CN104470547B - 利用筒状物合成放射性药物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用筒状物合成放射性药物的方法，其使得能够在填充有聚合物的筒状物中进行合成放射性药物所需的反应的数个步骤。用于合成根据本发明的放射性药物的方法使得每个步骤的反应能够在溶液被限制在筒状物中以免流出的情况下进行，由此与用于合成放射性药物的常规方法相比得到简化，并加速其合成。

Description

利用筒状物合成放射性药物的方法
技术领域
本发明涉及合成可用于核医学领域的放射性药物的方法。
背景技术
分子成像是利用靶向某种疾病的化合物获得疾病特异性图像的技术，应用于疾病的诊断和治疗。为了用于核医学成像，放射性同位素应当发射可以深度穿透到身体内并具有高灵敏度的高生物穿透放射。因此，它们可以用作甚至以微量使用时也能保证良好生物图像的放射性示踪剂。核医学成像技术中的代表性技术是SPECT(单光子发射计算机断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)。由于这些技术配置为使用具有相对短的半衰期的放射性同位素，所以放射性示踪剂应在短时间内合成。此外，当高放射剂量用于临床应用时，放射性示踪剂的整个生产过程，包括合成、纯化、配制等，应在屏蔽放射的空间内通过自动系统进行。目前开发的基于在液相中的标记反应制造的自动合成器需要非常复杂的合成方法和长的时间以用于放射性示踪剂的生产，且具有低合成收率。因此对用于有效合成放射性药物的方法存在持续的需要。
[相关技术文献]
韩国专利申请未实审公开号2012-0089417
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供用于在短的时间内以高收率简单地合成放射性药物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于合成放射性药物的方法，通过该方法可以在单个筒状物内进行标记所必需的化学反应的多个步骤。
技术方案
导致本发明的对放射性药物合成的深入和彻底的研究，结果发现可以在单个筒状物内进行合成过程的多个步骤。
根据其一个方面，本发明提供了利用填充有聚合物的筒状物合成放射性药物的方法，其包括:
(S1)使放射性同位素溶液穿过填充有聚合物的筒状物以捕获放射性同位素；
(S2)将反应溶液1加载到筒状物；
(S3)用将溶液1限制在其中的筒状物所截留的放射性同位素标记前体；和
(S4)从筒状物洗脱经放射性同位素标记的化合物。
在一个实施方案中，放射性药物的合成方法还可以包括在从筒状物洗脱经放射性同位素标记的化合物之前(S4)，加载用于去保护的反应溶液2至筒状物并使筒状物内经放射性同位素标记的化合物去保护，或者加载用于缀合的反应溶液3至筒状物并使筒状物经内放射性同位素标记的化合物与靶向疾病的化合物缀合。
在需要时，该方法还可以包括在每一个步骤后清洗并干燥筒状物。
本文中使用的术语“放射性同位素”旨在包括在核医学领域中对疾病的诊断和治疗有用的放射性同位素，术语“前体”是指用放射性同位素标记的化合物。本文中使用的术语“筒状物”表示在两端有孔的长圆柱形柱。本文中使用的术语“缀合”表示放射性标记化合物与疾病靶向的化合物的偶联。
本发明的特征在于在单个填充有聚合物的筒状物中进行反应的多个步骤，每个步骤的反应溶液被限制在所述筒状物中。此外，为了促进在每一步中的反应，可以利用泡腾现象或可以通过通气产生气泡。
在一个实施方案中，步骤(S1)的筒状物可以用以下的任一个填充：
1)聚合物；或
2)聚合物和前体一起。
在1)的情况下，前体可以以与反应溶液1的混合物使用。
另外，步骤S2的反应溶液1可以和相变催化剂混合，以促进利用放射性同位素对前体的标记。
本发明中有用的聚合物优选具有由下列化学式1-1或1-2代表的结构：
[化学式1-1]
[化学式1-2]
在化学式1-1和1-2中，
“载体”可以是选自聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚亚甲基氧、纤维素和其组合的不可溶有机聚合物，或者选自二氧化硅、氧化铝、氧化钛和沸石的不可溶无机氧化物，
“间隔物”是卤素取代或未被取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，
“Y”是卤素取代或未被取代的有机盐，所述有机盐选自-NR1R2R3或
咪唑盐()，三唑盐()，吡啶盐()，kryptofix[2,2,2]-钾盐()，
和-PR1R2R3的盐，其中R1、R2和R3独立地是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，
“X”是四氟硼酸根(BF4)、六氟磷酸根(PF6)、六氟锑酸根(SbF6)、双(三氟甲烷)磺酰亚胺(N(Tf)2)、硝酸根(NO3)、硫酸钠根(NaSO4)、碳酸钾根(KCO3)、碳酸氢根(HCO3)、磷酸氢钾根或磷酸钾根(KHPO4或K2PO4)、烷烃羧酸根(R1CO2)或烷烃磺酸根(R1SO3)，其中R1是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，
“W”是磷酸根(-PO3)、羧酸根(-CO2)、或磺酸根(-SO3)，
“Z”是氢、锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、-NR1R2R3的季铵盐或
咪唑盐()、三唑盐()、或吡啶盐()，
或-PR1R2R3的盐，其中R1、R2和R3独立地是C1～30碳氢化合物,在所述C1～30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，并且其可以优选具有卤素取代或未取代的结构。
本发明中有用的前体可以优选具有由下列化学式2-1或2-2代表的结构：
[化学式2-1]
[化学式2-2]
其中，
“X”是卤族元素(F、Cl、Br、I)、磺酸根(R1-S(O)2O-)、芳基碘化物(R1-I+-)、季铵盐(R1R2R3N+-)、氢、硝基(-NO2)、烷氧基(R1O-)、
三唑盐()
或有机锡(R1R2R3Sn-)，其中R1、R2和R3是卤素取代的或未取代的并且独立地为C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，
“A”是在具有或不具有保护基团的放射性药物化合物中与放射性同位素不同的部分；
“配体”是由含有选自氮、氧和硫的至少一种元素并且能够与放射性同位素金属离子螯合的碳氢化合物构成的部分；
“间隔物”是寡肽、寡聚乙二醇、或卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合；并且
“B”是选自氨基酸、糖、脂质和核酸的生物学化合物，其为放射性药物化合物的一部分，用于保存放射性同位素-配体-间隔物。
前体化学式2-1的实例包括
但不限于此,
其中，-OTf代表-OS(O)2-CF3，-ONs代表-OS(O)2-C6H4-p-NO2，-Tr代表-C(Ph)3，-BOC代表-C(O)O-tBu，MOM代表-CH2OCH3，-THP代表四氢吡喃基，-OTs代表-OS(O)2-C6H4-p-CH3。
化学式2-2的配体的实例包括
二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N',N″-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N″,N″'-四乙酸(DOTA)、1,4,8,11-四氮杂环四十二烷-N,N',N″,N″'-四乙酸(TETA)、双(硫代半卡巴腙)(ATSM)、和巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)，但不限于此。
