KR20130132324A - 카트리지를 이용한 방사성의약품 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카트리지를 이용한 방사성의약품 제조에 관한 것으로, 고분자가 충진된 카트리지 내에서 방사성의약품 제조에 필요한 여러 단계의 반응을 수행할 수 있다는 특징을 갖는다. 본 발명에 따른 방사성 의약품의 제조방법에 따르면, 각 단계의 반응을 용액이 흐르지 않게 카트리지 내에 가두어 둔 상태로 수행할 수 있어, 기존의 방사성의약품 제조방법에 비해 간단하며 보다 신속한 방사성의약품 제조가 가능하다.

Description

카트리지를 이용한 방사성의약품 제조방법{PREPARATION METHOD OF RADIOPHARMACEUTICALS USING A CARTRIDGE }
본 발명은 핵의학에서 사용되는 방사성의약품의 제조방법에 관한 것이다.
분자영상 기술은 특정 질병을 표적하는 화합물을 이용하여 질병-특이적인 영상을 얻고 이를 통해 질병의 진단 및 치료에 응용하는 기술이다. 핵의학 영상술에서 사용되는 방사성동위원소는 생체 투과율이 좋고 감도가 매우 우수하여 극소량의 방사선추적자만으로 좋은 생체 영상을 얻을 수 있는 장점이 있어 인체영상에 매우 적합한 분자영상 기술이다. 대표적 핵의학 영상술인 SPECT (single photon emission computed tomography, 단일광자방출 단층촬영술)과 PET (positron emission tomography, 양전자방출 단층촬영술)은 비교적 짧은 반감기의 동위원소를 사용하기 때문에 각각의 방사성추적자들에 대해 보다 신속한 제조방법이 요구된다. 뿐만 아니라, 임상 적용을 위해 높은 방사선량을 사용하는 경우 합성 및 정제, 제제과정이 방사선이 효과적으로 차폐된 공간에서 자동화 장비에 의해 생산되어야 한다. 현재까지 개발된 자동화 합성장치는 용액상 표지반응을 기반으로 제작되어 합성 프로세스가 매우 복잡하고, 제조시간이 길고, 합성 수율이 낮은 수준에 있다. 따라서 보다 효과적인 방사성의약품 제조방법이 지속적으로 요구되고 있는 상태이다.
대한민국 특허공개 2012-0089417호
본 발명의 목적은 간단하고 짧은 제조시간으로 수율 높은 방사성 의약품의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 표지반응에 필요한 여러 단계의 화학반응을 카트리지내에서 할 수 있는 방사성 의약품의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자는 카트리지 내에서 여러 단계의 방사성의약품 제조과정이 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 고분자가 들어 있는 카트리지를 이용한 방사성 의약품의 제조방법으로서,
(S1) 고분자가 들어 있는 카트리지에 방사성동위원소 용액을 통과시켜 방사성동위원소를 포획하는 단계;
(S2) 반응용액1을 카트리지에 채우는 단계;
(S3) 반응용액1을 가둬 놓은 카트리지 내에서 방사성동위원소를 전구체에 표지시키는 반응을 수행하는 단계; 및
(S4) 방사성동위원소가 표지된 화합물을 카트리지에서 용출시키는 단계;를 포함하여 이루어진 방사성 의약품의 제조방법을 제공한다.
상기 방사성 의약품 제조방법에서, 방사성 동위원소가 표지된 화합물을 카트리지에서 용출시키는 (S4) 단계를 수행하기 이전에, 탈보호기화를 위한 반응용액2를 카트리지에 채운 후, 반응용액2를 가둬 놓은 카트리지 내에서 탈보호기화 반응을 수행하는 단계를 포함시키거나, 컨쥬게이션을 위한 반응용액3를 카트리지에 채운 후, 반응용액3을 가둬 놓은 카트리지 내에서 컨쥬게이션 반응을 수행하는 단계를 추가적으로 포함시킬 수 있다.
또한 각 단계 중에 카트리지를 세척하고 건조하는 단계가 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 중, "방사성 동위원소"는 핵의학에서 사용되는 진단용, 치료용 방사성동위원소를 의미하며, "전구체"는 방사성동위원소가 표지되는 화합물을 의미하며, "카트리지는" 긴 원통형의 위아래 입구가 있는 컬럼 또는 카트리지를 의미하며, 이하 카트리지이며, 컨쥬게이션은 방사성동위원소가 표지된 화합물과 질병-표적 화합물간의 결합 반응을 의미한다.
본 발명에 있어서의 가장 큰 특징은 고분자가 충진된 카트리지 내에서 방사성의약품 제조에 필요한 여러단계에 걸친 반응을 수행하는 것으로, 각 단계의 반응을 용액이 흐르지 않게 카트리지 내에 가두어둔 상태로 수행하는 것이다. 또한 각 반응들의 보다 빠른 진행을 위해 화합물들이 잘 섞일 수 있도록 카트리지 내에 끊임 현상을 이용하거나 기체를 넣어주어 기포를 발생시킬 수 있다.
본 발명을 실현하기 위해 상기 (S1)단계의 카트리지를
1) 고분자를 충진하여 사용하거나;
2) 고분자와 전구체를 함께 충진하여 사용하거나;
여기서, 상기 1)의 경우 전구체는 반응용액1에 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 전구체에 방사성동위원소를 빠르게 표지하기 위해 상기 (S2)단계의 반응용액1에 상전이촉매를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 고분자의 바람직한 구조는 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2와 같다.
[화학식 1-1]
Figure pat00001
[화학식 1-2]
Figure pat00002
상기 화학식 1-1 및 1-2에서,
'지지체'는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 폴리메틸렌옥사이드, 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 비용해성 유기 고분자, 또는 실리카, 산화알루미늄, 산화티타늄 및 제올라이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비용해성 무기산화물이고,
'스페이서'는, 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30의 탄화수소기이고, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
'Y'는, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 유기염으로 -NR1R2R3 또는 이미다졸륨 염(
Figure pat00003
), 트리아졸륨 염(
Figure pat00004
), 피리디늄 염(
Figure pat00005
), 크립토픽스[2,2,2]-포타슘 염(
Figure pat00006
), 또는 -PR1R2R3의 포스포늄 염으로, 여기서 R1,R2,R3, 는 서로 독립적으로 C1~30 의 탄화수소기이고, 상기 탄화수소기는 질소, 산소, 황으로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상이 개재될 수 있으며,
'X'는 테트라플루오로보레이트(BF4), 헥사플루오로포스페이트(PF6), 헥사플루오로안티몬(SbF6), 비스(트리플루오로메탄)설폰이미드(N(Tf)2), 니트레이트 (NO3), 소듐 설페이트(NaSO4), 탄산나트륨(KCO3), 중탄산나트륨(HCO3), 포타슘 포스페이트(KHPO4 또는 K2PO4), 알칸카르복실레이트(R1CO2) 또는 알칸설포네이트(R1SO3)이고, 여기서 R1는 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30의 탄화수소기로서, 상기 C1-50의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
'W'는 포스페이트(-PO3), 카르복실레이트(-CO2), 설포네이트(-SO3)이고,
'Z' 는 수소, 리튬(Li), 소듐(Na), 포타슘(K), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), -NR1R2R3 또는 이미다졸륨 염(
Figure pat00007
), 트리아졸륨 염(
Figure pat00008
), 피리디늄 염(
Figure pat00009
)의 4가 암모늄염, 또는 -PR1R2R3의 포스포늄 염으로, 여기서 R1,R2와 R3는 서로 독립적으로 C1-30의 탄화수소기이고, 상기 탄화수소기는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 구조인 것인 바람직하다.
또한 본 발명에서 사용된 전구체는,
하기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2 의 구조를 갖는 것이 바람직하며,
[화학식 2-1]
Figure pat00010
[화학식 2-2]
Figure pat00011
상기 화학식 2-1 및 2-2에서,
'X'는 할로겐 원소(F, Cl, Br, I), 설포네이트(R1-S(O)2O-), 아릴요오드염 (R1-I+-), 4가 암모늄염 (R1R2R3N+-), 수소, 니트로(-NO2), 알콕시(R1O-), 트리아졸륨 염(
Figure pat00012
)혹은 유기주석 (R1R2R3Sn-)이며, 여기서 R1,R2와 R3는 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 서로 독립적으로 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
'A'는 보호기를 포함하거나 포함하지 않는 방사성의약품 화합물에서 방사성동위원소를 제외한 부분이고,
'리간드'는 방사성 금속이온과 킬레이션할 수 있는 질소, 산소, 황을 포함하는 탄화수소로 이루어진 부분이고,
'스페이서'는 올리고펩타이드, 올리고에틸렌글리콜 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30으로 이루어진 탄화수소기이고, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
'B'는 방사성의약품 화합물에서 방사성동위원소-리간드-스페이서를 제외한 부분으로서, 아미노산, 당, 리피드 (lipid), 핵산으로 이루어진 생체 화합물이다.
전구체 중 화학식 2-1의 예로서는,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
를 들 수 있고, 본 발명의 전구체는 상기 나열된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
여기서 -OTf 는 -OS(O)2-CF3, -ONs 는 -OS(O)2-C6H4-p-NO2, -Tr는 -C(Ph)3, -BOC 는 -C(O)O-tBu, MOM는 -CH2OCH3, -THP는 -tetrahydropyranyl, -OTs는 -OS(O)2-C6H4-p-CH3 를 의미한다.
화학식 2-2 에서의 리간드의 예로서는,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
를 들 수 있으며, diethylenetriamine pentaacetic acid(DTPA), ethylenediamine tetraacetic acid(EDTA), 1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid(NOTA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'', N'''-tetraacetic acid(DOTA), 1,4,8,11-tetraazacyclotetradodecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid(TETA), bis(thiosemicarbazone)(ATSM), mercaptoacetyltriglycine (MAG3) 등을 들 수 있으며, 화학식 2-2에서의 리간드가 상기 나열된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
전구체는 고분자와 함께 카트리지 내에 미리 넣을 수도 있고, 반응용액1과 함께 혼합하여 카트리지에 채울 수 있다. 이때 전구체를 고분자와 함께 카트리지에 넣는 방법에는 두 가지가 있으며, 전구체 및 고분자의 각각 무게를 측정하여 넣는 방법과, 고분자에 전구체를 흡착시켜 고분자-전구체 혼합물을 만들어 넣는 방법이 있다. 여기서 고분자-전구체의 '-'은 공유결합이 아닌 이온 결합 및 분자간 또는 물질간 상호작용에 의한 결합(흡착)을 의미한다. 여기서, 고분자-전구체 혼합물은 화학식 1-1 내지 화학식 1-2로 표시되는 고분자와 화학식 2-1 내지 화학식 2-1로 표시되는 전구체 화합물을 유기용매나 물, 또는 이의 혼합용액에 잘 섞은 후 감압하에 용매를 제거하거나, 여과시킨 후 건조시켜 제조할 수 있다.
