HU228974B1 - Solid-phase nucleophilic fluorination - Google Patents
Solid-phase nucleophilic fluorination Download PDFInfo
- Publication number
- HU228974B1 HU228974B1 HU0400253A HUP0400253A HU228974B1 HU 228974 B1 HU228974 B1 HU 228974B1 HU 0400253 A HU0400253 A HU 0400253A HU P0400253 A HUP0400253 A HU P0400253A HU 228974 B1 HU228974 B1 HU 228974B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- indicator
- isotope
- compound
- solid support
- Prior art date
Links
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title claims description 13
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 title description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 title 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 50
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 methyl-sulfone anion Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002449 isotope indicator Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[2-fluoroethyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=CC(N(CCF)C)=CC=C21 IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CEGXZKXILQSJHO-KODRXGBYSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanoyl fluoride Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC(F)=O CEGXZKXILQSJHO-KODRXGBYSA-N 0.000 description 2
- PAXWQORCRCBOCU-LURJTMIESA-N 6-fluoro-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(O)=C(O)C=C1F PAXWQORCRCBOCU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical group OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDCRDOIPYCSCH-ZCFIWIBFSA-N FN[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 Chemical compound FN[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 JMDCRDOIPYCSCH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013631 Sulfar Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 238000003836 solid-state method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOETWVZIPRXKKD-UHFFFAOYSA-N trifluoro(sulfanyloxy)methane Chemical compound FC(F)(F)OS SOETWVZIPRXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
- C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Description
Szilárd fázisú nukteofil fluorozás
A találmány radioaktív izotóppal jelzett indikátorok, különö5 sen 1SF izotóppal jelzett vegyüietek eíöáilitására szolgáló, üj, szilárd fázisú eljárásokra vonatkozik. A vegyüietek rad ioaktív Indikátorokként alkalmazhatók a pözífronemíssziós tomográfiánál (PÉT). A találmány az ezeket az új eljárásokat felhasználó radioaktív gyógyászat? reagenskészletekre ískiterjed,
A pozitron-emissziós tomográfiához előszeretettel alkalmazort radioaktív izotóp, a tsF felezési ideje viszonylag rövid, 110 pere. Ezárt.a PET-hez.-használt, 'SP izotóppal jelzett indikátorok előállítását ás tisztítását a lehető leggyorsabban kell kivitelezni, ideális esetben a klinikai felhasználás előtti egy órán
15- belől. A íluor-15 izotóp bevitelére szolgáló szokásos szintézisek viszonylag lassúak, és a reakció lejátszódása után tisztítás szükséges (például HPLC alkalmazásával), ami ezt jelenti, hogy nehéz a -®F izotóppal jelzett indikátor előállítása a klinikai felhasználáshoz jő radiokémiái termeléssel. Automatizálásra Is szükség van annak érdekében, hogy a kezelő- személyt védjük a sugárzástól. A radioaktív fluor izotóp előállítására szolgáló: módszerek közül sok a bonyolult eljárás, és egyszerűsítésükre ven szükség az automatizálás megkönnyítéséhez.
A taiáimány szilárd fázisú eljárásokat biztosít 1SF izotóppal jelzett Indikátorok gyors -és nagy fajlagos aktivitású előállításához, elkerülve az időigényes tisztító lépéseket, úgy, hogy a képződő, 1SF izotóppal jelzett Indikátor alkalmas a PET-hez való felhasználáshoz. Aszilárd fázisú eljárások emelteit előnyösen auíomatizálhstök, mivel egyszerűen kívífeíezhetók és nagy az átmenő teljesítmény A találmány az ezeket az eljárásokat alkalmazó radioaktív gyógyászat! reagenskészletekre Is kiteljed, és így a 5SF Izotóppal jelzett indikátor előállításának célszerű módszerével látja el a klinikust.
Általánosságban kifejtve, a találmány tárgya eljárás a tsF izotóppal jelzett valamely Indikátor előállítására, amelynek során egy (I) általános képletö, gyantához kapcsolt elővegyü10 letet szilárd hordozó - összekapcsoló - X - indikátor (!) 1SF izotóppal kezelve a (11} általános képletű jelzett indikátort 15 ÍSf-indikáter (íl) kapjuk.
Tekintettel arra, hogy a (II) általános- képletű, ÍSF izotóppal 20 jelzett indikátort a szilárd fázisból oldatba visszük, a reagálótlan elövegyütei teljes mennyisége a gyantához kötött alakban marad és egyszerű szűréssel elválasztható, ezért nincs szükség bonyolult tisztításra, például HPLC segítségével. A (íl) általános képletű, 1SF Izotóppal jelzett indikátort tisztíthatjuk, eltávolltva: a fluorid feleslegét például ioncserélő kromafográfiával és/vagy eltávolltva az esetlég jelenlevő szerves oldószert, A kapott (II) általános képletö, UF Izotóppal jelzett índl3 **Φ* Φ»Χ« ΧΦΦ» Φ ♦ * « Φ ♦ »» Φ ♦ *» V * « φ φ φ **«
Φ*Φ »« «ΦΦ X kátort ezután vizes készítménnyé alakíthatjuk a klinikai felhasználáshoz.
A találmány szennti eljárással t8F izotóppal jelölhető indikátorok például a következők; 2-duor-2-dezöXí-D~gluköz (FDG),
6-to-t-00PA (FDOPAX 3'-dezoxi~3-ííuor-íimídin (RT), 2(IJ-díolano-propén-S-ítj-e-j^-fluor-etilj-metil-amírioj-náftalin (FDOhlR), 2-, 5- és 6-üuor-(2S~azetinikmetoxl)-pludÍnek! N~ S2ukdnimidii-4-{18Fjfluor-benzoát ((.^FJ-SFB) és peptldek.
A találmány szedni előnyösen az FDG, FDöPA, FLT és 10 FDDNP, különösen előnyösen az FOG és FOGRA indikátorokat állítjuk elő.
Az (I) általános képletben X jelentése olyan csoport, amely elősegíti a hozzákapcsolt Indikátor specifikus helyén a nukíeofíl szubsztitúciót. X jelentése például -~SÖ2Ö- mini az (ía) általa15 nos képletben, i* mint az (Id) általános képletben vagy ~N{1-6 szénatomos aiklí)2 + mintáz (if) általános képletben. (Afelsorolt általános képleteket a leírás későbbi részében mutatjuk be.)
A találmány így eljárást biztosít egy ’aF Izotóppal jelzett indikátor előállítására olymódon, hogy egy (la) általános képfetü, gyantához kapcsolt elővegyületei szilárd hordozó - összekapcsoló - Sö2-ö - indikátor (la) *ÖF Izotóppal kezelve a (il) általános képletü jelzett indikátort kapjuk, majd adott esetben (I) a *SF izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő- kromaíoo rafiával; és/var φ* φφφφ «
Φ X *
ΦΦΦ (11) a védőcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (!) a szerves oldószert eltávolítjuk.; és/vagy (ív) a kapott (II) általános képletö vegyüíetet vizes oldatba visszük,
Az (la) általános képletben az Indikátor célszerűen FOG,
FIT, FDDHP vagy ezek valamely eiővegyűleíe, amelyben egy vagy több funkciós csoport védett, vagy az FDOPA egy aktivált elővegyületa, Különösen előnyösen ez (la) általános képletben az indikátor FDG vagy egy elövegyűiete.
Amint az az 1reakcíóvázíaion látható, az (l’a) általános képletű vegyüíetet célszerűen előállíthatjuk bármilyen, funkciós csoportként szulfonsav-csoportot tartalmazó, a kereskedelemből hozzáférhető gyantából mint amilyen a tVternííeid gyanta, NovaSyn{p?5 TG brőm gyanta, (bróm-mefil)-fenoxl-metii-poll15 szilről vagy Wang gyanta, A gyantát klörozószerrel reagálta!hatjuk a megfelelő, szuitönll-kiohd-csoportot tartalmazó gyantává, Ehhez a gyantát például foszfor-pentaklortddal, foszfortrtkloriddal, oxaill-kioríddal vagy LioniFkloriddal kezeljük alkalmas közömbös oldószerben, így dlklór-metánban, kloroform2.0 bán vagy aceícnifnlben, és emelt hőmérsékleten tartjuk egy ideig a reakolöelegyet. A reagens feleslegét ezután eltávolíthatjuk a gyantáról a közömbös oldószer további részleteivel mosva azt, A szulfenü-kiodd-esoportei tartalmazó gyantát reagéitoihatjuk az indikátornak megfelelő aíkohoivegyületfel az (l’e) általános képletű, gyantához kapcsolt elovegyűlet előállítására. Ehhez a gyantát az alkohol közömbös oldószerrel, például kloroformmal, diklór-metánnal, acefonltdllel vagy tetra5 »♦5,« Φ * X * * β Φ ♦ *
Λ ΛΦΦ Ψ * φ * » * ΦΦΦΧ ««» «φ ♦»*· ♦ hídro-furánnal készük,- oldható, nero-nakleoííí bázist. így nátrbm-hidridet vagy egy tnalkil-amtní, mtt trietií-amíní vagy dlízopropll-etii-amlnt tartalmazó oldatával kezelhetjük. A reagáltatást 18-80¾ közötti hőmérsékleten, optimálisan környezeti hőmérsékleten folytathatjuk le 1-24 óra alatt. Az alkohol és bázis feleslegét ezután eltávolíthatjuk a szilárd hordozóról a közömbös oldószep például kloroform, öíklor-metán vagy tetrahi'drofurán további részleteivel mosva- azt.