前体可以与聚合物一起预先引入到筒状物中，或可以以与反应溶液1的混合物加载到筒状物。关于这点，在引入到筒状物之前，前体和聚合物可以单独地称量或可以偶联以产生聚合物-前体混合物。在此，表达式聚合物-前体中使用的符号“-”并不表示共价键，而表示归属于分子或物质之间的离子键或相互作用的偶联(吸收)。聚合物-前体混合物可以通过在有机溶剂、水或其混合物中混合由化学式1-1或1-2代表的聚合物与化学式2-1或2-2代表的前体化合物、在真空中去除溶剂、过滤残渣和然后干燥滤液来制备。
反应溶液1是可以含有前体或相变催化剂或两者或两者都不含的溶液，其具有选自以下的溶剂：乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、二乙醚、1,2-甲氧乙烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇、和由R1-(OCH2CH2)n-OR2表示的寡聚乙二醇，其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，n是1-3000。
或者，溶液可以是
的离子液体[其中R1、R2、R3、和R4独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺]、水或其组合物。
在反应溶液1中可用的相变催化剂可以为如下：
kryptofix化合物，例如kryptofix[2.2.2](4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]廿六烷)；4,7,13,16,21-五氧-1,10-二氮杂二环[8.8.5]廿三烷；4,7,13,18-四氧-1,10-二氮杂二环[8.5.5]二十碳烷；5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六碳-5-烯；
冠醚化合物，例如4'-氨基苯并-15-冠-5；4'-氨基苯并-15-冠-5；4'-氨基苯并-15-冠-5-盐酸盐；4'-氨基苯并-18-冠-6；4'-氨基二苯并-18-冠-6；2-氨甲基-15-冠-5；2-氨甲基-15-冠-5；2-氨甲基-18-冠-6；4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5；4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5；1-氮杂-12-冠-4；1-氮杂-15-冠-5；1-氮杂-15-冠-5；1-氮杂-18-冠-6；1-氮杂-18-冠-6；苯并-12-冠-4；5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六碳-5-烯；1-苯甲基-1-氮杂-12-冠-4；双[(苯并-15-冠-5)-15-亚甲基]庚二酸；4'-溴苯并-15-冠-5；4-叔-丁基苯并-15-冠-5；4-叔-丁基环己酮-15-冠-5；4'碳酸苯并-15-冠-5'聚乙二醇，和聚亚乙基氧的冠醚化合物；和
R1-(OCH2CH2)n-OR2寡聚乙二醇，其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，n是1-3000。
下列化合物也可以用作相变催化剂：
其中R1、R2、R3、和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷和其组合的至少一种元素，X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺、硝酸根(NO3)、硫酸钠根(NaSO4)、碳酸钾根(KCO3)、碳酸氢根(HCO3)、磷酸氢钾根或磷酸钾根(KHPO4或K2PO4)、或醋酸根(OAc)。
只要用于核医学，任何放射性同位素在本发明中都可用。尤其，可以选择以下中的任意一个：F-18、Sc-44、Ti-45、Fe-52、Co-55、Cu-61、Cu-62、Cu-64、Ga-66、Ga-67、Cu-67、Ga-68、Br-77、Sr-83、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-99m、In-110、In-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Lu-177和Re-188。
在步骤(S4)之前，本发明的方法还可以包括:
(S5)将用于去保护的反应溶液1加载到筒状物；和
(S6)使将反应溶液2限制在其内的筒状物中的经放射性同位素标记的化合物去保护。
反应溶液2含有酸或碱：
在此，酸可以是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸；
碱可以是三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、4-(N、N-二甲氨基)吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco)、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、胍、1,1,3,3-四甲基胍、MOH、M'(OH)2、MHCO3、M2CO3、M'CO3、M3PO4、M2HPO4、或MOR，其中M选自Li、Na、K、Cs、NH4、NMe4、NEt4、NBu4、和NMe3Bn，M'选自Mg、Ca、和Ba，且R选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
在反应溶液2中有用的溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、1,2-甲氧乙烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮,三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇、和由R1-(OCH2CH2)n-OR2表示的寡聚乙二醇，其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，n是1-3000。
或者，溶剂可以是
的离子液体、水或其组合，其中R1、R2、R3、和R4独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中可以插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，并且X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰)亚胺。
在步骤(S4)之前，本发明的方法还可以包括:
(S7)将用于缀合的反应溶液3加载到筒状物；和
(S8)使放射性同位素标记的化合物与靶向疾病的化合物在将反应溶液3限制在其中的筒状物中缀合。
反应溶液3含有能够与放射性同位素标记的化合物缀合的靶向疾病的化合物。
关于溶剂，其可用的实例包括为反应溶液2所给出的那些。
放射性同位素标记的化合物可以优选具有由以下化学式3代表的结构：
[化学式3]
其中，
“A”是在具有或不具有保护基团的放射性药物化合物中与放射性同位素不同的部分；且
“E”可以是F-18、I-123、I-124、I-125或I-131。
化学式3的放射性同位素标记的化合物的实例包括
但不限于此。
靶向疾病的化合物优选具有由以下化学式4代表的结构：
[化学式4]
