящим ЛИНКЕРОМ является
Figure 00000029
и подходящий ТВЕРДЫЙ НОСИТЕЛЬ является полистирольной смолой. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 2-(1,1-дицианпропен-2-ил)-6-((2-фторэтил)-метиламино)нафталина (FDDNP), включающий обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ih):
Figure 00000030
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIh)
Figure 00000031
Возможно также последующее удаление непрореагировавшего 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного соединения формулы (IIh) в виде водного раствора.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения меченного 18F индикатора, включающий обработку закрепленного на твердом носителе предшественника формулы (Id)
Figure 00000032
где Y- - трифлатный анион,
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IId)
Figure 00000033
Возможно также последующее удаление избытка 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или удаление любых защитных групп; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного соединения формулы (IId) в виде водного раствора.
Подходящим индикатором в соединении формулы (Id) является арилсодержащее соединение, такое как фенилсодержащее соединение, предпочтительно замещенное фенильное кольцо. В одном из таких предпочтительных аспектов получаемым индикатором является FDOPA.
Соединение формулы (Id) удобно приготовить из функционализированной коммерчески доступной смолы, такой как Merrifield Resin или Wang Resin. Соответствующим образом, гидроксииодарил (такой как иодфенол), содержащий группу ЛИНКЕР, обрабатывают неорганическим основанием, таким как карбонат цезия, а затем добавляют к смоле, предварительно подвергнутой набуханию в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и оставляют реагировать при повышенной температуре, например от 30 до 80°С. Избыток реагентов может быть удален последующим промыванием смолы несколькими порциями инертного растворителя. Полученная функционализованная иодфенолом смола может быть обработана источником ацетат-анионов (таким как уксусная кислота, уксусный ангидрид или ацетилхлорид) в присутствии окислителя, такого как пероксид водорода, с образованием соответствующей функционализованной диацетоксииодфенолом смолы. Функционализованную диацетоксииодфенолом смолу затем можно перемешать в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислоты, такой как хлороводородная (соляная) кислота, трифторметансульфоновая кислота или уксусная кислота, при пониженной температуре, приемлемо при температуре от -40°С до 10°С, с последующим добавлением индикатора, подходящим образом индикатора, функционализованного в виде борной кислоты или производного триалкилолова, который может быть подвергнут сочетанию со смолой при умеренной температуре. Как и в предыдущих операциях, целевое соединение формулы (Id) может быть отделено фильтрованием и промыванием инертным растворителем.
В соединении формулы (Id) ЛИНКЕР является таким, как определено выше, но включает арильную группу (пригодной является фенильная группа), примыкающую к I+. Предпочтительные примеры включают:
Figure 00000034
Figure 00000035
В соединении формулы (Id) Y- - это трифторметилсульфонатный (трифлатный) анион.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 6-L-18F-фтордопа (18F-FDOPA), который включает обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ie):
Figure 00000036
где Р1e, Р2e, Р3e и Р4e независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу, а Y- - это трифлатный анион,
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIe)
Figure 00000037
где Р1e, Р2e, Р3e и Р4e независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу;
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1e4e представляют собой защитные группы.
Возможно также последующее удаление избытка 18F-, например, с помощью ионообменной хроматографии; и/или удаление органического растворителя; и/или приготовление состава на основе полученного соединения формулы (IIe) в виде водного раствора.
В данном аспекте настоящего изобретения функциональную гидроксильную группу, аминогруппу и кислотную группу в исходном материале DOPA удобно защищать в виде сложных эфиров, приемлемо C1-6-алкиловых сложных эфиров, предпочтительно ацильных эфиров, такие как трет-бутоксикарбонильные эфиры, или простых эфиров, предпочтительно C1-6-алкиловые простые эфиры, или амиды. Эти защитные группы могут быть легко удалены с помощью гидролиза, например, в присутствии кислоты или основания. Такое снятие защиты может быть осуществлено при помощи кислотного или основного катализатора, закрепленного на твердом носителе, что позволяет избежать операции нейтрализации после снятия защиты.
В соединениях формулы (Ie) предпочтительными ЛИНКЕРАМИ являются группы, описанные выше для соединений формулы (Id), а подходящим ТВЕРДЫМ НОСИТЕЛЕМ является полистирольная смола.
Некоторые из соединений формулы (I) являются новыми и поэтому составляют еще один аспект настоящего изобретения. Так, например, соединения формулы (Ia), в частности соединения формулы (Ib), (Ic), (Ig) и (Ih), и соединения формулы (Id), в частности соединения формулы (Ie), все в виде, определенном выше, образуют отдельные аспекты настоящего изобретения.