1. reakdóvázlat összekapcsoló—SO2CI
HO—indikátor “összekapcsoló—SO2· unohcatör (í’a)
Az (I) és (fa) általános képletü vsgyületeknél, valamint a későbbiekben felsorolt, találmány szerinti változatoknál a „szilárd hordozó olyan alkalmas, szilárd fázisú hordozó, amely oldhatatlan az eljárás során alkalmazott oldószerekben, amelyhez azonban, kovalens kötéssel kapcsolódhat ez ős ssoló és/vagy az indikátor. Az alkalmas szilárd hordozó például polimer, így poiísztlroí (amely például poíl(etilén-glikol) felhasználásával pjfott íömbpolimef lehet), poll(akdl-amid) vagy polipropilén, vagy ilyen polimerrel bevont üveg vagy szilikon. A szilárd hordozó állhat különálló részecskékből, például gyón20 ♦ ΦΦΦ «ΦΦ« «χφφ «
Φ Φ * **Φ « ♦ * « φ V « ♦ * β Φ ♦ Φ* ♦# »·.*.» ♦ gyökből vagy tűkből, vagy bevonatként lehet jelen egy töltet belső felületén vagy mikroszerkezetű edényen.
Az (1) és (la) általános képletö vegyületeknél, valamint a késchbiekben felsorolt, találmány szedni! változatoknál sz „összekapcsoló” olyan alkalmas szerves csoport, amely arra szolgál, hogy elegendő távolságban tartsa a reakcióképes helyet a szilárd: hordozó szerkezettől, és ezáltal maximális mértékű legyen: a reakcióképesség. Célszerűen az összekapcsoló nulla es négy közötti árucsoportot (célszerűen fenllcsoportoi) és/vagy égy 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos hslogén-aikil-csoporiöi (célszerűen 1-8 szénatomos fluoralkil-csopOftot) és adott esetben egy-négy további funkciós csoportot, például amid- vagy szulfonamid-escportof tartalmaz, A szilárd fázisú kémia szakemberei számára jól ismertek az Ilyen összekapcsolók, amelyekre példaként az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) és (i) általános képietű csoportokat mutatjuk be. A képietekben, ahol előfordul, n érteke 0-3 közötti egész szám.
φ * ♦» * φ φ
ΧΦΦ Φ φ >·« φ φ * * «φφ * ♦
Φ φ φ φ κ β Φ
-φ Φ φ « V Φ
Χχ^./
U)
Ν,
rí\ VT '
(al
Χ/·-
C^alkvl í -0
Ni //
J // ‘-z V /\ ii '7
Abv \ 1 J
ΛΜ
A szakember számára nyilvánvaló módon szükség lehet arra, hogy az indikátor funkciós csoportjait vevőcsoportokkal Iás~ suk el annak érdekében, hegy elkerüljük a nem kívánt reakciókat a radioaktív izotóppal való megjelölés: folyamán, A funkciós csoportok védelmét a védőesoportok kialakításának szokásos «XX» *«** * β XX *
Χ«« X *»♦ X *
X * * X XX * módszereivel érhetjük eí. A radioaktív Izotóppal való megjeíölés után a jelenlevő védőcsoportokat a szokásos műveletekkel egyszerűen eltávolíthatjuk. A védőcsoportok felvitelének ás eltávolításának módszereit például az alábbi kiadványban íaíál· hatjuk meg; Theodora W. Greene és Péter GM Wuts:
Proteetíng Groups ín Organic Synthesis, kiadó John Wüey and Sons Inc.
Az (I) vagy (la) általános képletö vegyület és a 1SF reakciójához 'bármilyen alkalmas 1SP forrást használhatunk, mint ami10 lyen a Na'sF, KtsF, Cs1®F, tetraalkíí-ammónium-^F-fluohd vagy fetraaikli-foszfónlum-'^F-fluorid. A fluorid reakcióképességének növelésére rázisfranszíer katalizátort, például 4,7,13,16,21,24hexaoxa-I Jö-diazabídkloíS.B^jhexakozárit adhatunk a reakciöalegyhez, és a reagáítstást aproMkus oldószerben folytat15 hatjuk le. Ezek a reakciókörülmények reakeloképes fluoridionokat szolgáltatnak. A ^F-ionnal való reagáítatást célszerűen szerves oldószer, például acetonitrll, NiN-dlmetii-formamld, tíímetll-szulfoxid, tetrahidrofurán, dloxán, 1,2-dimetoxí~efán, szulfofán, H-metii-pfrrolidinon jelenlétében folytatjuk le, nem szélsőséges hőmérsékleten, például 15-130 ÖC között, előnyösen emelt hőmérsékleten. A reakció befejeződése után az oldószerben oldott alakban jelenlevő, (II) általános képletö, 1SF Izotóppal jelzett Indikátort könnyen elválaszthatjuk szűréssel a szilárd fázistól, Ugyanezt a fluorozásl módszert alkalmazhatjuk a későbbiek során ismertetésre kerülő, találmány szerinti változatoknál Is.
A !SF izotóppal jelzett indikátor oldatából a ’SF esetleges feX ** φ φ »
Φ « « « < « Φ -Φ β
ΦΦΧ «Φ Φ«β Φ leslegét bármilyen alkalmas módon eltávolíthatjuk, például Ioncserélő kromafográsával vagy szilárd fázisú abszorbensekkeL Alkalmas ioncserélő gyanta a BIO-RAD AG 1-X8 vagy Waters QMA, alkalmas szilárd fázisú adszorbens az aiumínlum-oxld, A taF feleslegéi Ilyen szilárd fázisú anyagok alkalmazásával távolíthatjuk el szobahőmérsékleten, apmtlkus oldószerekben.
A szerves oldószert a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el, például emelt hőmérsékleten vákuumban végzett bepáriássál vagy olymódon, hogy közömbös gázáramat, például nitroΙΌ gén vagy argon gázáramot vezetünk át az oldaton,
A 1SF Izotóppal jelzett Indikátor felhasználása előtt célszerű lehet annak formuiálása például vizes oldatként Ehhez a 1SF Izotóppal jelzett Indikátort steril, izotóniás sooídaíbsn oldjuk, A sóddal legfeljebb 10 % mennyiségben tartalmazhat alkalmas szerves oldószert, például etanolt, vagy alkalmas puííeroídaioi, például foszfát puffért. Más adalékanyagokat is hozzáadhatunk az oldathoz, így aszkorbinsavat a radioaktív bomlás csökkentésére,
A találmány egy további változata eljárást biztosít 2- 1öF20 fluor-2-dezoxl-D-glukóz (5SF-FDG): előállítására. Az eljárás érteimében egy (ib) általános képletű, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyületsi.
szilárd hordozó - összekapcsoló ~j$ o
Á&0
« # 9 » ♦ 99 * «X X «
X * Λ «- ♦ »»·♦ Χ« «»« * ahol Ρ10, Ρ20, Ρ30 és Ρ40 jelentése, egymástoi függetlenül, hidrogénatom vagy védőcsoport, ^F-ionna! kezelve a (Hb) általános képletű jelzett indikátort χζ p-feo
X-
(Hb) ö kapjuk, ahol Ρ1δ, Ρ20, P30 és P4a jelentése a fenti, .majd adott esetben (I) a: ’®F Izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő- kromatográflávai; és/vagy (ií) a védöcsopöítokat elfávolíguk; és/vagy 15 (iii) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy (ív) a kapott (Hb) általános-képletű vegyületet vizes oldatba visszük.
Az. (IP) általános képletben az összekapcsoló jelentése előnyösen egy (g) vagy (I) általános képletü csoport, különösen
2Ö előnyösen egy (j) vagy (k) képíetü csoport
CHXK, z ~ * p 'S // .0
7/
Ö)
F FF F
X
•ν/
F F
F F π
\.ζ és a szilárd hordozó célszerűen pollsztírci gyanta.
A(ilb) általános képtetö vegyöletbői az esetleges védőcső10 portokat a fentebb tárgyak szokásos .módszerekkel távolíthatjuk el. A találmány egy előnyős változatánál a cukor molekula hldroxílcsoportjaít észter, célszerűen 1-6 szénatomos atkánsavval képezett észter, előnyösen ecetsavas észter,, vagy éter, előnyösen (1-6 szénatornos aikoxi)-me.öí-éter vagy acetál alak15 j'ában védjük. Az észter, acetál vagy éter védőcsoportokat könnyen eltávolíthatjuk hidrolízissel,, példád sav vagy bázis jelenlétében, A védőcscportok eltávolításához szilárd hordozóhoz kapcsolt sav vagy bázis katalizátort használhatunk. Ebben az esetben szükségtelenné válik a védőcsoportok eltávolítása utáni semlegesítés.