其中“T”是选自氨基酸、糖、脂质、核酸及其组合的生物化合物，“J”可以是NHR1、OH、CO2-R1、N3、C≡C-H、PR1R2、NHNH2、ONH2、和
其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的可以含有选自氮、氧、硫和磷的至少一种元素的C1-30碳氢化合物。
在步骤(S4)之前，本发明的方法还可以包括：
(S9)用酸或碱中和筒状物中的溶液。
下文中，将参照附图详细说明利用根据本发明的筒状物合成放射性药物的方法。
图1中示出了在本发明中有用的筒状物的一个优选实施方案。如图1所示，筒状物优选配置为含有多孔玻璃料和聚合物，并且具有其中足以容纳反应溶液的足够空间。图1是筒状物的说明性的而非限制性的实例。对于其中放置有上多孔玻璃料和下多孔玻璃料的筒状物，聚合物位于上多孔玻璃料和下多孔玻璃料之间。
接下来，如图2所示，放射性同位素被截留在筒状物内，然后将反应溶液引入到筒状物中。之后，锁上筒状物以将反应溶液限制于其中，然后进行反应。筒状物可以在下部具有能重新盖紧的阀。从下部向上引入反应溶液，并用阀关紧筒状物以防止反应溶液泄漏(图2)。
图3示意地说明化学反应的进行，包括在填充有反应溶液的筒状物中用放射性同位素标记药物化合物。通过用加热器加热或通过提供气体或使用起泡溶剂以在筒状物中产生气泡可以促进化学反应。在这些条件下，使筒状物中的反应物充分混合以使得可以有利于反应。
反应完成后，由此形成的放射性药物可以使用固相萃取或液相色谱来纯化。
有益效果
本发明涉及使用填充有聚合物的筒状物的放射性药物的合成。与在纯化之前将[18F]氟离子截留在其中的常规筒状物相比，本发明的筒状物具有其中足够宽敞以容纳反应溶液的空间，因此允许在放射性同位素截留之后进行多个步骤的反应。本发明没有采用常规使用的通过加热蒸馏去除溶剂和水，并能够够保证筒状物中进行所有的反应步骤而不用向内或向外转移被限制的溶液。因此，与常规方法相比，本发明的方法更简单并且可以更快地合成放射性药物。
附图说明
图1是示出在合成根据本发明的放射性药物中有用的筒状物的结构的示意图。
图2是示出使用用于合成根据本发明的放射性药物的筒状物的填充反应溶液的过程的示意图。
图3是示出使用用于合成根据本发明的放射性药物的筒状物的填充反应溶液的方法。
具体实施方式
通过以下实施例可以实现更好地理解本发明，列出所述实施例是为了举例说明，而不应理解为限制本发明。
I.待填充在筒状物中的聚合物的制备
实施例1-1：偶联三乙基铵盐的聚合物的制备(化合物1-1a)
将氯甲基化聚苯乙烯(1.8毫摩尔/g，10.0g，18.0毫摩尔)放置于反应器中，然后添加二甲基甲酰胺(DMF)/水(90mL/10mL)的混合物到反应器。之后，引入三乙胺(7.527mL，54.0毫摩尔)到反应器中。将得到的反应混合物在50℃充分搅拌3小时，然后通过布氏漏斗过滤。用丙酮洗涤聚合物滤液多次并在真空中干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上，总共4次。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联三乙基铵盐的聚合物1-1a(12.15g,1.48毫摩尔/g)。反应图式1-1举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到HCO3阴离子(1645,1450,1292cm-1)的强峰。
[反应图式1-1]
实施例1-2：偶联N-甲基咪唑盐的聚合物的制备(化合物1-1b)
将氯甲基化聚苯乙烯(1.8毫摩尔/g，10.0g，18.0毫摩尔)放置于反应器中，然后添加二甲基甲酰胺/水(90mL/10mL)的混合物到反应器。之后，将N-甲基咪唑(4.304mL，54.0毫摩尔)引入到反应器中。将得到的反应混合物在50℃充分搅拌3小时，然后通过布氏漏斗过滤。用丙酮洗涤聚合物滤液多次并在真空中干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联N-甲基咪唑盐的聚合物1-1b(11.82g，1.52毫摩尔/g)。反应图式1-2举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到HCO3阴离子(1645,1450,1292cm-1)的强峰。
[反应图式1-2]
实施例1-3：偶联三乙基铵盐的聚合物的制备(化合物1-1c)
将甲磺酸正己酯聚苯乙烯(1.67毫摩尔/g，10.0g，16.7毫摩尔)放置于反应器中，然后添加乙腈/水(50mL/5mL)的混合物到反应器。然后，将N-甲基咪唑(6.65mL，83.5毫摩尔)引入到反应器中。将得到的反应混合物在60℃充分搅拌3小时，然后通过布氏漏斗过滤。用丙酮洗涤聚合物滤液多次并在真空中干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联三乙基铵盐的聚合物1-1c(11.72g，1.42毫摩尔/g)。反应图式1-3举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到HCO3阴离子(1645,1450,1292cm-1)的强峰。
[反应图式1-3]
实施例1-4：偶联N-甲基咪唑盐的聚合物的制备(化合物1-1d)
将单甲磺酸四甘醇酯聚苯乙烯(1.197毫摩尔/g，10.0g，11.970毫摩尔)放置于反应器中，然后添加乙腈/水(50mL/5mL)的混合物到反应器。然后，将N-甲基咪唑(4.77mL，59.85毫摩尔)引入到反应器中。将得到的反应混合物在60℃充分搅拌3小时，然后通过布氏漏斗过滤。用丙酮洗涤聚合物滤液多次并在真空下干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联N-甲基咪唑盐的聚合物1-1d(11.18g，1.07毫摩尔/g)。反应图式1-4举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到HCO3阴离子(1645,1450,1292cm-1)的强峰。
[反应图式1-4]
实施例1-5：偶联三苯基膦盐的聚合物的制备(化合物1-1e)
将氯甲基聚苯乙烯(1.8毫摩尔/g，10.0g，18.0毫摩尔)放置于反应器中，然后添加乙腈/水(50mL/5mL)的混合物到反应器。然后，将三苯基膦(PPh3，14.16g，54.0毫摩尔)引入到反应器中。将得到的反应混合物在80℃充分搅拌24小时，然后通过布氏漏斗过滤。用丙酮洗涤聚合物滤液多次并在真空中干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联三苯基膦盐的聚合物1-1e(14.50g，1.24毫摩尔/g)。反应图式1-5举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到HCO3阴离子(1645,1450,1292cm-1)的强峰。
[反应图式1-5]
实施例1-6：偶联磺酸盐的聚合物的制备(化合物1-2a)
在反应容器中，将三氯甲烷(70mL)缓慢添加到聚苯乙烯(10g)，并且在0℃温和搅拌。之后，将ClSO3H(1.00mL,15.0毫摩尔)逐滴添加到反应容器，然后在0℃温和搅拌一小时。通过布氏漏斗过滤之后，用二氯甲烷洗涤由此获得的聚合物滤液多次并在真空中干燥。添加0.2M NaHCO3水溶液(50mL)到经干燥的聚合物并且缓慢搅拌溶液5分钟，然后在真空中去除溶剂。这个过程重复三次以上。用蒸馏水洗涤聚合物一次并用丙酮洗涤多次，然后在真空中蒸发达到干燥的程度以提供偶联磺酸盐的聚合物1-2a(11.48g，1.31毫摩尔/g)。反应图式1-6举例说明了合成过程。
