CZ20033464A3

CZ20033464A3 - Nukleofilní fluorace na pevné fázi

Info

Publication number: CZ20033464A3
Application number: CZ20033464A
Authority: CZ
Inventors: Sajinder Kaur Luthra; Frank Brady; Harry John Wadsworth; Alexander Mark Gibson; Matthias Eberhard Glaser
Original assignee: Amersham Plc; Hammersmith Imanet Limited
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2004-12-15
Also published as: HUP0400253A2; WO2003002157A1; AR036120A1; IL159260A; CA2450637C; ATE387221T1; RU2315769C9; US20040236085A1; AU2002314298B2; NZ530159A; JP2005512952A; CN1520315A; DE60225299T2; DE60225299D1; RU2003137589A; KR100893461B1; EP1418950B1; BG108497A; BR0210713A; MXPA03011743A

Description

NUKLEOFILNÍ FLUORACE NA PEVNÉ FÁZI

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových způsobů přípravy radioaktivně značených indikátorů na pevné fázi, konkrétně přípravy ¹⁸F-značených sloučenin, které mohou být vhodné pro použití jako' radioindikátory pro pozitronovou emisní tomografii (PET). Vynález také zahrnuje radiofarmaceutické soupravy využívající tyto nové způsoby.

Dosavadní stav techniky

Favorizovaný radioizotop pro PET, ^ieF, má relativně krátký poločas 110 minut. ¹⁸F-značené indikátory pro PET proto musí být syntetizovány a purifikovány co nej rychleji a klinicky použity ideálně během jedné hodiny. Standardní syntetické metody inkorporace fluoru-18 jsou relativně pomalé a vyžadují po reakci purifikaci (například HPLC), což znamená, že je těžké získat ¹⁸F-značený indikátor pro klinické použití při dobrém radiochemickém výtěžku. Existuje také potřeba automatizace pro ochranu óbsluhy před expozicí záření. Mnohé z radiofluoračních postupů jsou komplikované postupy a je nutné je zjednodušit pro usnadnění automatizace.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje ¹⁸F-značených indikátorů na pevné fázi, způsoby přípravy které jsou rychlé • · · · a poskytují vysokou specifickou aktivitu, avšak vyhnou se časově náročným purifikačním krokům, takže výsledný ¹⁸F-značený indikátor je vhodný pro použití v PET. Metody na pevné fázi se také hodí k automatizaci s výhodami snadnosti produkce a většího výkonu. Vynález také zahrnuje radiofarmaceutické soupravy, které využívají tyto způsoby, a tak zásobují radiofarmaceuta nebo klinika vhodnými prostředky přípravy fl s* z ·

F-znaceneho indikátoru.

V obecném aspektu vynález poskytuje způsob přípravy i ň

F-značeného indikátoru, který zahrnuje ošetření na pryskyřici navázaného prekurzoru vzorce (I)

PEVNÁ FÁZE-LINKER-X-INDIKÁTOR (I) fi s F“ za vzniku značeného indikátoru vzorce (II) ¹⁸F-INDIKÁTOR (II)

Protože ¹⁸F-značený indikátor vzorce (II) je odštěpen z pevné fáze do roztoku, veškerý nezreagovaný prekurzor zůstává navázán na pryskyřici a může být oddělen jednoduchou filtrací, čímže se odstraňuje potřeba komplikované purifikace, například HPLC. ¹⁸F-značený indikátor vzorce (II) může být vyčištěn odstraněním nadbytku F“, například iontoměničovou chromatografií a/nebo odstraněním kteréhokoliv organického rozpouštědla. Výsledný ¹⁸F-značený indikátor vzorce (II) může pak být dále připraven do vodné formulace pro klinické použití.

Příklady indikátorů, které mohou být značeny ¹⁸F podle způsobu vynálezu, zahrnují tyto sloučeniny: 2-fluor-2-deoxy-D• · · · • · · glukóza (FDG), 6-fluor-L-DOPA (FDOPA), 3'-deoxy-3'fluorthymidin (FLT), 2-(1,l-dikyanopropen-2-yl)-6-(2-fluorethyl )methylamino) naftalen (FDDNP), 2-, 5- a 6-fluor(2(S)azetinylmethoxy)pyridiny, N-sukcinimidyl-4- [18F]fluorbenzoát ([18F]SFB) a peptidy. Ve výhodných aspektech vynálezu je vytvořený indikátor vybrán ze skupiny, kterou tvoři FDG, FDOPA, FLT a FDDNP, a nejvýhodněji je to FDG nebo FDOPA.

Ve sloučeninách vzorce (I) X je skupina, která podporuje nukleofilni substituci ve specifickém místě na připojeném INDIKÁTORU. Příklady X zahrnují skupinu -SO2O-, jak je uvedeno ve vzorci (Ia) níže, 1+ ,jak je uvedeno ve vzorci (Id) níže, nebo skupinu -N(alkyl)2⁺- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak je uvedeno ve vzorci (If) níže.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy ¹⁸Fznačeného indikátoru, který zahrnuje ošetření na pryskyřici navázaného prekurzoru vzorce (Ia)

PEVNÁ FÁZE-LINKER-SO₂-O-INDIKÁTOR (Ia) s ¹⁸F za vzniku značeného indikátoru vzorce (II) ¹⁸F-INDIKÁTOR (II), po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F“, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo

• · · * · · · • · · · · (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (II) jako vodného roztoku.