반응용매 1은 상기 전구체 및 상전이촉매를 각각 포함하거나, 포함하지 않는 용액이고, 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 3-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올, R1-(OCH2CH2)n-OR2인 올리고에틸렌 글리콜이며, 여기서 R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 이고,
또한,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
[여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드 임]의 이온성 액체, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 반응용액1에 포함될 수 있는 상전이 촉매는, 크립토픽스[2.2.2] (4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane); 4,7,13,16,21-pentaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.5]tricosane; 4,7,13,18-tetraoxa-1,10-diazabicyclo[8.5.5]eicosane; 5,6-benzo-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacos-5-ene; 의 크립토픽스 화합물과,
4'-aminobenzo-15-crown-5; 4'-aminobenzo-15-crown-5; 4'-aminobenzo-15-crown-5 hydrochloride; 4'aminobenzo-18-crown-6; 4'-aminodibenzo-18-crown-6; 2-aminomethyl-15-crown-5; 2-aminomethyl-15-crown-5; 2-aminomethyl-18-crown-6; 4'-amino-5'-nitrobenzo-15-crown-5; 4'-amino-5'-nitrobenzo-15-crown-5; 1-aza-12-crown-4; 1-aza-15-crown-5; 1-aza-15-crown-5; 1-aza-18-crown-6; 1-aza-18-crown-6; benzo-12-crown-4; 5,6-benzo-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicylclo[8.8.8]hexacos-5-ene; 1-benzyl-1-aza-12-crown-4; bis[(benzo-15-crown-5)-15-ylmethyl]pimelate; 4'-bromobenzo-15-crown-5; 4-tert-butylbenzo-15-crown-5; 4-tert-butylcyclohexano-15-crown-5; 4'carboxybenzo-15-crown-5' polyethylene glycols, polyethylene oxides의 크라운 에테르 화합물과,
R1-(OCH2CH2)n-OR2 올리고에틸렌 글리콜을 사용할 수 있으며, 여기서, R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000이다.
또한,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
가 사용될 수 있으며, 여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드, 니트레이트 (NO3), 소듐 설페이트(NaSO4), 탄산나트륨(KCO3), 중탄산나트륨(HCO3), 포타슘 포스페이트(KHPO4 또는 K2PO4), 아세테이트(OAc)이다.
본 발명에서는, 핵의학에서 사용되는 모든 방사성동위원소를 사용할 수 있으며, 특히 F-18, Sc-44, Ti-45, Fe-52, Co-55, Cu-61, Cu-62, Cu-64, Ga-66, Ga-67, Cu-67, Ga-68, Br-77, Sr-83, Y-86, Zr-89, Y-90, Tc-99m, In-110 In-111, I-123, I-124, I-125, I-131, Lu-177, Re-188 중 하나를 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 (S4) 단계를 수행하기 이전에,
(S5) 탈보호기화를 위한 반응용액2를 카트리지에 채우는 단계; 및
(S6) 반응용액2을 가둬 놓은 카트리지 내에서 탈보호기화 반응을 수행하는 단계를 추가할 수 있다.
상기 반응용액2는 산 또는 염기를 포함하는 용액이며,
여기서 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조익산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설포닉산, 트리플루오로메탄설포닉산, 벤젠설포닉산, p-톨루엔설포닉산을 사용할 수 있고,
염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (Dabco), N-메틸모포린, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, MOH, M'(OH)2, MHCO3, M2CO3, M'CO3, M3PO4, M2HPO4, MOR을 사용할 수 있다. 여기서, M은 Li, Na, K, Cs, NH4, NMe4, NEt4, NBu4, NMe3Bn 로 이루어진 군에서, M'은 Mg, Ca, Ba 로 이루어진 군에서, R은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸이다.
반응용액2에 사용되는 용매는, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 3-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올, R1-(OCH2CH2)n-OR2인 올리고에틸렌 글리콜 [여기서 R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 이고,
또한,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
의 이온성 액체, 물 또는 이들의 혼합용액을 사용할 수 있으며, 여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드 이다.
본 발명은 상기 (S4) 단계를 수행하기 이전에,
(S7) 컨쥬게이션을 위한 반응용액3을 카트리지에 채우는 단계; 및
(S8) 반응용액3을 가둬 놓은 카트리지 내에서 컨쥬게이션 반응을 수행하는 단계를 추가할 수 있다.
상기 반응용액3은 방사성동위원소가 표지된 화합물과의 컨쥬게이션이 가능한 질병-표적 화합물을 포함하며,
용매는, 상기 반응용액 2에서 사용된 용매를 사용할 수 있다.
상기 방사성동위원소가 표지된 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것이 바람직하며,
[화학식 3]
Figure pat00052
상기 화학식 3에서,
'A'는 보호기를 포함하거나 포함하지 않는 방사성의약품 화합물에서 방사성동위원소를 제외한 부분이고,
'E'는 F-18, I-123, I-124, I-125, I-131이다.
화학식 3의 방사성동위원소가 표지된 화합물의 예로서는,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
를 들 수 있으며, 본 발명의 전구체는 상기 나열된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
상기 질병-표적 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것이 바람직하며,
[화학식 4]
Figure pat00058
상기 화학식 4에서, 'T'는 아미노산, 당, 리피드 (lipid), 핵산으로 이루어진 생체 저분자 또는 고분자 화합물이고, "J"는 NHR1, OH, CO2-R1, N3,
Figure pat00059
, PR1R2, NHNH2, ONH2,
Figure pat00060
일 수 있다. 여기서 R1과 R2는 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 서로 독립적으로 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 (S4)단계를 수행하기 이전에
(S9) 상기 카트리지 내의 용액을 산 또는 염기로 중화시키는 단계를 추가할 수 있다.
이하 본 발명에 따른 카트리지를 사용한 방사성 의약품의 제조방법을 도식적으로 나타낸 도면을 참고하여 좀 더 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 카트리지의 바람직한 형태를 도 1에 예시하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 카트리지는 다공성 프릿 (frit)과 고분자를 포함하여 이루어지는 것이 바람직하며, 반응용액을 채울 수 있는 충분한 공간이 있는 것이 바람직하다. 도 1은 카트리지 모양의 한 예일뿐 이러한 모양에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 고분자는 위, 아래 다공성 프릿이 있는 카트리지에 채워 사용할 경우, 고분자는 상단과 하단 프릿 사이에 위치시킨다.
이후, 도 2에 나타낸 바와 같이, 카트리지를 이용하여 방사성 동위원소를 포획한 다음, 반응용액을 카트리지에 채우고 카트리지를 잠가 가두어 둔 후 반응시키는 것이 바람직하다. 카트리지 아랫부분은 개폐할 수 있는 밸브 형태로 구성할 수 있으며, 반응용액을 아래에서 위로 채워준 다음 밸브를 잠가 반응용액이 아래로 흘러내리지 않게 하는 것이 바람직하다. (도 2 참조)
도 3에서 반응용액이 채워진 카트리지 내에서 방사성 의약품 표지 반응을 포함한 화학반응을 실시하는 형태를 개략적으로 나타내었다. 반응용액이 채워진 카트리지는 가열로를 통해 가열하는 방법으로 반응을 진행시킬 수도 있으며, 반응 속도를 높이기 위하여 기체를 불어넣어 기포를 만들어 주거나, 용매의 끓음 현상을 이용하는 것도 가능하다. (도 3 참조) 이 경우 카트리지 내의 반응물들이 서로 잘 섞여 반응이 보다 빨리 진행되는 효과가 있다.
반응을 통하여 수득된 방사성 의약품은 고체상 추출법(solid phase extraction)이나 액체 크로마토그래피법 등을 사용하여 정제하여 사용할 수 있다.
본 발명은 고분자가 들어있는 카트리지를 이용한 방사성의약품 제조에 관한 것으로, 기존의 [18F]플루오라이드 음이온을 포획하여 정제할 때 사용되는 카트리지와 달리 본 발명의 카트리지는 반응용액을 채울 수 있는 공간이 있어 방사성동위원소의 포획 후에 여러 단계에 걸친 화학반응을 카트리지 내에서 실시할 수 있는 특징이 있다. 본 발명을 이용하면 전체적인 제조과정에서 가열증류를 이용한 용매 및 수분의 제거 단계가 필요 없으며, 용액의 이동 없이 카트리지내에서 모든 단계가 이루어지기 때문에 기존의 방사성의약품 제조방법에 비해 간단하며 보다 신속한 방사성의약품 제조가 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 방사성 의약품 제조용 카트리지의 구성을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 방사성 의약품 제조용 카트리지를 이용하여 반응 용액을 채우는 방법의 일예를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 방사성 의약품 제조용 카트리지를 이용하여 화학반응을 수행하는 방법의 일예를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 다양한 실시예를 통하여 살펴보기로 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
I. 카트리지에 넣기 위한 고분자의 제조
실시예 1-1: 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자의 제조 (화합물 1-1a)
클로로메틸 폴리스티렌 고분자 (1.8 mmol/g, 10.0 g, 18.0 mmol)를 반응용기에 넣고, 디메틸포름아미드(DMF)/물 (90 mL/10 mL)의 혼합용액을 가한 뒤 트리에틸아민 (7.527 mL, 54.0 mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 50 oC에서 3시간 동안 잘 교반시킨 다음, 뷰흐너 깔대기에 여과시키고, 걸러진 고분자를 아세톤으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자 1-1a (12.15 g, 1.48 mmol/g )를 얻었다. 제조과정을 반응식 1-1에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 HCO3음이온에 대한 강한 피크 (1645, 1450, 1292 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-1]
Figure pat00061