Как описано выше, преимущества такого твердофазного способа приготовления меченных 18F индикаторов включают относительную быстроту способа, упрощенные способы очистки и легкость автоматизации - все это означает, что эти способы пригодны для приготовления меченных 18F индикаторов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Соответственно, настоящее изобретение дает возможность применения способа изготовления меченных 18F индикаторов формулы (II) или (от IIа до IIh) для применения в ПЭТ.
Соответствующим образом, закрепленный на твердом носителе предшественник формулы (I) может быть предложен в виде части набора реагентов для приготовления радиофармпрепарата. Набор может содержать картридж, который может быть вставлен в автоматическую установку для синтеза, адаптированную соответствующим образом. Картридж, кроме закрепленного на твердом носителе предшественника, может содержать колонку для удаления нежелательных фторид-ионов и соответствующий сосуд, соединенный таким образом, чтобы реакционная смесь могла испаряться, а продукт мог быть введен в требуемую рецептуру. Туда также могут быть включены реактивы, растворители и иные расходные материалы, требуемые для синтеза, а также компакт-диск с записанным программным обеспечением, которое дает возможность управлять установкой для синтеза так, чтобы наилучшим образом удовлетворять требованиям потребителей с точки зрения концентрации радиоактивного компонента, объемов, производительности и т.д.
Удобно, если все компоненты набора являются одноразовыми, чтобы свести к минимуму возможность загрязнения в промежутках между циклами, и также могут быть стерильными и иметь сертификаты качества.
Далее, в изобретении также предложен радиофармацевтический набор реагентов для приготовления меченного 18F индикатора для ПЭТ, который включает:
(i) сосуд, содержащий соединение формулы (I) или (от Ia до Ih); и
(ii) средства для элюирования сосуда источником 18F-;
(iii) ионообменный картридж для удаления избытка 18F-; и, возможно,
(iv) картридж для твердофазного снятия защиты конечного продукта формулы
(II) или (от IIa до IIh).
Далее, в изобретении также предложен картридж для радиофармацевтического набора реагентов для приготовления меченного 18F индикатора для ПЭТ, включающий:
(i) сосуд, содержащий соединение формулы (I) или (от Ia до Ih); и
(ii) средства для элюирования сосуда источником 18F-.
Средства элюирования сосуда источником 18F- могут включать средства подачи в указанный сосуд раствора, содержащего 18F-, и, возможно, растворителя, а также необходимые для этой подачи соединительные линии. Такие средства могут быть аналогичными, например, средствам элюирования, показанным на фиг.3 в статье S.A.Toorongian et al., Nucl. Med. Biol., 1990, v.17, No.3, р.275 или на фиг.1.1 в книге F.Z.Dorwald, "Organic Synthesis on Solid Phase", p.2.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложено применение набора реагентов для приготовления радиофармпрепарата или картриджа для радиофармацевтического набора реагентов, описанных выше, для получения диагностического ПЭТ-изображения.
Далее изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров.
Ниже даны расшифровки аббревиатур, используемых во всех примерах: ДМФА: N,N-диметилформамид; М/о: масса/объем; Ч.: час(ы); ТСХ: тонкослойная хроматография; ТГФ: тетрагидрофуран; Экв.: эквиваленты.
Примеры
Пример 1. Синтез 2[18F]-Фтор-2-дезокси-D-глюкозы (FDG)
Интермедиат 1
Приготовление метил-4,6-O-бензилидин-3-этоксиметил-α-D-маннопиранозида
Операция 1: Синтез метил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозида
Figure 00000038
Следуя указаниям Evans, M. E. Carbohydrate Research (1972), 21(3), 473-5, метил-α-D-глюкопиранозид (Aldrich, 257 ммоль) в ДМФА (200 мл) обрабатывали α,α-диметокситолуолом (39,0 г, 257 ммоль) и моногидратом толуолсульфокислоты (100 мг) в 1-литровой круглодонной колбе. Колба была соединена с установкой Buchi, ее откачивали и вращали. Колбу погружали в водяную баню с температурой 65°С и доводили ДМФА до слабого кипения с орошением паропровода, но так, чтобы отгонка ДМФА не происходила. Затем температуру водяной бани повысили до 100°С и отогнали ДМФА из реакции. После прекращения отгонки реакционную смесь охладили и обработали раствором гидрокарбоната натрия (5 г) в воде (750 мл) и этиловом спирте (250 мл). Реакционную смесь нагрели до 95°С на паровой бане и перемешивали до перехода продукта в мелкодисперсное состояние. Затем реакционную смесь охладили до 4°С, продукт отфильтровали, хорошо промыли водой и высушили в вакууме. Т.пл. 207-208,5.
