KR101592291B1 - 고순도 및 고비방사능의 [18f]플루오로-l-도파의 제조 방법 - Google Patents

고순도 및 고비방사능의 [18f]플루오로-l-도파의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자동화 제조가 가능한 고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 L-형 [18F]플루오로도파는 모든 제조 단계를 용액 상태에서 수행함으로써 높은 재현성 및 안정적인 수율을 나타내고, 자동화 제조 장치에 적용하기 적합하며, 또한 고체상 추출법 및 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 고순도 및 고비방사능을 나타내는 효과가 있다.

Description

고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파의 제조 방법{Method for preparing [18F]Fluoro-L-Dopa with high radiochemical and enantiomeric purity}
본 발명은 자동화 합성이 가능한 방사성의약품인 [18F]플루오로-L-도파의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
현대 문명의 발달에 따라 삶의 질이 향상되고 의학의 발전에 따라 인간의 수명은 늘고 있는 반면 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 및 알츠하이머병 등의 뇌 질환; 스트레스와 식생활의 변화에 따른 심장질환; 및 인체의 여러 가지 유해 물질에의 노출에 따른 각종 암의 발생률은 점점 증가하여 왔다. 따라서 이들 질환을 조기에 진단할 수 있는 영상진단법의 개발이 요청되었다. 현재, 다양한 영상진단법이 상용화되고 있으나 임상에 바로 적용이 가능한 방법으로 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)이 있으며, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사함으로써 생체내의 방사성 의약품의 분포와 생화학적 변화 과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서 양전자방출단층촬영을 통하여 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 정량적으로 측정할 수 있음으로 병의 발전 정도를 측정하고 치료 정도를 예측할 수 있다.
양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소로는 불소([18F]F), 탄소([15C]C), 질소([13N]N), 산소([15O]O) 및 갈륨([68Ga]Ga) 등이 있으며, 이 중, [18F]플루오라이드는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적절한 반감기(110 분)를 가지고 있어 양전자 방출단층촬영을 수행하는데 매우 적절한 것으로 알려져 있다. [18F]플루오라이드를 제조하는 방법으로는 일반적으로 원형가속기인 싸이클로트론을 이용하여 [18O]H2O에 양성자를 조사함으로써 제조할 수 있다.
양전자방출단층촬영(PET)용 방사성의약품인 [18F]플루오로도파를 이용한 PET 혹은 PET/CT 영상법은 뇌 선조체에 있는 도파민 신경말단부의 소실을 측정하는데 사용되며 이 검사방법은 파킨슨병의 진단 및 본태성 진전과 파킨슨 증후군을 감별하는데 사용할 수 있다. 또한 아미노산인 디하이드록시페닐알라닌의 세포내 이동과 탈카르복실화가 증가된 조직 또는 장기의 병태생리학적 기능을 측정할 수 있어서 유아와 소아에서 과인슐린증을 동반한 인슐린종의 진단 및 위치 확인 등에 사용된다. 일반적으로 유럽에서 사용하는 [18F]플루오로도파는 친전자성 치환반응을 이용한 [18F]F2 기체를 사용하며, 이때 [18F] 뿐만이 아니라 [19F]으로도 표지되어 비방사능이 매우 낮은 [18F]플루오로도파가 제조되는 단점이 있다. 따라서 친전자성 치환반응 대신에 [18F]플루오라이드를 이용한 친핵성 치환반응을 통해 비방사능이 높은 [18F]플루오로도파를 합성하기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 이때 사용되는 방법으로는 다단계 합성으로 [18F]불소화반응, 환원반응, 요오드화반응, 알킬화반응 및 가수분해반응을 거쳐서 [18F]플루오로도파가 합성된다.
현재까지 보고된 [18F]플루오로도파의 합성단계 중 환원반응은 주로 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)을 물에 녹여서 사용하는데 과량의 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 컬럼(column) 상태에서 환원반응을 수행한다. 다음으로 요오드화반응은 디아이오도실란(diiodosilane, DIS) 또는 할로겐화수소(HX) 기체를 사용하여 수행하였고, 최근에는 HI (57%) 용액을 사용하였다는 연구가 보고되어 있다. 또한 [18F]플루오로도파의 손대칭성을 결정하는 알킬화반응에서는 손대칭성 촉매를 사용하여 L-형을 95% 이상 포함하여야 임상에 사용이 가능하다.