실시예 1-2: N-메틸이미다졸륨 염이 결합된 고분자의 제조 (화합물 1-1b)
클로로메틸 폴리스티렌 고분자 (1.8 mmol/g, 10.0 g, 18.0 mmol)을 반응용기에 넣고, 디메틸포름아미드/물 (90 mL/10 mL)의 혼합용액을 가한 뒤 N-메틸이미다졸 (4.304 mL, 54.0 mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 50 oC에서 3시간 동안 잘 교반시킨 다음, 뷰흐너 깔대기에 여과시키고, 걸러진 고분자를 아세톤으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 N-이미다졸륨 염이 결합된 고분자 1-1b (11.82 g, 1.52 mmol/g )를 얻었다. 하기 반응식 1-2에 제조과정을 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 HCO3음이온에 대한 강한 피크 (1645, 1450, 1292 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-2]
Figure pat00062

실시예 1-3: 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자의 제조 (화합물 1-1c)
n-헥실 메탄설포네이트 폴리스티렌 고분자 (1.67 mmol/g, 10.0 g, 16.7 mmol)을 반응용기에 넣고, 아세토니트릴/물 (50 mL/5 mL)의 혼합용액을 가한 뒤 N-메틸이미다졸 (6.65 mL, 83.5 mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 60 oC에서 3시간 동안 잘 교반시킨 다음, 뷰흐너 깔대기에 여과시키고, 걸러진 고분자를 아세톤으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자1-1c (11.72 g, 1.42 mmol/g )를 얻었다. 제조과정을 하기 반응식 1-3에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 HCO3음이온에 대한 강한 피크 (1645, 1450, 1292 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-3]
Figure pat00063

실시예 1-4: N-메틸이미다졸륨 염이 결합된 고분자의 제조 (화합물 1-1d)
테트라에틸렌글리콜 모노메탄설포네이트 폴리스티렌 고분자 (1.197 mmol/g, 10.0 g, 11.970 mmol)을 반응용기에 넣고, 아세토니트릴/물 (50 mL/5 mL)의 혼합용액을 가한 뒤 N-메틸이미다졸 (4.77 mL, 59.85 mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 60 oC에서 3시간 동안 잘 저어준 다음, 뷰흐너 깔대기에 여과시키고, 걸러진 고분자를 아세톤으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 N-메틸이미다졸륨 염이 결합된 고분자1-1d (11.18 g, 1.07 mmol/g )를 얻었다. 제조과정을 반응식 1-4에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 HCO3음이온에 대한 강한 피크 (1645, 1450, 1292 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-4]
Figure pat00064