Ve sloučenině vzorce (Ia) je INDIKÁTOR výhodně FDG, FLT, FDDNP nebo jejich prekurzor, ve kterém je jedna nebo více funkčních skupin chráněno, nebo aktivovaný prekurzor FDOPA. Nejvýhodněji je INDIKÁTOR ve sloučenině vzorce (Ia) FDG nebo jeho prekurzor.

odpovídáj ící prováděno fosforečným,

Jak je ukázáno ve schématu 1, sloučenina vzorce (Ia) může být pohodlně připravena z kterékoliv sulfonovou kyselinou funkcionalizované komerčně dostupné pryskyřice, jako je například Merrifield Resin, NovaSyn®, TG Bromo Resin, (brommethyl)fenoxymethylpolystyrenová pryskyřicr nebo Wang Resin, které se mohou reagovat s chloračním činidlem za vzniku sulfonylchloridové pryskyřice. To může být ošetřením pryskyřice například chloridem chloridem fosforitým, oxalylchloridem nebo thionylchloridem, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform nebo acetonitril, a zahříváním při zvýšené teplotě po určité časové období. Nadbytek činidla pak může být z pryskyřice odstraněn promytím dalšími díly inertního rozpouštědla. Sulfonylchloridové reagovat s alkoholovým analogem pryskyřici navázaného prekurzoru vzorce (Ia). To může být prováděno ošetřením pryskyřice roztokem alkoholu v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, obsahujícím rozpustné báze jiné než nukleofilní, jako je například hydrid sodný nebo trialkylamin, například triethylamin nebo diisopropylethylamin. Reakce může být prováděna při teplotě 10 až 80 °C, optimálně při teplotě místnosti, po časové období od 1 do 24 hodin. Nadbytek pryskyřice se indikátoru za pak může vzniku na ····· ·· ·· ··· • · · · · · · ··· • ··· · ·· · · ··· • · · · · ····· ···· • · · · ···· ······ ·· · · · · φ alkoholu a báze pak může být odstraněn z pevné fáze promytím dalším dílem inertního rozpouštědla, jako je například chloroform, dichlormethan nebo tetrahydrofuran.

Schéma 1

Linker /

SO₂CI

HO'

Indikátor

, , ^xS-OLinker-Mi

O

Indikátor (Ia)

Ve. sloučeninách vzorců (I) a (Ia) a v následujících specifičtějších aspektech vynálezu jako PEVNÁ FÁZE může být ve způsobu použit kterýkoliv vhodný pevný nosič, který je nerozpustný v kterémkoliv rozpouštědle, ale ke kterému může být kovalentně navázán LINKER a/nebo INDIKÁTOR. Příklady vhodné PEVNÉ FÁZE zahrnují polymery, jako je například polystyren (který může být blokově spojen například s polyethylenglykolem), polyakrylamid nebo polypropylen nebo sklo či křemík potažený takovým polymerem. Pevná fáze může být ve formě malých jednotlivých částic, jako jsou například perličky nebo špendlíky (piny), nebo jako povlak na vnitřním povrchu zásobníku nebo mikronádobek.

• · · · • · · · « • ··· * ····· · ··· • ··· ···· ······ · · ·· · · ·

Ve sloučeninách vzorců (I) a (Ia) a v následujících specifičtějších aspektech vynálezu LINKER (spojovací sekvence může být kterákoliv vhodná organická skupina, která slouží k tomu, aby oddělila reaktivní místo dostatečně od struktury pevné fáze, aby se maximalizovala reaktivita. Výhodně LINKER obsahuje od nuly do čtyř arylových skupin (výhodně je to fenylová skupina) a/nebo alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenalkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku (výhodně fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a volitelně jednu až čtyři další funkční skupiny, jako jsou například amidové nebo sulfonamidové skupiny. Příklady takových linkerů jsou známy odborníkům v oboru chemie pevné fáze, a zahrnují:

• · 9

9 9 9

9 9999

Jak je odborníkům v oboru zjevné, může být nutné chránit funkční skupiny v INDIKÁTORU, aby se zabránilo nežádoucím reakcím během postupu radioaktivního značení. Takové ochrany může být dosaženo s použitím standardních metod chemie chránících skupin. Poté, co je radioaktivní značení ukončeno, kterákoliv chránící skupina může být odstraněna jednoduchými • · · · • ·· • · · • · · · • · · · · • · · postupy, které jsou v oboru také standardní. Vhodná metodologie týkající se ochrany a odstraňování chránících skupin může být nalezena například v práci Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene a Peter G.M. Wuts, publikováno JohnWiley & Sons lne.

Ošetření sloučeniny vzorce (I) nebo (Ia) s ¹⁸F může být prováděno působením kteréhokoliv vhodného zdroje ¹⁸F , jako je ,18, ,ιθ například Na¹⁸F, K^iaF, Cs^iaF, tetraalkylamonium^iaF-f luorid nebo tetraalkylfosfonium¹⁸F-fluorid. Aby se zvýšila reaktivita fluoridu, může být přidán katalyzátor fázového přenosu, jako je například 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10diazabicyklo[8,8,8]hexakosan, a reakce může být prováděna v aprotickém rozpouštědle. Tyto podmínky poskytují reaktivní fluoridové ionty. Ošetření s ¹⁸F je výhodně v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, sulfolan, methylpyrolidininon, při teplotách, které nejsou extrémní, například 15 °C až 180 °C, výhodně ve zvýšené teplotě. Po dokončení reakce ¹⁸F-značený indikátor vzorce (II) rozpuštěný v rozpouštědle je pohodlně oddělen od pevné fáze filtrací. Stejné techniky fluorace mohou být použity v následujících specifických aspektech vynálezu.

Kterýkoliv nadbytek ¹⁸’ prováděno jako je

F může být odstraněn z roztoku Findikátoru jakýmikoliv vhodnými prostředky, například iontoměničovou chromatografií nebo absorbenty pevné fáze. Vhodné iontoměničové pryskyřice zahrnují BIO-RAD AG 1-X8 nebo Waters QMA a vhodné absorbenty pevné fáze zahrnují oxid může být odstraněn s použitím takových při teplotě místnosti v aprotických hlinitý. Nadbytek ¹⁸F pevných fází rozpouštědlech.

místnosti • ··♦· ·· ·· ·· · · ♦ · · • ··· · · · · • · · · · ···

Kterékoliv organické rozpouštědlo může být odstraněno jakoukoliv standardní metodou, jako je například evaporace ve zvýšené teplotě ve vakuu nebo průchod proudu inertního plynu, jako je například dusík nebo argon, roztokem.

Před použitím ¹⁸F-značeného indikátoru může být vhodné jej formulovat například jako vodný roztok rozpouštěním ¹⁸Fznačeného indikátoru ve sterilním izotonickém fyziologickém roztoku, který může obsahovat až 10 % vhodného organického rozpouštědla, jako je například ethanol, nebo vhodného pufrovaného roztoku, jako je například fosfátový pufr. Mohou být přidána další aditiva, jako je například askorbová kyselina pro snížení radiolýzy.

Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu způsob přípravy 2-¹⁸F-fluor-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) , způsob zahrnuje ošetření na nosiči navázaného prekurzoru vzorce (Ib):

P^1bO

PEVNÁ FÁZE O

LINKER—SII o

-O···· (Ib)

OP

2b

P^4bO _Op3b kde P^lb, P^2b, P^3b a P^4b jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, s ¹⁸F za vzniku značeného indikátoru vzorce (lib)

P^1bO o

(Hb) ···«· 4 4 4 4 4 4 4 ·· · · · · · · · · • ··· · · · · · 4 4 4 • · · · 4 44444 4*444 • »44 4444

444444 44 *4 44 4 kde P^lb, P^2b, P^3b a P^4b jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F“, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (lib) jako vodného roztoku.

Ve sloučenině vzorce (Ib) LINKER je výhodně

O F F • ·**· ·· ·· ·· · · · · · • ··· · · · · • · · · · · · · • · · · · ······ · · ·· • « * • · · · • · ··♦ • · · • · · a PEVNÁ FÁZE je výhodně polystyrénová pryskyřice.

Odstranění jakékoliv chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (lib) může být prováděno standardními metodami, jak uvedeno výše. Ve výhodném provedení tohoto aspektu vynálezu, jsou hydroxylové skupiny sacharidů chráněny jako estery, výhodně estery alkanových kyselin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně jako estery acetátu nebo jako ethery, výhodně alkoxymethylethery obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové skupině nebo acetaly. Esterové, acetalové nebo etherové chránící skupiny mohou být pohodlně odstraněny hydrolýzou, například v přítomnosti kyseliny nebo báze. Takové odstranění chránící skupiny může být prováděno s použitím kyselých nebo bazických katalyzátorů na pevné fázi, které činí potřebu neutralizace po odstranění chránící skupiny zbytečnou.

Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu způsob přípravy 3' -deoxy-3' -¹⁸F-fluorthymidinu (¹⁸F-FLT) , způsob zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ic) :

kde P^lc a P^2c jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, s ¹⁸F~ za vzniku značeného indikátoru vzorce (líc) φ φφφφ φφ φφ φ φφφ φφφφ φ · · φ φφφφ φ φφφφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ

kde P^lc a P^2c jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F”, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění chránící skupiny, a/nebo (ii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iii) formulace výsledné sloučeniny vzorce (líc) jako vodného roztoku.

V tomto aspektu vynálezu jsou aminové a hydroxylové funkční skupiny v thymidinovém prekurzoru výhodně chráněny s použitím standardních metod, jak bylo uvedeno výše. Výhodně jsou aminové a hydroxylové skupiny chráněny jako estery, výhodně alkylestery obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně jako acylestery. Esterové chránící skupiny mohou být pohodlně odstraněny hydrolýzou, například v přítomnosti kyseliny nebo báze. Takové odstranění chránící skupiny může být prováděno s použitím kyselých nebo bazických katalyzátorů na pevné fázi, které činí potřebu neutralizace po odstranění chránící skupiny zbytečnou.

·· ·· · • ···

ΦΦΦΦΦΦ

ΦΦΦ · Φ · Φ • Φ 9 Φ · Φ

Ve sloučenině (Ic) LINKER je výhodně:

kde n je 0 až 3.

V dalším aspektu vynálezu INDIKÁTOR ve sloučenině vzorce (Ia) může být peptid nebo protein, jako je například peptid obsahující 2 až 1 000 aminokyselin.

V dalším aspektu vynálezu je poskytnut způsob přípravy 6-L-¹⁸F-f luordopy (¹⁸F-FDOPA) , způsob zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ig):

OP¹®

O

PEVNÁ FÁZE - LINKER---S—O (ig) kde P^lg, P^3g a P^4g jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, s ¹⁸F' za vzniku značeného indikátoru vzorce (lig) • · ··

NHP³⁹ ν Λ—C(O)cf₃ (Hg)

O kde P^lg, P^3g a P^4g jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) konverze skupiny -C(O)CF₃ na hydroxylovou skupinu, a/nebo (iii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iv) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (v) formulace výsledné FDOPY jako vodného roztoku.

V tomto aspektu vynálezu hydroxylové funkční skupiny výchozí látky DOPA jsou příhodně chráněny jako estery, výhodně estery alkanových kyselin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně jako estery acetátu nebo uhličitanové estery, jako -jsou například t-butoxykarbonylové estery. Kyselé funkční skupiny mohou být chráněny jako alkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně ethylester, a aminová funkční skupina může být chráněna jako amidová skupina, výhodně formylová skupina nebo jako urethan, výhodně jako t-butoxykarbonylurethan. Esterové, formylové a urethanové chránící skupiny mohou být pohodlně odstraněny hydrolýzou, například v přítomnosti kyseliny nebo báze. Takové odstranění chránící • · · · · · • · · · · · · • ····· ····· skupiny může být prováděno s použitím kyselých nebo bazických katalyzátorů na pevné fázi, které činí potřebu neutralizace po odstranění chránící skupiny zbytečnou. Konverze skupiny -C(O)CF₃ na hydroxylovou skupinu může být prováděno působením oxidačního činidla, jako je například meta-chlorperbenzoová kyselina, následováno mírně kyselou hydrolýzou. V tomto aspektu vynálezu obzvláště vhodný LINKER je

a pevná fáze je výhodně polystyrénová pryskyřice.

Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu způsob přípravy 2-(1,l-dikyanopropen-2-yl)-6-(2-fluorethyl)methylamino)naftalenu (FDDNP), způsob zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ih):

s ¹⁸F^_ za vzniku značeného indikátoru vzorce (líh),

NC\ ^CN

(llh) po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nezreagovaného ¹⁸F, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iii) formulace výsledné sloučeniny vzorce (líh) jako vodného roztoku.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy ¹⁸F-značeného indikátoru, způsob zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Id):

PEVNÁ FÁZE-LINKER-I+-INDIKÁTOR (Id)

Y“ s ¹⁸F“ za vzniku značeného indikátoru vzorce (lid), ¹⁸F^_ INDIKÁTOR (lid), po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F~, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo' (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (lid) jako vodného roztoku.

• · • · ··· · · · · • · · · · · · • · · · ·· · ·· · ·

Ve sloučenině vzorce (Id) indikátor je výhodně sloučenina obsahující arylovou skupinu, jako je například sloučenina obsahující fenylovou skupinu, výhodně substituovaný fenylový kruh. V jednom takovém výhodném aspektu připravený indikátor je FDOPA.

