KR101842989B1 - 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오르화 화합물의 제조방법 - Google Patents

카보닐기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오르화 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 [18F]플루오린을 포함한 유기 플루오로화합물의 제조에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 용매를 친핵성 플루오르화 반응에 사용함으로써 고수율로 유기플루오로 화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 매우 우수하여, 18F-표지 방사성 의약품의 자동합성에 적합한 이점이 있다.

Description

카보닐기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오르화 화합물의 제조방법{Process for producing fluorinated compounds using alcohol solvent having carbonyl group}
본 발명은 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 사용하여 방사성동위원소인 플루오린-18을 포함한 유기플루오로 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
현대 의학 기술이 발달함에 따라 자기공명 영상술(Magnetic resonance imaging; MRI), 컴퓨터 단층 촬영술(Computerized tomography; CT), X-선 촬영술, 초음파영상술, 양전자방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET)등의 인체 영상기법들이 개발되어 질병 진단에 이용되고 있다.
해부학적 영상을 주는 다른 영상술과 달리 양전자방출 단층촬영술은 방사성동위원소가 결합된 분자탐침을 통해 인체 내 생화학적 변화를 감지할 수 있어 질병의 조기진단이 가능한 특징이 있다. 양전자방출 단층촬영술에 사용되는 방사성동위원소는 반감기가 짧아 방사선 피폭이 적고, 투과력과 감도가 높은 감마선을 방출하기 때문에 독성이 나타나지 않는 수준의 극미량으로 인체 영상을 얻을 수 있는 매우 안전한 진단 방법이다. 질병에 따른 다양한 PET 방사성의약품이 개발되고 있으며 이를 통해 암, 심혈관 질환, 뇌 질환을 진단할 수 있는 영상을 얻을 수 있다. [S. M. Ametamey, M. Honer, P. A. Schubiger, Chem. Rev. 2008, 108, 1501-1516.; J. K. Willmann, N. van Bruggen, L. M. Dinkelborg, S. S. Gambhir, Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 591-607.; P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033.; M. E. Phelps, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 9226-9233.; C. S. Levin, Eur. J. Med. Mol. Imaging 2005, 32, S325-S345.]
여러 가지 양전자방출 동위원소 중에서 플루오린-18은 합성 및 사용에 적합한 110분의 반감기를 갖으며 싸이클로트론을 이용하여 손쉽게 고용량 생산이 가능하고, 낮은 에너지와 높은 비방사능 (specific activity) 등의 장점 때문에 가장 많이 이용되고 있는 핵종이다. [M.-C. Lasne, C. Perrio, J. Rouden, L. Barre, D. Roeda, F. Dolle, C. Crouzel, Top. Curr. Chem. 2002, 222, 201-258.; C. Olivier, L. Andre´, C. Jean-Franc¸ois, V. Jean-Philippe, R. Pierre, H. Roland, Eur. J. Nucl. Med. Mol. I. 2004, 31, 1183-1206.; P. H. Elsinga, Methods 2002, 27, 208-217.; M. J. Welch, C. S. Redvanly, Handbook of Radiopharmaceuticals, Radiochemistry and Applications, John Wiley & Sons, 2003.; M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599-602.]
플루오린-18은 일반적으로 음이온 형태인 [18F]플루오라이드로 사용되며 [18F]플루오라이드 이온은 매우 안정한 원소이기 때문에 반응성이 매우 낮아 유기화합물에 결합시키기가 쉽지 않다. 또한 [18F]플루오라이드는 양성자성 수소와 강한 수소결합을 이뤄 친핵성이 감소되기 때문에 무수 조건하에서 반응시켜야 하는 특징이 있다.
일반적으로 [18F]플루오라이드의 반응성을 증가시키기 위하여 과량의 상전이 촉매와 극성의 비양성자성 용매를 사용하지만, 필수적으로 넣어주는 염기의 반응성도 증가하기 때문에 다양한 부생성물이 발생되는 단점이 있다. 염기에 의한 부생성물 형성과 수율 저하를 보완해주기 위해 전구체양을 상대적으로 많이 쓰게 되는데, 이는 반응 후 생성물 정제를 어렵게 하는 요인이 된다. [S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929-938.; M. Suehiro, S. Vallabhajosula, S. J. Goldsmith, D. J. Ballon, Appl. Radiat. Isot. 2007, 65, 1350-1358]
플루오라이드는 알코올 용매와 강한 수소결합을 형성하여 친핵성이 크게 감소하기 때문에 메탄올과 에탄올 등은 실제 반응에 사용하지 않는다. 하지만 t-부탄올 또는 t-아밀 알코올과 같은 3차 알코올의 경우 플루오라이드와의 수소결합이 약해지고 친핵성이 증가하게 된다. 따라서 3차 알코올을 반응 용매로 사용할 경우 플루오라이드의 염기성과 과량 사용하는 염기의 반응성을 약한 수소결합으로 억제하여 부반응을 크게 감소시키는 반면, 플루오라이드의 친핵성을 상대적으로 높여 유기화합물에 결합시키는 것이 가능해진다. [D. W. Kim, D. S. Ahn, Y. H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi. J .Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16394]
비양성자성 용매를 사용하는 전통적인 [18F]플루오르화 반응에서 염기의 부반응으로 수율이 낮았던, [18F]FLT, [18F]FP-CIT 등은 3차 알코올 용매를 사용함으로써 [18F]플루오르화 반응 수율을 크게 향상시킬 수 있었다. [S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, B. S. Lee, J. S. Ryu, D. H. Moon, J. Label. Compd. Radiopharm. 2008, 51, 80-82.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, S. H. Kang, H. S. Kil, J. S. Kim, D. H. Moon, Nucl. Med. Biol. 2007, 34, 345-351.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, H. S. Kil, E. N. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007, 34, 1406.]