在IR光谱上，读到SO3阴离子(1153,1124,1028,1003cm-1)的强峰。
[反应图式1-6]
II.待包含在反应溶液中的化合物的制备
实施例2：Kryptofix[2.2.2]-甲磺酸钾盐(2a)的制备
在圆底烧瓶中，将kryptofix[2.2.2](5.0g，13.28毫摩尔)和甲磺酸钾(KOMs，1.78g，13.28毫摩尔)与无水乙腈(30mL)混合，并在室温下反应30分钟，同时搅拌，然后在真空中去除溶剂以提供为白色固体的甲磺酸Kryptofix[2.2.2]-钾盐(K222-KOMs，3a，6.78g，13.28毫摩尔)。在下面的反应图式2中举例说明了这个反应过程。
[反应图式2]
III.聚合物-前体混合物的制备
实施例3-1：聚合物-前体混合物3a的制备
将聚苯乙烯聚合物(10.0g)和前体化合物(2-1a，500mg，1.78毫摩尔)引入到反应容器中，然后缓慢添加二甲基甲酰胺(50mL)到反应容器。充分搅拌该混合物10分钟，用水(100mL)缓慢稀释并在室温下充分搅拌30分钟。过滤反应混合物，用水洗涤多次并在真空中干燥以提供聚合物-前体混合物3a(10.50g，0.17毫摩尔/g)。在下面的反应图式3-1中举例说明了该反应过程。
[反应图式3-1]
实施例3-2：聚合物-前体混合物3b的制备
将C-18硅胶聚合物(10.0g)和前体化合物(2-1a，500mg，1.78毫摩尔)引入到反应容器中，然后缓慢添加CH3CN(50mL)到反映容器。充分搅拌该混合物10分钟，用水(100mL)缓慢稀释并在室温下充分搅拌30分钟。过滤反应混合物，用水洗涤多次并在真空中干燥以提供聚合物-前体混合物3b(10.50g，0.17毫摩尔/g)。在下面的反应图式3-2中举例说明了该反应过程。
[反应图式3-2]
实施例3-3：聚合物-前体混合物3c的制备
将实施例1-1中获得的偶联三乙基铵盐的聚合物(1-1a，10.0g)和前体化合物(2-1a，500mg，1.78毫摩尔)引入到反映容器中，缓慢添加CH3CN(50mL)到反应容器。充分搅拌该混合物10分钟，用水(100mL)缓慢稀释并在室温下充分搅拌30分钟。过滤反应混合物，用水洗涤多次并在真空中干燥以提供聚合物-前体混合物3c(10.50g，0.17毫摩尔/g)。在下面的反应图式3-3中举例说明了该反应过程。
[反应图式3-3]
实施例3-4：聚合物-前体混合物3d的制备
将实施例1-2中获得的偶联N-甲基咪唑盐的聚合物(1-1b，10.0g)和前体化合物(2-1a，500mg，1.78毫摩尔)引入到反应容器中，然后缓慢添加CH3CN(50mL)到反应容器。充分搅拌该混合物10分钟，用水(100mL)缓慢稀释并在室温下充分搅拌30分钟。过滤反应混合物，用水洗涤多次并在真空中干燥以提供聚合物-前体混合物3d(10.50g，0.17毫摩尔/g)。
[反应图式3-4]
实施例3-5：聚合物-前体混合物3d的制备
将实施例1-2中获得的偶联N-甲基咪唑盐的固体载体(3c，10.0g)引入到反应容器中，然后缓慢添加前体化合物(2a，500mg，1.78毫摩尔)的CH3CN(5mL)溶液。在室温下充分搅拌该混合物10分钟，在真空中干燥以提供聚合物-前体混合物3d(10.50g，0.17毫摩尔/g)。
[反应图式3-5]
实施例3-6：聚合物-前体混合物3e的制备
将实施例1-1中获得的偶联三乙基铵盐的聚合物1-1a(50mg)和前体化合物2-1s(0.1mg)引入到圆底烧瓶中，然后缓慢添加CH3CN(2mL)到圆底烧瓶。在室温下充分搅拌该混合物10分钟，然后在真空中去除溶剂以提供聚合物-前体混合物3e(50mg)。(反应图式3-6)
[反应图式3-6]
实施例3-7：聚合物-前体混合物3f的制备
将实施例1-1中获得的偶联三乙基铵盐的聚合物1-1a(50mg)和前体化合物2-1t(0.1mg)引入到圆底烧瓶中，然后缓慢添加CH3CN(2mL)到圆底烧瓶。在室温下充分搅拌该混合物10分钟，然后在真空中去除溶剂以提供聚合物-前体混合物3f(50mg)。
[反应图式3-7]
IV.F-18标记反应
实施例4-1：前体2-1a的F-18标记
将实施例3-3和3-4中获得的聚合物前体混合物3c或3d分别以100mg的量加载于筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物-前体混合物。然后，将F-18离子的水性溶液(3-5mCi,0.5mL)添加到混合物。用氮气吹扫筒状物5分钟后，从筒状物底部向上引入反应溶液1(叔戊醇0.5mL，或其中溶解有实施例2的甲磺酸kryptofix[2.2.2]-钾盐(3a，10mg)的叔戊醇0.5mL)，然后用阀关紧筒状物。将筒状物放置在加热炉内于120℃加热15分钟。从加热炉取出后，用乙腈(3mL)洗涤筒状物。在下面的反应图式4中举例说明了反应过程，结果汇总在下面的表1中。
[反应图式4]
(其中，Oms为如上所定义的)
表1
在表1中，放射-TLC代表放射-薄层色谱，和放射性化学品收率(％)按照以下方程计算：
[乙腈溶液的放射剂量/(筒状物中剩余的放射剂量+乙腈溶液的放射剂量)]×放射-TLC(％)。
实施例4-2：前体2-1a的F-18标记反应
将分别在实施例1-1到1-5中获得的100mg 1-1a到1-1e的每种聚合物与前体化合物2-1a(5mg)一起加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过混合物。然后，将F-18离子的水性溶液(3-5mCi，0.5mL)添加到混合物。用氮气吹扫筒状物5分钟后，从筒状物底部向上引入反应溶液1(其中溶解有实施例2的kryptofix[2.2.2]-钾甲磺酸酯(3a、10mg)的叔戊醇0.5mL)，然后用阀关紧筒状物。将筒状物放置在加热炉内于120℃加热15分钟。从加热炉取出后，用乙腈(3mL)洗涤筒状物。在下面的反应图式4-1中举例说明了反应过程，结果汇总在下面的表2中。
[反应图式4-1]
(其中，Oms为如上所定义的。)
表2
聚合物 1-1a 1-1b 1-1c 1-1d 1-1e
反应后筒状物中剩余的量(mCi) 1.92 1.66 1.30 1.12 1.78
反应后的乙腈溶液(mCi) 2.10 2.73 3.27 3.15 2.39
放射-TLC(％) 86 92 98 99 85
放射性化学品收率(％) 44.9 57.2 70.1 73.0 48.7
实施例4-3：前体2-1a的F-18标记
将实施例1-1到1-5中制备的聚合物1-1a到1-1e以100mg的量加载到分别的筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物。然后，将F-18离子的水性溶液(3-5mCi，0.5mL)添加到聚合物。用氮气吹扫筒状物1分钟后，从筒状物底部向上引入反应溶液1(其中溶解有实施例2的kryptofix[2.2.2]-钾甲磺酸酯(3a，10mg)的叔戊醇0.5mL)，然后用阀关紧筒状物。将筒状物放置在加热炉内于120℃加热15分钟。从加热炉取出后，用乙腈(3mL)洗涤筒状物。在下面的反应图式4-2中举例说明了反应过程，结果汇总在下面的表3中。
[反应图式4-2]
(其中，Oms为如上所定义的。)
表3
聚合物 1-1a 1-1b 1-1c 1-1d 1-1e
反应后筒状物中剩余的量(mCi) 1.62 1.69 1.09 1.12 1.43
反应后的乙腈溶液(mCi) 2.40 2.93 3.20 3.35 2.70
放射-TLC(％) 94 97 100 100 93
放射性化学品收率(％) 56.1 61.5 74.6 74.9 60.8
V.代表性的放射性药物的合成(实施例5-1到实施例5-23)