Sloučenina vzorce (Id) může být pohodlně připravena z funkcionalizované komerčně dostupné pryskyřice, jako je například Merrifield Resin nebo Wang Resin. Výhodně LINKER obsahující hydroxyjodarylovou skupinu (jako je například jodfenol) je podroben působení anorganické báze, jako je například uhličitan česný, a pak přidán k pryskyřici, která je předem nabobtnána s inertním rozpouštědlem, jako je například N,N-dimethylformamid a ponechán reagovat při zvýšené teplotě, například 30 až 80 °C. Nadbytek činidel může být odstraněn promytím pryskyřice dalším inertním rozpouštědlem.

jodfenolová funkcionalizovaná pryskyřice může podrobena působení zdroje acetátových aniontů například octová kyselina, acetanhydrid nebo acetylchlorid) v přítomnosti oxidačního činidla, jako je například peroxid vodíku, za vzniku odpovídající funkcionalizované pryskyřice, funkcionalizovaná pryskyřice může pak být míchána v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo octová kyselina při nízké teplotě, výhodně -40 °C až 10 °C před přidáním indikátoru, výhodně funkcionalizovaného jako boronová kyselina nebo trialkylcínový derivát, který může být kondenzován k pryskyřici při teplotách, které nejsou extrémní. Jako v předchozích krocích, požadovaná sloučenina vzorce (Id) může být oddělena filtrací a promytím inertním rozpouštědlem.

Výsledná pak být (jako je diacetoxyj odfenylové Diacetoxyj odfenylová

Ve sloučenině vzorce (Id) LINKER je, jak bylo definováno výše, ale obsahuje arylovou skupinu (výhodně fenylovou skupinu) sousedící s I+. Výhodné příklady zahrnují

Ve sloučenině vzorce (Id) Y je anion, výhodně trifluormethansulfonát (triflát).

Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu způsob přípravy 6-L-¹⁸F-fluordopy (¹⁸F-FDOPA) , způsob zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ie):

(le)

kde P^le, Ρ^2θ, P^3e a P^4e jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina a Y je anion, jako je například triflát, fi s F za vzniku značeného indikátoru vzorce (Ile),

kde P^le, P^2ez P^3e a P^4e jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F', například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (Ile) jako vodného roztoku.

V tomto aspektu vynálezu hydroxylové, aminové a kyselé funkční skupiny výchozí látky DOPA jsou příhodně chráněny jako estery, výhodně alkylestery obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně jak acylestery, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, nebo ethery, výhodně jako alkylethery obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo amidy. Tyto chránící skupiny mohou být pohodlně odstraněny hydrolýzou, například v přítomnosti kyseliny nebo báze. Takové odstranění chránící skupiny může ·· · • · · · • · · · · • · · · · ···· • · · · • · ·· · být prováděno s použitím kyselých nebo bazických katalyzátorů na pevné fázi, které činí potřebu neutralizace po odstranění chránící skupiny zbytečnou.

Ve sloučeninách vzorců (Ie) výhodné skupiny LINKERU jsou, jak bylo popsáno pro sloučeniny vzorce (Id) , a PEVNÁ FÁZE je výhodně polystyrénová pryskyřice.

Předkládaný vynález přípravy 2-, 5- nebo pyridinů, způsob zahrnuje prekurzoru vzorce (If) :

poskytuje v dalším aspektu způsob 6-fluor-3-(2(s)azetidinylmethoxy)ošetření na pevné fázi navázaného

(10 kde skupiny R^f jsou každá nezávisle vybrána z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s ¹⁸F“ za vzniku značeného indikátoru vzorce (Uf),

po kterém volitelně následuje:

·· 9

999 9 9 (i) odstranění nadbytku ¹⁸F , například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iii) formulace výsledné sloučeniny vzorce (Uf) jako vodného roztoku.

Některé sloučeniny vzorce (I) jsou nové, a tak tvoří další aspekt předkládaného vynálezu. Tak například sloučeniny vzorce (Ia) , obzvláště sloučeniny vzorce (Ib), (Ic), (Ig) a (Ih) a sloučeniny vzorce (Id), obzvláště sloučeniny vzorce (Ie), všechny, jak bylo definováno výše, tvoří rozdílné aspekty předkládaného vynálezu.

Jak bylo. popsáno výše, výhody takových způsobů přípravy na pevné fázi ¹⁸F-značených indikátorů zahrnují relativně rychlý postup, zjednodušené metody purifikace a snadnost automatizace, což vše znamená, že způsoby jsou vhodné pro přípravu ¹⁸F-značených indikátorů pro použití v PET. V souladu s tím, předkládaný vynález poskytuje použití způsobu přípravy ¹⁸F-značeného indikátoru vzorce (II) nebo (Ha až líh) pro použití v PET.

Výhodně, na pevné fázi navázaný prekurzor vzorce (I) může být poskytován jako část soupravy pro radiofarmacii. Souprava může obsahovat zásobník, který může být zapojen do vhodné adaptovaného automatizovaného syntetizátoru. Zásobník může obsahovat, odděleně od prekurzoru navázaného na pevné fázi, kolonu pro odstranění nežádoucích fluoridových iontů a vhodnou nádobu připojenou tak, aby umožnila evaporaci reakční směsi a umožnila požadovanou formulaci produktu. Činidla a rozpouštědla a další spotřební materiály vyžadované pro syntézu mohou také být zahrnuty spolu s kompaktním diskem nesoucím program, který umožní, aby syntetizátor pracoval φφφφ φ

φφφ φφφ φ

φ φ takovým způsobem, aby vyhověl zákazníkovým požadavkům, co se týče radioaktivní koncentrace, objemů, času aplikace apod.

Výhodně, všechny složky soupravy jsou na jedno použití, aby se minimalizovaly možnosti kontaminace mezi jednotlivými běhy a mohou být sterilní se zajištěnou kontrolou kvality.

Vynález dále poskytuje radiofarmaceutickou soupravu pro přípravu ¹⁸F-značeného indikátoru pro použití v PET, souprava obsahuj e:

(i) nádobu obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo (Ia až Ih), a (ii) prostředky pro eluci nádoby se zdrojem ¹⁸F, (iii) iontoměničový zásobník pro odstranění nadbytku ¹⁸F“, a volitelně (iv) zásobník pro odstranění chránící skupiny na pevné fázi výsledného produktu vzorce (II) nebo (Ha až líh) .