A találmány egy még további változata eljárást biztosít 3'tíezoxí-3!~^-feor~timiáin f SF-FLT) előállítására.. Az eljárás érteimében egy (1c) általános képletö, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyületef rt >
ϊί
X « * X
♦ * szilárd hordozó - összekapcsoló rőx o
o rr ií
-ol (1c) ahol Píe és P2c jelentése, egymástól föggeöénöl, hidrogénatom vagy védocsoport, í8F-íonnai reagáitaíva egy (líc) általános képietű jelzett indikátort
PÍCO-.
tr (he) ló
Kapunk, ahol Píc és P2c jelentése a fenti, és adott esetben (?) a 3SF izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő kroma20 íográfíával; és/vagy
01) a védöcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (ül) a szerves oldószert eltávolítjuk: és/vagy (ív) a kapott (iíc) általános képietű vegyületet vizes oldatba visszük.
A tímldin eíSvegyüietben jelenlevő amin- és hidroxik funkciós csoportot célszerűen védocsoporitaí látjuk el a fentebb ismertetett szokásos módszerek alkalmazásával. Az amin- és χ«« hldroxllcsoportot célszerűen észter,.előnyösen 1-8 szénatomos alkílészíep különösen előnyösen acilészter alakiéban védjük. Az észter védőcsopörtc-kat könnyen eltávolíthaöuk hidrolízisse!, például sav vagy bázisjelenlétében. A védőcsoportok eltá5 voiításához szilárd hordozóhoz kapcsolt sav vagy bázis katalizátort használhatunk. Ebben az esetben szükségtelenné-válik a védőcsoportok eltávolítása utáni semlegesítés.
Az (íc) általános képietű vegyűíetnél az összekapcsoló jelentése előnyösen egy (m) általános képletü csoport
ahol n értéke 0-3 közötti egész szám.
A találmány egy további változatánál az (la) általános képletü vegyöletben az indikátor valamely pepiid: vagy fehérje, példád 2-1G00 aminosavai tartalmazó peptid.
A találmány egy még további változata eljárást biztosít 6-L· 20 'sr-fluor-dopa (^F-FDÖPA) előállítására. Az eljárás érteimében egy (lg) általános képletü, szilárd hordozóhoz kapcsolt eiövagyüíelet
OP szilárd hordozó - összekapcsoló—s~~o
W //
CiOjCf, (fe)
P4SO 'NHP*3 φ * ahol Ρ*9; Ρ33 és Ρ'’§ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy védócsoport, példáid' tereler~beíöfe«karbonií~ csoport ísF-lonnal reagáltatva egy (llg) általános képietű jelzett indikátort
kapunk, ahol P'!s, P3s és P40 jelentése a fenti, és adott esetben (I) a tsF Izotóp feleslegét eltávolítók, például Ioncserélő kromaiogréfiával; és/vagy (11) a ~C(O)Cf 3 csoportot bldroxilcsoportiá alakítjuk; és/vagy (ί«) a védeesoportokat elíá voiíljuk; és/vagy (ív) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy (Iv) a kapott FDOPA-t vizes oldatba visszük.
Ennél a találmány szerinti eijárásváltozatnál a DOPA kiindo20 iáéi anyag hidroxitcsoportjait megfelelően: védhetjük észterek, célszerűen 1-6 szénatomos alkánsavval alkotod észterek, előnyösen aoeiáieszterek vagy karbonátészterek, így tercierbutoxi-karhonll-észíerek alakjában. A karboxiicsoportct 1-6 szénatomos alkllésztep előnyösen eblészter formájában véd25 hetjük, az aminooscpcrtot pedig amidként, előnyösen forrni!csoporttal, vagy uretánként, előnyösen: mint tercier-butoxlksrbonil-uretánt védhetjük, Az észten forrni! és uratárt védőcsőΦί φ φ
Φ««τ« « portokat könnyen eltávolíthatjuk hidrolízissel, például sav vagy bázis jelenlétében. A védőesoportok eltávolításéhoz szilárd hordozóhoz kapcsolt sav vagy bázis katalizátort használhatunk, Ebben az esetben szükségtelenné válik a védöosoportok: eltávolítása utáni semlegesítés. A~C(O)CF3 csoportot úgy alakíthatjuk át hldroxlfcsoporttá, hogy oxldálőszerrsl, például meta-klőr-perbenzoesawal kezeljük, majd hidrolízist végzünk enyhén savas körülmények között, A találmánynak ennél a változatánál különösen célszerű Összekapcsoló a (I) képletű csoport, a szilárd hordozó célszerűen polisztkol gyanta.
A találmány egy még további változata eljárást biztosít 2(1 ,.1 -dlciano-propén-2-ll>6-{(2-ílyor-etll)-metil-amino)I-naftalín (FGDNF) előállítására. Az eljárás értelmében egy (lh) általános képletö, szilárd hordozóhoz kapcsolt slővegyűletst
NCk ,CM szilárd hordozó ~ összekaocsoló 20
-S· o
-o (lh)
-ionnal reagáltatva egy (tíh) képletö jelzett Indikátort (Uh)
ISp
i φ·«φφ: «»*» »*»» φ * Φ * Φ *ΦΦ Λ Φ *
Φ « Φ Φ **♦
Φφ* ΦΦ «φφ φ kapunk, és adott esetben (I) a tsF Izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő kromatográfiával; és/vagy (II) a szemes oldószert eltávolítjuk; és/vagy (Ili) a kapott (IIh) képletü vegyületet vizes oldatba visszük.
A találmány egy még további változata eljárást biztosit egy 'sf Izotóppal jelzett indikátor előállítására, amelynek során egy (id) általános képíetű,. szilárd hordozóhoz kapcsolt elovegyülefet szilárd hordozó - összekapcsoló - Γ - Indikátor (Id) y^F-ionnai reagáltatva egy (Hd) általános képletö jelzett indi15 kátort *Findikátor (Hd) kapunk, és adott esetben (I) a 18F izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kromatográfiával; és/vagy (ii) a védöcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (ül) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy (iv) a kapott (Hd) általános képleté vegyületet vizes oldatba visszük,
Az (id) általános képletben az indikátor célszerűen egy árucsoportot tartalmazó vegyüiet, például egy feniícsoportol, elő‘ΦΦΧ ΦΦΧ» -Μ ♦ ♦ * » «ί« * ♦ X φ ♦ φφ φ
♦ φ ♦ nyösen egy heíyetesftett fenílcsoportot tartalmazó agyúiét Az egyik előnyős változat esetén az előállított indikátor FDÖRA,
Az (Id) általános képletö vegyüíetet könnyen előállíthatok egy funkciós csoportokat tartalmazó, a kereskedelemből hoz5 záférhető gyantából, például Memfíeíd gyantából vagy Wang gyantából kiindulva. Célszerűen úgy járunk ek hegy e közömbös oldószerrel, például Nj.N'-dímeöi-fonnamfdőal előduzzasztott gyantához hidroxHod-artl-csöportöh például jőd-fenolcsoportot tartalmazó, és szervetlen bázissal, például cézium10 karbonáttal kezek összekapcsolót adunk, és a. reakcíökomponenseket emelt hőmérsékleten, például 30-80 °C-on reagáltatjuL A reagensek feleslegét a gyanta további közömbös oldószerrel való mosásával távolíthatjuk el A kapott, jód-fenaf funkciós csoportokat tartalmazó gyantát ezután acetát-anlon1 δ forrással, például eeetsawal, eceisav-anhidriddel vagy acetllkfodddai kezelhetjük oxldáíőszen például hidrogén-peroxid jelenlétében. Ilyen módon a megfelelő, diaceíoxí-jőd-íenil funkciós csoportokat tartalmazó gyantához jutunk, amelyet közömbös oldószerben, például diklőr-metánban, sav, így sósav, frífluor-metán-szulfonsav vagy eceíaav jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, célszerűen -40 és 10 °C közötti hőmérsékleten keverhetünk az indikátor hozzáadása előtt. Az Indikátor célszerűen bórsav- vagy tealkií-őn-származék, amelyet nem-szélsőséges hőmérsékleten kapcsolhatunk a gyantához.. Ugyanúgy, mint az előző lépéseknél, az (id) általános képietü vegyüíetet szűréssel különíthetek el, majd közömbös oldószerrel mossuk.
Az (id) általános képletben az összekapcsoló jelentése a '♦ * » *»♦ * φ * * * φ « ♦»>
*ΦΧ XX «»Κ φ fenti, azonban árucsoportot, célszerűen íenlícsoportot tartatmáz az Γ mellett. Előnyős ilyen csoport az (n)·,. (o) és (p) képlett) csoport.
\-Q
? to j * < ·.;
Az (Id) általános képletbenY~ jelentése egy anion, előnyösen tnfiuor-metti-szufenát» (trlflát-) anion.