Операция 2: Приготовление метил-4,6-O-бензилидин-3-этоксиметил-α-D-глюкопиранозида
Figure 00000039
Метил-4,6-О-бензилидин-α-D-глюкопиранозид (19,2 г, 68 ммоль), этоксиметилхлорид (9,7 г, 81,6 ммоль) и гидроксид тетрабутиламмония (5 мл 40%-ного масс./об. раствора) в дихлорметане (150 мл) энергично перемешивали с 10%-ным водным раствором гидроксида натрия (200 мл) при комнатной температуре. Через 5 часов водную фазу заменили свежим 10%-ным водным раствором гидроксида натрия (200 мл), к которому добавили гидроксид тетрабутиламмония (5 мл 40%-ного мас./об. раствора), и продолжали быстрое перемешивание в течение ночи. Органическую фазу затем отделяли, сушили над сульфатом натрия и испаряли в вакууме. С помощью тонкослойной хроматографии остатка (40-60 гексаны - этилацетат, 2:1) на силикагеле, проявленной распылением молибдата церия-аммония (см. выше), определили присутствие трех продуктов алкилирования. С помощью хроматографии на силикагеле (1 кг, сухая масса) при градиенте 40-60 гексанов - этилацетата от 2:1 до 1:1 получили три фракции, которые по данным ЯМР-анализа представляли собой:
Фракция 1: Метил-2,3-диэтоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозид
Фракция 2: Метил-2-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозид
Фракция 3: Метил-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозид
Операция 3: Приготовление метил-2-кето-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозида
Figure 00000040
Метил-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозид (3 г, 8,0 ммоль) обрабатывали метилсульфоксидом (50 мл) и уксусным ангидридом (25 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч до тех пор, пока реакцию, по данным ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 1:1), проявленной молибдатом церия-аммония, не посчитали законченной. Раствор затем разбавили диэтиловым эфиром (200 мл) и промыли 10%-ным водным раствором карбоната калия, чтобы гидролизовать избыток уксусного ангидрида. Эфирный слой отделили и промыли водой (100 мл). Эфирный слой отделили, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением кристаллического твердого вещества. Его перекристаллизовывали из эфира/бензина и получили 1,5 г метил-2-кето-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозида.
Операция 4: Приготовление метил-4,6-O-бензилидин-3-этоксиметил-α-D-маннопиранозида
Figure 00000041
Метил-2-кето-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-глюкопиранозид (0,5 г, 1,3 ммоль) в метаноле (50 мл) и ТГФ (10 мл) обрабатывали борогидридом натрия (200 мг, 5,3 ммоль) при комнатной температуре и постоянном перемешивании. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до смолообразного состояния и продукт разделяли в системе этилацетат (50 мл) - 10%-ный водный раствор карбоната калия (50 мл). Раствор в этилацетате отделили, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением метил-3-этоксиметил-4,6-O-бензилидин-α-D-маннопиранозида.
Пример 1(i): Приготовление перфторбутан-1,4-бис-сульфонилхлорида
(По способу Weiming Qiu и Donald J. Burton, Journal of Fluorine Chemistry, 60(1993)93-100)
Figure 00000042
Смесь 1,4-дииодперфторбутана (I(CF2)4I) (24,14 г, 53,2 ммоль), дитионита натрия Na2S2O4 (24 г, 117,2 ммоль) и гидросульфата натрия МаНСО3 (12,8 г, 152,4 ммоль) в воде H2O (36 мл)/ацетонитриле CH3CN (36 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отфильтровали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением для удаления ацетонитрила. К остатку прибавили H2O (100 мл). Полученный таким образом раствор при энергичном перемешивании обрабатывали газообразным хлором Cl2 при 0°С до исчезновения цвета I2. Затем прибавили дихлорметан CH2Cl2 (100 мл) и смесь энергично встряхивали. Органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы промыли водой Н2О, раствором соли, сушили сульфатом натрия Na2SO4 и концентрировали с получением воскообразного желтого кристаллического твердого вещества (15,4 г, 74%). После перекристаллизации из гексана получили почти белые иглы перфторбутан-1,4-бис-сульфонилхлорида.
19F ЯМР (CDCl3, эталон CFCl3) δ: -104,4; -119,1.
Пример 1(ii): Приготовление дикалиевой соли перфторбутан-1,4-бис-сульфоната
Figure 00000043
К раствору гидроксида калия КОН (9,8 г, 5 экв.) в воде Н2О (19 мл) постепенно прибавили при перемешивании перфторбутан-1,4-бис-сульфонилхлорид (14 г, 35 ммоль) при 85-90°С. После прибавления реакцию продолжали еще 4 часа при той же температуре, затем охлаждали в течение ночи. Смесь отфильтровали, твердое вещество промыли небольшим количеством охлажденной воды и сушили в вакууме с получением дикалиевой соли перфторбутан-1,4-бис-сульфоната.
19F ЯМР (CD3OD, эталон CFCl3) δ: -114,00; -120,11.