실시예 1-5: 트리페닐포스포늄 염이 결합된 고분자의 제조 (화합물 1-1e)
클로로메틸 폴리스티렌 고분자 (1.8 mmol/g, 10.0 g, 18.0 mmol)를 반응용기에 넣고, 아세토니트릴/물 (100 mL/5 mL)의 혼합용액을 가한 뒤 트리페닐포스핀 (PPh3,14.16g,54.0mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 80 oC에서 24시간 동안 잘 교반시킨 다음, 뷰흐너 깔대기에 여과시키고, 걸러진 고분자를 아세톤으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 트리페닐포스포늄 염이 결합된 고분자 1-1e (14.50 g, 1.24 mmol/g )를 얻었다. 반응과정을 하기 반응식 1-5에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 HCO3음이온에 대한 강한 피크 (1645, 1450, 1292 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-5]
Figure pat00065

실시예 1-6: 설포네이트 염이 결합된 고분자의 제조(화합물 1-2a)
폴리스티렌 고분자 (10 g)를 반응용기에 넣고 클로로포름 (70 mL)을 서서히 가한 후 0 oC에서 서서히 교반시켰다. ClSO3H(1.00mL,15.0mmol)을 방울방울 적가한 다음 0 oC에서 한 시간 동안 서서히 교반시키고, 뷰흐너 깔대기에 여과시킨 다음 걸러진 고분자를 디클로로메탄으로 여러번 세척한 뒤 감압하에 건조시켰다. 건조된 고분자에 0.2 M NaHCO3수용액 (50 mL)을 가한 후 5분간 서서히 저어주고 용액을 감압하에 제거하였다. 이 과정을 세 번 더 반복한 다음 증류수로 고분자를 세척한 후 아세톤으로 여러번 세척하고 감압하에 건조시켜 설포네이트 염이 결합된 고분자 1-2a (11.48 g, 1.31 mmol/g)를 얻었다. 반응과정을 하기 반응식 1-6에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 SO3음이온에 대한 강한 피크 (1153, 1124, 1028, 1003 cm-1)가 나오는 것을 확인하였다.
[반응식 1-6]
Figure pat00066

II. 반응용액에 포함되는 화합물의 제조
실시예 2: 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 메탄설포네이트 염 (2a)의 제조
크립토픽스[2.2.2] (kryptofix[2.2.2], 5.0 g, 13.28 mmol)과 포타슘 메탄설포네이트 (KOMs, 1.78 g, 13.28 mmol)을 둥근 플라스크에 넣고 무수 아세토니트릴 (30 mL)을 가하였다. 30 분간 상온에서 교반시킨 다음, 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체인 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 메탄설포네이트 염 (K222-KOMs, 3a, 6.78 g, 13.28 mmol)을 얻었다. 하기 반응식 2에 반응과정을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure pat00067
III. 고분자-전구체 혼합물의 제조
실시예 3-1: 고분자-전구체 혼합물 3a의 제조
폴리스티렌 고분자 (10.0 g)와 전구체 화합물 (2-1a,500mg,1.78mmol)을 반응용기에 넣고, 디메틸포름아미드 (50 mL)을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 10분간 잘 교반시킨 다음 물 (100 mL)을 서서히 첨가하고 30분 동안 상온에서 잘 저어주었다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 여러번 세척한 다음 감압하에서 건조시켜 고분자-전구체 혼합물 3a (10.50 g, 0.17 mmol/g)를 얻었다. 반응과정을 하기 반응식 3-1 에 나타내었다.
[반응식 3-1]
Figure pat00068

실시예 3-2: 고분자-전구체 혼합물 3b의 제조
C-18 실리카겔의 고분자 (10.0 g)과 전구체 화합물 (2-1a,500mg,1.78mmol)을 반응용기에 넣고, CH3CN(50mL)을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 10분간 잘 저어준 다음 물 (100 mL)을 서서히 첨가하고 30분 동안 상온에서 잘 저어주었다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 여러번 세척한 다음 감압하에서 건조시켜 고분자-전구체 혼합 3b (10.50 g, 0.17 mmol/g)를 얻었다. 반응과정을 하기 반응식 3-2에 나타내었다.
[반응식 3-2]
Figure pat00069

실시예 3-3: 고분자-전구체 혼합물 3c의 제조
상기 실시예 1-1에서 얻은 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자 (1-1a,10.0g)와 전구체 화합물 (2-1a,500mg,1.78mmol)을 반응용기에 넣고, CH3CN(50mL)을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 10분간 잘 저어준 다음 물 (100 mL)을 서서히 첨가하고 30분 동안 상온에서 잘 저어주었다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 여러번 세척한 다음 감압하에서 건조시켜 고분자-전구체 혼합 3c (10.50 g, 0.17 mmol/g)를 얻었다. 반응과정을 하기 반응식 3-3 에 나타내었다.
[반응식 3-3]
Figure pat00070

실시예 3-4: 고분자-전구체 혼합물 3d의 제조
상기 실시예 1-2에서 얻은 N-메틸이미다졸륨 염이 결합된 고분자 (1-1b,10.0g)와 전구체 화합물 (2-1a,500mg,1.78mmol)을 반응용기에 넣고, CH3CN(50mL)을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 10분간 잘 저어준 다음 물 (100 mL)을 서서히 첨가하고 30분 동안 상온에서 잘 저어주었다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 여러번 세척한 다음 감압하에서 건조시켜 고분자-전구체 혼합물 3d (10.50 g, 0.17 mmol/g)를 얻었다.
[반응식 3-4]
Figure pat00071

실시예 3-5: 고분자-전구체 혼합물 3d의 제조
상기 실시예 1-2에서 얻은 N-메틸이미다졸륨 염이 결합된 고체 지지체 (3c,10.0g)를 반응용기에 넣고 CH3CN(30mL)을 가한 뒤, 전구체 화합물 (2a,500mg,1.78mmol)이 녹아있는 CH3CN(5mL)을 가하였다. 혼합물을 10분간 상온에서 잘 저어준 다음 감압하에서 용매를 제거하여 고분자-전구체 혼합물 3d (10.50 g, 0.17 mmol/g)를 얻었다.
[반응식 3-5]
Figure pat00072

실시예 3-6: 고분자-전구체 혼합물 3e의 제조
상기 실시예 1-1에서 얻은 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자 1-1a (50 mg)와 전구체 화합물 2-1s (0.1 mg)를 둥근 플라스크에 넣고 CH3CN(2mL)을 가한 뒤, 혼합물을 10분간 상온에서 잘 저어준 다음 감압하에서 용매를 제거하여 고분자-전구체 혼합물 3e (50 mg)를 얻었다. (반응식 3-6)
[반응식3-6]
Figure pat00073

실시예 3-7: 고분자-전구체 혼합물 3f의 제조
상기 실시예 1-1에서 얻은 트리에틸암모늄 염이 결합된 고분자 1-1a (50 mg)와 전구체 화합물 2-1t (0.1 mg)를 둥근 플라스크에 넣고 CH3CN(2mL)을 가한 뒤, 혼합물을 10분간 상온에서 잘 저어준 다음 감압하에서 용매를 제거하여 고분자-전구체 혼합물 3f (50 mg)를 얻었다.
[반응식 3-7]
Figure pat00074