상기와 같이 요오드화반응을 수행함에 있어 DIS를 사용하는 방법은 DIS의 안정성이 낮기 때문에 반응 효율이 떨어지는 문제가 있고, HX 기체를 사용하는 경우 자동화 합성장치를 이용한 대량생산에는 적용이 쉽지 않으며 안정적인 반응 수율을 기대하기 어렵다. 또한 알킬화반응에서 손대칭성 촉매를 사용하여 L-형의 [18F]플루오로도파를 95% 이상 만들기 위해서는 일반적으로 낮은 온도를 이용하거나 촉매의 효과가 탁월해야 한다. 상기의 어떠한 조건이 맞지 않아 95% 이하의 순도를 나타내면 환자에게 사용할 수 없음으로 임상에 쉽게 적용하기 위해서는 [18F]플루오로도파의 제조 수율과 순도의 재현성이 높아야 한다.
따라서, 상기와 같은 기존의 [18F]플루오로도파의 제조 방법의 문제점을 해결하고, 제조 과정에서 생성되는 불순물을 정제함으로써 고순도 및 고비방사능을 갖는 [18F]플루오로도파에 대한 연구의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 고순도 및 고비방사능을 갖는 L-형 [18F]플루오로도파의 제조 및 정제 방법에 대해 탐색하던 중, 모든 제조 단계를 용액 상태에서 수행할 경우, 높은 재현성 및 안정적인 수율을 나타내고, 자동화 제조 장치에의 적용이 적합하며, 또한 고체상 추출법 및 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 고순도 및 고비방사능의 L-형 [18F]플루오로도파를 얻을 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 자동화 제조가 가능한 고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파의 제조 및 정제 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조 및 정제 방법을 이용한 고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파를 제공하고자 한다.
본 발명은 자동화 제조가 가능한 고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파의 제조 및 정제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조 및 정제 방법을 이용한 고순도 및 고비방사능의 [18F]플루오로-L-도파를 제공한다.
본 발명에 따른 L-형 [18F]플루오로도파는 모든 제조 단계를 용액 상태에서 수행함으로써 높은 재현성 및 안정적인 수율을 나타내고, 자동화 제조 장치에의 적용이 적합하며, 또한 고체상 추출법 및 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 고순도 및 고비방사능을 나타내는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 제조 단계에 따른 생성물의 방사선-박층크로마토그래피 (radio-TLC)의 크로마토그램을 나타내는 도이다.
도 2는 본 발명의 제조 방법에 따른 [18F]플루오로도파를 키랄 컬럼을 이용하여 정제한 [18F]플루오로-L-도파의 크로마토그램을 나타내는 도이다.
도 3은 본 발명의 제조 방법에 따른 [18F]플루오로-L-도파의 방사화학적 및 광학적 순도의 크로마토그램을 나타내는 도이다.
본 발명은
(1) 하기 화합물 1과 [18F]플루오라이드를 반응시켜 화합물 2를 제조하는 단계;
(2) 상기 화합물 2를 환원제와 반응시켜 화합물 3을 제조하는 단계;
(3) 상기 화합물 3을 무기화합물(MX4)을 이용하여 요오드화염과 반응시켜 화합물 4를 제조하는 단계;
(4) 상기 화합물 4를 에스터 화합물과 반응시켜 화합물 5를 제조하는 단계; 및
(5) 상기 화합물 5를 가수분해하여 화합물 6을 제조하는 단계를 포함하고, 상기 (1) 내지 (5)의 전 단계를 용액 상태에서 수행하는 하기 반응식 1로 표시되는 [18F]플루오로도파의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015075030768-pat00001

여기서, 화합물 1의 X는 니트로기 또는 N+R3X- (R은 알킬기, X-는 짝음이온)이다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 2 ~ 3 x 107 mCi/mmol 의 비방사능 및 95 ~ 100%의 순도를 가지는 L-형 [18F]플루오로도파를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 [18F]플루오로도파의 제조 방법은 모든 제조 단계를 용액 상태에서 수행함으로써 자동화 제조 장치에의 적용이 적합하고, 또한 고체상 추출법 및 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체크로마토그래피를 이용함으로써 95% 이상의 고순도 L-형 [18F]플루오로도파를 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 (1)단계는 화합물 1을 전구 물질로 하여 화합물 2를 제조하는 [18F]불소화반응 단계로,