A találmány egy még további változata eljárást biztosit S-t~ 1sF-feor~dopa (18F-FOOPA) előállítására, amelynek során egy (le) általános képletű, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyületet
Y
Op's szilárd hordozó zz z
i f í» V
HHP“ φ **φ ahol Pu, Ρ28, P2e és P48 jelentése a fenő, T jelentése egy anion, például triflát-ion, 18F-i'onnal reagáltstva egy (Ile) általános képtetö jelzett indikátort
OP’*
ahol ΡΛ P28, Ρ3δ és P48 jelentése a fenti kapunk, és adott esetben (I) a láP izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kroma15 tögráfiával; és/vagy (ti) a védőosoportokat elíávoíítjuk; és/vagy (111) a szerves oldószert eltávolítjuk: és/vagy (iv) a kapott (Ile) általános képletö vegyöletet. vizes oldatba visszük,
2ö Ennél a találmány szerinti eljárásváltozatnál a kiindulási anyagként alkalmazott DOPA hídroxil-, amin- és ksrboxllfunkclős csoportjait könnyen védhetők észterek, célszerűen 16 szénatomos alkil-ászterek, előnyösen aoil-észterek, így fércler-butoxi-karboníl-észter, vagy éterek, előnyösen 1-6 széna25 tomos alkilétarek vagy amidok alakjában. Ezeket a védőcsőportokat egyszerűen eltávolíthatjuk hidrolízissel, például sav vagy bázis jelenlétében.. A védőcsoportok eltávolításához szí* ♦
Φ # ·»
ΦΦΦ κ lárd hordozóhoz kapcsost sav vagy bázis katalizátort használhatunk. Ebben az esetben szükségtelenné válik a védőcsoportck eltávolítása utáni semlegesítés.
Az (Se) általános képletű vegyüiefeknéi előnyösek azok az 5 összekapcsoló csoportok, amelyeket az (Id) általános képletű vegyületekkei kapcsolatban leírtunk, a szilárd hordozó- célszerűen polisztirol gyanta.
A találmány egy még további változata eljárást biztosit 2-, 5vagy 6“íboG3T2(s)~azeijd;nis~meíöxí]-pidöin előállítására,
W amelynek során egy (IQ .általános képletű, szilárd hordozóhoz kapcsolt eiövsgyöletet szilárd hordozó - ósszekspcsolő
HM. /
(If) ahol az egyes Rf szubsztituensek jelentése, egymástól függet20 lenül, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1:V-ionnai: reagáitatva egy (Ili) általános képlető jelzett indikátort (11Q kapunk, és adott esetben (i) a !SF izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kromalögráfiával; és/vagy (0) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy 5 (Ili) a kapott (Ili) általános képletű vegyüíetet vizes oldatba visszük.
Az (1) általános képletű vegyületek némelyike új, így a találmány ezekre Is kiterjed. Például az (la) általános képletű 'vegyületek, különösen az (ib). (1c), (lg) és (Ih) általános képletű vegyületek, valamint az (id) általános képletö vegyületek, kiváltképpen az (le) általános képletö vegyületek mind a találmány tárgyát képezik..
Amint arra fentebb már utaltunk, a ’:SF Izotóppal jelzett: Indikátorok előállítására alkalmazott szilárd fázisú eljárások előnye
I S a viszonylagos gyorsaság, az egyszerű tisztítás és a .könnyű automatizálás.. Mindez azt jelenti, hogy az eljárások alkalmasak a PET-hez felhasznált, 1SF Izotóppal jelzett indikátorok előállítására. Ennek megfelelően, a találmány eljárást biztosit a PET-hez alkalmazható, (11) vagy (íla - ilh) általános képletö, .20 íSF izotóppal jelzett Indikátorok előállítására.
Az (I) általános képletű. szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyüiet célszerűen egy radioaktív gyógyászati resgenskészief részeként bocsájtható rendelkezésre. A reagenskészlet tartalmazhat egy olyan lőhetett amely automatizált gyártó készűlék25 be Illeszthető. A töltet a szilárd hordozóhoz kapcsolt eiővegyüíeten ki vöt magában foglalhat egy, a nem-kívánt fiooridion eltávolítására szolgáló oszlopot valamint egy alkalmas edényt * Φ: φ « *ΦΦ V ΧΧ« Φ * * φ * φφφφ *«« φφ ««φ « amely lehetővé teszí a reakclóelegy bepárlásat és a termék kívánt módon történő formulálását A szintézishez szükséges reagensek, oldószerek és egyéb elhasználható anyagok Is jelen lehetnek a reagenskészleíhen. egy kompakt lemezzel együtt Ez utóbbi tartalmazza azt a szoftvert, amely lehetővé teszi a gyártó készüléknek a vevő igényei szerinti működtetését a radioaktív anyag koncentrációja, a térfogatok, a gyártási Idő stb. tekintetében.
Célszerűen a reagenskészlet valamennyi alkotórésze egy10 szed felhasználásra szánt, annak érdekében, hogy minimális legyen a szennyeződés lehetősége az egyes gyártások között, továbbá az indikátor steril és garantált minőségű legyen.
A találmánynak tehát szintén tárgya agy radioaktív gyógyászati reagenskészlet .a PET-hez felhasználható, ÍSF izotóppal jelzett indikátor előállítására, ahol a reagenskésziat tartalmaz (I) valamely (I) vagy (la - Ih) általános képietű vegyületet magába foglaló edényt; és (il) az edény Í3P” forrással való eluálására alkalmas megoldást; (Ili) Ioncserélő töltetet a 1SF' feleslegének eltávolítására: és adott esetben (iv) töltetet a képződő (II) vagy (Ha - Uh) általános képietű termék védőcsoportjainak szilárd fázisú eltávolítására.
Úgyszintén a találmány tárgyát képezi egy töltet, a PET-hez felhasználható, izotóppal jelzett indikátor előállítására szol25 gáló radioaktív reagenskészlei számára, ahol a töltet tartalmaz (í) valamely (I) vagy (la - ih) általános képíetö vegyületet magába: foglaló edényt; és »** « ♦ * * Φ « Φ: *«Φ » *»Φ Φ* ««« « (ü) az edény 'δΓ forrással való elválására alkalmas megoldást
A találmányi az alábbi példák segítségével részletesen ' ismertetjük.
1. példa: 20sFj~fluor-2-dezoxi-D-glukőz (FOG) szintézise tjözbensőwnék
MeíiMjS-ö-hsnziiidén-S-feiöxi-meiiiFa-D-mannopíranGZÍd előállítása
1.. lépés:. metit-4,8-0-benzllídén-a-D-gfokoplranozid szintézise
IS
2. reakcíővázlat tofuöí-szulfonsav
020
U~~
Η'' ,0
te S:
OS
Evans,- M.S.: Carbobydmte Researeb, közleménye alapján 257 mmol meiíl~a-D~g , 473-5 (1972) ranozld *** ♦
*♦<5* (Aldhch) 200 roll H,:N-dlmetH-formamlddal készült oldatát 3S,0 g (2S7 mmol) α,α-dlmetoxí-toluollsl ás l öö mg tolu^-szulídnsavmomebldráttal kezeltük 1 literes gömhlombikban. A lombikhoz Buchí-faltétet csatlakozíattonk, evakuáltok és forgattok. Atom5 blkoí 65 °C hőmérsékletű vízfürdőbe mentettük, és hagytuk, hogy az N.N-dímeÖMbrmamid enyhén refiuxtójon a gőztérben, azonban ne desztilláljon kt A vízfürdőt ezután 100 eC-ra melegítettük, és az Ν,Ν-dímatít-formamidot kídeszíiliálíuk, Amikor a lepárlás befejeződött, a reakdóeíegyet lehütőttük, és δ g nát1Ü num-hid:rogén-karbonát 750 mi vízzel és 250 ml etíl-alkohoíiaí készült oldatával kezeltük. A reakeioelegyet vízfürdőn 95 °C-ra melegítettük, és addig kevertük, amíg a termék írnom elosztású nem lett. Az elegyet: ekkor 4 °C-ra hűtöttük, a terméket szűrtük, vízzel alaposan mostuk, és vákuumban szántottuk.
Opz 207-208,5 °C.
2. lépés: meö!-4,6-0-benzilidén-3-(eiöxl~meül)-a-D-gfokop!fanezld előállítása
19,2 g (88 mmol) metiM,6-O-benB0dén-)-a~D-glukoplranozid, 9,7 g (81,6 mmol) etoxi-meöl-ktorid, 5 ml 40 %-os tetrabutll-ammőníum-hidroxíd és 150 ml dlldór^metán elegyét erőtel4 «
P* ! EJ lesen kevertük 200 mi 10 %-os vizes náíboro-hldroxid-oióattsi szobahőmérsékleten. 5 éra elteltével a vizes fázist 200 ml ftiss 10 %-os náthum-hldroxid-oidsira cseréltük Ki, amelyhez 5 mi elegyet egy éjszakán át tovább kevertük. A szerves: fázist elválasztottuk. nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, A maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata sziíídum-dloxid rétegen (futtató elegy: 40-60 hexán és etilacetát 2; 1 arányú elegye, kifejlesztés cenum0V>ámmónium> molibdáttal történő baszőrással, lásd fentebb) három új alkilezett termék Jelenlétét mutatta, 1 kg (száraz súly) szllíclumdioxidon végzett kromatograíáiás során, a gradiens ©iádét 4080 hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyé-veí kezdve és '1:1 arányú elsgyével befejezve, három frakciót kaptunk, amelyek azonosítása nmr alapján történt;
1. frakció: metn~2,3~(diatöxi-mstlÍ)“4,8~O-benziildén~a-D-glukoplranozid,
2, frakció: meÖI-2“(eto)é-rmtllH»S-0^®nslidén-a-D-g:lukopÍranozJd.