IV. F-18 표지 반응
실시예 4-1: 전구체 2-1a 의 F-18 표지 반응
상기 실시예 3-3와 3-4에서 각각 얻은 고분자-전구체 혼합물 3c와3d를각각 100 mg씩 카트리지에 담았다. 각각을 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (3-5 mCi, 0.5 mL)을 흘려주었다. 질소를 5분간 불어준 다음, 반응용액 1 (t-아밀 알코올 0.5 mL 또는 실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,10mg)이 녹아 있는 t-아밀 알코올 용액, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 120 oC가열로에 넣고 15분간 가열한 후 가열로에서 빼내고 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다. 반응과정을 하기 반응식 4에 나타내고, 각 실험의 결과는 하기 표 1에 정리하였다.
[반응식 4]
Figure pat00075
(여기서, OMs은 명세서에서 정의한 바와 같다.)
고분자-전구체 혼합물 실시예 3-3 (화합물 3c) 실시예 3-4 (화합물 3d)
반응용액 t-아밀 알코올 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 메탄설포네이트 염이 녹아 있는 t-아밀 알코올 t-아밀 알코올 크립토픽스[2.2.2]-포타슘 메탄설포네이트 염이 녹아 있는 t-아밀 알코올
반응후 카트리지에 남은양 (mCi) 3.27 1.25 2.56 0.83
반응후 아세토니트릴 용액 (mCi) 0.02 1.98 0.79 2.48
Radio-TLC (%) 0.0 75 86 95
방사화학적수율 (%) 0.0 46.0 20.4 71.2
여기서 Radio-TLC는 방사성-얇은막 크로마토그래피이고,
방사화학수율 (%)는 [아세토니트릴 용액의 방사선량 /(카트리지에 남은 방사선량 + 아세토니트릴 용액의 방사선량)] x Radio-TLC (%)이다.
실시예 4-2: 전구체 2-1a 의 F-18 표지 반응
전구체 화합물 2-1a (5 mg)과 상기 실시예 1-1~실시예 1-5에서 제조한 고분자 1-1a~1-1e를 100 mg 씩 각각 카트리지에 담았다. 각각을 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (3-5 mCi, 0.5 mL)을 흘려주었다. 질소를 5분간 불어준 다음, 반응용액 1 (실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,10mg)이 녹아 있는 t-아밀 알코올 용액, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 120 oC가열로에 넣고 15분간 가열한 후 가열로에서 빼내고 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다. 반응과정은 하기 반응식 4-1과 같으며, 각 실험의 결과는 하기 표 2에 정리하였다.
[반응식 4-1]
Figure pat00076
(여기서, OMs은 명세서에서 정의한 바와 같다.)
고분자 1-1a 1-1b 1-1c 1-1d 1-1e
반응후 카트리지에 남은양 (mCi) 1.92 1.66 1.30 1.12 1.78
반응후 아세토니트릴 용액 (mCi) 2.10 2.73 3.27 3.15 2.39
Radio-TLC (%) 86 92 98 99 85
방사화학적수율 (%) 44.9 57.2 70.1 73.0 48.7
실시예 4-3: 전구체 2-1a의 F-18 표지반응
상기 실시예 1-1~5에서 제조한 고분자 1-1a~1-1e를 100 mg 씩 각각 카트리지에 담았다. 각각을 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (3-5 mCi, 0.5 mL)을 흘려주었다. 주사기를 이용하여 아세토니트릴 (3 mL)을 흘려준 뒤 질소를 1분간 불어준 다음, 반응용액 1 (실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,10mg),전구체 화합물 2-1a (5 mg)가 녹아 있는 t-아밀 알코올 용액, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 120 oC가열로에 넣고 15분간 가열한 후 가열로에서 빼내고 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다. 반응과정은 하기 반응식 4-2와 같으며, 각 실험의 결과는 하기 표 3에 정리하였다.
[반응식 4-2]
Figure pat00077
(여기서, OMs은 명세서에서 정의한 바와 같다.)
고분자 1-1a 1-1b 1-1c 1-1d 1-1e
반응후 카트리지에 남은양 (mCi) 1.62 1.69 1.09 1.12 1.43
반응후 아세토니트릴 용액 (mCi) 2.40 2.93 3.20 3.35 2.70
Radio-TLC (%) 94 97 100 100 93
방사화학적수율 (%) 56.1 61.5 74.6 74.9 60.8
V. 대표적인 방사성 의약품의 제조 (실시예 5-1~실시예 5-26)
실시예 5-1: [ 18 F]FDG의 제조
상기 실시예 1-4에서 제조한 고분자 1-1d (100 mg)를 카트리지에 담고 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (3.41 mCi, 1.0 mL)을 흘려주었다. 주사기를 이용하여 아세토니트릴 (3 mL)을 흘려준 뒤 질소를 1분간 불어준 다음, 반응용액 1 (실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,15mg),전구체 화합물 2-1b (20 mg)가 녹아 있는 아세토니트릴 용액, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 100 oC가열로에 넣고 10분간 가열한 후 상온의 가열로로 옮긴 후 반응용액 2 (0.5 M NaOMe in MeOH, 0.5 mL)를 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 주사기로 질소를 카트리지 아래로 부터 서서히 5분간 흘려주었다. 카트리지를 가열로에서 빼내고 카트리지에 있는 용액을 빼내고 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다 (반응식 5-1 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.01 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.65 mCi였으며, 용액의Radio-TLC(%)는 77% 였다 (방사화학적수율(%) = 77%).
[반응식 5-1]
Figure pat00078
(여기서, OTf는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-2: [ 18 F]FDG의 제조
상기 실시예 1-4에서 제조한 고분자 1-1d (100 mg)를 카트리지에 담고 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (4.65 mCi, 1.0 mL)을 흘려주었다. 주사기를 이용하여 아세토니트릴 (3 mL)을 흘려준 뒤 질소를 1분간 불어준 다음, 반응용액 1 (실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,15mg),전구체 화합물 2-1c (10 mg)가 녹아 있는 t-아밀 알코올, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 120 oC가열로에 넣고 10분간 가열한 후 온도를 100 oC로 낮추고, 반응용액 2 (2.0 N HCl in EtOH, 0.5 mL)를 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 5분간 100 oC로 가열한 다음, 상온의 가열로로 옮긴 후 0.2 M K3PO4수용액 (3 mL)을 주사기로 카트리지 아래로 부터 넣어주었다. 카트리지를 가열로에서 빼내고 카트리지에 있는 용액을 빼낸 다음 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다(반응식 5-2 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.00 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.31 mCi였으며, 용액의Radio-TLC(%)는 85% 였다 (방사화학적수율(%) = 85%).
[반응식 5-2]
Figure pat00079
(여기서, Tr, ONs, BOC는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-3: [ 18 F]FP-CIT의 제조
상기 실시예　1-4에서 제조한 고분자 1-1d (100 mg)를 카트리지에 담고 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, F-18 이온이 녹아있는 수용액 (3.83 mCi, 1.0 mL)을 흘려주었다. 주사기를 이용하여 아세토니트릴 (3 mL)을 흘려준 뒤 질소를 1분간 불어준 다음, 반응용액 1 (실시예 2의 크립토픽스[2.2.2]-포타숨 메탄설포네이트 염 (3a,15mg),전구체 화합물 2-1d (4 mg)가 녹아 있는 t-아밀 알코올, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 120 oC가열로에 넣고 10분간 가열한 후 카트리지를 가열로에서 빼내고 카트리지에 있는 용액을 빼낸 다음 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다 (하기 반응식 5-3 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 1.35 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 1.48 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 87% 였다 (방사화학적수율(%) = 45.5%).
[반응식 5-3]
Figure pat00080
(여기서, TsO는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-4: [ 18 F]FES의 제조
전구체 2-1e (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]FES를 제조하였다 (하기 반응식 5-4 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.02 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.45 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 76% 였다 (방사화학적수율(%) = 75.6%).
[반응식 5-4]
Figure pat00081
(여기서, MOM은 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-5: [ 18 F]FMISO의 제조
전구체 2-1f (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]FMISO를 제조하였다(하기 반응식 5-5 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 0.01 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.11 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 56% 였다 (방사화학적수율(%) = 55.8%).
[반응식 5-5]
Figure pat00082
(여기서, OTs과 THP는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-6: [ 18 F]FC119의 제조
전구체 2-1g (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]FC119를 제조하였다 (하기 반응식 5-6 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.01 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.79 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 71% 였다 (방사화학적수율(%) = 70.9%).
[반응식 5-6]
Figure pat00083
(여기서, NsO, THP및 BOC는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-7: [ 18 F]AV-1의 제조
전구체 2-1h (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]AV-1을 제조하였다 (하기 반응식 5-7 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.00 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.83 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 62% 였다 (방사화학적수율(%) = 62.0%).
[반응식 5-7]
Figure pat00084
(여기서, OTs및 BOC는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-8: [ 18 F]AV-45의 제조.
전구체 2-1i (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]AV-45를 제조하였다 (하기 바능식 5-8 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.02 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.07 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 64% 였다 (방사화학적수율(%) = 63.6%).
[반응식 5-8]
Figure pat00085
(여기서, OTs및 BOC는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-9: [ 18 F]Fallypride의 제조