18F이 표지된 PET 방사성의약품은 자동합성장비를 통해서 생산되어야 하며, 생산에 필요한 시약 및 화합물은 용액 상태로 사용되어야 한다. 3차 알코올 용매가 고수율 합성을 가능하게 하였지만, 유기화합물에 대한 용해도가 낮아 의약품 합성에 사용되는 대부분의 전구체 화합물이 녹지 않는 단점이 있다. 이는 실제 의약품의 자동합성을 어렵게 함으로써 산업적 이용 가치를 떨어뜨리는 요인이 된다. 3차 알코올의 낮은 용해도를 해결하기 위해 다른 용매를 추가하거나 자동합성 시작전에 가열하여 녹여 쓰는 시도가 있으나 결국 생산 수율을 감소시킬 뿐만 아니라 생산 실패의 원인이 된다.
본 발명의 목적은 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 사용하여 방사성동위원소인 플루오린-18을 포함한 유기플루오로 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오르화 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 플루오르화 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018000565425-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R3는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고; 및
A는 부재, 또는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다).
본 발명에 따른 유기플루오로 화합물의 제조방법은 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 사용함으로써, 종래의 t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메톡시-2-메일-2-프로판올 등을 용매로서 사용한 제조방법에 비해 높은 수율로 18F-표지 방사성 의약품을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 카보닐기를 갖는 알코올 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 매우 우수하여, 18F-표지 방사성 의약품의 자동합성에 적합한 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오르화 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 플루오르화 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018000565425-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R3는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고; 및
A는 부재, 또는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기일 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R3는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고; 및
A는 부재, 또는 메틸렌기일 수 있다.
더욱 바람직하게 상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸기, 또는 에틸기이고;
R3는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 또는 에톡시기이고; 및
A는 부재, 또는 메틸렌기일 수 있다.
가장 바람직하게 상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 메틸기이고;
R3는 메틸기, 또는 메톡시기이고; 및
A는 부재일 수 있다.
또한, 상기 플루오라이드는 [18F]플루오라이드일 수 있다.
이때, 상기 [18F]플루오라이드는 [18F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 염으로부터 제공될 수 있다. 상기 플루오라이드 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘으로 구성되는 알칼리 금속 플루오라이드 염; 마그네슘, 칼슘, 스트론툼 및 바륨으로 구성되는 알카리 토금속 플루오라이드 염; 또는 테트라알킬암모늄 플루오라이드나, 테트라알킬포스포늄 플루오라이드 염 등을 사용할 수 있으나, 공지된 염 형태라면 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 플루오라이드 염에 포함된 플루오라이드 음이온은 이온 교환 고체상이 채워진 컬럼 또는 카트리지 내에 포획될 수 있으며, 바람직하게는 QMA (Waters)나 Chromafix (Macherey-Nagel)을 사용하여 포획할 수 있다. 컬럼 또는 카트리지에 포획된 [18F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 음이온은 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬포스포늄 염, 크립탄드-포타슘 염에서 선택된 어느 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다. 바람직하게는, 테트라부틸암모늄 염 또는 크립토픽스222-포타슘 염에서 선택된 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다.
나아가, 상기 이탈기(Leaving Group, LG)는 할로기, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기(Group)를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018000565425-pat00003
상기 화학식 2에서,
R4는 -H, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴기, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-3의 알킬기이고,
상기 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기일 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 2에서,
R4는 -H, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-3의 알킬기이고,
상기 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기는 각각 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 할로기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다.