实施例5-1：[18F]FDG的合成
将实施例1-4中制备的聚合物1-1d(100mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物。然后，将F-18离子的水性溶液(3.41mCi,1.0mL)添加到混合物。此外，使用注射器使得3mL乙腈流动穿过聚合物。用氮气吹扫筒状物5分钟后，从筒状物底部向上引入反应溶液1(其中溶解有实施例2的kryptofix[2.2.2]-钾甲磺酸酯(3a，15mg)的乙腈0.5mL)，然后用阀关紧筒状物。将筒状物放置在加热炉内于100℃加热10分钟，然后转移到维持在室温的炉内。然后，从筒状物底部向上引入反应溶液2(0.5M NaOMe的MeOH溶液，0.5mL)，之后还从底部缓慢供给氮气5分钟。从炉中取出后，使得筒状物从其中排出溶液，然后用乙腈(3mL)洗涤(反应图式5-1)。
当所释放的溶液表现出2.65mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.01mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为77％(放射性化学品收率(％)＝77％)。
[反应图式5-1]
(其中，OTf为如上所定义的)
实施例5-2：[18F]FDG的合成
将实施例1-4中制备的聚合物1-1d(100mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物。然后，将F-18离子的水性溶液(4.65mCi，1.0mL)添加到混合物。另外，使用注射器使得3mL乙腈流动穿过聚合物。用氮气吹扫筒状物1分钟后，将反应溶液1(其中溶解有实施例2的kryptofix[2.2.2]-钾甲磺酸酯(3a，15mg)和前体化合物2-1c(10mg)的乙腈0.5mL)从筒状物底部向上引入，然后用阀关紧筒状物。将筒状物在加热炉中于100℃加热10分钟，然后冷却至120℃。然后，将反应溶液2(2.0N HCl的EtOH溶液,0.5mL)从筒状物底部向上引入，然后用阀关紧筒状物。再一次，将筒状物在100℃加热5分钟，然后转移至维持在室温的炉。使用注射器从底部供给0.2M K3PO4水溶液(3mL)。从炉中取出后，使得筒状物从其中排出溶液，然后用乙腈(3mL)洗涤(反应图式5-2)。
当所释放的溶液表现出3.31mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.00mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为85％(放射性化学品收率(％)＝85％)。
[反应图式5-2]
(其中Tr、ONs和BOC分别为如上所定义的)
实施例5-3：[18F]FP-CIT的合成
将实施例1-4中制备的聚合物1-1d(100mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物。然后，将F-18离子的水性溶液(3.83mCi，1.0mL)添加到混合物。另外，使用注射器使得3mL乙腈流动穿过聚合物。用氮气吹扫筒状物1分钟后，将反应溶液1(其中溶解有实施例2的kryptofix[2.2.2]-钾甲磺酸酯(3a，15mg)的叔戊醇0.5mL)从筒状物底部向上引入，然后用阀关紧筒状物。将筒状物在炉中于120℃加热10分钟，从炉中取出，然后用乙腈(3mL)洗涤(反应图式5-3)。
当所释放的溶液表现出1.48mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.35mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为87％(放射性化学品收率(％)＝45.5％)。
[反应图式5-3]
(其中，TsO为如上所定义的)
实施例5-4：[18F]FES的合成
[18F]FES以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1e(5mg)(反应图式5-4)。
当所释放的溶液表现出3.45mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.02mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为76％(放射性化学品收率(％)＝75.6％)。
[反应图式5-4]
(其中，MOM为如上所定义的)
实施例5-5：[18F]FMISO的合成
[18F]FMISO以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1f(5mg)(反应图式5-5)。当所释放的溶液表现出3.11mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.01mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为56％(放射性化学收率(％)＝55.8％)。
[反应图式5-5]
(其中，OTs和THP为如上所定义的)
实施例5-6：[18F]FC119的合成
[18F]FC119以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1g(5mg)(反应图式5-6)。
当所释放的溶液表现出3.79mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.01mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为71％(放射性化学品收率(％)＝70.9％)。
[反应图式5-6]
(其中，NsO、THP和BOC为如上所定义的)
实施例5-7：[18F]AV-1的合成
[18F]AV-1以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1h(5mg)(反应图式5-7)。
当所释放的溶液表现出2.83mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.01mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)测量为62％(放射性化学品收率(％)＝62.0％)。
[反应图式5-7]
(其中，OTs和BOC为如上所定义的)
实施例5-8：[18F]AV-45的合成
[18F]AV-45以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1i(5mg)(反应图式5-8)。
当所释放的溶液表现出3.07mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.02mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为64％(放射性化学物质产量(％)＝63.6％)。
[反应图式5-8]
(其中，OTs和BOC为如上所定义的)
实施例5-9：[18F]Fallypride的合成
[18F]Fallypride以与实施例5-3相同的方式合成，只是使用前体2-1j(5mg)(反应图式5-9)。
当所释放的溶液表现出2.88mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.92mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为97％(放射性化学品收率(％)＝73.5％)。