전구체 2-1j (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]Fallypride를 제조하였다 (하기 화학식 5-9 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.92 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.88 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 97% 였다 (방사화학적수율(%) = 73.5%).
[화학식 5-9]
Figure pat00086
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-10: [ 18 F]Flumazenil의 제조
전구체 2-1k (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]Flumazenil를 제조하였다 (하기 화학식 5-10 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 1.21 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.04 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 94% 였다 (방사화학적수율(%) = 67.2%).
[반응식 5-10]
Figure pat00087
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-11: Ethyl-[ 18 F]fluorobenzoate의 제조
전구체 2-1l (5 mg)를 사용하고, 반응 용매를 아세토니트릴, 반응 온도를 100 oC에서 실시한 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 Ethyl-[18F]fluorobenzoate를 제조하였다 (하기 반응식 5-11).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.94 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.80 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 97% 였다 (방사화학적수율(%) = 72.6%).
[반응식 5-11]
Figure pat00088
(여기서, OTf 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-12: [ 18 F]FBA의 제조
전구체 2-1m (5 mg)를 사용하고, 반응 용매를 아세토니트릴, 반응 온도를 100 oC에서 실시한 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]FBA를 제조하였다 (하기 반응식 5-12 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.91 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 3.21 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 96% 였다 (방사화학적수율(%) = 74.8%).
[반응식 5-12]
Figure pat00089
(여기서, OTf 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-13: [ 18 F]FET의 제조
전구체 2-1n (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]FET를 제조하였다 (하기 반응식 5-13 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.02 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.85 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 69% 였다 (방사화학적수율(%) = 68.5%).
[반응식 5-13]
Figure pat00090
(여기서, OTs및 Tr은 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-14: [ 18 F]FMT의 제조
전구체 2-1o (5 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-2와 동일한 방법을 실시하여 [18F]FMT를 제조하였다 (하기 반응식 5-14 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.03 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.58 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 52% 였다 (방사화학적수율(%) = 51.4%).
[반응식 5-14]
Figure pat00091
(여기서, OTs및 Tr은 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-15: [ 18 F]Fluoroethylpropargyldiethyleneglycol의 제조
전구체 2-1p (4 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]Fluoroethylpropargyldiethyleneglycol을 제조하였다 (하기 반응식 5-15 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 1.35 mCi 였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.69 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 93% 였다 (방사화학적수율(%) = 61.9%).
[반응식 5-15]
Figure pat00092
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-16: [ 18 F]Fluoroethylazidoethylethyleneglycol의 제조
전구체 2-1q (4 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]Fluoroethylazidoethylethyleneglycol을 제조하였다(하기 반응식 5-16 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 1.29 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.83 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 98% 였다 (방사화학적수율(%) = 67.3%).
[반응식 5-16]
Figure pat00093
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-17: [ 18 F]ADIBO의 제조
전구체 2-1r (4 mg)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5-3과 동일한 방법을 실시하여 [18F]ADIBO를 제조하였다 (하기 반응식 5-17 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 1.46 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.61 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 93% 였다 (방사화학적수율(%) = 59.3%).
[반응식 5-17]
Figure pat00094
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-18: [ 18 F]RGD-ADIBO의 제조
[18F]ADIBO를 전구체 2-1r (1 mg)을 사용하여 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 만들고, 반응용액을 카트리지에서 빼내지 않은 상태에서 카트리지를 상온의 가열기로 옮긴 다음 반응용액 2 [N3-cRGDfK(3mg)이 녹아있는 H2O/MeOH(1/1,0.5mL)용액]을 카트리지 아래로 부터 채워 넣었다. 주사기를 사용하여 질소 기체를 카트리지 아래로 부터 15분간 서서히 통과시켰다. 카트리지를 가열로에서 빼내고 카트리지에 있는 용액을 빼낸 다음 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다 (하기 반응식 5-18 참조).
카트리지에 남아있는 방사선량은 1.46 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.17 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 74% 였다 (방사화학적수율(%) = 44.2%).
[반응식 5-18]
Figure pat00095
(여기서, OTs 는 명세서에서 정의한 바와 같다)
실시예 5-19: [ 123 I]FP-CIT의 제조
상기 실시예 3-6에서 얻은 고분자-전구체 혼합물 3e (50 mg)를 카트리지에 담고, 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, [123I]NaI수용액 (0.72 mCi, 0.5 mL)을 천천히 흘려주었다. 질소를 1분간 불어준 다음, 반응용액 1 (chloramin-T (2 mg), 1-butyl-3-methylimidazolium methanesulfonate (2 mg)이 녹아있는 에탄올 용액, 0.5 mL)을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 주사기를 사용하여 질소 기체를 카트리지 아래로 부터 10분간 서서히 통과시킨 다음, 카트리지에 있는 용액을 빼내고 아세토니트릴 (3 mL)로 카트리지를 세척하였다. 반응과정을 하기 반응식 5-19에 나타내었다.
카트리지에 남아있는 방사선량은 0.02 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 0.68 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 99% 였다 (방사화학적수율(%) = 96.2%).
[반응식 5-19]
Figure pat00096
실시예 5-20: [ 123 I]Iodomazenil의 제조
상기 실시예 3-7에서 얻은 고분자-전구체 혼합물 3f (50 mg)를 쓰는 것을 제외하고 실시예 5-19와 동일한 방법을 실시하여 [123I]Iodomazenil를 제조하였다 (하기 반응식 5-20 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 0.01 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 0.47 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 99% 였다 (방사화학적수율(%) = 96.9%)
[반응식 5-20]
Figure pat00097
실시예 5-21: [ 68 Ga]NOTA-cRGDyK의 제조
상기 실시예 1-6에서 얻은 고분자 1-2a (100 mg)을 카트리지에 담고, 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, 68Ga발생장치에서 0.1 N 염산 수용액 (1 mL)으로 용출한 68Ga 염산 수용액 (4.39 mCi)를 카트리지에 서서히 흘려주고 증류수 (2 mL)를 흘려주었다. 반응용액 1 [NOTA-cRGDyK (0.5 mg)이 녹아있는 아세트산 나트륨/아세트산 완충용액, pH=4.5-5.5, 0.5 mL]을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 50 oC로 가열된 가열기에 놓고 주사기를 사용하여 질소 기체를 카트리지 아래로 부터 10분간 서서히 통과시킨 다음, 카트리지에 있는 용액을 빼내고 에탄올 (2 mL)로 카트리지를 세척하였다 (하기 반응식 5-21 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 0.21 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.89 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 99% 였다 (방사화학적수율(%) = 92.3%).
[반응식 5-21]
Figure pat00098
실시예 5-22: [ 64 Cu]NOTA-cRGDyK의 제조
싸이클로트론에서 생성된 64Cu 염산 수용액 (2.24 mCi)를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 31과 동일한 방법을 실시하여 [64Cu]NOTA-cRGDyK를 제조하였다 (하기 반응식 5-22 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 0.09 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 2.13 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 99% 였다 (방사화학적수율(%) = 95.0%).
[반응식 5-22]
Figure pat00099
실시예 5-23: [ 177 Lu]DOTA-cRGDyK의 제조
상기 실시예 1-6에서 얻은 고분자 1-2a (100 mg)을 카트리지에 담고, 주사기를 이용하여 증류수 3 mL을 흘려 적셔준 뒤, 싸이클로트론에서 생성된 177Lu HCl 수용액 (0.88 mCi)를 카트리지에 서서히 흘려주고 증류수 (2 mL)를 흘려주었다. 반응용액 1 [DOTA-cRGDyK (0.5 mg)이 녹아있는 아세트산 나트륨/아세트산 완충용액, pH=4.5-5.5, 0.5 mL]을 카트리지 아래로 부터 넣어 준 뒤 밸브를 잠궜다. 카트리지를 80 oC로 가열된 가열기에 놓고 주사기를 사용하여 질소 기체를 카트리지 아래로 부터 10분간 서서히 통과시킨 다음, 카트리지에 있는 용액을 빼내고 에탄올 (2 mL)로 카트리지를 세척하였다 (하기 반응식 5-23 참조). 카트리지에 남아있는 방사선량은 0.04 mCi였고, 카트리지에서 용출한 용액의 방사선량은 0.83 mCi였으며, 용액의 Radio-TLC(%)는 99% 였다 (방사화학적수율(%) = 96.7%).
[반응식 5-23]
Figure pat00100