나아가, 상기 반응 시간은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 5분 내지 60분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 55분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 50분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 45분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 40분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 35분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 30분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 25분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 20분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 15분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 10분 동안 수행할 수 있다. 이때, 상기 반응 시간이 5분 미만이면 목적하는 18F-표지 방사성 의약품, 즉, 플루오르화 화합물이 충분히 생성되지 못하는 문제가 있고, 상기 반응 시간이 60분 초과이면 반응이 완결되는데 필요한 시간 이상으로 반응을 유도하여 시간이 낭비되는 문제가 있다.
또한, 상기 반응 온도는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 90 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 내지 155℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 내지 150℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 내지 145℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 내지 140℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 95 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 105 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 110 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 115 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 120 내지 160℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 내지 155℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 110 내지 150℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 115 내지 145℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 120 내지 140℃ 온도 범위에서 수행할 수 있다. 이때, 상기 반응 온도가 90℃ 미만이면 충분한 반응이 유도되지 못하는 문제가 있고, 상기 반응 온도가 160℃ 초과이면 필요 이상의 높은 온도로 인하여 부산물이 생성되어 목적하는 18F-표지 방사성 의약품의 수율이 저하될 가능성이 있다.
본 발명에서 제공되는 플루오르화 화합물의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 Ⅰ과 같다.
[반응식 Ⅰ]
Figure 112018000565425-pat00004
상기 반응식 Ⅰ에서,
R5-X는 전구체 유기화합물에 해당하며, 친핵성 플루오로화 반응에 사용될 수 있는 임의의 공지된 물질을 모두 포함할 수 있다. X는 상술한 이탈기(Leaving Group, LG)이다.
상기 R5는 지방족 화합물(aliphatic compound)일 수 있다. 이때, 지방족 화합물이란 고리가 없는 사슬형 화합물, 고리 구조를 갖는 고리형 화합물, 포화 화합물, 불포화 화합물을 모두 포함한다. 하나의 예시로 상기 지방족 화합물은 C1-100의 유기 화합물일 수 있고, C1-80의 유기 화합물일 수 있고, C1-60의 유기 화합물일 수 있고, C1-40의 유기 화합물일 수 있고, C1-20의 유기 화합물일 수 있다.
이때, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.
또한, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 수소 원자가 후술하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있다: 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등. 이때, 상기 치환체는 포화일 수도 있고, 불포화일 수도 있다. 이때 불포화란, 하나 이상의 C=C 결합, 또는 하나 이상의 C≡C 결합을 포함할 경우를 의미하며, C=C 결합과 C≡C 결합을 함께 포함하는 경우도 해당한다.
이하, 상기 각각의 치환체가 의미하는 바를 구체적으로 설명한다.
알킬
C1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 알킬도 포함한다.
뿐만 아니라, 상기 알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.
알콕시
"-O-알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬은 상기 정의한 알킬과 동일하다.
사이클로알킬
C3-15의 사이클로알킬, C3-10의 사이클로알킬, C3-8의 사이클로알킬, C3-7의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알킬, C3-5의 사이클로알킬, C3-4의 사이클로알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 사이클로알킬도 포함한다.
아릴
C6-10의 아릴, C6-8의 아릴, C6의 아릴, 나프탈렌, 안트라센 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있다.
헤테로사이클로알킬
상술한 사이클로알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로사이클로알킬에 해당한다.
헤테로아릴
상술한 아릴을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로아릴에 해당한다.
사이클로알킬 - 알킬
"-알킬-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 사이클로알킬과 동일하다.
아릴- 알킬
"-알킬-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 아릴은 각각 상기 정의한 알킬 및 아릴과 동일하다.
헤테로사이클로알킬 - 알킬
"-알킬-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로사이클로알킬과 동일하다.
헤테로아릴 - 알킬
"-알킬-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴 및 알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로아릴과 동일하다.
사이클로알킬옥시
"-O-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의한 사이클로알킬과 동일하다.
아릴옥시
"-O-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 아릴은 상기 정의한 아릴과 동일하다.
헤테로사이클로알킬옥시
"-O-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로사이클로알킬은 상기 정의한 헤테로사이클로알킬과 동일하다.
헤테로아릴옥시
"-O-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴은 상기 정의한 헤테로아릴과 동일하다.