[反应图式5-9]
(其中，Ots为如上所定义的)
实施例5-10：[18F]氟马西尼的合成
[18F]氟马西尼以与实施例5-3相同的方式合成，只是使用前体2-1k(5mg)(反应图式5-10)。
当所释放的溶液表现出3.04mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.21mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为94％(放射性化学品收率(％)＝67.2％)。
[反应图式5-10]
(其中，Ots为如上所定义的)
实施例5-11：[18F]氟代苯甲酸乙酯的合成
[18F]氟代苯甲酸乙酯以与实施例5-3相同的方式合成，只是在作为反应溶剂的乙腈中在100℃的反应温度下使用前体2-11(5mg)(反应图式5-11)。
当所释放的溶液表现出2.80mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.94mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为97％(放射性化学品收率(％)＝72.6％)。
[反应图式5-11]
(其中，OTf为如上所定义的)
实施例5-12：[18F]FBA的合成
[18F]FBA以与实施例5-3相同的方式合成，只是在作为反应溶剂的乙腈中在100℃的反应温度下使用前体2-1m(5mg)(反应图式5-12)。
当所释放的溶液表现出3.21mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.91mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为96％(放射性化学品收率(％)＝74.8％)。
[反应图式5-12]
(其中，OTf为如上所定义的)
实施例5-13：[18F]FET的合成
[18F]FET以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1n(5mg)(反应图式5-13)。
当所释放的溶液表现出2.85mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.02mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为69％(放射性化学品收率(％)＝68.5％)。
[反应图式5-13]
(其中，OTs和Tr为如上所定义的)
实施例5-14：[18F]FMT的合成
[18F]FMT以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1o(5mg)(反应图式5-14)。
当所释放的溶液表现出2.58mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.03mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为52％(放射性化学品收率(％)＝51.4％)。
[反应图式5-14]
(其中，OTs和Tr为如上所定义的)
实施例5-15：[18F]氟代乙基炔丙基二乙二基醇的合成
[18F]氟代乙基炔丙基二乙二醇以与实施例5-2相同的方式合成，只是使用前体2-1p(4mg)(反应图式5-15)。当所释放的溶液表现出2.69mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.35mCi的放射剂量，测得放射-TLC(％)为93％(放射性化学品收率(％)＝61.9％)。
[反应图式5-15]
(其中，Ots为如上所定义的)
实施例5-16：[18F]氟代乙基叠氮乙基乙二醇的合成
[18F]氟代乙基叠氮乙基乙二醇以与实施例5-3相同的方式合成，只是使用前体2-1q(4mg)(反应图式5-16)。当所释放的溶液表现出2.83mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.29mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为98％(放射性化学品收率(％)＝67.3％)。
[反应图式5-16]
(其中，Ots为如上所定义的)
实施例5-17：[18F]ADIBO的合成
[18F]ADIBO以与实施例5-3相同的方式合成，只是使用前体2-1r(4mg)(反应图式5-17)。当所释放的溶液表现出2.61mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.46mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为93％(放射性化学品收率(％)＝59.3％)。
[反应图式5-17]
(其中，Ots为如上所定义的)
实施例5-18：[18F]RGD-ADIBO的合成
[18F]RGD-ADIBO是以与实施例5-17相似的方式从前体2-1r(1mg)制备的。将筒状物转移至维持在室温的炉，且反应溶液仍然限制在筒状物中。然后，将反应溶液2[其中溶解有N3-cRGDfK(3mg)的H2O/MeOH(1/1，0.5mL)]从筒状物底部向上引入，之后还从底部缓慢供给氮气15分钟。从炉中取出后，使得筒状物从其中排出溶液，然后用乙腈(3mL)洗涤(反应图式5-18)。
当所释放的溶液表现出2.17mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到1.46mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)测量74％(放射性化学品收率(％)＝44.2％)。
[反应图式5-18]
(其中，Ots为如上所定义)
实施例5-19：[123I]FP-CIT的合成
将实施例3-6中制备的聚合物-前体3e(50mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动穿过聚合物。然后，将[123I]NaI(0.72mCi,0.5mL)的水性溶液添加到混合物。用氮气吹扫筒状物1分钟后，将反应溶液1(其中溶解有氯胺-T(2mg)和1-丁基-甲基咪唑甲磺酸盐(2mg)的乙醇0.5mL)从筒状物底部向上引入，然后用阀关紧筒状物。还使用注射器从底部缓慢供给氮气10分钟。使得筒状物从其中排出溶液，然后用乙腈(3mL)洗涤。反应图式5-19示出了反应过程。
当所释放的溶液表现出0.68mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.02mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为99％(放射性化学品收率(％)＝96.2％)。
[反应图式5-19]
实施例5-20：[123I]碘西尼的合成
[123I]碘西尼以与实施例5-19相同的方式合成，只是使用实施例3-7中制备的前体3f(50mg)(反应图式5-20)。当释放的溶液表现出0.47mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.01mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)测量为99％(放射性化学品收率(％)＝96.9％)。
[反应图式5-20]
实施例5-21：[68Ga]NOTA-cRGDyK的合成