Пример 1(iii): Приготовление перфторбутан-1,4-бис-сульфоновой кислоты (по способу, описанному в патенте США 4329478, Fred E. Behr)
Figure 00000044
Дикалиевую соль перфторбутан-1,4-бис-сульфоната (15 г, 34,2 ммоль) растворили в горячей воде (100 мл). Смесь добавили в ионообменную колонку со смолой Amberlyst 15 (40×4 см), которую предварительно промыли избытком 6 н. HCl и сполоснули дистиллированной водой. Колонку затем медленно промывали дистиллированной водой и собрали первые 300 мл водного раствора. Раствор концентрировали в вакууме, а остаток сушили под уменьшенным давлением при 80°С с получением перфторбутан-1,4-бис-сульфоновой кислоты (11,0 г, 30 ммоль, 88%).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,00.
19F ЯМР (CDCl3, эталон CFCl3) δ: -114,7; -121,3.
Пример 1(iv): Приготовление ангидрида перфторбутан-1,4-бис-сульфоновой кислоты (по способу, описанному в патенте США 4329478, Fred E. Behr)
Figure 00000045
Перфторбутан-1,4-бис-сульфоновую кислоту (11,0 г, ~30 ммоль) смешали с Р2О5 (40 г, ~10 экв.) и песком. Смесь нагревали до 140-180°С и перегоняли под уменьшенным давлением с приемником, охлаждаемым сухим льдом, с получением неочищенного продукта (5,12 г). При повторной перегонке получен чистый ангидрид перфторбутан-1,4-бис-сульфоновой кислоты.
19F ЯМР (CDCl3, эталон CFCl3) δ: -105,7; -121,8.
Пример 1 (v): Синтез PS-4-(бензил-этил-сульфонамид)октафторбутан-1-сульфоновой кислоты
Figure 00000046
К порции полистирольной смолы (Novabiochem, смола Novasyn) (202 мг), предварительно подвергнутой набуханию в дихлорметане (2 мл) и затем суспендированной в еще одной аликвоте дихлорметана (2 мл), прибавили ангидрид перфторбутил-1,4-циклосульфоновой кислоты (116 мг, 5 экв.). Затем добавили диизопропилэтиламин (0,174 мл) и суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отделили фильтрованием и смолу промыли, последовательно добавляя и отфильтровывая дихлорметан (5 мл), метанол (5 мл), ДМФА (5 мл), воду (5 мл), метанол (5 мл) и дихлорметан (5 мл). Полученную смолу затем обрабатывали NaOH (1M) в ТГФ/воде (2×2 мл), а затем последовательно промывали порциями метанола (5 мл), дихлорметана (5 мл) и вновь метанола (5 мл). Смолу затем сушили в высоком вакууме.
19F ЯМР гелевой фазы (эталон CFCl3, 300K) δ: -121,0; -114,8; -113,4.
Пример 1(vi): Синтез PS-4-(бензил-этил-сульфонамид)октафторбутан-1-сульфонилхлорида
Figure 00000047
Порцию смолы, приготовленной, как указано выше в Примере 1(v), подвергали набуханию в дихлорметане (2 мл), а затем последовательно промывали HCI (1M) в ТГФ/воде (10×5 мл) с получением свободной сульфоновой кислоты. Смолу последовательно промывали дихлорметаном, метанолом и ТГФ, а затем сушили в высоком вакууме.
Смолу затем суспендировали в дихлорметане и к ней добавляли избыток обычного хлорирующего агента, такого как пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора или тионилхлорид. Суспензию перемешивали в течение 2 часов, далее отфильтровывали, а затем промывали смолу дихлорметаном, а потом ТГФ.
Пример 1(vii): Синтез смолы с защищенной маннопиранозой
Figure 00000048
Раствор Интермедиата 1 в ТГФ прибавили к порции смолы, приготовленной, как описано выше в Примере (vi), предварительно подвергнутой набуханию в ТГФ. К полученной смеси прибавили раствор трет-бутилата (трет-бутоксида) калия в тетрагидрофуране и суспензию перемешивали в течение ночи. После отделения смолы фильтрованием ее последовательно промывали дихлорметаном и ТГФ, а затем сушили в высоком вакууме.
Пример 1(viii): Фторирование радиоактивным фтором для получения [18F]-FDG
Порцию смолы (приготовленной, как описано в Примере 1(vii)), находящуюся в картридже, добавили к раствору kryptofix, карбоната калия и [18F]-фторида в сухом ацетонитриле. Суспензию нагревали до 85°С в течение 10 минут, а затем раствор профильтровали. Раствор затем направляли на картридж для C18 твердофазной экстракции и промывали водой для удаления ацетонитрила, kryptofix и карбоната калия. Добавление дополнительного количества ацетонитрила вызывает вымывание из картриджа продукта фторирования радиоактивным фтором в раствор 0,1М HCl. Этот раствор нагревают еще 5 минут, затем нейтрализуют и анализируют.