Claims (28)

  1. 고분자가 들어 있는 카트리지를 이용한 방사성 의약품의 제조방법으로서,
    (S1) 고분자가 들어 있는 카트리지에 방사성동위원소 용액을 통과시켜 방사성동위원소를 포획하는 단계;
    (S2) 반응용액1을 카트리지에 채우는 단계;
    (S3) 반응용액1을 가둬 놓은 카트리지 내에서 방사성동위원소를 전구체에 표지시키는 반응을 수행하는 단계; 및
    (S4) 방사성동위원소가 표지된 화합물을 카트리지에서 용출시키는 단계;를 포함하여 이루어진 방사성 의약품의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (S1)의 고분자가 들어있는 카트리지에 전구체를 충진하여 사용하는 방사성의약품 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 반응용액1이 용매 자체인 방사성의약품 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 반응용액1이 전구체가 용매에 녹아있는 용액인 방사성의약품 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 반응용액1이 상전이 촉매가 녹아있는 용액인 방사성의약품 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응용액1이 전구체와 상전이 촉매가 용매에 녹아있는 용액인 방사성의약품 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 고분자는 하기 화학식 1-1
    [화학식 1-1]
    Figure pat00101

    또는 하기 화학식 1-2
    [화학식 1-2]
    Figure pat00102

    [상기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2 에서,
    '지지체'는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 폴리메틸렌옥사이드, 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 비용해성 유기 고분자, 또는 실리카, 산화알루미늄, 산화티타늄 및 제올라이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비용해성 무기산화물이고,
    '스페이서'는, 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30의 탄화수소기이고, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
    'Y'는, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 유기염으로 -NR1R2R3 또는 이미다졸륨 염(
    Figure pat00103
    ), 트리아졸륨 염(
    Figure pat00104
    ), 피리디늄 염(
    Figure pat00105
    ), 크립토픽스[2,2,2]-포타슘 염(
    Figure pat00106
    ), 또는 -PR1R2R3의 포스포늄 염으로, 여기서 R1,R2,R3, 는 서로 독립적으로 C1~30 의 탄화수소기이고, 상기 탄화수소기는 질소, 산소, 황으로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상이 개재될 수 있으며,
    'X'는 테트라플루오로보레이트(BF4), 헥사플루오로포스페이트(PF6), 헥사플루오로안티몬(SbF6), 비스(트리플루오로메탄)설폰이미드(N(Tf)2), 니트레이트 (NO3), 소듐 설페이트(NaSO4), 탄산나트륨(KCO3), 중탄산나트륨(HCO3), 포타슘 포스페이트(KHPO4 또는 K2PO4), 알칸카르복실레이트(R1CO2) 또는 알칸설포네이트(R1SO3)이고, 여기서 R1는 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30의 탄화수소기로서, 상기 C1-50의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
    'W'는 포스페이트(-PO3), 카르복실레이트(-CO2), 설포네이트(-SO3)이고,
    'Z' 는 수소, 리튬(Li), 소듐(Na), 포타슘(K), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), -NR1R2R3 또는 이미다졸륨 염(
    Figure pat00107
    ), 트리아졸륨 염 (
    Figure pat00108
    ), 피리디늄 염 (
    Figure pat00109
    )의 4가 암모늄염, 또는 -PR1R2R3의 포스포늄 염으로, 여기서 R1,R2와 R3는 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 서로 독립적으로 C1-30의 탄화수소기이고, 상기 탄화수소기는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있음]
    인 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  8. 제4항 또는 제6항에 있어서,
    상기 전구체 화합물은 하기 화학식 2-1
    [화학식 2-1]
    Figure pat00110

    또는 하기 화학식 2-2
    [화학식 2-2]
    Figure pat00111

    [상기 화학식 2-1 및 화학식 2-2에서,
    'X'는 할로겐 원소 (F, Cl, Br, I), 설포네이트 (R1-S(O)2O-),아릴요오드염 (R1-I+-),4가 암모늄염 (R1R2R3N+-),수소, 니트로 (-NO2),알콕시 (R1O-),트리아졸륨 염 (
    Figure pat00112
    )혹은 유기주석 (R1R2R3Sn-)이며, 여기서 R1,R2와 R3는 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 서로 독립적으로 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
    'A'는 보호기를 포함하거나 포함하지 않는 방사성의약품 화합물에서 방사성동위원소를 제외한 부분이고,
    '리간드'는 방사성 금속이온과 킬레이션할 수 있는 질소, 산소, 황을 포함하는 탄화수소로 이루어진 부분이고,
    '스페이서'는 올리고펩타이드, 올리고에틸렌글리콜 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된, C1-30으로 이루어진 탄화수소기이고, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며,
    'B'는 아미노산, 당, 리피드 (lipid), 핵산으로 이루어진 생체 화합물임]
    인 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 전구체 화합물은,
    Figure pat00113
    ,
    Figure pat00114
    ,
    Figure pat00115
    ,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    ,
    Figure pat00118
    ,
    Figure pat00119
    ,
    Figure pat00120
    ,
    Figure pat00121
    ,
    Figure pat00122
    ,
    Figure pat00123
    ,
    Figure pat00124
    ,
    Figure pat00125
    ,
    Figure pat00126
    ,
    Figure pat00127
    ,
    Figure pat00128
    ,
    Figure pat00129
    ,
    Figure pat00130
    ,
    Figure pat00131