将实施例1-6中制备的聚合物1-2a(100mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动经过聚合物。然后，将用0.1N HCl(1mL)从68Ga发生器洗脱的水性68Ga HCl溶液(4.39mCi)缓慢流入到筒状物中，然后添加蒸馏水(2mL)。将反应溶液1[其中溶解有NOTA-cRGDyK(0.5mg)的醋酸钠/醋酸缓冲液，pH＝4.5-5.5，0.5mL]从筒状物底部向上引入，然后用阀关紧筒状物。将筒状物放置在维持在50℃的炉中，并且使用注射器从筒状物底部向上引入氮气，然后使得筒状物从其中排出溶液，然后用乙醇(2mL)洗涤(反应图式5-21)。当所释放的溶液表现出2.89mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.21mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为99％(放射性化学品收率(％)＝92.3％)。
[反应图式5-21]
实施例5-22：[64Cu]NOTA-cRGDyK的合成
[64Cu]NOTA-cRGDyK以与实施例5-21同样的方法合成，只是使用在回旋加速器中合成的64Cu(2.24mCi)水性HCl溶液(反应图式5-22)。当所释放的溶液表现出2.13mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.09mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)测量为99％(放射性化学品收率(％)＝95.0％)。
[反应图式5-22]
实施例5-23：[177Lu]DOTA-cRGDyK的合成
将实施例1-6中制备的聚合物1-2a(100mg)加载到筒状物中。使用注射器使得3mL蒸馏水流动经过聚合物。然后，将在回旋加速器中合成的水性177Lu HCl溶液(0.88mCi)缓慢流入到筒状物中，然后添加蒸馏水(2mL)。将反应溶液1[其中溶解有DOTA-cRGDyK(0.5mg)的醋酸钠/醋酸缓冲液，pH＝4.5-5.5，0.5mL]从筒状物底部向上引入，然后阀关紧筒状物。将筒状物放置在维持在80℃的炉中，使用注射器，从筒状物底部向上引入氮气，然后使得筒状物从其中排出溶液，并用乙醇(2mL)洗涤(反应图式5-23)。当所释放的溶液表现出0.83mCi的放射剂量时，在空的筒状物中检测到0.04mCi的放射剂量。测得放射-TLC(％)为99％(放射性化学品收率(％)＝96.7％)。
[反应图式5-23]

Claims (13)

1.一种利用填充有聚合物的筒状物合成放射性药物的方法，其包括:
(S1)使放射性同位素溶液穿过填充有聚合物的筒状物以捕获放射性同位素；
(S2)将反应溶液1加载到所述筒状物；
(S3)用将反应溶液1限制在其中的所述筒状物所截留的放射性同位素标记前体；和
(S4)从所述筒状物洗脱经放射性同位素标记的化合物，
其中所述筒状物具有其中放置有上多孔玻璃料和下多孔玻璃料的结构，聚合物位于所述上多孔玻璃料和所述下多孔玻璃料之间，所述结构具有在所述聚合物的位置上方的空间，和其中所述上多孔玻璃料和下多孔玻璃料对填充在所述筒状物内的聚合物不渗透，但对于溶液渗透；
其中所述反应溶液1本身是溶剂、或相变催化剂溶解于溶剂中的溶液，用前体填充步骤S1的所述填充有聚合物的筒状物；或者其中所述反应溶液1是前体溶解于溶剂中的溶液、或前体和相变催化剂溶解于溶剂中的溶液，任选地用前体填充步骤S1的所述填充有聚合物的筒状物；
其中所述前体是待用放射性同位素标记的化合物；
其中所述聚合物具有由下列化学式1-1或1-2代表的结构：
化学式1-1
化学式1-2
其中，
“载体”是由聚苯乙烯构成的不可溶有机聚合物，或者不可溶二氧化硅，
“间隔物”是卤素取代或未被取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，
“Y”是卤素取代或未被取代的选自-NR1R2R3或
咪唑盐三唑盐吡啶盐和-PR1R2R3的盐的有机盐，其中R1、R2和R3独立地是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素，
“X”是四氟硼酸根BF4、六氟磷酸根PF6、六氟锑酸根SbF6、双(三氟甲烷)磺酰亚胺N(Tf)2、碳酸钾根KCO3、碳酸氢根HCO3、磷酸氢钾根KHPO4或磷酸钾根K2PO4或烷烃磺酸根R1SO3，其中R1是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，
“W”是磷酸根-PO3、羧酸根-CO2、或磺酸根-SO3；和
“Z”是氢、锂Li、钠Na、钾K、铷Rb、铯Cs、-NR1R2R3的季铵盐，其中R1、R2和R3是卤素取代或未取代的且独立地是C1～30碳氢化合物，在所述C1～30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧和硫的至少一种元素；
其中所述前体化合物具有由下列化学式2-2代表的结构：
化学式2-2
其中，
“配体”是由含有选自氮、氧和硫的至少一种元素并且能够与放射性同位素金属离子螯合的碳氢化合物构成的部分；
“间隔物”是寡肽、寡聚乙二醇、或卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合；并且
“B”是选自氨基酸、糖、脂质和核酸的生物学化合物；或者
其中所述前体化合物选自
其中，-OTf代表-OS(O)2-CF3，-ONs代表-OS(O)2-C6H4-p-NO2，-Tr代表-C(Ph)3，-BOC代表-C(O)O-tBu，MOM代表-CH2OCH3，-THP代表-四氢吡喃基，-OTs代表-OS(O)2-C6H4-p-CH3；
其中所述反应溶液1具有选自以下的溶剂：乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、二乙醚、1,2-甲氧基乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇、R1-(OCH2CH2)n-OR2的寡聚乙二醇，其中，R1和R2独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且n是1-3000；
的离子液体
其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且X选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺；水和其组合；和
其中所述相变催化剂是选自以下的kryptofix化合物：kryptofix[2.2.2]、4,7,13,16,21-五氧-1,10-二氮杂二环[8.8.5]廿三烷、4,7,13,18-四氧-1,10-二氮杂二环[8.5.5]二十碳烷和5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六碳-5-烯；选自以下的冠醚化合物：4'-氨基苯并-15-冠-5、4'-氨基苯并-15-冠-5、4'-氨基苯并-15-冠-5-盐酸盐、4'-氨基苯并-18-冠-6、4'-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨甲基-15-冠-5、2-氨甲基-15-冠-5、2-氨甲基-18-冠-6、4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5、4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5、1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-18-冠-6、1-氮杂-18-冠-6、苯并-12-冠-4、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六碳-5-烯、1-苯甲基-1-氮杂-12-冠-4、双[(苯并-15-冠-5)-15-基甲基]庚二酸、4'-溴苯并-15-冠-5、4-叔丁基苯并-15-冠-5、4-叔丁基环己烷-15-冠-5、4'羧基苯并-15-冠-5'聚乙二醇、和聚亚乙基氧的冠醚化合物；R1-(OCH2CH2)n-OR2寡聚乙二醇，其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，n是1-3000；