Пример 2: Синтез 2-(1,1-дицианопропен-2-ил)-6-(2-[18F]-Фторэтил)-(метиламино)-нафталина (FDDNP)
Пример 2 (i): Синтез PS-4-(бензил-этил-сульфонамид)-бутан-1-сульфонилхлорида
Figure 00000049
К суспензии смолы, предварительно подвергшейся набуханию в дихлорметане (5 мл), прибавили избыток 1,4-бутан-дисульфонилхлорида в дихлорметане вместе с избытком триэтиламина. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровали, последовательно промывали дихлорметаном, метанолом, ТГФ, водой, метанолом и еще одной порцией дихлорметана. После последней промывки смолу сушили в вакууме.
Пример 2(ii): Синтез смолы с закрепленным на ней 2-(1,1-дицианпропен-2-ил)-6-(2-этил)-(метиламино)-нафталином
Figure 00000050
К суспензии вышеуказанной смолы, предварительно подвергнутой набуханию в дихлорметане (2 мл), прибавили избыток 2-(1,1-дицианпропен-2-ил)-6-(2-гидроксиэтил)-метиламино)-нафталина в дихлорметане вместе с избытком триэтиламина. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровали, последовательно промывали дихлорметаном и ТГФ. После последней промывки смолу сушили в вакууме.
Пример 2(iii): Фторирование радиоактивным фтором для получения [18F]-FDDNP
К порции смолы, находящейся в картридже, добавили раствор kryptofix, карбоната калия и [18F]-фторида в сухом ацетонитриле. Суспензию нагревали до 85°С в течение 10 минут, а затем раствор профильтровали. Смолу затем промывали ацетонитрилом (1 мл), все содержимое собирали, далее испаряли растворитель, после чего готовили состав рецептурной формы.
Пример 3: Синтез [18F]-фторбензола
Пример 3(i): Синтез PS-иодфенилбензилового эфира
Figure 00000051
К суспензии смолы Wang Resin, предварительно подвергшейся набуханию в ДМФА (2 мл), прибавили раствор карбоната цезия и иодфенола в ДМФА. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°С, а затем оставили при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровали, последовательно промывали метанолом, дихлорметаном, ДМФА и ТГФ, а затем тщательно сушили в высоком вакууме.
Пример 3(ii): Синтез PS-диацетоксииодфенилбензилового эфира
Figure 00000052
Суспензию вышеуказанной смолы обрабатывали уксусным ангидридом и пероксидом водорода (см. способ S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863) в соотношении 4:1 при 40°С в течение ночи. Далее смолу отфильтровали и тщательно промывали метанолом, а затем сушили досуха в высоком вакууме.
Пример 3(iii): Синтез трифлата PS-(фенил)(4-фенилбензилового эфира)иодония
Figure 00000053
К суспензии вышеуказанной смолы в дихлорметане прибавили по каплям при температуре -30°С в течение 15 минут трифторметансульфоновую кислоту. Смесь затем нагревали до 0°С в течение еще 15 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию затем охладили до -30°С и прибавили фенилборную кислоту, суспензию перемешивали в течение 1 часа, а затем нагрели до комнатной температуры и снова перемешивали в течение ночи. Смесь затем отфильтровали, смолу тщательно промывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром, а затем сушили в вакууме.
Пример 3(iv): Фторирование радиоактивным фтором для получения [18F]-фторбензола
К порции смолы, находящейся в картридже, добавили раствор kryptofix, карбоната калия и [18F]-фторида в сухом ацетонитриле. Суспензию нагревали до 85°С в течение 10 минут, а затем раствор профильтровали. Смолу затем промывали ацетонитрилом (1 мл), все содержимое собирали, затем испаряли растворитель, после чего готовили состав рецептурной формы.

Claims (13)

1. Способ приготовления меченого 18F индикатора, включающий обработку закрепленного на смоле предшественника формулы (I)
Figure 00000054
где Х - группа, выбранная из SO2O и I+Y-, где Y - трифлат,
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (II)
Figure 00000055
,
где 18F-ИНДИКАТОР выбран из 2-18F-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (18F-FDG), 2-(1,1-дицианопропен-2-ил)-6-((2-18F-фторэтил)-метиламино)-нафталина (18F-FDDNP), 3'-дезокси-3'-18F-фтортимидина (18F-FLT) и 6-L-18F-фтордопа (18F-FDOPA).