    [상기 식에서, -OTf 는 -OS(O)2-CF3, -ONs 는 -OS(O)2-C6H4-p-NO2, -Tr는 -C(Ph)3, -BOC 는 -C(O)O-tBu, MOM는 -CH2OCH3, -THP는 -tetrahydropyranyl, -OTs는 -OS(O)2-C6H4-p-CH3 임] 로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 2-2의 리간드는
    디에틸렌 디아민 펜타 아세트산(DTPA), 에틸렌디아민 테트라 아세트산(EDTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N''-트리아세트산(NOTA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TETA), 비스(티오세미카르바존)(ATSM), 메르캅도아세틸트리글리신(MAG3) 으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 반응용액 1의 용매는
    아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 3-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올, R1-(OCH2CH2)n-OR2인 올리고에틸렌 글리콜 [여기서 R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 임],
    Figure pat00132
    ,
    Figure pat00133
    ,
    Figure pat00134
    ,
    Figure pat00135
    [여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드 임]의 이온성 액체, 물 또는 이들의 혼합용액 중 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  12. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 상전이 촉매는,
    크립토픽스[2.2.2] (4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디자자비시클로[8.8.8]헥사코산; 4,7,13,16,21-펜타옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.5]트리코산; 4,7,13,18-테트라옥사-1,10-디아자비시클로[8.5.5]에이코산; 5,6-벤조-4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코스-5-엔; 의 크립토픽스 화합물과,
    4'-아미노벤조-15-크라운-5; 4'-아미노벤조-15-크라운-5; 4'-아미노벤조-15-크라운-5 하이드로클로라이드; 4'아미노벤조-18-크라운-6; 4'-아미노디벤조-18-ㅋ크라운-6; 2-아미노메틸-15-크라운-5; 2-아미노메틸-15-크라운-5; 2-아미노메틸-18-크라운-6; 4'-아미노-5'-니트로벤조-15-크라운-5; 4'-아미노-5'-니트로벤조-15-크라운-5; 1-아자-12-크라운-4; 1-아자-15-크라운-5; 1-아자-15-크라운-5; 1-아자-18-크라운-6; 1-아자-18-크라운-6; 벤조-12-크라운-4; 5,6-벤조-4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코스-5-엔; 1-벤질-1-아자-12-크라운-4; 비스[(벤조-15-크라운-5)-15-일메틸]피멜레이트; 4'-브로모벤조-15-크라운-5; 4-tert-부틸벤조-15-크라운-5; 4-tert-부틸시클로헥사노-15-크라운-5; 4'카르복시벤조-15-크라운-5' 폴리에틸렌 글리콜, 포리에킬렌 옥사이드의 크라운 에테르 화합물과,
    R1-(OCH2CH2)n-OR2 올리고에틸렌 글리콜 [여기서, R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 임],
    Figure pat00136
    ,
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    ,
    Figure pat00139
    ,
    Figure pat00140
    [여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드, 니트레이트 (NO3), 소듐 설페이트(NaSO4), 탄산나트륨(KCO3), 중탄산나트륨(HCO3), 포타슘 포스페이트(KHPO4 또는 K2PO4), 아세테이트(OAc)임]
    로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 방사성 동위원소는 F-18, Sc-44, Ti-45, Fe-52, Co-55, Cu-61, Cu-62, Cu-64, Ga-66, Ga-67, Cu-67, Ga-68, Br-77, Sr-83, Y-86, Zr-89, Y-90, Tc-99m, In-110 In-111, I-123, I-124, I-125, I-131, Lu-177, Re-188 로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 (S4) 단계를 수행하기 이전에,
    (S5) 탈보호기화를 위한 반응용액2를 카트리지에 채우는 단계; 및
    (S6) 반응용액2을 가둬 놓은 카트리지 내에서 탈보호기화 반응을 수행하는 단계
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 반응용액2는 산 또는 염기를 포함하는 용액이며,
    상기 산은, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조익산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설포닉산, 트리플루오로메탄설포닉산, 벤젠설포닉산, p-톨루엔설포닉산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며,
    상기 염기는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노느-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(Dabco), N-메틸모포린, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, MOH, M'(OH)2, MHCO3, M2CO3, M'CO3, M3PO4, M2HPO4, MOR [여기서, M은 Li, Na, K, Cs, NH4, NMe4, NEt4, NBu4, NMe3Bn [M'은 Mg, Ca, Ba 로 이루어진 군에서, R은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 중 선택된 것임] 로 이루어진 군에서 선택된 것이며,
    상기 용액 내의 용매는, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 3-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올, R1-(OCH2CH2)n-OR2인 올리고에틸렌 글리콜 [여기서 R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 임],
    Figure pat00141
    ,
    Figure pat00142
    ,
    Figure pat00143
    ,
    Figure pat00144
    [여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드 임]의 이온성 액체, 물 또는 이들의 혼합용액 중 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 (S4) 단계를 수행하기 이전에,
    (S7) 컨쥬게이션을 위한 반응용액3을 카트리지에 채우는 단계; 및
    (S8) 반응용액3을 가둬 놓은 카트리지 내에서 컨쥬게이션 반응을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 반응용액3은 방사성동위원소가 표지된 화합물과의 컨쥬게이션이 가능한 질병-표적 화합물을 포함하며,
    용매는, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 3-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올, R1-(OCH2CH2)n-OR2인 올리고에틸렌 글리콜 [여기서 R1,및 R2는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, n은 1-3000 임],
    Figure pat00145
    ,
    Figure pat00146
    ,
    Figure pat00147
    ,
    Figure pat00148
    [여기서 R1,R2,R3및 R4는 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있으며, 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 파라톨루엔설포네이트, 비스(트리플루오로설포닐)이미드 임]의 이온성 액체, 물 또는 이들의 혼합용액 중 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  18. 제17항에서
    상기 방사성동위원소가 표지된 화합물은 하기 화학식 3
    [화학식 3]
    Figure pat00149

    [상기 식에서, 'A'는 보호기를 포함하거나 포함하지 않는 방사성의약품 화합물에서 방사성동위원소를 제외한 부분이고, 'E'는 F-18, I-123, I-124, I-125, I-131 중 선택된 것임] 인 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 방사성동위원소가 표지된 화합물은,
    Figure pat00150
    ,
    Figure pat00151
    ,
    Figure pat00152
    ,
    Figure pat00153
    ,
    Figure pat00154
    로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  20. 제17항에서
    상기 질병-표적 화합물은 하기 화학식 4
    [화학식 4]
    Figure pat00155

    [상기 식에서, 'T'는 는 아미노산, 당, 리피드 (lipid), 핵산 중 선택된 생체 화합물이고, "J"는 NHR1, OH, CO2-R1, N3,
    Figure pat00156
    , PR1R2, NHNH2, ONH2,
    Figure pat00157
    중 선택된 것이며, 상기 화학식에서 R1과 R2는 할로겐으로 치환 또는 비치환되고, 서로 독립적으로 C1-30으로 이루어진 탄화수소기로서, 상기 C1-30의 탄화수소기는 질소, 산소, 황, 인 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 개재될 수 있음]
    인 것을 특징으로하는 방사성 의약품의 제조방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 (S4)단계를 수행하기 이전에
    (S9) 상기 카트리지 내의 용액을 산 또는 염기로 중화시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  22. 제1항에 있어서
    상기 (S3) 단계를 수행함에 있어서, 반응용액1이 잘 섞이도록 기체를 불어주는 것을 특징으로하는 방사성 의약품 제조방법.
  23. 제14항에 있어서
    상기 (S6) 단계를 수행함에 있어서, 반응용액2가 잘 섞이도록 기체를 불어주는 것을 특징으로하는 방사성 의약품 제조방법.
  24. 제16항에 있어서
    상기 (S8) 단계를 수행함에 있어서, 반응용액2가 잘 섞이도록 기체를 불어주는 것을 특징으로하는 방사성 의약품 제조방법.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 카트리지는,
    내부에 고분자가 충진되어 있고, 충진된 고분자의 상단 및 하단에 다공성 프릿이 위치하며,
    고분자가 위치한 상부에 빈공간이 있는 구조로 이루어진 것을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 카트리지 상단 및 하단의 다공성 프릿은 내부에 충진된 고분자는 투과하지 못하여, 용액은 투과할 수 있는 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품의 제조방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방사성 의약품의 제조에 사용되는 카트리지로서,
    내부에 고분자가 충진되어 있고, 충진된 고분자의 상단 및 하단에 다공성 프릿이 위치하며, 고분자가 위치한 상부에 빈공간이 있는 구조로 이루어진 것을 특징으로 하는 방사성 의약품 제조용 카트리지.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 카트리지 상단 및 하단의 다공성 프릿은 내부에 충진된 고분자는 투과하지 못하여, 용액은 투과할 수 있는 것임을 특징으로 하는 방사성 의약품제조용 카트리지.


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