상기 화합물 1의 X는 니트로기 또는 N+R3X- (R은 알킬기, X-는 짝음이온)이며, 보다 구체적으로는 상기 N+R3X-의 알킬기(R)는 C1~C5의 1차 또는 2차 알킬기이고, 짝음이온(X-)은 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, p-니트로벤젠설포닐기, 또는 4-톨루엔설포닐기인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 [18F]플루오라이드는 짝양이온으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 N+R4 (R은 알킬기)를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 N+R4의 알킬기(R)는 C1~C10의 1차 또는 2차 알킬기인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (2)단계는 화합물 2을 환원시켜 화합물 3을 제조하는 환원반응 단계로,
상기 환원제는 화합물 2의 알데히드를 환원시켜 알코올을 생성하는 것이라면 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 화합물 1 대비 5 ~ 40 당량의 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)을 상기 (1) 단계의 반응 용매와 동일한 용매에 혼합하여 사용한다. 만일 NaBH4을 5 당량 이하로 사용할 경우 환원반응이 완전하게 일어나지 않을 수 있으며, 40 당량 이상으로 사용할 경우 고체상 추출법을 이용한 정제 과정에서 높은 압이 걸리는 문제가 있다.
상기 (1) 단계 및 (2) 단계의 반응은 동일한 반응 용매에서 수행되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응 용매는 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매이며, 상기 비양성자성 용매로는 아세토니트릴, 디메틸폼아마이드, 및 디메틸설폭사이드을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 양성자성 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, 또는 n-옥탄올을 포함하는 1차 알코올; 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 또는 3-펜탄올을 포함하는 2차 알코올; 및 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 또는 1-메틸시클로헵탄올을 포함하는 3차 알코올을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (3)단계는 화합물 3을 무기화합물(MX4)을 이용하여 요오드화염과 반응시켜 화합물 4를 제조하는 요오드화반응 단계로, 용액 상태에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 무기화합물(MX4)의 M은 금속으로 티타늄, 지르코늄, 하프늄, 또는 러더포듐일 수 있으나, 본 발명에서는 지르코늄인 것이 바람직하며, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드일 수 있으나, 본 발명에서는 클로라이드인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 화합물 1 대비 1 ~ 5 당량의 지르코늄클로라이드(ZrCl4)를 요오드화 나트륨(NaI)와 혼합하여 용액 상태에서 요오드화반응을 수행하였다. 만일 ZrCl4을 1 당량 이하로 사용할 경우 요오드화반응이 일어나지 않을 수 있으며, 5 당량 이상으로 사용할 경우 과량의 침전물이 생기는 문제가 있다.
상기 (4)단계는 화합물 4를 알킬화 반응시켜 화합물 5를 제조하는 알킬화반응 단계로, 염기 및 키랄 상전이 촉매(PTC)를 이용하여 수행되는 것이 바람직하며, 이때 사용되는 키랄 상전이 촉매와 반응 온도 등에 의해 L-형 및 D-형 [18F]플루오로도파의 비율이 결정된다.
상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 또는 수산화테트라부틸암모늄일 수 있으나, 본 발명에서는 수산화칼륨 또는 수사화세슘인 것이 바람직하다.
상기 (5)단계는 화합물 5를 가수분해하여 화합물 6을 제조하는 가수분해 단계로, 브롬화수소(HBr) 및 요오드화칼륨(KI)를 이용하여 가수분해하는 것이 바람직하다.
본 발명의 [18F]플루오로도파의 제조 방법은 상기 (5)단계 이후에,
(6) 상기 화합물 6을 고체상 추출법을 이용하여 정제하는 단계; 및
(7) 상기 정제된 화합물 6을 액체 크로마토그래피를 이용하여 L-형 [18F]플루오로도파를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 (6)단계는 (5)단계에서 제조된 화합물 6을 포함하는 반응 용액을 고체상 추출법을 이용하여 [18F]플루오로도파를 제외한 불순물을 정제하는 단계로,
상기 고체상 추출법에 사용되는 카트리지는 역상, 이온교환, 또는 혼합 카트리지일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명에서는 양이온 교환 카트리지인 것이 바람직하다.