2. Способ приготовления меченого 18F индикатора по п.1, включающий обработку закрепленного на смоле предшественника формулы (Ia)
Figure 00000056
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (II)
Figure 00000057
3. Способ по п.1 для получения 2-18F-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (18F-FDG), включающий обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ib)
Figure 00000058
где Р1b, Р2b, Р3b, и P4b независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу;
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIb)
Figure 00000059
где Р1b, Р2b, Р3b и Р4b независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу,
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1b4b представляют собой защитные группы.
4. Способ по п.1 для получения 3'-дезокси-3'-18F-фтортимидина (18F-FLT), включающий обработку закрепленного на твердой подложке предшественника
формулы (Ic)
Figure 00000060
где Р1c и Р2c независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу,
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIc)
Figure 00000061
где Р1c и Р2c независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу,
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1c и Р2c представляют собой защитные группы.
5. Способ по п.1 для получения 2-(1,1-дицианопропен-2-ил)-6-((2-18F-фторэтил)-метиламино)-нафталина (18F-FDDNP), включающий обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ih)
Figure 00000062
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIh)
Figure 00000063
6. Способ по п.1 для получения меченого 18F индикатора, включающий обработку закрепленного на твердом носителе предшественника формулы (Id)
Figure 00000064
где Y- представляет собой трифлатный анион,
ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IId)
Figure 00000065
.
7. Способ по п.1 для получения 6-L-18F-фтордопа (18F-FDOPA), который включает обработку закрепленного на твердой подложке предшественника формулы (Ie)
Figure 00000066
где Р1e, Р2e, Р3e и Р4e независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу, а Y- представляет собой трифлатный анион, ионом 18F- соединения, являющегося источником иона 18F-, для получения меченого индикатора формулы (IIe)
Figure 00000067
где Р1e, Р2e, Р3e и Р4e независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу,
с последующим удалением защитных групп в случае, если Р1e4e представляют собой защитные группы.
8. Способ приготовления меченого 18F индикатора формулы (II) по любому из пп.1-7 для использования в позитронной эмиссионной томографии.
9. Соединение формулы (Ib)
Figure 00000068
где Р1b, Р2b, Р3b и Р4b независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу.
10. Соединение формулы (Ih)
Figure 00000069
11. Радиофармацевтический набор реагентов для приготовления меченого 18F индикатора для использования в позитронной эмиссионной томографии, включающий
(i) сосуд, содержащий соединение формулы (I) или (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или
(In), как определено в любом из пп.1-7; и
(ii) средства для элюирования сосуда источником 18F-;
(iii) ионообменный картридж для удаления избытка 18F-; и, возможно,
(iv) картридж для твердофазного снятия защиты конечного продукта формулы (II) или (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) или (IIh), как определено в любом из пп.1-7.
12. Картридж для радиофармацевтического набора реагентов для приготовления меченого 18F индикатора для использования в позитронной эмиссионной томографии, включающий
(i) сосуд, содержащий соединение формулы (I) или (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или
(Ih), как определено в любом из пп.1-7; и
(ii) средства для элюирования сосуда источником 18F-.
13. Применение радиофармацевтического набора реагентов по п.11 или картриджа для радиофармацевтического набора реагентов по п.12 для получения диагностического ПЭТ-изображения.
RU2003137589/04A 2001-06-29 2002-06-18 Нуклеофильное фторирование в твердой фазе RU2315769C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115927.6A GB0115927D0 (en) 2001-06-29 2001-06-29 Solid-phase nucleophilic fluorination
GB0115927.6 2001-06-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2003137589A RU2003137589A (ru) 2005-05-20
RU2315769C2 RU2315769C2 (ru) 2008-01-27
RU2315769C9 true RU2315769C9 (ru) 2008-05-27

Family

ID=9917609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003137589/04A RU2315769C9 (ru) 2001-06-29 2002-06-18 Нуклеофильное фторирование в твердой фазе

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20040236085A1 (ru)
EP (1) EP1418950B1 (ru)
JP (1) JP4370162B2 (ru)
KR (1) KR100893461B1 (ru)
CN (1) CN1246041C (ru)
AR (1) AR036120A1 (ru)
AT (1) ATE387221T1 (ru)
AU (1) AU2002314298B2 (ru)
BG (1) BG108497A (ru)
BR (1) BR0210713A (ru)
CA (1) CA2450637C (ru)
CZ (1) CZ20033464A3 (ru)
DE (1) DE60225299T2 (ru)
EE (1) EE200400008A (ru)
ES (1) ES2301653T3 (ru)
GB (1) GB0115927D0 (ru)