3, frakció: metil-3-(etoxi-metli)nozld.
6-O~benzilidén-a-D-giukoplra~
3. lépés: roetli-2-ketG-3-{efexi~mefil)- 4;8-O~bsnzilidén-a-D~ gluko-piranozíd előállítása
(IV) κ*ν
Γ’* ί ί XX X ♦ XX g (8,0 mmoi) 4,6-O-hen22Íídén“3~(éto^mstii)-a-P'-glukoplranozidot SO ml meflhszulfoxiddai és -25 ml ecetsav-anhldriddei kezeltünk 24 órán átszobahémérsékfeten. Ekkor a vékony» réteg-kromatográfiás vizsgáiéi a reakció teljes lejátszódását mulatta (futtató elegy petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegye, kifejlesztés cshum(IV)-ammónlum-moi:ibdsttai). Az -oldatot ezután: 200 ml dlenl-éterrel hígítottuk, és 10 %-os vizes kéítomkartonét-oldattal mostuk az ecetsav-anhiddd feleslegének bidrclizálása érdekében. Az éteres fázist elválasztottuk, és 100 ml vízzel mostuk. Az éteres fázist Ismét elválasztottuk, nátrium» szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kristályos anyag éter és petroléter eiegyéből történő átkristályosításával
1,5 g rnetil»2-keto-3-(etoxi-rnetli}~ 4,6-O-bsnzíiidén-a~D-giukopiranozídol kaptunk.
' 15 4. lépés.· metii-4,3-O-benzllldéru3-(etoxi-metll)-a^D-mannc!piranozid előállítása
0,5 g (1,3 mmol) metii-2-keto-3~(etoxi-metíl)~ 4s6~Ü-benzílicén-a-D-giukcpiranozid Sö ml metanollal és lö ml tetrahidro25 furánnaf készült oldatát 203 mg (5.,.3 mmol) rtothum-bőr-hidhddeí kezeltük szobahőmérsékleten, állandó keverés közben. A reakcióelegyet vákuumban topáraitok, a ragacsos maradékot r« **· «** φ * «
ΦΦ« »<
s,„ megoszlásnak vetettük alá 5ö ml etíi-acetát és 50 mi 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldat között. Az etií-sceíáfos oldatot elválasztottuk, nátrium-szuifáron szárítottak, és vákuumban betőményítettük. ilyen módon metií~3-(etoxi-mefíl)~4,5-ö~benzi~ lidén-a-D-mannopiranozidot kaptunk.
ló). példa: perfluor-bután-1,4-bísz(szuffonlt-klörid> előállítása (Weíming Qlu és Donaio' d, Surfon: Journal of Fluorine Chemlisby, 60, 93-100 (1993) szakcikke alapján)
3. makclóváziat
1. vizes nátrlum-ditionit NaHCOs )-CF2CF2CF2CF2-í--------> ei-SQ2CF2-F2CF2CF2SO2Cl
2. klór
24,14 g (53,2 mmol) 1,4-dljod-peftiuor-buíán [1(CF2)4], 24 g (117,2 mmol) nátriufn-dltlonk (Na2S2O4), 12,8 g (152,4 mmol) nátnum-hidrogén-karbonát (NaHCÖs), 30 ml víz és 38 ml acetonitrii ©legyét 2 érán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcíóelegyet szűrtük, a szűrtetet csökkentett nyomáson .bepároltuk az scetoratrll eltávolítása érdekében, A maradékhoz 1 00 ml vizet adtunk. A kapott oldatot erőteljesen kevertük, és klór gáz25 zal kezeltük 0 °C-on a jód színének eltűnéséig . 100 ml diklórmetánt adtunk hozzá, és az. eiegyet erőteljesen összeráztok. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist di klór-metánnal extraháltuk.. Az egyesített szerves fázisokét vízzel, és vizes nátrium-ktond-oldattai mostuk, nétrium-szulfáton szárítottak, és bepároitoio 15,4 g (74 %) viaszos, sárga, kristályos anyagét kaptunk, Hexánból átkrístályosítva szürkésfehér tűknstáiyok alakjában kaptok a peífiuQr-butén-1,4-bísz{szulfonli-4dorid)-ot SF NMR (CDCb, összehasonlító anyag: CFC1S) δ; -104,4, -119,1.
(11). példa: perfluor-bután-1 !4-bísz(szu1fonsav)-dikáli umsó előállításé
4, reakcióvázlat vizes KOH
CÍSO2CF2-F2CF2CF2S.O2CI--------------------> OS02CF2F2CF2CF2S02O· is k+ r
9,8 g káto-hídfoxíd 19 ml vízzel készült oldatához fokozatosan hozzáadtunk 14 g (35 mmol) peiíluor-botán-l ,4-bísz(szuifoníl-klond)-öf 35-90 °C-on, keverés közben. Az adagolás befejezése után a reagáitatást több mini 4 órán folytattuk ugyanezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át hűtöttük. Szűrtük, a szilárd anyagot kevés hűtött vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon perfluor-buíán-1 ,4-bisz(szulfonsavj-dikáiiumsót kaptunk, 1ÖF NMR (CDgÖD, összehasonlító anyag; CFCb) 5: -114,00, -120,11, lílíi). példa; penluor-óután-l :4-bísz(szulfonsav) előállítása *** ««♦<
♦ 9 <Α 4,.329,478 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban
Frod c. Bshr által ismertetett módszer alapján.)
5, reakcióvázlat 5
Ambedlte ÍR 120
O.SQ2CF.2F2CF2CF^O2O*...........> OSOgCF^CFsCFsSCteÖ'
K- K+ Η* H* ö 15 g (34,2 mmol) perfluor-bufán-l ,4-^sz(szulfönát)-díkáll· umsőt 100 ml forró vízben oldottunk. Az. oldatot Ambertyst 15 gyantát tartalmazó, 40x4 cm méretű, előzetesen feleslegben vett δη sósavval: mosott és desztillált vízzel áíöbiíteít Ioncserélő oszlopra öntöttük. Az oszlopot lassan mostuk desztillált vízzel, és az első 300 ml vizes oldatot fogtuk fel. Az oldatot vákuumban bstöményitettük, és a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk SO sC-on, Ilyen módon 11,0 g (30 mmol, 88 %) perfl:uor~bufán-1 !4~blsz(szulíonsav)-at kaptunk.
1HNMR (CDCis) 8:8,00, ;SF NMR .(COCIs, összehasonlító anyag: CFCy 8: ~114,7, 121,3.
1(lv). példa: perfluor~bután~1 :,4~blsz(szüífensav}-anhldriö előállása ♦'*·· φ « * * « . *
3δ δ, reakcióvázist
Ρ2Ο5
OSÖ£CF2F2CF2CF2SO2Ö· -> GF2CF2CF2CF2 desztiliálás j I
0,S---0~-S0;>
11,0 g (~30 mmol) cernaor-bután-t,4-bisz(szulícnsav)-at 40 10 g (~1 ö ekvivalens) feszíor-peníoxkldai és homokkal kevertünk össze. A keveréket 14Ö-1S0 cC-ra melegítettek, és csökkentett .nyomáson desztilláltuk, miközben a szedőt száraz jéggel hötbttűk. 5,12 g nyers terméket kaptunk. Az ismételt deszbiláció tiszta perfber-butén-1 ,4-blsz(szulfonsav)-anbldridet szolgáltat tsF NMR (CDCb, összehasonlító anyagi CFCI3): S: -1.05,7, 121,8.
tvl példa; polisztíroí~4-(benzil~etil-szuifonamído)~oktafluorobután-1 -szel · onsa v szintézise
Előzetesen 2 ml diktór-roetánban duzzasztott, majd újabb 2 ml dikiör-metánban szuszpendált polisztirol gyantához (Novabíochem,: Novasyn gyanta) hozzáadtunk 116 mg (5 ekvivalens) *♦» **«Φ txxt Φ * Φ φ • χ φ Α * » **»·* ♦♦ *·♦.♦ φ perrluor-buiiM ,4-cgkiusos-szü!fdnsav-amhicirídet Ezután 0,174 ml diízopropíí-etö-afránt adtunk hozzá, és a szuszpenziót egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát 5 mi diklőr-metán, 5 mi meta5 nőt 5 mi N,N~dímeiíl-formamíd, 5 mi víz, 5 mi metanol és 5 mii diklór-metán egymást követő hozzáadásával és szűrésével mostuk, A gyantát ezután 1M náírlum-hídroxídot tartalmazó,
2x2 ml tetrahidrofiárárvMz eleggyel kezeltük, és ismét 5 ml metanollal, 5 ml diRlor-metánnal és 5 ml metanollal mostuk.