할로겐은 -F, -Cl, -Br, -I 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고; 히드록시는 -OH를 의미하고; 나이트로는 -NO2를 의미하고; 나이트릴(시아노)는 -CN을 의미하고; 옥소는 =O를 의미하고; 카보닐은 C=O를 의미한다.
추가적으로, 상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체에는,
상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체가 더 치환될 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 플루오르화 화합물의 제조방법으로 제조되는 플루오르화 화합물은 임의의 공지된 물질을 모두 포함할 수 있으나, 바람직하게는 하기 화학식 A, B, C, D, E로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 A, [18F]FP-CIT]
Figure 112018000565425-pat00005
[화학식 B, [18F]FDG]
Figure 112018000565425-pat00006
[화학식 C, [18F]FLT]
Figure 112018000565425-pat00007
[화학식 D, [18F]FMISO]
Figure 112018000565425-pat00008
[화학식 E, [18F]FC119S]
Figure 112018000565425-pat00009
나아가, 본 발명은 카보닐기를 갖는 알코올 용매로 용해시킨 전구체 유기화합물 용액을 이용하여 자동합성장비를 통한 18F-방사성의약품의 제조방법을 제공한다. 상기 18F-방사성의약품의 제조방법은 실질적으로 상술한 플루오르화 화합물의 제조방법과 구성이 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명은 전구체 화합물의 친핵성 플루오르화 반응에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 용매로 사용하는 것으로, 화학식 1로 표시되는 용매는 알코올 작용기를 포함하기 때문에 염기에 의한 부반응을 억제하여 생성물의 수율을 증가시킬 뿐만 아니라 전구체 화합물에 대한 용해도가 좋은 특징이 있다. 기존의 알코올 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 낮아 다른 용매와 섞어 사용하거나 가열하여 용해시켜야 하는 단점이 있으나 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매는 그 자체만으로 전구체 화합물을 잘 용해하기 때문에 자동합성장비를 사용해야 하는 18F-표지 유기플루오로 화합물 합성에 적합하다. 자동합성장비에 필요한 화합물 및 시약은 용액 상태로 사용해야 하기 때문에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매를 사용하면 안정적인 18F-표지 유기플루오로 화합물의 자동합성이 가능해 진다. 또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매는 물에 잘 용해되기 때문에 친핵성 플루오르화 반응 후 수용액을 사용하는 탈보호기 반응이나 생성물의 고체상 추출 (Solid Phase Extraction)등의 정제과정이 용이해지는 효과가 있다.
상기 본 발명의 효과를 입증하기 위하여, t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메톡시-2-메일-2-프로판올 등을 용매로서 사용한 경우에 비해, 카보닐기를 갖는 알코올 용매, 특히, 메틸-2-히드록시이소부티레이트를 사용한 경우, 상대적으로 현저히 우수한 수율로 플루오르화 화합물을 제조할 수 있음을 확인하였다(실시예, 실험예 참조).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> "3-히드록시-3- 메틸 -2- 부탄온" 을 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조
Figure 112018000565425-pat00010
[18F]플루오라이드(5~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 수지가 채워진 카트리지(QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 20 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을, [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 상기 반응식에서 출발물질에 해당하는 FP-CIT 전구체 ((1'R, 2'S, 3'S, 5'S)-3'-(4-iodophenyl)-2'-(methoxycarbonyl)spiro[azetidine-1,8'-bicyclo[3,2,1]octan]-1-ium p-toluenesulfonate) 4.0 mg을, 3-히드록시-3- 메틸 -2- 부탄온 0.5 mL에 녹인 용액을 넣고, 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 5분과 10분에서 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)를 분석하여 18F-표지 수율을 얻었다.
< 실시예 2> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조
반응 용매로서 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온을 사용하는 대신, 메틸 -2- 히드록 시이소부티레이트를 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)을 제조하였다.
< 비교예 1> "t- 부탄올" 을 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조
반응 용매로서 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온을 사용하는 대신, t-부탄올을 사용하고; 반응을 120℃ 대신 100℃에서 수행하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)을 제조하였다.
< 비교예 2> "t- 아밀 알코올" 을 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조
반응 용매로서 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온을 사용하는 대신, t- 아밀 알코올을 사용하고; 반응을 120℃ 대신 100℃에서 수행하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)을 제조하였다.
< 비교예 3> "1- 메톡시 -2- 메틸 -2- 프로판올" 을 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오 로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조
반응 용매로서 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온을 사용하는 대신, 1- 메톡시 -2- 메 틸-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)을 제조하였다.
하기 표 1에, 상기 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3에서 각각 사용한 용매의 종류, 반응온도, 5분과 10분에서의 생성물 수율을 나타내었다.
용매 끓는점
(℃)		 온도
(℃)		 Radio-TLC (%) 비고
5분 10분