HK (1) HK1065945A1 (ru)
HU (1) HU228974B1 (ru)
IL (2) IL159260A0 (ru)
MX (1) MXPA03011743A (ru)
NO (1) NO330809B1 (ru)
NZ (1) NZ530159A (ru)
PL (1) PL204305B1 (ru)
RU (1) RU2315769C9 (ru)
SK (1) SK15772003A3 (ru)
WO (1) WO2003002157A1 (ru)
ZA (1) ZA200309558B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0115929D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase electrophilic fluorination
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
GB0206117D0 (en) 2002-03-15 2002-04-24 Imaging Res Solutions Ltd Use of microfabricated devices
BR0215913A (pt) * 2002-11-05 2005-08-09 Ion Beam Applic Sa Composição de radiofármacos rotulados com 18-f e processo para obtê-los
GB0229695D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids
GB0229686D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
GB0229683D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Preparation of radiopharmaceuticals
GB0229688D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes
GB0317920D0 (en) * 2003-07-31 2003-09-03 Amersham Plc Solid-phase synthesis
US20050049487A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Johnson Bruce Fletcher Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging
DE10346228B4 (de) * 2003-09-25 2009-04-09 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren
US20070036258A1 (en) * 2003-09-30 2007-02-15 Osamu Ito Process for producing radioactive fluorine compound
GB0329812D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Amersham Plc Romp polymer synthesis
GB0329716D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Amersham Plc Radical trap
US20050175534A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-11 Adam Michael J. Method of synthesizing compounds having a phosphorus-fluorine-18 bond
GB0407952D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Amersham Plc Fluoridation method
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
JP4730760B2 (ja) * 2004-05-25 2011-07-20 住友重機械工業株式会社 Ri標識化合物合成システム
GB0425501D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Amersham Plc Fluoridation process
KR100789847B1 (ko) * 2004-12-15 2007-12-28 (주)퓨쳐켐 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
JP2007031647A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Japan Health Science Foundation 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物
US7824659B2 (en) 2005-08-10 2010-11-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
GB0524851D0 (en) * 2005-12-06 2006-01-11 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling method using polymers
GB0524987D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents for fibrosis
CN100563812C (zh) * 2006-03-22 2009-12-02 上海化工研究院 一种可制备多种氟标试剂的化学合成装置
US7641860B2 (en) 2006-06-01 2010-01-05 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus
US7998418B1 (en) 2006-06-01 2011-08-16 Nanotek, Llc Evaporator and concentrator in reactor and loading system
US7854902B2 (en) 2006-08-23 2010-12-21 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same
WO2008028688A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and methods for 18f labeled agents
EP1985624A3 (en) * 2007-04-23 2008-12-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Single step method of radiofluorination of biologically active compounds or biomolecules
GB0625523D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
TWI402079B (zh) 2006-12-27 2013-07-21 Nihon Mediphysics Co Ltd A method for producing a precursor compound of a radioactive halogen-labeled organic compound
US7797988B2 (en) 2007-03-23 2010-09-21 Advion Biosystems, Inc. Liquid chromatography-mass spectrometry
GB0709561D0 (en) * 2007-05-18 2007-06-27 Siemens Medical Solutions Assessment of vascular compartment volume PET modeling
CA2710799C (en) 2008-01-03 2015-11-24 Ge Healthcare Limited Fluoride processing method
PT2257315T (pt) 2008-02-29 2020-01-27 Lantheus Medical Imaging Inc Agentes de contraste para aplicações incluindo imagiologia de perfusão
KR100973724B1 (ko) * 2008-03-14 2010-08-04 류현욱 신발창용 쿠션부재
EP2110367A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
US20110184159A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for production of radiopharmaceuticals
US9302990B2 (en) 2008-10-21 2016-04-05 Nutech Ventures Fluorination of aromatic ring systems
EP3284736B1 (en) 2008-10-21 2021-03-03 NUtech Ventures Fluorination of aromatic ring systems
EP2365974B1 (en) * 2008-11-06 2013-12-25 SNU R&DB Foundation Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same
GB0904715D0 (en) 2009-03-19 2009-05-06 Ge Healthcare Ltd Aryloxyanilide derivataives
GB0905328D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Ge Healthcare Ltd Indole derivatives
GB0905438D0 (en) * 2009-03-30 2009-05-13 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling reagents and methods
PT2419096T (pt) 2009-04-15 2020-02-19 Lantheus Medical Imaging Inc Estabilização de composições radiofarmacêuticas utilizando ácido ascórbico