Végül a· gyantát nagy vákuum alkalmazásával szárítottuk.
Gélfázísu 1SF NMR (összehasonlító anyag: CFCI3, 300 °K) S: 121,0, -114,3, -1-13,4.
IMI példa: polísztírGÍ-4~(benzil-efíl~szulfonam!de)-öktafluorobután-1 -szuíidníl-kíorid szintézise
Az 1 (y). példa szerint előállított gyanta egy részét 2 mi díklőr-meíánban dazzasztottuk, majd 1M sósavat tartalmazó tstrahídrolurán-vfz elegy (10x5 ml) részleteivel mostuk egymást követően, ilyen mádon a szabad szuiíonssvat kaptuk, A gyantát dikiór-metánnaí, metanollal, majd tetrahidrofuránnal mostuk, és nagy vákuum alkalmazásával szárítottuk,
A gyantát ezután díkíór-meténhan szuszpendálíek, és feles32 legben veit szokásos klorozószert, például foszfor-pentakloridót, foszfor-trlkloridot vagy tloníl-klorídot adtunk hozzá, A szuszpenziöt 2 órán át kevertük, szűrtük, majd a gyantát diklórmetánnaí, utána pedig tetrahídrofuránnal mostuk
WO- példa: védőcsoporttel ellátott mannopiranéz-gyanía szintézise
Az 1. közbenső termék tetrahidroíuránnaí készült oldatát hozzáadtuk az 1(ví), példában leírtak szerint előállított gyantához, amelyet előzetesen tetrahidrqájránóan duzzasztottunk. Ehhez hozzáadtuk káíiuru-íercler-buíilát teírahibroluránnaí ké20 szült oldatát, es a szuszpenziöt egy éjszakért át kevertük. Szűrés után a gyantát dIMőr-meíánnaí és tetrahidroíuránnaí mostuk, majd nagy vákuum alkalmazásával szárítottuk, l (vüí), példa: fsFj-FDG előállítása radioaktív iluortzotőp bevitelével
Az 1 (vii), példában leírt módon előállított és tőlts&en tartott gyanta egy részéhez kryptoílx, kálium-karbonét és f Wfluorid vízmentes acetoniiriliel készült oldatát adtuk, A szuszpenziöt percig melegítettük 85 öC-ont majd az oldatot szűrtök, és G-jg szilárd fázisú exfrakcíős töltetre vezettük. Ez utóbbit vízzel mostuk az aeeícoíht, kryptofixés kálium-karbonát eltávolítására, További eoetonifrii hozzáadásával a töltetben léve, ra5 dioakfív fluort tartalmazó terméket 0,1 M sósav-oldatba mostuk. Ezt az oldatot 5 percig melegítettük semlegesítés és analízis előtt,
2. példa.' 2-(1,1 -blclano-propén-2-H)-6-(2-[ÍSF]-űüor-etll)-(metllamlnoj-naftelin (FDDHF) szintézise
2Ü). Példa; polisztírcl-é-ibenzB-etíl-szulfonamldoj-bután-l szulfonll-klerid szintézise
O
Az előzetesen 5 ml díklór-metánnal duzzasztott gyanta szuszpenzlőjához dlkíöf-metánban oldott, feleslegben vett 1,420 bufán-diszulfonIFklorídot adtunk feleslegben vett trletH-amlnnaí együtt. A szuszpenziót egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Szűrés után a gyantát egymást követően diklőrmsiánnal, metanollal, tetrabidrofuránnal, vízzel, metanollal és ismét diklőr-melánnaí mostuk, Az utolsó mosás után a gyantát vákuum alkalmazásával szárítottuk.
2(1Π, példa; 2-Í1,1 -diclano-propén~2-n)-8-(2-stíl)~(m8til~amlno)naftsíln gyanta szintézise
Az előzetesen 2 mí diklór-metánban duzzasztott fenti gyanta szuszpenziójához blkíér-rneíánöan oldott és feleslegben vett
0 2-(1,1'dídano-propén-2~íi)-8-(2-hídröXí-efH)“(rnetil-amino>
naftailnt adtunk feleslegben vett tnetíí-aminnal együtt. A szuszpenziói egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Szűrés után a gyantát diklór-metánnal, majd tetrahidrofuránnai mostuk, Az utolsó mosás után a gyantát vákuum alkalmazásával szántottuk.
2:¾¾ példa: ('sFj-FDDNP előállítása radioaktív fíuorizotóp bevitelével
A. gyanta egy részéhez, amelyet töltetben helyeztünk el, krypíofix, kálium-karbonát és [lsFj-ftuorid vízmentes aceíonitrií20 lei: készített oldatát adtuk. A szuszpenziót 10 percig 85 cC-on meleg ítettük, majd az oldatot szűrtük A gyantát 1 mi acetonitrlllel mostuk, és a termék teljes mennyiségét elkülönítettük az oldószer lepárlása és a maradék formuiálása előtt,
3, példa: ( '8Fj~fluor-benzol szintézise
3(íK példa: polisztlroHóő-iénll-benzll-éter szintézise
mi N,N-d:lmetíMonnamid:ban előzetesen duzzasztott Wang dímetll-íormamtedaí készített oldatát adtuk. Az elegyet 3 órán át kevertük 6.0 °C-on; majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk. Szűrés után a gyantát egymást követően metanollal, d'lklór-metármal, N,NA8metll~form.amid.dat és tetrahidro15 furánnal mostuk, majd alaposan szárítottuk nagy vákuum alkalmazásával /l(OAc)2
A.
A fenti gyanta szuszpenzióját 4:1 arányban vett ecetsavanbdnddei és hídrogénperojdddal kezeltük 40 °C~on egy éjszs(XII) kárnál (lásd -S. Flcht módszerét, Tetrahedron, §7,4363 (2őO1}J. A gyantát ezután szűrtük, metanollal alaposan mostuk, és nagy vákuum alkalmazásával szárítottuk.
3(111). példa: poliszt Iral-tfenU H4-fenl^berw1-éterHodónlum5 öittuor-metO-szulfonát szintézise
A fenti gyanta diklor-metánnal készült szuszper-zíójához trl15 rluGr-metán-szuifonsavat -csepegtettünk ~30 °C-on 15 perc alatt A reakciőeíegyet további 15 perc-alatt 0 ®C-ra melegítettük, m^d- egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A szuszpenziót ezután -3Ö °C~ra hűiöttük, fenll-bórsavat adtunk, hozzá, -és- a -szuszpenzlói 1 órán át kevertük, majd szobahó20 mérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át tovább kevertük. Az elegyet szűrtük, dlklőr-meiánnai és tíleühétsrrel alaposan mostuk, és vákuum alkalmazásával szárítottuk,
3(~ív|. példa: Í^Fl-fluor-benzol előállítása radioaktív fíuorizotőp bevitelével
A gyanta egy részéhez, amelyet töltetben helyeztünk el, kryptoűx, kálium-karbonát és f 8FJ-fiuond vízmentes acetonlírlílel készített oldatát adtuk. A szuszpenzíőt 1G percig 85 °€~on *♦** *:«*.« Φ χ * Φφ*
3/ melegítettük, majd az oldatot szűrtűk. A gyantát 1 ml acefontidlíel mostuk, és a termék teljes mennyiségét elkülönítettük az oldószer lepárlása és a maradék formuiáíása előtt.