실시예 1
3-히드록시-3-메틸-2-부탄온
140
120
41
48
본 발명

실시예 2
메틸-2-히드록시이소부티레이트
137
120
81
95
본 발명

비교예 1
t-부탄올
82
100
52
56
KR-10-0789847

비교예 2
t-아밀 알코올
102
100
85
84
KR-10-0789847

비교예 3
1-메톡시-2-메틸-2-프로판올
118
120
17
17
KR-10-1605291
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
비교예 1과 비교예 2는 선행기술 (KR 10-0789847)에 해당하는 비교 결과로서 t-부탄올과 t-아밀 알코올의 끊는점에 맞춰 100℃에서 반응시켰으며 t-부탄올은 10분 후 56%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보인 반면, t-아밀 알코올은 84%의 수율을 보였다. 하지만, t-부탄올과 t-아밀 알코올은 상온에서 전구체 화합물을 거의 용해시키지 못하였다.
비교예 3은 선행기술 (KR 10-1605291)에 해당하는 비교 결과로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 용매로 사용하여 120℃에서 반응시킨 결과, 10분 후 17%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보였다. 이는 선행기술 (KR 10-0789847)에 비해 약 5배 낮고, 본 발명 실시예 2에 비해 약 5.6배 낮은 수준이다.
실시예 1과 실시예 2는 본 발명에 따른 실험 결과로서, 실시예 1의 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온의 경우 10분 후 48%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보인 반면, 실시예 2의 메틸-2-히드록시부티레이트를 사용한 경우 95%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보였다.
또한, 본 발명의 실시예 1과 실시예 2에서 사용한 용매는 전구체 화합물을 상온에서 잘 용해하는 특성이 있었다.
즉, 선행기술에서 사용한 용매인 t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 등은 상온(약 20 내지 25℃ 범위)에서 전구체 화합물을 용해시키지 못하는 반면, 본 발명에서 사용한 용매인 3-히드록시-3-메틸-2-부탄온 및 메틸-2-히드록시이소부티레이트의 경우 상온에서 전구체 화합물을 잘 용해하는 특성을 보였다.
상업용으로 생산하는 18F-표지 방사성 의약품의 경우 자동합성장비를 통해 합성되어야 하며, 자동합성장비에 들어가는 화합물, 시약 등은 반드시 액체 상태로 넣어야 한다. 만약, 용매가, 전구체에 대한 용해도가 낮을 경우 자동합성장비에 전구체를 용액 상태로 넣는 것 자체가 어려워지는 문제가 있다.
선행기술에서 사용한 용매는 상온에서 전구체 화합물을 잘 용해시키지 못하므로, 전구체 화합물과 용매의 혼합물을 가열하여 임시적으로 전구체 화합물이 용해된 용액 형태로 제조하여 자동합성장비에 넣지만, 용액을 자동합성장비에 넣은 후 온도가 다시 상온으로 식게 되면 용해되었던 전구체 화합물이 고체화되어, 결과적으로 용액이 지나가는 장비 내 튜브를 막고, 충분한 양의 전구체가 유입되지 못하여, 결과적으로 18F-표지 방사성의약품 생산 수율이 현저히 떨어져 생산에 실패하는 문제가 발생한다.
하지만, 본 발명에서 사용한 용매와 같이 전구체 화합물을 상온에서 잘 용해시킬 경우, 결과적으로 18F-표지 방사성의약품의 안정적 생산이 가능한 효과가 있음을 알 수 있다.
< 실시예 3> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F] 플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F] FP -CIT) 제조 (4번 반복실험)
상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 4번 반복실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