Vynález dále poskytuje zásobník pro radiofarmaceutickou soupravu pro přípravu ¹⁸F-značeného indikátoru pro použití v PET, zásobník obsahuje:

(i) nádobu obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo (Ia až Ih), a (ii) prostředky pro eluci nádoby se zdrojem ¹⁸F~.

V dalším aspektu vynálezu je poskytnut způsob získávání diagnostického PET obrazu, který obsahuje krok použití radiofarmaceutické soupravy nebo zásobníku pro radiofarmaceutickou soupravu, jak bylo popsáno výše.

Vynález bude nyní znázorněn prostřednictvím následujících příkladů.

V příkladech jsou použity následující zkratky:

DMF: N,N-dimethylformamid w/v: hmotnost/objem h: hodina (hodiny) tle: chromatografie na tenké vrstvě

THF: tetrahydrofuran ekv.: ekvivalenty

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza 2-[¹⁸F] f luor-2-deoxy-D-glukózy (FDG)

Meziprodukt 1

Příprava methyl-4,6-0-benzylidin-3-ethoxymethyl-a-Dmannopyranosidu

Krok 1: Syntéza methyl-4,6-0-benzylidin-cc-D-glukopyranosidu

4444 • · 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4

4

Podle článku Evanse Μ. E. (Carbohydrate Research, 1972, 21 (3) 473-5) 257 mmol methyl-a-D-glukopyranosidu (Aldrich) ve

200 ml DMF bylo podrobeno působení 39,0 g (257 mmol) α,α-dimethoxytoluenu a 100 mg monohydrátu toluensulfonové kyseliny v baňce s kulatým dnem o objemu 1 1. Ta byla připojena k Buchiho zařízení a evakuována a rotována. Baňka byla spuštěna do vodní lázně v 65 °C a DMF byl ponechán jemně refluxovat do kanálu pro odvod par, ale ne vydestilovat. Teplota vodní lázně pak byla zvýšena na 100 °C a DMF destilován z reakce. Když byla destilační reakce kompletní, reakce byla ochlazena a podrobena působení roztoku 5 g hydrouhličitanu sodného v 750 ml vody a 250 ml ethylalkoholu. Reakce byla zahřívána na 95 °C ve vodní lázni a míchána, dokud produkt nebyl jemně dispergován. Reakce pak byla ochlazena na 4 °C a produkt odfiltrován, dobře promyt vodou a usušen ve vakuu.

tt 207-208,5 ·♦ · · 4 * 4 444

444 4 44 4 4 444

444 t 44444 4444

4 4 4 4 4 4

4 44 4 4 44 4

Krok 2: Příprava methyl-4,6-0-benzylidin-3-ethoxymethyl-a-Dglukopyranosidu

19,2 g (68 mmol) methyl-4,6-0-benzylidin-a-Dglukopyranosidu, 9,7 g (81,6 mmol) ethoxymethylchloridu a 5 ml 40% roztoku (hmotnost/objem) tetrabutylamoniumhydroxidu ve 150 ml dichlormethanu bylo důkladně mícháno s 200 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Po 5 hodinách byla vodná fáze nahrazena čerstvým roztokem 200 ml 10% vodného hydroxidu sodného, ke kterému bylo přidáno 5 ml 40% roztoku (hmotnost/objem) tetrabutylamoniumhydroxidu a rychlé míchání pokračovalo přes noc. Organická fáze pak byla oddělena, usušena nad sulfátem sodným a evaporována ve vakuu. Chromatografie zbytku na tenké vrstvě (40 až 60 směs hexanu a ethylacetátu 2:1) na oxidu křemičitém vyvolaná postřikem molybdenanem ceričitoamonným (viz výše) ukázala přítomnost tří nových alkylovaných produktů. Chromatografie na oxidu křemičitém (1 kg, suchá hmotnost) v gradientu 40-60 směsi hexanu a ethylacetátu, 2:1 až 1:1, poskytla tři frakce, které, jak prokázáno NMR, jsou:

Frakce 1: methyl-2, 3-diethoxymethyl-4,6-O-benzylidin-cc-Dglukopyranosid

Frakce 2: methyl-2-ethoxymethyl-4,6-O-benzylidin-a-D-glukopyranosid

Frakce 3: methyl-3-ethoxymethyl-4,6-0-benzylidin-a-D-glukopyranosid • ···· • * φ • ·»· φφ «· • φ φ φ · φφφφ φ φ φ φφφ · φ φ φ · · φ φ φφφ φ φφφφ

Krok 3: Příprava methyl-2-keto-3-ethoxymethyl-4,6-0 benzylidin-a-D-glukopyranosidu

g (8,0 mmol) methyl-4,6-0-benzylidin-3-ethoxymethyl-a-Dglukopyranosidu byly podrobeny působení 50 ml methylsulfoxidu a 25 ml acetanhydridu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, dokud nebude usouzeno, že je reakce dokončena dle tle (směs petroletheru a ethylacetátu 1: 1), vyvolávané s molybdenanem ceričitoamonným. Roztok pak byl naředěn 200 ml diethyletheru a promyt 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, aby se hydrolyzoval nadbytek acetanhydridu. Etherová vrstva byla oddělena a promyta 100 ml vody. Etherová vrstva byla oddělena, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku krystalické pevné látky. Rekrystalizace z petroletheru poskytla 1,5 g methyl-2-keto-3-ethoxymethyl-4,6-0-benzylidinα-D-glukopyranosidu.

Krok 4: Příprava methyl-4,6-0-benzylidin-3-ethoxymethyl-amannopyranosidu

0,5 g (1,3 mmol) methyl-2 keto-3-ethoxymethyl-4,6-0benzylidin-a-D-glukopyranosidu v 50 ml methanolu, 10 ml THF, bylo podrobeno působení 200 mg (5,3 mmol) borohydridu sodného při teplotě místnosti za nepřerušeného míchání. Reakce pak • ΦΦΦ* • Φ φ • ···

Φ r

Φ Φ »Φ· ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

Φ · · ΦΦΦ « Φ Φ • Φ Φ4

ΦΦ ·

Φ 4 Φ

Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ» Φ Φ Φ

ΦΦ Φ byla koncentrována ve vakuu na gumu a produkt byl rozdělen mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Ethylacetátový roztok byl oddělen, usušen nad sulfátem sodným a koncentrován ve vakuu za vzniku methyl-3ethoxymethyl-4,6-O-benzylidin-a-D-mannopyranosidu.