其中R1、R2、R3、和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根、双(三氟磺酰基)亚胺、硝酸根NO3、硫酸钠根NaSO4、碳酸钾根KCO3、碳酸氢根HCO3、磷酸氢钾根KHPO4或磷酸钾根K2PO4、或醋酸根OAc。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化学式2-2的配体选自二乙烯三胺五乙酸DTPA、乙二胺四乙酸EDTA、1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N',N”-三乙酸NOTA、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸DOTA、1,4,8,11-四氮杂环四十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸TETA、双(硫代半卡巴腙)ATSM、和巯基乙酰三甘氨酸MAG3。
3.权利要求1所述的方法，其中所述放射性同位素选自F-18、Sc-44、Ti-45、Fe-52、Co-55、Cu-61、Cu-62、Cu-64、Ga-66、Ga-67、Cu-67、Ga-68、Br-77、Sr-83、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-99m、In-110、In-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Lu-177和Re-188。
4.权利要求1所述的方法，其在步骤S4之前还包括：
(S5)将用于去保护的反应溶液2加载到所述筒状物；和
(S6)使将所述反应溶液2限制在其内的筒状物中的经放射性同位素标记的化合物去保护；
其中所述反应溶液2含有酸或碱，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，所述碱选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯DBN、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷Dabco、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、胍、1,1,3,3-四甲基胍、MOH、M'(OH)2、MHCO3、M2CO3、M'CO3、M3PO4、M2HPO4、和MOR，其中M选自Li、Na、K、Cs、NH4、NMe4、NEt4、NBu4、和NMe3Bn，M'选自Mg、Ca、和Ba，且R选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基，且所述反应溶液2具有选自以下的溶剂：乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、二乙醚、1,2-甲氧基乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇、R1-(OCH2CH2)n-OR2的寡聚乙二醇，其中，R1和R2独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且n是1-3000；
的离子液体
其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根或双(三氟磺酰基)亚胺；水和其组合。
5.权利要求1所述的方法，其在步骤S4之前还包括：
(S7)将用于缀合的反应溶液3加载到所述筒状物；和
(S8)使所述经放射性同位素标记的化合物与靶向疾病的化合物在将所述反应溶液3限制于其内的所述筒状物中缀合；
其中所述反应溶液3含有能够与所述经放射性同位素标记的化合物缀合的靶向疾病的化合物，且具有选自以下的溶剂：乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、二乙醚、1,2-甲氧基乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲基、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、3-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇、R1-(OCH2CH2)n-OR2的寡聚乙二醇，其中，R1和R2独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且n是1-3000；
的离子液体，其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素取代的或未取代的C1-30碳氢化合物，在所述C1-30碳氢化合物中任选地插入选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合，且X是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根、对甲苯磺酸根或双(三氟磺酰基)亚胺；水和其组合。
6.权利要求5所述的方法，其中所述经放射性同位素标记的化合物具有由以下化学式3代表的结构：
化学式3
其中，“A”是在具有或不具有保护基团的放射性药物化合物中与所述放射性同位素不同的部分；且“E”是F-18、I-123、I-124、I-125或I-131。
7.权利要求6所述的方法，其中所述经放射性同位素标记的化合物选自
8.权利要求5所述的方法，其中所述靶向疾病的化合物是由以下化学式4代表的化合物：
化学式4
其中“T”是选自氨基酸、糖、脂质和核酸的生物学化合物，且“J”选自NHR1、OH、CO2-R1、N3、C≡C-H、PR1R2、NHNH2、ONH2、和
其中R1和R2独立地是卤素取代或未取代的C1-30碳氢化合物，所述C1-30碳氢化合物任选地含有选自氮、氧、硫、磷的至少一种元素和其组合。
9.权利要求1的方法，其在步骤S4之前还包括(S9)用酸或碱中和所述筒状物中的溶液。
10.权利要求1的方法，其中所述步骤S3以提供气体来充分混合所述反应溶液1的方式进行。
11.权利要求4的方法，其中所述步骤S6以提供气体来充分混合所述反应溶液2的方式进行。
12.权利要求5的方法，其中所述步骤S8以提供气体来充分混合所述反应溶液3的方式进行。
13.一种筒状物，其可用于合成利用权利要求1到12中任一项所述的方法合成的放射性药物，其中所述筒状物具有其中放置有上多孔玻璃料和下多孔玻璃料的结构，聚合物位于所述上多孔玻璃料和所述下多孔玻璃料之间，所述结构具有在所述聚合物的位置上方的空间，和其中所述上多孔玻璃料和下多孔玻璃料对填充在所述筒状物内的聚合物不渗透，但对于溶液渗透。
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