Claims (13)
- Szabadalmi Igénypontok:1. Eljárás egy 'iSF izotóppal jelzett indikátor előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (!) általános képietű, gyantához kapcsolt elővegyületet szilárd hordozó - Összekapcsoló - X - indikátor (I) ahol X jelentése a hozzákapcsolt Indikátor egy specifikus helyén a nuMeoSI szubsztitúciói elősegítő csoport, *$F izotóp10 pa! kezelve a (II) általános képietű jelzett indikátort “F-Indikátor (II) kapjuk.15 2. Eljárás az 1. Igénypont szerinti, '*F Izotóppal jelzett indikátor előállítására, azzal jellemezve, hogy égy (la) általános képietű, gyantához: kapcsolt elövegyületet szilárd hordozó - összekapcsoló SO2~Ö - indikátor (la) ÍS'F izotóppal kezelve a (II) általános képietű jelzett Indikátort kapjuk, majd adott esetben (í) a 'SF izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kromatográfíával; és/vagy25 (II) az esetleges védőcsoporfokat eltávolítjuk; és/vagy (ül) a szerves oldószert -eltávolítjuk.; és/vagy (iv) a kapott (ii) általános képletü vegyületet vizes oldatba *»** «ΦΧΧ Φ « Φ χ * ·« χ3S visszük.3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 2-*sF-toöf~2~ dezoxí-D-glukóz (1feF-FDG) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ib) általános képletü, szilárd hordozóhoz kapcsolt eiővecyűlefsi,1Ό-o szilárd hordozó - összekapcsoló-ö<<·\.....OP
- 2b p-ifeQOP’ /{^ ·*<4> < $V ahol Ρ , •Ρ4’·', P'31' es jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy védócsoport, 'sF-ionnal kezelve a (llb) általános képletű jelzett IndikátortP^O í«b)OPP4fcÖOp25 kapjuk, ahol Píb, P2&, P30 és P4ÍS jelentése a fenti, majd adott esetben (I) a 18F Izotóp feleslegét, eltávolítjuk, például Ioncserélő kromatográflával; és/vagy (II) a védőcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (ül) a szerves oldószert eltávolítjuk: és/vagy φΦ X ΦΦ φ φφφ «φφφ $φφφ* φφ<φφ . X φφφ φ φ «* φφφ (Ív) a kapott (Ub) általános képietű vegyületet vizes oldatba visszük,
- 4, Az 1, vagy 2. Igénypont szerinti, eljárás 3'Mezoxr-3’~1sF« íluoMimidln f SF-FLT) előállítására, azzal jellemezve, hogy e< (ic) általános képietű, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyületet szilárd hordozó — ősszekaoesclőP^SO !l —sx.¥' , o· V·-·^ / o) 7 < / vv,;15 ahol p1c és Pzc jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy védőcsoport, '^F-lonnal raagáltatva egy (He) általános képietű jelzett Indikátort filc) kapunk, ahol P4c és P2c jelentése a fenti, és adott esetben (I) a 1*F Izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kroma fográfiávai; és/vagy*.* * **** χ * X ~ *. *♦* **« <i) a védőcsoportokat eMávoll^uk; és/vagy (Hí) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy (ív) a. kapott (He) általános képletö vegyüietet vizes oldatba visszük.
- 5, Az 1, vagy 2. Igénypont szerinti eljárás 2~(1,1-tíidanopropén-2~H)~84(2-fluor~etií)-metíl~sm!noj-naltalin (FDDNP) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 0 b) általános képletö, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegyületetNC. . CN szilárd hordozó - összekapcsoló
jj íí ·*·*λη·«·λ φ«* ,Λ Η κ/'Ά'- o (ih) kapunk, és .adott esetben (I) a 1SF Izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő kromatográflával; és/vagy25 (II) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagyÖH) a kapott (I Ih) képletű vegyüietet vizes oldatba visszük. - 6. Az 1. Igénypont szerinti eljárás valamely 5®F izotóppal ** »♦ **** * * ♦ • χ *** » * *·* ♦* **$* jelzett Indikátor előállítására, azzal jellemezve, hegy egy (ídj általános képletö, szilárd hordozóhoz kapcsolt eiővegyületei szilárd hordozó - összekapcsoló - Γ - indikátor v ahol Y~ jelentése egy anion, előnyösen ínfíoor-metíi-szutfonáianion, ^Honnal reagáitatva egy (íld) általános képletü jelzett indikátort 1SF - indikátor kapunk, és adott esetben (1) a :SF izotóp feleslegét eltávolítjuk, például ioncserélő kromatográflával; és/vagy (ii) a vércsoportokat eltávolítjuk: és/vagy (Ili) a szerves oldőszed eltávolítjuk; és/vagy (ívj a kapott (Ild) általános képletü vegyületet vizes oldatba visszük.
- 7. Az 1,-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-t-18F~ tluor-dope (UF-FDÖPA) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (le) általános képletö, szilárd hordozóhoz kapcsolt elővegye letet *ΟΡ'δ **«* ·«·♦« szilárd hordozó - összekapcsoló —ΐ—(-ΟΡΛ ρ^ο ''γ···' ^ΝΗΡ^' (le)ΙΟ ahol Ρ'8, Ρ2δ, P3® és P4®Jelentése, egymástól -függetlenül, hidrogénatom vagy védőcsoport, V jelentése egy anion, előnyösen tríflüGr-metlhszotfonát: (trlflát) anion, lsF-íönnai reagál· íatva egy (fis) általános képletű jelzett indikátort ahol Ρ1* P2®, P3e és P48 jelentése a fenti, kapunk, és adott esetben25 (I) a 'SF Izotóp feleslegét eltávolítjuk, például Ioncserélő kromatográfiávai; és/vagy (ii) a védőcsoportokat eltávolítjuk; és/vagy (íl) a szerves oldószert eltávolítjuk; és/vagy (iv) a kapott (he) általános képletü vegyöletet vizes oldatba visszük.
- 8. Az 1,-7, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ázzál jellemezve, hogy egy (l.l> általános képletü, '8F izotóppal jelzett indikátort állítunk elő pozitronemlssztós tomográfiánál történő felhasználásra.
- 9. Egy (lb) általános képletü vegyületPíb0 szilárd hordozó - összekapcsoló.“S · (IP®OV„ /OPSÍ3 ahol P1b, P5fe, P3b és P'fc jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy védőcsoport.
- 10. Egy (le) általános képletü vegyület p-co.ο V Π v szilárd hordozó - összekapcsoló s —01 {JX/ X. ν'G NOP (lb) pc)Μ ν* ♦·** *** ahol. P‘c és P2s jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy védócsoport
- 11, Egy (ih) általános képietű vegyületNC.. XN szilárd: hordozó - összekapcsoló.-siiGOh)
- 12. Egy (te) általános képletö vegyület szilárd hordozó - összekapcsolóΓ4 AA ν:-Ά' h (1 oahol Pu, Ρ2®, P39 és P48 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vegy védócsoport.
- 13. Radioaktív gyógyászati reagenskészlet a PET-hez felhasználható, í8F izotóppal jelzett indikátor előállítására, azzal25 jellemezve, hogy a mageoskészlet tartalmaz (í) valamely, az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti (!) vagy (la), (ib), (le), (Id), (te) vagy (th) általános képletö vegyöletetI*»’ «»» ·»· ,...” * <ÍS* fc « « # ««Φ magába foglaló edényt; és (II) az edény 1SF forrással való elválására alkalmas megoldást; (Hl) Ioncserélő töltetet a **F feleslegének eltávolítására; és adott esetben5 (iv) töltetet a képződő, az 1 .~7. Igénypontok bármelyike szerinti. (II) vagy 01a), (!lb)s (llc), (lld), (ile) vagy (llh) általános képletü termék védőosoponjainak szilárd fázisú eltávolítására.