Příklad l(i)

Příprava perfluorbutan-1,4-bis-sulfonylchloridu (Podle metody autorů Weiming Qiu a Donald J. Burton, Journal

.) of fluorine chemistry, 60, 1993, 93-100

1, vodný dithionit sodný p hydrogenuhličitan sodný \

-CKll

2, chlor O

24,14 g (53,2 mmol) 1, 24 g (117,2 mmol) dithionitu

F F F p

F F F F

Směs (I(CF₂)₄I) , _c _ O F F F II Cl w

F F F F dijodoperfluorbutanu sodného Na₂S2O4 a 12,8g (152,4 mmol) hydrogensíranu sodného NaHCC>3 ve směsi 36 ml vody H₂O a 36 ml acetonitrilu CH₃CN byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, aby se odstranil acetonitril. Ke zbytku bylo přidáno 100 ml H₂O. Takto získaný roztok byl důkladně míchán a podroben působení plynného chloru Cl₂ v 0 °C, dokud nezmizelo zbarvení I₂. Bylo přidáno 100 ml dichlormethanu CH₂C1₂ a směs byla důkladně třepána. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂. Spojené • · · · organické fáze byly promyty vodou H₂0, solankou a usušeny nad sulfátem sodným Na₂SC»4 a koncentrovány za vzniku 15,4 g (74 %) voskové žluté krystalické pevné látky. Rekrystalizace z hexanu poskytla špinavě bílé jehličky perfluorbutan-1,4-bissulfonylchloridu.

¹⁹F NMR (CDC1₃, CFCI3 reference) δ: -104,4, -119,1.

Příklad 1(ii)

Příprava perfluorbutan-1,4-bis-sulfonátu draselného

F F F

F F F %

cru p o ^r vodný hydroxid draselný

K roztoku 9,8 g (5 ekv.) hydroxidu draselného KOH v 19 ml vody H₂O bylo postupně přidáno 14 g (35 nunol) perfluorbutan1,4-bis-sulfonylchloridu v 85 °C až 90 °C za míchání. Po přidání reakce byla ponechána pokračovat po dobu více než 4 hodiny ve stejné teplotě, a pak byla ochlazena přes noc. Směs byla filtrována a pevné látky byly promyty malým množstvím chladné vody a usušeny ve vakuu za vzniku perfluorbutan-1,4bis-sulfonátu draselného.

¹⁹F NMR (CD3OD, CFCI3 reference) δ: -114,00, -120,11.

• ·

Příklad 1(ixi)

Příprava perfluorbutan-1,4-bis-sulfonové kyseliny (Podle metody popsané v patentu Spojených Států č Fred E. Behr.)

329 478,

g (34,2 mmol) soli perfluorbutan-1,4-bis-sulfonátu draselného bylo rozpuštěno ve 100 ml horké vody. Směs byla přidána na iontoměničovou kolonu Amberlyst 15 resin, (40x4 cm) , která byla předem promyta nadbytkem 6 N HC1 a promyta destilovanou vodou. Kolona pak byla pomalu promyta destilovanou vodou a prvních 300 ml vodného roztoku bylo sebráno. Roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl usušen za sníženého tlaku v 80 °C za vzniku 11,0 g (30 mmol, 88%) perfluorbutan-1,4-bis-sulfonové kyseliny.

^XH NMR (CDC1₃) δ: 8,00 ¹⁸F NMR (CDCI3, CFCI3 reference) δ: -114,7, -121,3.

• · · · • ·

Příklad 1(iv)

Příprava anhydridu perfluorbutan-1,4-bis-sulfonové kyseliny (Podle metody popsané v patentu Spojených Států č. 4 329 478, Fred E. Behr.)

oxid fosforečný destilace

11,0 g (~30 mmol) perfluorbutan-1,4-bis-sulfonové kyseliny bylo smícháno se 40 g (~10 ekv.) P₂O₅ a pískem. Směs byla zahřívána na 140 až 180 °C a destilována za sníženého tlaku s chladicím jímadlem se suchým ledem za vzniku 5,12 g surového produktu. Redestilace poskytla čistý anhydrid perfluorbutan1,4-bis-sulfonové kyseliny.

¹⁸F NMR (CDC1₃, CFCI3 reference) δ: -105,7, -121,8.

Příklad 1(v)

Syntéza PS-4-(benzylethylsulfonamid)oktafluorbutan-l-sulfonová kyselina

,0

F f O Na⁺O n

• ·

K části 202 mg polystyrénové pryskyřice (Novabiochem, Novasyn Resin), která byla předem ponechána bobtnat ve 2 ml dichlormethanu, a pak byla suspendována v dalším alikvotu 2 ml dichlormethanu, bylo přidáno 116 mg (5 ekv.) anhydridu cyklické perfluorbutyl-1,4-sulfonové kyseliny. Potom bylo přidáno 0,174 ml diisopropyethylaminu a suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice byla promyta postupným přidáním a filtrací 5 ml dichlormethanu, 5 ml methanolu, 5 ml DMF, 5 ml vody, 5 ml methanolu a 5 ml dichlormethanu. Výsledná pryskyřice pak byla podrobena působení 1 M NaOH ve směsi 2x2 ml THF a vody před promytím postupnými díly 5 ml methanolu, 5 ml dichlormethanu a znovu 5 ml methanolu. Pryskyřice pak byla usušena ve vysokém vakuu.

Gelová fáze ¹⁹F NMR (vztaženo k CFC1₃, 300 K) : 8 -121,0, -114,8, -113,4.

Přiklad l(vi)

Syntéza PS-4-(benzylethylsulfonamid)oktafluorbutan-l-sulfonylchlorídu

Část pryskyřice připravené podle způsobu z příkladu 1 (v) výše byla ponechána bobtnat s 2 ml dichlormethanu, a pak byla • · promyta postupně 1M HC1 ve směsi 10 x 5 ml THF a vody za vzniku volné sulfonové kyseliny. Pryskyřice byla promyta postupně dichlormethanem, methanolem a THF před usušením ve vysokém vakuu.