JP5237880B2 (ja) * 2009-04-30 2013-07-17 Jfeテクノス株式会社 マイクロチップを用いたpet用標識化合物の製造方法及び装置
KR20120051641A (ko) 2009-07-11 2012-05-22 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 비-극성 및 극성 이탈기
US8377704B2 (en) 2009-10-20 2013-02-19 Nutech Ventures Detection and quantification of anions
GB0921967D0 (en) 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel Aryloxyanilide Derivatives
US8546578B2 (en) 2010-02-04 2013-10-01 Nutech Ventures Iodonium Cyclophanes for SECURE arene functionalization
PT2534136T (pt) 2010-02-08 2017-12-15 Lantheus Medical Imaging Inc Métodos para sintetizar agentes de imagiologia, e seus intermediários
US9073802B2 (en) 2010-02-12 2015-07-07 Tokyo Institute Of Technology Method for producing 18F-labeled compound and high molecular compound to be used in the method
US10639608B2 (en) 2010-04-08 2020-05-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis
WO2011127345A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents
GB201016038D0 (en) 2010-09-24 2010-11-10 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging method
GB201016411D0 (en) 2010-09-30 2010-11-10 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging method for cancer
CN103347909B (zh) * 2010-12-14 2016-08-10 未来化学株式会社 用以制备18f放射性药物的固体载体上所连接的前体化合物及其制备方法与应用
US9550704B2 (en) 2012-05-24 2017-01-24 Futurechem Co., Ltd. Method for synthesizing radiopharmaceuticals using a cartridge
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
CN103755679A (zh) * 2014-02-14 2014-04-30 宁德新能源科技有限公司 一种亚烷基二磺酸酐的制备方法
CN109988085B (zh) * 2017-12-29 2021-11-09 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 金属离子含量低的1,3-丙二烷基磺酸的制备方法
US20220072163A1 (en) * 2018-07-03 2022-03-10 The Regents Of The University Of California Mild and site-selective 18f-labeling of small molecules and/or biomolecules via a thiol-reactive synthon

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510522A (en) * 1995-02-22 1996-04-23 Regents Of The University Of California Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6- 18 F!fluoro-1-dopa
EP1027365B1 (en) * 1997-10-30 2005-01-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Antitumour uridine analogues
CA2340394A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Jorge R. Barrio Methods for labeling .beta.-amyloid plaques and neurofibrillary tangles
GB0115929D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase electrophilic fluorination
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
GB0229686D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
GB0229683D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Preparation of radiopharmaceuticals
GB0229688D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOORONGIAN et al. Routine Production 2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose by Direct Nucleophilic Exchange on a Quaternary 4-Aminopyridinum Resin, International journal of radiation applications and instrumentation. Part B: Nuclear medicine and biology, v.17, n.3, 1990. p.273-279. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1246041C (zh) 2006-03-22
WO2003002157A1 (en) 2003-01-09
ZA200309558B (en) 2004-09-27
ES2301653T3 (es) 2008-07-01
HUP0400253A3 (en) 2005-11-28
GB0115927D0 (en) 2001-08-22
HUP0400253A2 (hu) 2004-08-30
RU2003137589A (ru) 2005-05-20
JP4370162B2 (ja) 2009-11-25
KR100893461B1 (ko) 2009-04-17
CZ20033464A3 (cs) 2004-12-15
CN1520315A (zh) 2004-08-11
PL204305B1 (pl) 2009-12-31
PL367772A1 (en) 2005-03-07
AR036120A1 (es) 2004-08-11
MXPA03011743A (es) 2004-07-01
RU2315769C2 (ru) 2008-01-27
SK15772003A3 (sk) 2005-01-03
EP1418950A1 (en) 2004-05-19
EE200400008A (et) 2004-02-16
CA2450637C (en) 2010-08-17
US20040236085A1 (en) 2004-11-25
CA2450637A1 (en) 2003-01-09
NO330809B1 (no) 2011-07-25
IL159260A0 (en) 2004-06-01
IL159260A (en) 2009-09-22
ATE387221T1 (de) 2008-03-15
BG108497A (en) 2005-03-31
DE60225299T2 (de) 2009-03-12
NO20035545D0 (no) 2003-12-12
EP1418950B1 (en) 2008-02-27
JP2005512952A (ja) 2005-05-12
NZ530159A (en) 2005-08-26
HU228974B1 (en) 2013-07-29
AU2002314298B2 (en) 2005-07-07
DE60225299D1 (de) 2008-04-10
BR0210713A (pt) 2004-07-20
HK1065945A1 (en) 2005-03-11
KR20040022434A (ko) 2004-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2315769C9 (ru) Нуклеофильное фторирование в твердой фазе
AU2002314298A1 (en) Solid-phase nucleophilic fluorination
EP1572601B1 (en) Solid-phase preparation of 18 f-labelled amino acids
US7824659B2 (en) Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
JP5684333B2 (ja) 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法
KR101267122B1 (ko) 2-〔18f〕플루오로-2-데옥시-d-글루코스의 합성을 위한플루오르화 방법
US8323616B2 (en) Solid-phase fluorination of benzothiazoles
JP2006510707A (ja) ウラシル及びシトシンの固相フッ素化
DE60313802T2 (de) Festphasen-herstellung von (18f) fluorohaloalkanen
MX2013006050A (es) Preparacion de precursor de pet.

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140619