- 14. Töltet, a PET-hez felhasználható, WF izotóppal jelzett indikátor előállítására szolgáló radioaktív reagenskészlet szá10 mára, azzal jellemezve, hogy a töltet tartalmaz (I) valamely sz 1.-7. Igénypontok bármelyike szerinti (1) vagy (la), (Ib), (íc), (id), (le) vagy (Ih) általános képletö vegyületet magába foglaló edényt; és (ti) az edény U'F forrással való elválására alkalmas megoldást.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0115927.6A GB0115927D0 (en) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| PCT/GB2002/002505 WO2003002157A1 (en) | 2001-06-29 | 2002-06-18 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400253A2 HUP0400253A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0400253A3 HUP0400253A3 (en) | 2005-11-28 |
| HU228974B1 true HU228974B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=9917609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400253A HU228974B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-06-18 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040236085A1 (hu) |
| EP (1) | EP1418950B1 (hu) |
| JP (1) | JP4370162B2 (hu) |
| KR (1) | KR100893461B1 (hu) |
| CN (1) | CN1246041C (hu) |
| AR (1) | AR036120A1 (hu) |
| AT (1) | ATE387221T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002314298B2 (hu) |
| BG (1) | BG108497A (hu) |
| BR (1) | BR0210713A (hu) |
| CA (1) | CA2450637C (hu) |
| CZ (1) | CZ20033464A3 (hu) |
| DE (1) | DE60225299T2 (hu) |
| EE (1) | EE200400008A (hu) |
| ES (1) | ES2301653T3 (hu) |
| GB (1) | GB0115927D0 (hu) |
| HK (1) | HK1065945A1 (hu) |
| HU (1) | HU228974B1 (hu) |
| IL (2) | IL159260A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03011743A (hu) |
| NO (1) | NO330809B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530159A (hu) |
| PL (1) | PL204305B1 (hu) |
| RU (1) | RU2315769C9 (hu) |
| SK (1) | SK15772003A3 (hu) |
| WO (1) | WO2003002157A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200309558B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| US7344702B2 (en) | 2004-02-13 | 2008-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| GB0206117D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-04-24 | Imaging Res Solutions Ltd | Use of microfabricated devices |
| ATE473019T1 (de) * | 2002-11-05 | 2010-07-15 | Ion Beam Applic Sa | Stabilisierung von wässerigen zusammensetzungen von 18f-markiertem 2-fluoro-2-deoxy-d-glukose mit ethanol |
| GB0229688D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| GB0229683D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
| GB0317920D0 (en) * | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Amersham Plc | Solid-phase synthesis |
| US20050049487A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Johnson Bruce Fletcher | Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging |
| DE10346228B4 (de) * | 2003-09-25 | 2009-04-09 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren |
| US20070036258A1 (en) * | 2003-09-30 | 2007-02-15 | Osamu Ito | Process for producing radioactive fluorine compound |
| GB0329812D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Romp polymer synthesis |
| GB0329716D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Radical trap |
| US20050175534A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Adam Michael J. | Method of synthesizing compounds having a phosphorus-fluorine-18 bond |
| GB0407952D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Amersham Plc | Fluoridation method |
| US7485283B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-02-03 | Lantheus Medical Imaging | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| JP4730760B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2011-07-20 | 住友重機械工業株式会社 | Ｒｉ標識化合物合成システム |
| GB0425501D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Amersham Plc | Fluoridation process |
| KR100789847B1 (ko) * | 2004-12-15 | 2007-12-28 | (주)퓨쳐켐 | 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법 |
| GB0428012D0 (en) | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelling methods |
| JP2007031647A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Japan Health Science Foundation | 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物 |
| US7824659B2 (en) * | 2005-08-10 | 2010-11-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof |
| GB0524851D0 (en) * | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method using polymers |
| GB0524987D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Ge Healthcare Ltd | Novel imaging agents for fibrosis |
| CN100563812C (zh) * | 2006-03-22 | 2009-12-02 | 上海化工研究院 | 一种可制备多种氟标试剂的化学合成装置 |
| US7641860B2 (en) | 2006-06-01 | 2010-01-05 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus |
| US7998418B1 (en) | 2006-06-01 | 2011-08-16 | Nanotek, Llc | Evaporator and concentrator in reactor and loading system |
| US7854902B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-12-21 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same |
| EP1985624A3 (en) * | 2007-04-23 | 2008-12-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Single step method of radiofluorination of biologically active compounds or biomolecules |
| EP3056509A1 (en) | 2006-09-08 | 2016-08-17 | Piramal Imaging SA | Bombesin analogues for use in diagnosis |
| GB0625523D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
| RU2466984C2 (ru) | 2006-12-27 | 2012-11-20 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Процесс получения соединений-предшественников для радиоактивных галогенпомеченных соединений |
| WO2008118808A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Advion Bioscience, Inc. | Liquid chromatography-mass spectrometry |
| GB0709561D0 (en) * | 2007-05-18 | 2007-06-27 | Siemens Medical Solutions | Assessment of vascular compartment volume PET modeling |
| RU2475448C2 (ru) * | 2008-01-03 | 2013-02-20 | ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД | Способ обработки фторида |
| CA2967254C (en) | 2008-02-29 | 2019-03-26 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including imaging cancer |
| KR100973724B1 (ko) * | 2008-03-14 | 2010-08-04 | 류현욱 | 신발창용 쿠션부재 |
| EP2110367A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Purification strategy for direct nucleophilic procedures |
| WO2010003548A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for production of radiopharmaceuticals |
| US9302990B2 (en) * | 2008-10-21 | 2016-04-05 | Nutech Ventures | Fluorination of aromatic ring systems |
| EP2537826B1 (en) | 2008-10-21 | 2017-03-08 | Nutech Ventures, Inc. | Fluorination of aromatic ring systems |
| AU2008363871B2 (en) * | 2008-11-06 | 2012-06-07 | Snu R&Db Foundation | Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing Altzheimer's disease using the same |
| GB0904715D0 (en) | 2009-03-19 | 2009-05-06 | Ge Healthcare Ltd | Aryloxyanilide derivataives |
| GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
| GB0905438D0 (en) * | 2009-03-30 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling reagents and methods |
| EP2419096B1 (en) | 2009-04-15 | 2019-11-13 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
| JP5237880B2 (ja) * | 2009-04-30 | 2013-07-17 | Ｊｆｅテクノス株式会社 | マイクロチップを用いたｐｅｔ用標識化合物の製造方法及び装置 |
| CA2767470A1 (en) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Non-polar and polar leaving groups |
| US8377704B2 (en) | 2009-10-20 | 2013-02-19 | Nutech Ventures | Detection and quantification of anions |
| GB0921967D0 (en) | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel Aryloxyanilide Derivatives |
| US8546578B2 (en) | 2010-02-04 | 2013-10-01 | Nutech Ventures | Iodonium Cyclophanes for SECURE arene functionalization |
| JP6092628B2 (ja) | 2010-02-08 | 2017-03-08 | ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 |
| US9073802B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-07-07 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing 18F-labeled compound and high molecular compound to be used in the method |
| KR101430422B1 (ko) | 2010-04-08 | 2014-08-14 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | 함수 유기 용매에서 18ｆ-표지된 트레이서의 합성 |
| US10639608B2 (en) | 2010-04-08 | 2020-05-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis |
| GB201016038D0 (en) | 2010-09-24 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method |
| GB201016411D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method for cancer |
| KR101351878B1 (ko) * | 2010-12-14 | 2014-02-06 | 서강대학교산학협력단 | １８ｆ 방사성의약품 제조를 위한 고체 지지체에 연결된 전구체 화합물, 이의 제조방법 및 응용 |
| CN104470547B (zh) * | 2012-05-24 | 2018-01-26 | 未来化学株式会社 | 利用筒状物合成放射性药物的方法 |
| AU2013203000B9 (en) | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN103755679A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-04-30 | 宁德新能源科技有限公司 | 一种亚烷基二磺酸酐的制备方法 |
| CN109988085B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 | 金属离子含量低的1,3-丙二烷基磺酸的制备方法 |
| EP3817778A4 (en) * | 2018-07-03 | 2022-03-30 | The Regents of University of California | MILD AND IN SITU SELECTIVE 18F LABELING OF SMALL MOLECULES AND/OR BIOMOLECULES VIA A THIOL-REACTIVE SYNTHON |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510522A (en) * | 1995-02-22 | 1996-04-23 | Regents Of The University Of California | Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6- 18 F!fluoro-1-dopa |
| WO1999023104A2 (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-14 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Antitumour uridine analogues |
| AU759945B2 (en) * | 1998-08-20 | 2003-05-01 | Regents Of The University Of California, The | Methods for labeling beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles |
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| GB0229688D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
| GB0229683D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
| GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
-
2001
- 2001-06-29 GB GBGB0115927.6A patent/GB0115927D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-18 BR BR0210713-9A patent/BR0210713A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 CA CA2450637A patent/CA2450637C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 EP EP02740868A patent/EP1418950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 IL IL15926002A patent/IL159260A0/xx unknown
- 2002-06-18 MX MXPA03011743A patent/MXPA03011743A/es active IP Right Grant
- 2002-06-18 KR KR1020037016951A patent/KR100893461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 US US10/482,540 patent/US20040236085A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-18 AU AU2002314298A patent/AU2002314298B2/en not_active Ceased
- 2002-06-18 AT AT02740868T patent/ATE387221T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 WO PCT/GB2002/002505 patent/WO2003002157A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-18 CZ CZ20033464A patent/CZ20033464A3/cs unknown
- 2002-06-18 NZ NZ530159A patent/NZ530159A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 RU RU2003137589/04A patent/RU2315769C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 JP JP2003508395A patent/JP4370162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 ES ES02740868T patent/ES2301653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 CN CNB028127536A patent/CN1246041C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 DE DE60225299T patent/DE60225299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 HU HU0400253A patent/HU228974B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 SK SK1577-2003A patent/SK15772003A3/sk unknown
- 2002-06-18 EE EEP200400008A patent/EE200400008A/xx unknown
- 2002-06-18 PL PL367772A patent/PL204305B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 AR ARP020102433A patent/AR036120A1/es unknown
-
2003
- 2003-12-09 ZA ZA200309558A patent/ZA200309558B/xx unknown
- 2003-12-09 IL IL159260A patent/IL159260A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035545A patent/NO330809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 BG BG108497A patent/BG108497A/xx unknown
-
2004
- 2004-11-10 HK HK04108827A patent/HK1065945A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228974B1 (en) | Solid-phase nucleophilic fluorination | |
| JP4981683B2 (ja) | アルコール溶媒中での有機フルオロ化合物の調製方法 | |
| AU2002314298A1 (en) | Solid-phase nucleophilic fluorination | |
| US7824659B2 (en) | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof | |
| JP2006510706A (ja) | １８ｆ−標識アミノ酸の固相製造 | |
| JP2006510705A (ja) | ベンゾチアゾール類の固相フッ素化 | |
| WO2012005762A1 (en) | Process and method for the efficient preparation of fullerynes | |
| US7999139B2 (en) | Solid-phase preparation of [18F]fluorohaloalkanes | |
| JP7165853B2 (ja) | 放射性フッ素標識前駆体化合物及びそれを用いた放射性フッ素標識化合物の製造方法 | |
| US20130005972A1 (en) | Application of Staudinger Ligation in PET Imaging | |
| US20040147789A1 (en) | Allyl esters substituted by a difluoromethylene group, their process of synthesis and their use, and a process for functionalizing a double bond | |
| WO2014006022A1 (fr) | Derives de glycosides, leur preparation et leur utilisation comme groupes prosthetiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |