DE60225299T2 - Nucleophile fluorierung an fester phase - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Festphasen-Verfahren zur Herstellung radiomarkierter Tracer, insbesondere zur Herstellung 18F-markierter Verbindungen, die sich zur Verwendung als Radiotracer für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eignen können. Ferner umfasst die Erfindung radiopharmazeutische Kits, welche diese neuartigen Verfahren nutzen.
  • Das für PET bevorzugte Radioisotop 18F besitzt eine verhältnismäßig kurze Halbwertszeit von 110 Minuten. Deshalb müssen 18F-markierte Tracer für PET auf schnellstmögliche Art synthetisiert und gereinigt werden, idealerweise innerhalb einer Stunde vor der klinischen Anwendung. Synthetische Standardverfahren zum Einbringen von Fluor-18 sind relativ langsam und erfordern nach der Umsetzung eine Reinigung (z. B. mittels HPLC), was bedeutet, dass sich der 18F-markierte Tracer zur klinischen Anwendung nur schwer mit gutem radiochemischen Ertrag erhalten lässt. Darüber hinaus besteht das Erfordernis der Automatisierung, um den Bediener vor Strahlenbelastung zu schützen. Jedoch handelt es sich bei vielen Radiofluorierungen um komplizierte Verfahren, deren Vereinfachung zwecks Erleichterung der Automatisierung notwendig ist.
  • Im „International Journal of Radiation Applications and Instrumentation", Teil B: „Nuclear Medicine and Biology", Elsevier Science Publishers, New York, NY, US (1990), 17(3), 273–279 sind harzgebundenes 18F– und seine Verwendung zur Herstellung von [18F] FDG beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Festphasen-Verfahren zur Verfügung, um 18F-markierte Tracer schnell und mit hoher spezifischer Aktivität herzustellen, wobei zeitaufwendige Reinigungsschritte vermieden werden, so dass sich der entstandene 18F-markierte Tracer zur Verwendung bei der PET eignet. Zudem bieten sich die Festphasen-Verfahren zur Automatisierung an, mit den Vorteilen der einfachen Herstellung und des größeren Durchlaufs. Ferner umfasst die Erfundung radiopharmazeutische Kits, welche derartige Verfahren nutzen und somit dem Radiopharmazeut oder dem Klinikarzt ein zweckmäßiges Mittel zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers verschaffen.
  • In einem allgemeinen Aspekt bietet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers, das eine Behandlung eines harzgebundenen Vorläufers der Formel (I) umfasst: FESTER TRÄGER-LINKER-X-TRACER-VORLÄUFER (I)mit 18F, um den markierten Tracer der Formel (II) herzustellen: 18F-TRACER (II)
  • Da der 18F-markierte Tracer der Formel (II) aus der festen Phase in eine Lösung überführt wird, bleibt der gesamte nicht umgesetzte Vorläufer an das Harz gebunden und lässt sich durch einfache Filtration separieren, womit die Notwendigkeit einer komplizierten Reinigung, z. B. mittels HPLC, umgangen wird. Der 18F-markierte Tracer der Formel (II) kann gereinigt werden durch Entfernung von überschüssigem F–, etwa durch Ionenaustauschchromatographie und/oder durch Entfernung irgendeines organischen Lösungsmittels. Daraufhin besteht die Möglichkeit, aus dem entstandenen 18F-markierten Tracer der Formel (II) eine wässrige Formulierung zur klinischen Anwendung zu machen.
  • Zu den Beispielen für Tracer, die nach Art der Erfindung mit 18F-markiert werden können, gehören 2-Fluor-2-desoxy-D-glukose (FDG), 6-Fluor-L-DOPA (FDOPA), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin (FIT), 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-fluorethyl)-methylamino)-naphthalin (FDDNP), 2-, 5- und 6-Fluor(2(S)-azetinylmethoxy)pyridine, N-Succinimidyl-4-[18F]-fluorbenzoat ([18F]-SFB) und Peptide. In bevorzugten Aspekten der Erfindung wird der hergestellte Tracer ausgewählt aus FDG, FDOPA, FIT und FDDNP, wobei FDG oder FDOPA besonderer Vorzug gegeben wird.
  • In den Verbindungen der Formel (1) steht X für eine Gruppe, die eine nukleophile Substitution an einer spezifischen Stelle auf dem gebundenen TRACER fördert. Zu den Beispielen für X zählen: -SO2O- wie nachstehend in Formel (Ia), I+ wie nachstehend in Formel I(d) oder -N(C1-6Alkyl)2 +- wie nachstehend in Formel (If).
  • In einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers, das eine Behandlung eines harzgebundenen Vorläufers der Formel (Ia) umfasst: FESTER TRÄGER-LINKER-SO2-O-TRACER-VORLÄUFER (Ia)mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (II) herzustellen: 18F-Tracer (II)gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  • In der Verbindung der Formel (Ia) ist der TRACER-Vorläufer geeigneterweise FDG, FIT, FDDNP oder ein Vorläufer davon, wobei eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt worden sind, oder er ist ein aktivierter Vorläufer von FDOPA. Am besten als TRACER-Vorläufer in der Verbindung der Formel (Ia) geeignet ist FDG oder ein Vorläufer davon.
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, lässt sich die Verbindung der Formel (Ia) zweckgemäß aus einem beliebigen im Handel erhältlichen Sulfonsäurefunktionalisierten Harz herstellen, z. B. aus Merrifield-Harz, NovaSyn® TG Bromo Resin(Brommethyl)phenoxymethylpolystyrol oder Wang-Harz, das mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt werden kann, damit sich das entsprechende Sulfonylchloridharz ergibt. Dies lässt sich bewerkstelligen durch Behandeln des Harzes z. B. mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in einem passenden inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Acetonitril, und durch zeitweiliges Erhitzen bei hoher Temperatur. Dann kann das überschüssige Reagens durch Waschen mit weiteren Teilen des inerten Lösungsmittels aus dem Harz entfernt werden, woraufhin das Sulfonylchloridharz mit dem Alkoholanalog des Tracers umgesetzt werden kann, um den harzgebundenen Vorläufer der Formel (Ia) zu erzeugen. Dies lässt sich durchführen, indem das Harz mit einer Lösung des Alkohols in einem inerten Lösungsmittel, etwa Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, behandelt wird, enthaltend eine nicht-nukleophile lösliche Base, wie Natriumhydrid, oder ein Trialkylamin, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 10 bis 80°C durchgeführt werden, optimalerweise bei Umgebungstemperatur in einem Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden. Dann können der überschüssige Alkohol und die überschüssige Base durch Waschen mit weiteren Teilen eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, aus dem festen Träger entfernt werden. Schema 1
    Figure 00040001
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und in den folgenden spezifischeren Aspekten der Erfindung kann es sich bei dem „FESTEN TRÄGER" um einen beliebigen geeigneten Festphasenträger handeln, der in jeglichen Lösungsmitteln, die im Verfahren verwendet werden, unlöslich ist, aber an den sich der LINKER und/oder der TRACER-Vorläufer kovalent binden lässt. Zu den Beispielen für geeignete FESTE TRÄGER gehören Polymere, wie Polystyrol (das beispielsweise mit einem Polyethylenglykolblock gepfropft sein kann), Polyacrylamid oder Polypropylen, oder auch mit einem solchen Polymer beschichtetes Glas oder Silizium. Der feste Träger kann in Form kleiner einzelner Partikel, z. B. Kügelchen oder Nadeln, oder einer Beschichtung auf der Innenfläche einer Kartusche oder eines mikrofabrizierten Gefäßes vorhanden sein.
  • In den Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und in den folgenden spezifischeren Aspekten der Erfindung kann es sich beim „LINKER" um eine beliebige geeignete organische Gruppe handeln, welche zwecks Maximierung der Reaktivität dazu dient, die reaktive Stelle in ausreichendem Maße von der Struktur des festen Trägers zu beabstanden. Geeigneterweise umfasst der LINKER null bis vier Arylgruppen (passenderweise Phenyl) und/oder ein C1-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl (passenderweise C1-6-Fluoralkyl); ferner weist er gegebenenfalls ein bis vier zusätzliche funktionelle Gruppen auf, wie z. B. Amid- oder Sulfonamidgruppen. Beispiele für derartige Linker sind Fachleuten auf dem Gebiet der Festphasenchemie wohlbekannt und umfassen:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    wobei n bei jedem Vorkommen für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht.
  • Wie für Fachleute auf diesem Gebiet offensichtlich, kann die Notwendigkeit zum Schutz funktioneller Gruppen im TRACER-Vorläufer bestehen, um ungewollte Reaktionen während des Prozesses der Radiomarkierung zu vermeiden. Ein derartiger Schutz lässt sich unter Anwendung von Standardmethoden aus der Schutzgruppenchemie erzielen. Nach Abschluss der Radiomarkierung kann jedwede Schutzgruppe durch einfache Verfahren entfernt werden, die auf diesem Gebiet ebenfalls zum Standard gehören. Geeignete Methoden zum Schutz und zur Entschützung sind beispielsweise zu finden in „Protecting Groups in Organic Synthesis" von Theodors W. Greene sowie Peter G. M. Wuts und erschienen bei John Wiley/Sons, Inc..
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel (I) oder (Ia) mit 18F– kann durch die Behandlung mit irgendeiner geeigneten Quelle von 18F– erfolgen, wie z. B. Na18F, K18F, CS18F, Tetraalkylammonium 18F-Fluorid oder Tetraalkylphosphonium 18F-Fluorid. Um die Reaktivität des Fluorids zu steigern, besteht die Möglichkeit, einen Phasentransferkatalysator, wie 4,7,13,16,21,24 Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan hinzuzufügen und die Reaktion in einem nicht protischen Lösungsmittel durchzuführen. Diese Bedingungen ergeben reaktive Fluoridionen. Vorgenommen wird die Behandlung mit 18F– geeigneterweise in Anwesenheit eines passenden organischen Lösungsmittels, etwa Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Sulfolan, N-Methylpyrrolidinon bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise 15°C bis 180°C, vorzugsweise bei hoher Temperatur. Nach Abschluss der Reaktion wird der im Lösungsmittel gelöste 18F-markierte Tracer der Formel (II) zweckgemäß durch Filtration von der Festphase getrennt. Die gleichen Fluorierungsverfahren lassen sich auch in den folgenden spezifischeren Aspekten der Erfindung nutzen.
  • Jegliches überschüssige 18F– kann aus der Lösung des 18F-Tracers durch beliebige geeignete Mittel entfernt werden, beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie oder Festphasenabsorbenzien. Zu den geeigneten Ionenaustauschharzen zählen beispielsweise BIO-RAD AG 1-X8 oder Waters QMA, und zu den geeigneten Festphasenabsorbenzien gehört Aluminiumoxid. Unter Verwendung solcher Festphasen kann das überschüssige 18F– bei Raumtemperatur in aprotischen Lösungsmitteln entfernt werden.
  • Jegliches organische Lösungsmittel kann durch irgendein Standardverfahren entfernt werden, z. B. durch Evaporation bei hoher Temperatur in vacuo oder dadurch, dass man einen Strom aus inertem Gas, etwa Stickstoff oder Argon, über die Lösung passieren lässt.
  • Vor Verwendung des 18F-markierten Tracers kann es sich als zweckgemäß erweisen, diesen beispielsweise als wässrige Lösung zu formulieren, indem der 18F-markierte Tracer in steriler isotonischer Salzlösung gelöst wird, die bis zu 10% eines geeigneten organischen Lösungsmittels, etwa Ethanol, oder einer geeigneten gepufferten Lösung, etwa Phosphatpuffer, enthalten kann. Ferner besteht die Möglichkeit der Zugabe weiterer Additive, wie z. B. Ascorbinsäure, um die Radiolyse zu verringern.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-18F-Fluoro-2-desoxy-D-glukose (18F-FDG), das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ib) umfasst:
    Figure 00080001
    wobei P1b, P2b, P3b und P4b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIb) herzustellen
    Figure 00080002
    wobei P1b, P2b, P3b und P4b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung der Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIb) als eine wässrige Lösung.
  • In der Verbindung der Formel (Ib) ist der LINKER vorzugsweise
    Figure 00090001
    wobei n 0 bis 3 ist, und stärker bevorzugt
    Figure 00090002
    und der FESTE TRÄGER ist geeigneterweise ein Polystyrolharz.
  • Die Entfernung beliebiger Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel (IIb) kann durch Standardverfahren erfolgen, wie oben genannt. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung sind die Zuckerhydroxylgruppen als Ester, geeigneterweise C1-6-Alkanester, vorzugsweise Acetatester, oder als Ether, vorzugsweise C1-6-Alkoxymethylether, oder auch als Acetale geschützt. Ester-, Ether- oder Acetat-Schutzgruppen lassen sich zweckgemäß durch Hydrolyse entfernen, beispielsweise in der Anwesenheit von Säure oder Base. Eine derartige Entschützung ist unter Verwendung eines Feststoff-getragenen Säure- oder Basen-Katalysators durchführbar, der die Notwendigkeit einer Neutralisierung post Entschützung überflüssig macht.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy-3'-18F-Fluorothymidin (18F-FLT), das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ic) umfasst:
    Figure 00100001
    wobei P1c und P2c jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIc) herzustellen
    Figure 00100002
    wobei P1c und P2c jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung der Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIc) als wässrige Lösung.
  • In diesem Aspekt der Erfindung werden die funktionellen Amin- und Hydroxylgruppen im Thymidinvorläufer geeigneterweise unter Anwendung von Standardverfahren geschützt, wie oben genannt. Geeigneterweise werden die Amin- und Hydroxylgruppen als Ester, geeigneterweise als C1-6-Alkylester, vorzugsweise als Acylester geschützt. Esterschutzgruppen können zweckmäßig durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise in Anwesenheit von Säure oder Base. Eine derartige Entschützung lässt sich mittels eines Feststoff-getragenen Säure- oder Basenkatalysators vornehmen, der die Notwendigkeit einer Neutralisierung post-Entschützung überflüssig macht.
  • In der Verbindung (Ic) ist der Linker vorzugsweise:
    Figure 00110001
    wobei n 0 bis 3 ist.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung kann es sich bei dem TRACER-Vorläufer in der Verbindung der Formel (Ia) um ein Peptid oder Protein handeln, etwa um ein Peptid mit 2 bis 1000 Aminosäuren.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA) geboten, das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ig) umfasst:
    Figure 00120001
    wobei P1g, P3g und P4g jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, z. B. t-Butoxycarbonyl, stehen;
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIg) herzustellen
    Figure 00120002
    wobei P1g, P3g und P4g jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, z. B. t-Butoxycarbonyl, stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Wandlung der -C(O)CF3-Gruppe zu einer Hydroxylgruppe; und/oder
    • (iii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder
    • (iv) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (v) Formulierung des resultierenden FDOPA als wässrige Lösung.
  • In diesem Aspekt der Erfindung wird die Hydroxylfunktionalität des DOPA-Ausgangsmaterials zweckmäßig als Ester, geeigneterweise C1-6-Alkanester, vorzugsweise Acetatester, oder Carbonatester, wie z. B. t-Butoxycarbonylester, geschützt. Die Säurefunktionalität lässt sich als C1-6-Alkylester, vorzugsweise Ethylester, schützen, und die Aminfunktionalität kann als Amid, vorzugsweise Formyl, oder als Urethan, vorzugsweise t-Butoxycarbonylurethan, geschützt werden. Ester-, Formyl- und Urethan-Schutzgruppen lassen sich durch Hydrolyse, z. B. in Anwesenheit einer Säure oder Base, zweckmäßig entfernen. Eine derartige Entschützung kann unter Verwendung eines Feststoff-getragenen Säure- oder Basenkatalysators erfolgen, der die Notwendigkeit einer Neutralisation post-Entschützung überflüssig macht. Die Wandlung der -C(O)CF3-Gruppe zu einer Hydroxylgruppe lässt sich vornehmen durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, etwa m-Chlor-perbenzoesäure, gefolgt von einer milden acidischen Hydrolyse. In diesem Aspekt der Erfindung handelt es sich bei einem besonders geeigneten Linker um
    Figure 00130001
    und der feste Träger ist geeigneterweise ein Polystyrolharz.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-fluoroethyl)-methylamino)-naphthalin (FDDNP), das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ih) umfasst:
    Figure 00140001
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIh) herzustellen
    Figure 00140002
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von nicht umgesetztem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iii) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIh) als eine wässrige Lösung.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers, das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Id) umfasst
    Figure 00140003
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IId) herzustellen 18F-TRACER (IId)gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IId) als eine wässrige Lösung.
  • In der Verbindung der Formel (Id) ist der Tracer geeigneterweise eine Aryl enthaltende Verbindung, z. B. eine Phenyl enthaltende Verbindung, vorzugsweise ein substituierter Phenylring. In einem solchen bevorzugten Aspekt handelt es sich beim hergestellten Tracer um FDOPA.
  • Die Verbindung der Formel (Id) lässt sich zweckmäßig aus einem im Handel erhältlichen funktionalisierten Harz, etwa Merrifield-Harz oder Wang-Harz, herstellen. Geeigneterweise wird eine Hydroxyiodaryl (z. B. Iodphenol) enthaltende LINKER-Gruppe mit einer anorganischen Base, etwa Cäsiumcarbonat, behandelt und dann zum Harz gegeben, mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, aufgequollen, woraufhin die Umsetzung bei hoher Temperatur, z. B. 30°C bis 80°C, ermöglicht wird. Überschüssige Reagenzien lassen sich durch Waschen des Harzes mit weiterem inerten Lösungsmittel entfernen. Das daraus hervorgehende Iodphenol-funktionalisierte Harz kann mit einer Quelle von Acetatanionen (z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid) in Anwesenheit eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid behandelt werden, um das entsprechende Diacetoxy-Iodphenyl-funktionalisierte Harz bereitzustellen.
  • Dann kann das Diacetoxy-Iodphenyl-funktionalisierte Harz gerührt werden, und zwar in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Essigsäure, und bei niedriger Temperatur, geeigneterweise –40°C bis 10°C, bevor der geeigneterweise als Boronsäure oder Trialkylzinnderivat funktionalisierte Tracer hinzugegeben wird, der an das Harz bei einer nicht extremen Temperatur gekoppelt werden kann. Wie in den vorherigen Schritten Isst sich die gewünschte Verbindung der Formel (Id) durch Filtration und Waschen mit einem inerten Lösungsmittel separieren.
  • In der Verbindung der Formel (Id) entspricht der LINKER der obigen Definition, umfasst jedoch eine zu I+ benachbarte Arylgruppe (geeigneterweise Phenyl). Zu den bevorzugten Beispielen gehören
    Figure 00160001
  • In der Verbindung der Formel (Id) steht Y– für ein Anion, vorzugsweise ein Trifluormethylsulfonat(Triflat)-Anion.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA), das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ie) umfasst
    Figure 00160002
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen und Y– für ein Anion, z. B. Triflat, steht; mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIe) herzustellen
    Figure 00170001
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIe) als eine wässrige Lösung.
  • In diesem Aspekt der Erfindung sind die Hydroxyl-, die Amin- und die Säurefunktionalität des DOPA-Ausgangsmaterials zweckmäßig geschützt als Ester, geeigneterweise C1-6-Alkylester, vorzugsweise Acylester, wie t-Butoxycarbonyl, oder als Ether, vorzugsweise C1-6-Alkylether, oder als Amide. Diese Schutzgruppen lassen sich zweckmäßig durch Hydrolyse entfernen, z. B. in Anwesenheit von Säure oder Base. Eine derartige Entschützung kann durch Feststoff-getragene Säure- oder Basenkatalysatoren bewirkt werden, welche die Notwendigkeit einer Neutralisierung post-Entschützung überflüssig machen.
  • In den Verbindungen der Formel (Ie) entsprechen bevorzugte LINKER-Gruppen jenen, die für die Verbindungen der Formel (Id) beschrieben sind, und beim FESTEN TRÄGER handelt es sich geeigneterweise um ein Polystyrolharz.
  • In einem weiteren Aspekt bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-, 5- oder 6-Fluoro-3-(2(s)-azetidinylmethoxy)pyridinen, das eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (If) umfasst:
    Figure 00180001
    wobei die Gruppen Rf jeweils unabhängig aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind; mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIf) herzustellen
    Figure 00180002
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
    • (ii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder
    • (iii) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIf) als wässrige Lösung.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) sind neuartig und stellen folglich einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. So bilden beispielsweise Verbindungen der Formel (Ia), insbesondere jene der Formel (Ib), (Ic), (Ig) und (Ih), und Verbindungen der Formel (Id), insbesondere jene der Formel (Ie), alle wie oben definiert, separate Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Wie oben dargelegt, umfassen die Vorteile derartiger Festphasen-Verfahren zur Herstellung 18F-markierter Tracer die relative Schnelligkeit des Ablaufs, vereinfachte Reinigungsmethoden und die einfache Automatisierung, was alles dafür spricht, dass sich die Verfahren zur Herstellung 18F-markierter Tracer zwecks Verwendung bei PET eignen. Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung den Einsatz eines Verfahrens zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers der Formel (II) oder (IIb bis IIh) zwecks Verwendung bei PET.
  • Zweckgemäß könnte der an einen festen Träger gebundene Vorläufer der Formel (I), als Teil eines Kits, einer Radiopharmaka-Apotheke zur Verfügung gestellt werden. Der Kit kann eine Kartusche enthalten, die sich in einen zweckgemäß angepassten automatisierten Syntheseapparat stecken lässt. Abgesehen vom an den festen Träger gebundenen Vorläufer kann die Kartusche eine Säule zum Entfernen von ungewolltem Fluoridion und ein adäquates angeschlossenes Gefäß beinhalten, um das Evaporieren des Reaktionsgemischs und das Formulieren des Produkts nach Bedarf zu ermöglichen. Die Reagenzien und Lösungsmittel sowie weitere Verbrauchsmaterialien, die für die Synthese erforderlich sind, können ebenfalls gemeinsam mit einer Compact Disk enthalten sein, welche die Software trägt, die den Betrieb des Syntheseapparats in einer Weise ermöglicht, die den Ansprüchen des Kunden bezüglich radioaktiver Konzentration, Volumen, Bereitstellungszeit, etc. entspricht.
  • Zweckgemäß handelt es sich bei allen Komponenten des Kits um Einwegkomponenten, damit die Wahrscheinlichkeit einer Kontamination zwischen Durchgängen minimiert wird und sowohl Sterilität als auch Qualität gewährleistet sind.
  • Des Weiteren bietet die Erfindung ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers zwecks Verwendung bei PET, welches Folgendes umfasst:
    • (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia bis Ih); und
    • (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F–;
    • (iii) eine Ionenaustauschkartusche zur Entfernung von überschüssigem 18F und gegebenenfalls
    • (iv) eine Kartusche für eine Festphasen-Entschützung des resultierenden Produkts der Formeln (II) oder (IIb bis IIh).
  • Weiterhin bietet die Erfindung eine Kartusche für ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers zwecks Verwendung bei PET, welche Folgendes umfasst:
    • (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia bis Ih); und
    • (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F–.
  • Nun erfolgt die Veranschaulichung der Erfindung anhand der nachstehenden Beispiele.
  • In diesen Beispielen werden durchgängig die folgenden Abkürzungen gebraucht:
    • DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    Gew./Vol.:
    Gewicht/Volumen
    Std.:
    Stunde(n)
    DC:
    Dünnschichtchromatographie
    THF:
    Tetrahydrofuran
    Aeq.:
    Äquivalente
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Synthese von 2[18F]-fluoro-2-desoxy-D-glukose (FDG)
  • Zwischenverbindung 1
  • Herstellung von Methyl-4,6-O-benzylidin-3-ethoxymethyl α-D-mannopyranosid
  • Schritt 1: Synthese von Methyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid
    Figure 00210001
  • In Anlehnung an die Literatur von Evans, M. E.: „Carbohydrate Research" (1972), 21 (3), 473–5, wurde Methyl-α-D-glukopyranosid (Aldrich, 257 mmol) in DMF (200 ml) mit α,α-Dimethoxytoluol (39,0 g, 257 mmol) und Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in einem 1-Liter-Rundkolben behandelt. Dieser wurde mit einer Büchi verbunden, evakuiert und rotieren lassen. Der Kolben wurde in ein Wasserbad mit 65°C gesenkt, und das DMF wurde im Dampfkanal unter Rückfluss sachte erhitzt, jedoch nicht ausdestilliert. Daraufhin wurde die Temperatur des Wasserbads auf 100°C erhöht und das DMF aus der Reaktion destilliert. Als die Destillation der Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktion gekühlt und mit einer Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (5g) in Wasser (750 ml) und Ethylalkohol (250 ml) behandelt. Auf einem Wasserbad wurde die Reaktion auf 95°C erhitzt und gerührt, bis das Produkt fein dispergiert war. Dann wurde die Reaktion auf 4°C gekühlt, und das herausfiltrierte Produkt wurde gut mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet.
    m. p. 207–208.5 Schritt 2: Herstellung von Methyl 4,6-O-benzylidin-3-ethoxymethyl-α-D- glukopyranosid
    Figure 00220001
  • Methyl-4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid (19,2 g, 68 mmol), Ethoxymethylchlorid (9,7 g, 81,6 mmol) und Tetrabutylammoniumhydroxid (5 ml einer 40%-igen Gew./Vol. Lösung) in Dichlormethan (150 ml) wurden mit einer 10%-igen wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid (200 ml) bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach fünf Stunden wurde die wässrige Phase durch eine frische Lösung aus 10% wässrigem Natriumhydroxid (200 ml) ersetzt, zu dem Tetrabutylammoniumhydroxid (5 ml einer 40%-igen Gew./Vol. Lösung) hinzugegeben wurde, und schnelles Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Daraufhin wurde die organische Phase separiert, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum evaporiert. Die Dünnschichtchromatographie des Rests (40–60 Hexane-Ethylacetat 2:1) auf Silica, entwickelt durch Besprühen mit Cerammoniummolybdat (siehe oben), zeigten das Vorhandensein dreier neuer alkylierter Produkte. Die Chromatographie auf Silica (1 kg, Trockengewicht) in einem Gradienten von 40–60 Hexane-Ethylacetat 2:1 bis 1:1 ergab drei Fraktionen, wobei aus NMR hervorging, dass es sich um die Folgenden handelte:
    • Fraktion 1: Methyl-2,3,-diethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid
    • Fraktion 2: Methyl-2-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid
    • Fraktion 3: Methyl 3-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid
    Schritt 3: Herstellung von Methyl 2 keto 3-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-qlukopyranosid
    Figure 00230001
  • Methyl 4,6-O-benzylidin-3-ethoxymethyl α-D-glukopyranosid (3 g, 8,0 mmol) wurde mit Methylsulfoxid (50 ml) und Essigsäureanhydrid (25 ml) 24 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt, bis die Reaktion als abgeschlossen eingestuft wurde mittels DC (Petrolether/Ethylacetat 1:1), entwickelt mit Cerammoniummolybdat. Daraufhin wurde die Lösung mit Diethylether (200 ml) verdünnt und mit 10%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Die Etherschicht wurde separiert und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Etherschicht wurde erneut separiert, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert, woraus ein kristalliner Feststoff hervorging. Die Rekristallisierung aus Ether/Petrol ergab 1,5 g Methyl 2 keto-3-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid. Schritt 4: Herstellung von Methyl 4,6-O-benzylidin-3-ethoxymethyl α-D-mannopyranosid
    Figure 00230002
  • Methyl 2 keto 3-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-glukopyranosid (0,5 g, 1,3 mmol) in Methanol (50 ml) THF (10 ml) wurde mit Natriumborhydrid (200 mg, 5,3 mmol) bei Raumtemperatur und unter kontinuierlichem Rühren behandelt. Daraufhin wurde die Reaktion in Vakuum zu einem Gummi konzentriert, und das Produkt wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (50 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatlösung wurde separiert, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, so dass sich Methyl 3-ethoxymethyl 4,6-O-benzylidin-α-D-mannopyranosid ergab.
  • Beispiel 1(i): Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonylchlorid
    • (In Anlehnung an das Verfahren von Weiming Qiu und Donald J. Burton, „Journal of Fluorine Chemistry", 60 (1993) 93–100.)
  • Figure 00240001
  • Das Gemisch aus 1,4-Diiodperfluorbutan (I(CF2)4I) (24,14 g, 53,2 mmol), Natriumdithionit Na2S2O4 (24 g, 117,2 mmol) und Natriumhydrogensulfat NaHCO3 (12,8 g, 152,4 mmol) in Wasser H2O (36 ml)/Acetonitril CH3CN (36 ml) wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Daraufhin wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Zu dem Rest wurde H2O (100 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde kräftig gerührt und mit Chlorgas Cl2 bei 0°C behandelt, bis die Farbe von 12 verschwand. Dichiormethan CH2Cl2 (100 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Die organische Phase wurde separiert, und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser H2O, Sole, gewaschen und mit Natriumsulfat Na2SO4 getrocknet und konzentriert, so dass daraus ein wächserner gelber kristalliner Feststoff (15,4 g, 74%) hervorging. Die Rekristallisierung aus Hexan ergab naturweiße Nadeln von Perfluorbutan-1,4-bis-sufonylchlorid.
    19F NMR (CDCl3, CFCl3 Referenz) δ: –104,4, –119,1.
  • Beispiel 1 (ii): Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonat-dikaliumsalz
    Figure 00250001
  • Der Lösung aus Kaliumhydroxid KOH (9,8 g, 5 Aeq.) in Wasser H2O (19 ml) wurde graduell Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonylchlorid (14 g; 35 mmol) bei 85°C–90°C unter Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktion vier weitere Stunden lang bei gleicher Temperatur fortgesetzt und dann über Nacht gekühlt. Es wurde eine Filtration vorgenommen, und die Feststoffe wurden mit ein wenig gekühltem Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet, so dass sich Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonat-dikaliumsalz ergab.
    19F NMR (CD3OD, CFCl3 Referenz) δ: –114,00, –120,11.
  • Beispiel 1(iii): Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonsäure
  • Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonat-dikaliumsalz (15 g, 34,2 mmol) wurde in heißem Wasser (100 ml) gelöst und in eine Ionenaustauschsäule von Amberlyst 15 Harz (40 × 4 cm) gegeben, die zuvor mit überschüssigem 6 N HCl gewaschen und mit destilliertem Wasser gespült worden war. Daraufhin wurde die Säule langsam mit destilliertem Wasser gewaschen, und die ersten 300 ml wässeriger Lösung wurden gesammelt. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert, und der Rest wurde unter reduziertem Druck bei 80°C getrocknet, so dass sich Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonsäure ergab. (11,0 g, 30 mmol, 88%).
    1H NMR (CDCl3') δ: 8,00
    18F NMR (CDCl3' CFCL3 Referenz) δ: –114,7, –121,3
  • Beispiel 1(iv): Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonsäureanhydrid
  • Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonsäure (11,0 g, ~30 mmol) wurde mit P2O5 (40 g, ~10 Aeq.) und Sand vermischt. Das Gemisch wurde auf 140°C–180°C erhitzt und unter reduziertem Druck mithilfe eines Trockeneiskühlkollektors destilliert, so dass ein Rohprodukt (5,12 g) hervorgebracht wurde. Die erneute Destillation ergab reines Perfluorbutan-1,4-bis-sulfonsäureanhydrid.
    18F NMR (CDCl3, CFCl3 Referenz) δ: –105,7, –121,8.
  • Beispiel 1(v): Synthese von PS-4-(Benzyl-ethyl-sulfonamid)octafluoro-butan-1-sulfonsäure
    Figure 00270001
  • Zu einem Teil des Polystyrolharzes (Novabiochem, Novasyn-Harz) (202 mg), das man zuvor in Dichlormethan (2 ml) hatte aufquellen lassen und das dann in einem weiteren Aliquot Dichlormethan (2 ml) suspendiert worden war, wurde das Perfluorbutyl-1,4-cyclo-sulfonsäureanhydrid (116 mg, 5 Aeq.) hinzugegeben. Im Anschluss daran wurde Diisopropylethylamin (0,174 ml) hinzugefügt, und die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Harz wurde gewaschen mit konsekutiver Zugabe und Filtration von Dichlormethan (5 ml), Methanol (5 ml), DMF (5 ml), Wasser (5 ml), Methanol (5 ml) und Dichlormethan (5 ml). Das daraus resultierende Harz wurde mit NaOH (1M) in THF/Wasser (2 × 2 ml) behandelt, vor dem erneuten Waschen mit aufeinanderfolgenden Teilen von Methanol (5 ml), Dichlormethan (5 ml) und Methanol (5 ml). Daraufhin wurde das Harz unter Hochvakuum getrocknet. Gelphase 19F NMR (referenziert zu CFCl3, 300 K): δ –121,0, –114,8, –113,4 Beispiel 1 (vi): Synthese von PS-4-(Benzyl-ethyl-sulfonamid)octafluoro-butan-1-sulfonylchlorid
    Figure 00270002
  • Einen Teil des Harzes, hergestellt nach Art des obigen Beispiels 1(v), lässt man mit Dichlormethan (2 ml) aufquellen, woraufhin er mit HCl (1M) in THF/Wasser (10 × 5 ml) gewaschen wird, so dass sich freie Sulfonsäure ergibt. Das Harz wird nacheinander mit Dichlormethan, Methanol und THF gewaschen, bevor es unter Hochvakuum trocknet.
  • Dann wird das Harz in Dichlormethan suspendiert und dazu wird ein gängiges Chlorierungsmittel im Überschuss gegeben, wie z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid. Vor der Filtration wird die Suspension zwei Stunden lang gerührt, woraufhin das Waschen des Harzes mit Dichlormethan und anschließend mit THF erfolgt.
  • Beispiel 1 (vii): Synthese von geschütztem Mannopyranoseharz
    Figure 00280001
  • Eine Lösung von Zwischenverbindung 1 in THF wurde zu einem Teil des Harzes hinzugefügt, dessen Herstellung so erfolgt war, wie im obigen Beispiel 1 (vi) beschrieben, und das man zuvor in THF hatte aufquellen lassen. Dazu wurde eine Lösung aus Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben, und die Suspension wurde über Nacht gerührt. Nach Filtration wurde das Harz nacheinander mit Dichlormethan und THF gewaschen, bevor es unter Hochvakuum getrocknet wurde.
  • Beispiel 1(viii): Radiofluorierung zur Herstellung von [18F]-FDG
  • Zu einem Teil des (entsprechend der Beschreibung aus Beispiel 1 (vii) hergestellten) in einer Kartusche gehaltenen Harzes wird eine Lösung in trockenem Acetonitril aus Kryptofix, Kaliumcarbonat und [18F]-Fluorid hinzugegeben. Die Suspension wird zehn Minuten lang auf 85°C erhitzt, woraufhin die Lösung abfiltriert wird. Dann wird die Lösung auf eine C18-Festphasenextraktionskartusche weiterbefördert und mit Wasser gewaschen, um Acetonitril, Kryptofix und Kaliumcarbonat zu entfernen. Die Hinzugabe von mehr Acetonitril wäscht das radiofluorierte Produkt der Kartusche zu einer Lösung von 0,1 M HCl. Vor Neutralisierung und Analyse wird diese Lösung fünf Minuten lang erhitzt.
  • Beispiel 2: Synthese von 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-[18F]-fluorethyl)-(methylamino)-naphthalin (FDDNP)
  • Beispiel 2(i)-Synthese von PS-4-(Benzyl-ethyl-sulfonamid)-butan-1-sulfonylchlorid
    Figure 00290001
  • Zu einer Suspension des Harzes, das in Dichlormethan (5 ml) aufgequollen ist, wird ein Überschuss 1,4-Butan-disulfonylchlorid in Dichlormethan zusammen mit einem Überschuss Triethylamin gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtration wird das Harz nacheinander mit Dichlormethan, Methanol, THF, Wasser, Methanol und einem weiteren Teil Dichlormethan gewaschen. Nach dem letzten Waschgang wird das Harz unter Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 2(ii) – Synthese von 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-ethyl)-(methylamino)-naphthalinharz
    Figure 00300001
  • Zur obigen Suspension des Harzes, das in Dichlormethan (2 ml) aufgequollen ist, wird ein Überschuss 2-(1,1-Dicyano-propen-2-yl)-6-(2-hydroxyethyl)-methylamino)-naphthalin in Dichlormethan zusammen mit einem Überschuss Triethylamin gegeben. Bei Raumtemperatur wird die Suspension über Nacht gerührt. Nach der Filtration wird das Harz nacheinander mit Dichlormethan und THF gewaschen. Nach dem letzten Waschgang wird das Harz unter Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 2(iii) – Radiofluorierung zur Herstellung von [18F]-FDDNP
  • Zu einem Teil des in einer Patrone gehaltenen Harzes wird eine Lösung in trockenem Acetonitril aus Kryptofix, Kaliumcarbonat und [18F]-Fluorid gegeben. Die Suspension wird zehn Minuten lang auf 85°C erhitzt, woraufhin die Lösung abfiltriert wird. Das Harz wird mit Acetonitril (1 ml) gewaschen, und der gesamte Inhalt wird vor Evaporation des Lösungsmittels, die der Formulierung vorausgeht, zusammengesammelt.
  • Beispiel 3 – Synthese von [18F]-Fluorbenzol
  • Beispiel 3(i) – Synthese von PS-Iodphenylbenzylether
    Figure 00310001
  • Zu einer Suspension aus Wang-Harz, vorgequollen in DMF (2 ml), wurde eine Lösung aus Cäsiumcarbonat und Jodphenol in DMF gegeben. Das Gemisch wurde drei Stunden lang bei 60°C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht ruhen gelassen. Nach Filtration wurde das Harz nacheinander mit Methanol, Dichlormethan, DMF und THF gewaschen, bevor es unter Hochvakuum gründlich getrocknet wurde.
  • Beispiel 3(e) – Synthese von PS diacetoxy-iod-phenylbenzylether
    Figure 00310002
  • Eine Suspension des obigen Harzes wurde mit Essigsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid behandelt (siehe das Verfahren von S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863), und zwar in einem Verhältnis von 4:1 bei 40°C über Nacht. Dann wurde das Harz filtriert und gründlich mit Methanol gewaschen, woraufhin es unter Hochvakuum solange getrocknet wurde, bis es trocken war. Beispiel 3(iii) – Synthese von PS (phenyl)(4-phenylbenzylether)iodoniumtriflat
    Figure 00320001
  • Zu einer Suspension des obigen Harzes in Dichlormethan wird Trifluormethansulfonsäure fünfzehn Minuten lang tropfenweise bei einer Temperatur von –30°C hinzugegeben. Dann wird die Temperatur des Gemischs weitere fünfzehn Minuten lang auf 0°C erhöht, bevor es bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wird. Daraufhin wird die Suspension auf –30°C abgekühlt, und Phenylboronsäure wird hinzugegeben; die Suspension wird eine Stunde lang gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht weitergerührt wird. Schließlich wird das Gemisch filtriert und mit Dichlormethan und Diethylether gründlich gewaschen, bevor es unter Vakuum getrocknet wird.
  • Beispiel 3(iv) – Radiofluorierung zur Herstellung von [18F]-Fluorbenzol
  • Zu einem Teil des in einer Kartusche gehaltenen Harzes wird eine Lösung in trockenem Acetonitril aus Kryptofix, Kaliumcarbonat und [18F]-Fluorid hinzugegeben. Die Suspension wird zehn Minuten lang auf 85°C erhitzt, woraufhin die Lösung abfiltriert wird. Das Harz wird mit Acetonitril (1 ml) gewaschen, und der gesamte Inhalt wird vor der Evaporation des Lösungsmittels zusammengesammelt, die der Formulierung vorausgeht.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers, umfassend eine Behandlung eines an ein Harz gebundenen Vorläufers der Formel (I) FESTER TRÄGER-LINKER-X-TRACER-VORLÄUFER (I)wobei X eine Gruppe ist, die eine nucleophile Substitution an einer spezifischen Stelle auf dem gebundenen Tracer-Vorläufer fördert, mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (II) herzustellen 18F-TRACER (II).
  2. Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers nach Anspruch 1, umfassend eine Behandlung eines an ein Harz gebundenen Vorläufers der Formel (Ia) FESTER TRÄGER-LINKER-SO2-O-TRACER-VORLÄUFER (Ia)mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (II) herzustellen 18F-TRACER (II)gefolgt von gegebenenfalls (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-18F-Fluoro-2-desoxy-D-glukose (18F-FDG), umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ib):
    Figure 00340001
    wobei P1b, P2b, P3b und P4b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit 18F um den markierten Tracer der Formel (IIb) herzustellen
    Figure 00340002
    wobei P1b, P2b, P3b und P4b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung der Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIb) als eine wässrige Lösung.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 3'-Desoxy-3'-18F-fluorothymidin (18F-FLT), umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ic):
    Figure 00350001
    wobei P1c und P2c jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit 18F um den markierten Tracer der Formel (IIc) herzustellen
    Figure 00350002
    wobei P1c und P2c jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung der Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIc) als eine wässrige Lösung.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-fluoroethyl)-methylamino)-naphthalin (FDDNP), umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ih):
    Figure 00360001
    mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIh) zu erzeugen.
    Figure 00360002
    gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von nicht umgesetztem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iii) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIh) als eine wässrige Lösung.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers, umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Id)
    Figure 00370001
    wobei Y– ein Anion ist, bevorzugt ein Trifluoromethylsulphonat(Triflat)-Anion, mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IId) herzustellen 18F-TRACER (IId)gefolgt von gegebenenfalls (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IId) als eine wässrige Lösung.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6 zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa(18F-FDOPA), umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers der Formel (Ie):
    Figure 00380001
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen und Y– für eine Anion steht, bevorzugt Trifluoromethylsulphonat(Triflat)-Anion; mit 18F–, um den markierten Tracer der Formel (IIe) herzustellen
    Figure 00380002
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von überschüssigem 18F–, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung beliebiger Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung von organischem Lösungsmittel; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (IIe) als eine wässrige Lösung.
  8. Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers der Formel (II), nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Verwendung in PET.
  9. Verbindung der Formel (Ib)
    Figure 00390001
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen.
  10. Verbindung der Formel (Ic):
    Figure 00390002
    wobei P1c und P2c jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen.
  11. Verbindung der Formel (Ih):
    Figure 00400001
  12. Verbindung der Formel (Ie):
    Figure 00400002
    wobei P1e, P2e, P3e und P4e jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen und Y– für ein Anion steht, wie Triflat.
  13. Radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers zur Verwendung in PET umfassend: (i) ein Gefäß, enthaltend ein Verbindung der Formel (I) oder (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (Ih), wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 7; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle 18F–; (iii) eine Ionenaustauschkartusche zur Entfernung von überschüssigem 18F–; und ggf. (iv) eine Kartusche für eine Festphasen-Entschützung des resultierenden Produkts der Formeln (II) oder (IIb), (IIc), (IId), (IIe) oder (IIh), wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 7.
  14. Kartusche für ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers zur Verwendung in PET umfassend: (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (Ih), wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 7; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F–.
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