상기 (7)단계는 (6)단계에서 정제된 L-형 및 D-형의 [18F]플루오로도파를 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리하여 고순도의 L-형 [18F]플루오로도파만을 얻는 단계이다.
본 발명에 따른 L-형 [18F]플루오로도파는 모든 반응이 용액 상태에서 진행되어서 제조 실패율이 현저히 낮으며, 2.3 ~ 3 x 107 mCi/mmol 의 비방사능 및 95 ~100%의 순도를 나타내었다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시한다. 그러나 하기의 실시 예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시 예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. [ 18 F]플루오로도파의 제조
1-1. 2-[ 18 F]플루오로-4,5-디메톡시벤즈알데히드의 제조 ([ 18 F]불소화반응)
2-[18F]플루오로-4,5-디메톡시벤즈알데히드(화합물 2)의 제조 과정을 상기 반응식 1의 (1)단계에 나타내었다. 구체적으로는, 4차 암모늄염 지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온 교환 방식으로 [18F]플루오라이드를 4차 암모늄염 지지체에 흡착시키고, 상기 4차 암모늄염 지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 탄산칼륨 및 크립토픽스(K222)를 포함하는 용출액을 이용하여 반응 용기에 용리시켰다. 상기 용리 후, 용리액은 100℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거하였다. 상기 반응 용기에 5-10 mg의 4,5-디메톡시-2-니트로벤즈알데히드(화합물 1)가 녹아 있는 디메틸포름아미드 0.5 mL를 넣고, 140 ℃에서 10분 동안 반응시켜 화합물 2를 제조하였다.
상기 제조된 화합물 2의 표지 효율을 방사선-박층크로마토그래피 (radio-TLC)로 확인하였다.
구분 K222 (mg) K2CO3 (mg) 화합물1 (mg) 표지 효율 (%)
5 분 10 분
1 15 3.5 5 61.48 83.68
2 15 3.5 10 64.34 82.41
표 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1의 양에 따라서는 표지 효율의 변화가 없는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 이후 모든 시약의 양을 화합물 1 대비 당량으로 설정하였기 때문에, 적은 양인 5 mg이 더 적합하다.
1-2. (2-[ 18 F]플루오로-4,5-디메톡시페닐)메탄올의 제조 (환원반응)
(2-[18F]플루오로-4,5-디메톡시페닐)메탄올(화합물 3)의 제조 과정을 상기 반응식 1의 (2)단계에 나타내었다. 구체적으로는, 상기 반응식 1이 종결된 화합물 2를 포함하고 있는 반응 용기에 5-100당량의 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)을 디메틸포름아미드 0.5 mL와 함께 가한 후, 상온 또는 100℃에서 20분 동안 반응시켜 화합물 3을 제조하였다.
상기 제조된 화합물 3의 환원 효율을 방사선-박층크로마토그래피 (radio-TLC)로 확인하였다.
구분 NaBH4 (당량) 온도 (℃) 환원 효율 (%)
5 분 10 분 15 분 20 분
1 5 상온 18.54 11.84 16.97 19.24
2 20 상온 21.29 26.05 28.37 35.52
3 50 상온 22.12 19.67 21.59 23.50
4 100 상온 24.78 24.27 32.03 32.57
5 20 100 67.95 67.71 69.11 73.16
표 2에 나타낸 바와 같이, 100℃에서 20 당량의 NaBH4을 이용할 경우(구분 5), 70% 이상의 환원 효율을 나타내었다.
1-3. 1-[ 18 F]플루오로-2-(아이오도메틸)-4,5-디메톡시벤젠의 제조 (요오드화 반응)
1-[18F]플루오로-2-(아이오도메틸)-4,5-디메톡시벤젠(화합물 4)의 제조 과정을 상기 반응식 1의 (3)단계에 나타내었다. 구체적으로는, 화합물 3에 0.5 - 10 당량의 지르코늄클로라이드(ZrCl4) 및 요오드화나트륨(NaI)을 포함하는 1 mL의 아세토니트릴을 가한 후, 100℃에서 5분 동안 반응시켜 화합물 4를 제조하였다.