 Radio-TLC (%)
5분 10분
실시예 2 81 95
반복 1 90 95
반복 2 76 89
반복 3 78 88
반복 4 92 95
평균 ± 표준편차 83.4±7.2 92.4±3.6
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
메틸-2-히드록시이소부티레이트를 반응 용매로서 사용한 5번의 반복실험 결과, 10분 후 평균 92%의 현저히 높은 수율로 [18F]FP-CIT를 합성할 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 4> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F]FDG(Fluorodeoxyglucose) 제조
Figure 112018000565425-pat00011
[18F]플루오라이드(5~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 수지가 채워진 카트리지(QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 20 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을, [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 상기 반응식에서 출발물질에 해당하는 FDG 전구체(1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose) 20 mg을 메틸 2- 하이드록시아이소부티레이트 1.0 mL에 녹인 용액을 넣고 120℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 5분과 10분에서 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)를 분석하여 각각 69%, 76%의 수율을 확인하였다.
< 실시예 5> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F]FLT(Fluorothymidine) 제조
Figure 112018000565425-pat00012
[18F]플루오라이드(5~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 수지가 채워진 카트리지(QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 20 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을, [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 상기 반응식에서 출발물질에 해당하는 FLT 전구체(3-N-Boc-5'-O-trityl-3'-O-nosyl-thymidine) 20 mg을 메틸 -2-하이드록시아이소부티레이트 1.0 mL에 녹인 용액을 넣고 140℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 5분과 10분에서 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)를 분석하여 각각 36%, 45%의 수율을 확인하였다.
< 실시예 6> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F]FMISO(Fluoromisonidazole) 제조
Figure 112018000565425-pat00013
[18F]플루오라이드(5~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 수지가 채워진 카트리지(QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 20 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을, [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 상기 반응식에서 출발물질에 해당하는 FMISO 전구체 (3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propyl 4-methylbenzenesulfonate) 5 mg 을 메틸 -2- 하이드록시아이소부티레이트 1.0 mL에 녹인 용액을 넣고 140℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 5분과 10분에서 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)를 분석하여 각각 40%, 55%의 수율을 확인하였다.
< 실시예 7> " 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트" 를 용매로서 사용한, [ 18 F]FC119S 제조
Figure 112018000565425-pat00014
[18F]플루오라이드(5~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 수지가 채워진 카트리지(QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 20 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을, [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 상기 반응식에서 출발물질에 해당하는 FC119S 전구체 ((2S)-3-((2-(6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)benzo[d]thiazol-6-yl)oxy)-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propyl 4-nitrobenzenesulfonate) 5.0 mg을 메틸 -2-하이드록시아이소부티레이트 1.0 mL에 녹인 용액을 넣고 140℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 5분과 10분에서 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)를 분석하여 각각 31%, 51%의 수율을 확인하였다.
< 실험예 1> 반응 용매의 종류에 따른 전구체 화합물의 용해도 비교
본 발명에 따른 메틸 2- 하이드록시아이소부티레이트 용매와 선행기술(KR 10-0789847)의 t- 아밀 알코올 용매에 대해서, FP-CIT, FDG, FLT, FMISO, FC119S 전구체의 용해도 실험을 상온과 60℃에서 수행하였다. 육안으로 관찰 후 결과를 하기 표 3에 정리하였다.
반응용매 전구체 전구체양
(mg)		 용해도
상온 60℃
메틸 2-하이드록시아이소부티레이트