Pryskyřice pak byla suspendována v dichlormethanu a byl k ní přidán nadbytek běžného chloračního činidla, jako je například chlorid fosforečný, chlorid fosforitý nebo thionylchlorid. Suspenze byla míchána po dobu 2 hodin před filtrací, a pak byla pryskyřice promyta dichlormethanem, a pak THF.

Přiklad 1(vii)

Syntéza chráněné mannopyranózové pryskyřice

Roztok meziproduktu 1 v THF byl přidán k části pryskyřice připravené, jak bylo popsáno v příkladu l(vi) výše, která byla předem ponechána bobtnat v THF. K tomu byl přidán roztok t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu a suspenze byla míchána přes noc. Po filtraci byla pryskyřice promyta postupně dichlormethanem a THF před usušením ve vysokém vakuu.

····· ·· · · ·· · ··· · · · · · v · • · · · · * · · · · * · • · · · » ··· · · · ··· • · · ♦ · · · · ······ ·· ·· ·· ·

Příklad 1(viii)

Radiofluorace pro přípravu [¹⁸F]-FDG

K části pryskyřice (připravené, jak bylo popsáno v příkladu l(vii)) držené v zásobníku byl přidán roztok Kryptofixu, uhličitanu draselného a [¹⁸F]-fluoridu v suchém acetonitrilu. Suspenze byla zahřívána na 85 °C po dobu 10 minut, a pak byl roztok odfiltrován. Roztok pak byl filtrován na Ci8 extrakční koloně pro pevnou fázi a promyt vodou, aby se odstranil acetonitril, Kryptofix a uhličitan draselný. Přidání více acetonitrilu vymylo radiofluorovaný produkt ze zásobníku do roztoku 0,1 M HC1. Tento roztok byl zahříván po dobu 5 minut před neutralizací a analýzou.

Příklad 2

Syntéza 2- (1,l-dikyanopropen-2-yl)-6-(2-[ ¹⁸F]fluorethyl(methylamino)naftalenu (FDDNP)

Příklad 2(i)

Syntéza PS-4-(benzylethylsulfonamid)butan-l-sulfonylchloridu

• ·· · · · ·» ·· · ··· ···· · · · • · · · · · · · · · * · • · · · · ··· · · · ····

Κ suspenzi pryskyřice, která byla ponechána bobtnat v 5 ml dichlormethanu, byl přidán nadbytek 1,4butandisulfonylchloridu v dichlormethanu spolu s nadbytkem triethylaminu. Suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci byla pryskyřice promyta postupně dichlormethanem, methanolem, THF, vodou, methanolem a další částí dichlormethanu. Po konečném promytí byla pryskyřice usušena ve vakuu.

Příklad 2(ii)

Syntéza 2-(1, l-dikyanopropen-2-yl)-6-(2-ethyl)-(methylamino)naftalenové pryskyřice

K suspenzi pryskyřice uvedené výše, která byla ponechána bobtnat ve 2 ml dichlormethanu, byl přidán nadbytek 2-(1,1dikyanopropen-2-yl)-6-(2-hydroxyethyl)methylamino)naftalenu v dichlormethanu s nadbytkem triethylaminu. Suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci byla pryskyřice promyta postupně dichlormethanem a THF. Po konečném promytí byla pryskyřice usušena ve vakuu.

• 99·· ·· · · · · · • •9 · · · · 999

99·· 9 9 9 9 9 999 · 9 · 9 999 t 9 9999

9 9 · 9999 • 99999 9· 99 «9 ·

Příklad 2(iii)

Radiofluorace pro přípravu [¹⁸F]-FDDNP

K části pryskyřice udržované v zásobníku byl přidán roztok Kryptofixu, uhličitanu draselného a [18F]-fluoridu v suchém acetonitrilu. Suspenze byla zahřívána na 85 °C po dobu 10 minut, a pak byl roztok odfiltrován. Pryskyřice byla promyta 1 ml acetonitrilu a všechen obsah shromážděn před evaporací rozpouštědla před formulací.

Příklad 3

Syntéza [¹⁸F] -f luorbenzenu

Příklad 3(i)

Syntéza PS jodfenylbenzyletheru

K suspenzi Wangovy pryskyřice předem nabobtnalé ve 2 ml DMF byl přidán roztok uhličitanu česného a jodfenolu v DMF. Směs byla míchána po dobu 3 hodin v 60 °C, a pak byla • 4 · • · 4

4 4

4 4 4

44444 ponechána přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci byla pryskyřice promyta postupně methanolem, dichlormethanem, DMF a THF před důkladným usušením ve vysokém vakuu.

Příklad 3 (ii)

Syntéza PS diacetoxyjodfenylbenzyletheru

I(OAc)₂

Suspenze pryskyřice uvedené výše byla podrobena působení acetanhydridu a peroxidu vodíku (viz metoda S. Fichta, Tetrahedron, 57, 2001, 4863) v poměru 4:1 ve 40 °C přes noc.

Pryskyřice pak byla filtrována a promyta důkladně methanolem, a pak usušena ve vysokém vakuu až do sucha.

Příklad 3(iii)

Syntéza PS (fenyl)(4-fenylbenzylether)jodonium triflát cf₃so₂• · φ φ φφφ

Κ suspenzi pryskyřice uvedené výše v dichlormethanu byla po kapkách přidávána trifluormethansulfonová kyselina při teplotě -30 °C po dobu 15 minut. Směs pak byla zahřívána na 0 °C dalších 15 minut před mícháním přes noc při teplotě místnosti. Suspenze pak byla ochlazena na -30 °C a byla přidána fenylboronová kyselina a suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny před zahřátím na teplotu místnosti a dalším mícháním přes noc. Směs pak byla filtrována a promyta důkladně dichlormethanem a diethyletherem před usušením ve vakuu.