상기 제조된 화합물 4의 요오드화 반응 효율을 방사선-박층크로마토그래피 (radio-TLC)로 확인하였다.
구분 ZrCl4 (당량) NaI (당량) 요오드화반응 효율 (%)
1 0.5 1.0 43.5±1.5
2 1.0 2.25 46.6±5.9
3 2.0 2.25 92.1±1.6
4 5.0 2.25 91.7±2.4
5 10 4.5 48.06
표 3에 나타난 바와 같이, ZrCl4가 1당량 이하인 경우는 요오드화반응이 안정적으로 수행되지 않으나, 2 당량 이상인 경우는 90% 이상으로 안정적으로 수행되었다. 또한, 과량의 ZrCl4를 사용할 경우 반응 효율이 오히려 감소하는 것을 확인할 수 있으며(구분 5), 5당량 이상의 ZrCl4을 사용할 경우 많은 침전물이 생겨서 자동화 합성 장치를 이용하는데 어려움을 주었다.
1-4. 메틸2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-[ 18 F]플루오로-4,5-디메톡시페닐) 프로펜오에이트의 제조 (알킬화반응)
메틸2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-[18F]플루오로-4,5-디메톡시페닐)프로펜오에이트(화합물 5)의 제조 과정을 상기 반응식 1의 (4)단계에 나타내었다. 구체적으로는, 화합물 4에 염기, 키랄 상전이 촉매(PTC), 및 에스터 화합물을 가한 후, 상온에서 10분 동안 반응시켜 화합물 5를 제조하였다.
상기 제조된 화합물 5의 알킬화반응 효율을 방사선-박층크로마토그래피(radio-TLC)로 확인하였다.
구분 염기 (당량) 에스터 화합물
(당량)		 알킬화반응 효율 (%)
1 CsOH (70) 6.4 78.9±12
2 TBAOH (24) 6.4 75.67
3 TBAOH (6) 1.5 43.11
4 KOH/K222 (6.4) 6.4 17.21
상기 1-1 내지 1-4의 단계에 따른 생성물의 방사선-박층크로마토그래피 (radio-TLC)의 크로마토그램을 도 1에 나타내었다.
1-5. [ 18 F]플루오로도파 의 제조 (가수분해 반응 및 고체상 추출법)
[18F]플루오로도파(화합물 6)의 제조 과정을 상기 반응식 1의 (5)단계에 나타내었다. 구체적으로는, 화합물 5에 48% 브롬화수소(HBr) 및 요오드화칼륨(KI)을 가하고 150℃에서 10분 동안 가수분해 하고, 6 N 수산화나트륨 용액으로 중화하여 화합물 6을 제조하였다.
실시예 2. 고체상 추출법 정제
상기 실시예 1에 따라 제조된 화합물 6을 양이온 교환 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로도파를 카트리지에 머물게 한 후, 상기 카트리지를 물로 씻어 잔류 불순물을 제거해 주었고, 인산 완충용액을 이용하여 카트리지에 머무르는 [18F]플루오로도파를 용출시켜 정제된 [18F]플루오로도파를 얻었다.
실시예 3. 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 정제 및 제제
상기 실시예 2에서 정제된 [18F]플루오로도파는 L-형 및 D-형의 혼합물이므로 키랄 컬럼을 이용하여 순수한 L-형 [18F]플루오로도파를 분리하였다. 또한 제조된 [18F]플루오로도파의 안정성을 위하여 아스코르브산 및 낮은 pH를 유지하는 조건으로 제제화하였다.
상기 분리된 L-형 [18F]플루+오로도파의 크로마토그램을 도 2에 나타내었다.
실험예 1. [ 18 F]플루오로도파의 제조 및 정도관리
상기 실시예 1 내지 3 에 따라 제조 및 정제된 L-형 [18F]플루오로도파에 대한 순도 및 비방사능 값을 표 5에 나타내었고, 방사화학적 및 광학적 순도에 대한 크로마토그램을 도3에 나타내었다.