(본 발명)		 FP-CIT 4 용해 용해
FDG 20 용해 용해
FLT 20 불용 용해
FMISO 5 용해 용해
FC119S 5 불용 용해
t-아밀 알코올

(KR 10-0789847)		 FP-CIT 4 불용 용해
FDG 20 불용 용해
FLT 20 불용 불용
FMISO 5 불용 용해
FC119S 4 불용 불용
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
선행기술 용매인 t-아밀 알코올을 사용한 경우 상온에서는 모든 전구체가 녹지 않았으며, 60℃로 가열을 하였을 때에도 FLT와 FC119S 전구체는 녹지 않았다. 60℃에서 녹은 FP-CIT, FDG, FMISO 전구체는 시간이 지난 후 상온으로 식혔을 때 전구체가 다시 고체로 석출되었다.
이에 반하여, 본 발명에 따른 메틸-2-히드록시이소부티레이트을 사용한 경우 상온에서 FP-CIT, FMISO 전구체가 완전히 용해되었고, 60℃로 가열하였을 때 FLT와 FC119S 전구체도 용해되었다. t-아밀 알코올과 달리 메틸-2-히드록시이소부티레이트의 경우 가열하여 녹인 FLT와 FC119S 전구체 용액은 상온으로 식힌 후에도 고체로 석출되지 않고 용액으로 남아 있었다.
자동합성장비를 사용하는 18F-방사성의약품 제조에 있어서, 전구체 화합물은 용액상태로 이용하여야 한다. 본 발명의 메틸-2-히드록시이소부티레이트는 상온 내지 60℃로 가열하면 대부분의 전구체 화합물이 잘 용해되었고, 상온으로 식힌 후에도 용액상태를 유지하였다. 따라서, 본 발명의 메틸-2-히드록시이소부티레이트를 반응 용매로 사용하게 되면 자동합성장비를 이용한 18F-방사성의약품 제조가 용이해지는 효과가 있다.
< 실험예 2> 메틸 -2- 히드록시이소부티레이트를 이용한 [ 18 F] FP -CIT (Fluoropropyl-carbomethoxytropane)의 자동화 합성
상기 <실시예 2>의 조건을 적용하여 자동합성장비를 이용한 [18F]FP-CIT의 제조실험을 실시하였다. 자동합성장비는 ㈜씨에스켐 사의 sCUBE® 장비를 사용하였고, 상기 <실시예 2>에 따른 일회용 카세트와 시약키트를 사용하였다. FP-CIT 전구체 4 mg이 녹아있는 메틸-2-하이드록시아이소부티레이트 1.5 mL 용액을 사용하여 반응하였고, 반응 후 sCUBE® 자동합성장비에 장착된 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정제하였다. 분리된 [18F]FP-CIT은 증류수 40 mL로 희석시킨 후 C-18 카트리지 (SePak)에 흡착시킨 다음 증류수로 세척후 에탄올 2.0 mL로 용출하였다. 이 과정을 4번 더 반복하여 실시하였다. 자동합성실험의 결과는 하기 표 4에 정리하였다.
횟수 1 2 3 4 5
수율
(%, 감쇄보정)		 12.5 18.6 19.6 19.8 32.7

Claims (10)

  1. 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오르화 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 플루오르화 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018007137573-pat00015

    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 메틸기이고;
    R3는 메틸기, 또는 메톡시기이고; 및
    A는 부재이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 플루오라이드는 [18F]플루오라이드인 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 이탈기(Leaving Group, LG)는 할로기, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기(Group)를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112018000565425-pat00016

    (상기 화학식 2에서,
    R4는 -H, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴기, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 C1-3의 알킬기이고,
    상기 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기이다).
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 -H, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-3의 알킬기이고,
    상기 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기는 각각 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기인 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 할로기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I인 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 5분 내지 60분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 90 내지 160℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    플루오르화 화합물의 제조방법.
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