Příklad 3(iv)

Radiofluorace pro přípravu [¹⁸F] -f luorbenzenu

K části pryskyřice udržované v zásobníku byl přidán roztok Kryptofixu, uhličitanu draselného a [¹⁸F]-fluoridu v suchém acetonitrilu. Suspenze byla zahřívána na 85 °C po dobu 10 minut, a pak byl roztok odfiltrován. Pryskyřice byla promyta 1 ml acetonitrilu a všechen obsah shromážděn před evaporací rozpouštědla před formulací.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy ¹⁸F-značeného indikátoru vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření na pryskyřici navázaného prekurzoru vzorce (I)

PEVNÁ FÁZE-LINKER-X-INDIKÁTOR (I) kde X je skupina, která podporuje nukleofilní substituci ve specifickém místě na připojeném INDIKÁTORU, s ¹⁸F” za vzniku značeného indikátoru vzorce (II) ¹⁸F-INDIKÁTOR (II) .
2. Způsob přípravy ¹⁸F-značeného indikátoru podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření na pryskyřici navázaného prekurzoru vzorce (Ia)

PEVNÁ FÁZE-LINKER-SO₂-O-INDIKÁTOR (Ia) s ¹⁸F za vzniku značeného indikátoru vzorce (II) ¹⁸F-INDIKÁTOR (II), po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F“, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (II) jako vodného roztoku.

·· · • · · • · ♦ · • · · · · • · ♦ ·· *
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu 2-¹⁸F-fluor-2-

deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) vyznačující s e tím, že zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ib) : p^1bO ✓ 0 ' 0 PEVNÁ FÁZE - LINKER-S—Oin-Z a >- >.....s y op*^b (Ib) p4bQ OP^3b kde P^lb, P^2b, P^3b a P^4b jsou každý nezávisle atom vodí ku nebo

chránící skupina, s ¹⁸F za vzniku značeného indikátoru vzorce (lib), kde P^lb, P^2b, P^3b a P^4b jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (lib) jako vodného roztoku.
4. Způsob podle nároku 1 fluorthymidinu (¹⁸F-FLT) nebo 2 pro přípravu 3'-deoxy-3''-¹⁸F~ vyznačující se tím, že

44 «

4 4444 44 44

44 4 4444 444

4 444 4 44 4 4 444

4 4444 444 44 4 444

4 444 4444

444444 44 44 44 4 zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ic) :

kde P^lc a P^2c jsou každý nezávisle skupina, atom vodíku nebo chránící vzorce (líc) atom vodíku (llc) nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (líc) jako vodného roztoku.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu 2-(1,1dikyanopropen-2-yl)-6-(2-fluorethyl)methylamino)naftalenu (FDDNP) vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ih):

«ΦΦΦΦ ·· φφ φφ · φφφ φφφφ φφφ • »Μ · Φ Φ · Φ ΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φ (Ih)

1 ο

F za vzniku značeného indikátoru vzorce :nh), po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nezreagovaného ¹⁸F“, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo (ii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iii) formulace výsledné sloučeniny vzorce (líh) jako vodného roztoku.
6. Způsob podle nároku 1 pro přípravu ¹⁸F-značeného indikátoru vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Id)

PEVNÁ FÁZE-LINKER-I+-INDIKÁTOR (Id)

Y

Y je anion, výhodně anion trifluormethansulfonát (triflát),

1 o s F“ za vzniku značeného indikátoru vzorce (lid) ¹⁸F~ INDIKÁTOR (lid), po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F~, například iontoměničovou chromatografií, a/nebo

4 4 9 4 4 ·· ·* «4 9

49 4 4444 944 • 444 · »4 4 4 444

4 444 4 44449 4444

4 944 4944

944 994 94 44 44 4 (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (lid) jako vodného roztoku.
7. Způsob podle nároku 1 nebo 6 pro přípravu 6-L“¹⁸F-fluordopy (¹⁸F-FDOPA) vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření na pevné fázi navázaného prekurzoru vzorce (Ie):

(Ie) kde P^le, P^2e, P^3e a P^4e jsou každý nezávisle chránící skupina a Y je anion, trifluormethansulfonát (triflát), s ¹⁸F~ za vzniku značeného indikátoru vzorce atom vodíku nebo výhodně anion dle), nezávisle

0'e) atom vodíku nebo chránící skupina, po kterém volitelně následuje:

(i) odstranění nadbytku ¹⁸F^_, chromatografii, a/nebo například iontoměničovou φφφφ «

φφφ (ii) odstranění kterékoliv chránící skupiny, a/nebo (iii) odstranění organického rozpouštědla, a/nebo (iv) formulace výsledné sloučeniny vzorce (Ile) jako vodného roztoku.
8. Způsob přípravy ¹⁸F-značeného indikátoru vzorce (II) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že je pro použití v PET.
9. Sloučenina vzorce (Ib) li o

OP ,2b

Ob) kde P^lb, P^2b, P^3b a P^4b jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina.
10. Sloučenina vzorce (Ic):

kde P^lc a P^2c jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina.

·· 4 · »*« ·· • · · • ♦ · • «

4 · ·· ··
11. Sloučenina vzorce (Ih):

(Ih) (le) kde P^le, P^2e, P^3e a P^4e je každý nezávisle atom vodíku nebo chránící skupina a Y“ je anion, jako je například triflát.
13. Radiofarmaceutická souprava pro přípravu ^{13 * * * * 18}F-značeného indikátoru pro použití v PET vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) nádobu obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) nebo (Ih), jak bylo definováno ve kterémkoliv z nároků 1 až 7, a (ii) prostředky pro eluci nádoby se zdrojem ¹⁸F“, (iii) iontoměničový zásobník pro odstranění nadbytku ¹⁸F, a volitelně (iv) zásobník pro odstranění na pevné fázi chránící skupiny výsledného produktu vzorce (II) nebo (Ha), (lib) , (líc) , (lid), (Ile) nebo (líh), jak bylo definováno ve kterémkoliv z nároků 1 až 7.

• ··«· ·· »· ·« · ·· ♦ · · · · t * * ♦ ··· « * · · · ··· • 9 9 9 9 999 99 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 9
14. Zásobník pro radiofarmaceutickou soupravu pro přípravu ¹⁸F-značeného indikátoru pro použití v PET vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) nádobu obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo (Ia), (Ib) , (Ic) , (Id), (Ie) nebo (Ih), jak bylo definováno ve kterémkoliv z nároků 1 až 7, a (ii) prostředky pro eluci nádoby se zdrojem ^{15 * * 18}F“.
15. Způsob získávání diagnostického PET obrazu vyznačující se tím, že obsahuje krok použití radiofarmaceutické soupravy podle nároku 13 nebo zásobníku pro radiofarmaceutickou soupravu podle nároku 14.