시험 항목 기준 값 결과 값
순도 방사화학적 순도: > 90% 100 %
개별 방사화학적 불순물: < 2% 0 %
L-형 [18F]플루오로도파: > 95% 100 %
비방사능 > 100 mCi/mmol 최저 2.3 x 107 mCi/mmol
표 5 및 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 [18F]플루오로도파의 제조 방법은 용액 상태에서 모든 반응이 진행됨으로써 제조 실패율이 현저히 낮으며, 한번의 고성능 액체 크로마토그래피 정제를 통하여 높은 비방사능을 갖는 고순도의 [18F]플루오로도파를 안정적으로 제조할 수 있다.
비교예 1. 고성능 액체 크로마토그래피 정제
상기 실시예 1에 따라 제조된 화합물 6을 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 [18F]플루오로도파를 얻었다.
실시예 1에 따라 제조된 화합물 6을 각각 고체상 추출법 및 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한 결과를 표 6에 나타내었다.
구분 정제법 정제시간 회수율 (%)
실시예 2 고체상 추출 3분 76.62
비교예 1 고성능 액체 크로마토그래피 15분 65.8±8.7
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 고체상 추출법으로 정제한 경우 기존의 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 정제 방법에 비해 높은 회수율 및 짧은 정제 시간을 나타내었다.

Claims (14)

  1. (1) 하기 화합물 1과 [18F]플루오라이드를 반응시켜 화합물 2를 제조하는 단계;
    (2) 상기 화합물 2를 환원제와 반응시켜 화합물 3을 제조하는 단계;
    (3) 상기 화합물 3을 무기화합물(MX4)을 이용하여 요오드화염과 반응시켜 화합물 4를 제조하는 단계;
    (4) 상기 화합물 4를 (Ph)2CNCH2COOMe와 반응시켜 화합물 5를 제조하는 단계; 및
    (5) 상기 화합물 5를 가수분해하여 화합물 6을 제조하는 단계;
    (6) 상기 화합물 6을 고체상 추출법을 이용하여 정제하는 단계; 및
    (7) 상기 정제된 화합물 6을 액체 크로마토그래피를 이용하여 L-형 [18F]플루오로도파를 분리하는 단계;를 포함하고,
    상기 무기화합물(MX4)의 M은 티타늄, 지르코늄, 하프늄, 또는 러더포듐이며, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 아이오다이드인 것이고,
    상기 (1) 내지 (5)의 전 단계를 용액 상태에서 수행하는 하기 반응식 1로 표시되는 [18F]플루오로도파의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112015075030768-pat00002

    여기서, 화합물 1의 X는 니트로기 또는 N+R3X- (R은 알킬기, X-는 짝음이온)이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 (1)단계에서 화합물 1의 X가 N+R3X-인 경우, 상기 N+R3X-의 알킬기(R)는 C1~C5의 1차 또는 2차 알킬기이고, 상기 짝음이온(X-)은 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, p-니트로벤젠설포닐기, 또는 4-톨루엔설포닐기인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 (1)단계에서 [18F]플루오라이드는 짝양이온으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 N+R4 (R은 알킬기)를 가지며, 상기 N+R4의 알킬기(R)는 C1~C10의 1차 또는 2차 알킬기인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 (2)단계에서 환원제는 NaBH4인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 (1) 단계 및 (2) 단계의 반응은 동일한 반응 용매 하에서 수행되며, 상기 반응 용매는 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 및 디메틸설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, 또는 n-옥탄올을 포함하는 1차 알코올; 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 또는 3-펜탄올을 포함하는 2차 알코올; 및 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 또는 1-메틸시클로헵탄올을 포함하는 3차 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, 상기 (4)단계의 반응은 염기 및 키랄 상전이 촉매(PTC)를 이용하여 수행되며, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 또는 수산화테트라부틸암모늄인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 (5)단계의 반응은 브롬화수소(HBr) 및 요오드화칼륨(KI)를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, 상기 (6)단계에서 고체상 추출법에 사용되는 카트리지는 역상, 이온교환, 및 혼합 카트리지로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 (7)단계에서 액체 크로마토그래피는 키랄 컬럼을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)인 것을 특징으로 하는, [18F]플루오로도파의 제조 방법.
  14. 제 1항 내지 제 7항, 제 9항, 제 10항, 제 12항, 및 제 13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 2.3 ~ 3 x 107 mCi/mmol 의 비방사능 및 95 ~ 100%의 순도를 가지는 L-형 [18F]플루오로도파.
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