KR101583544B1 - 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법 - Google Patents

방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조에 있어서 방사성 불소화 수율을 향상시킬 수 있는 방법을 제공한다.
하기 식 (1)로 나타내어지는 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온의 존재하, 가열하에서 교반하여 방사성 불소 표식하는 방법에 있어서 가열 온도를 40∼90℃로 하고, 불활성 유기 용매 중에 있어서의 상간 이동 촉매의 농도를 70mmol/L 이상으로 한다. 상간 이동 촉매는 식 (1)의 화합물에 대하여 몰비로 0.7 이상, 식 (1)의 화합물의 불활성 유기 용매 중의 농도는 50mmol/L 이상이 바람직하다.
Figure 112010038436818-pct00020

[식 중, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기이고, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기이고, R3은 보호기이다.]

Description

방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF RADIOACTIVE-FLUORINE-LABELED ORGANIC COMPOUND}
본 발명은 양전자 방출형 단층 촬상 및 단광자 방출형 단층 촬상에 바람직하게 이용할 수 있는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
양전자 방출형 단층 촬상(Positron Emission Tomography)(이하, PET라고 칭함) 및 단광자 방출형 단층 촬상(Single Photon Emission Computed Tomography)(이하, SPECT라고 칭함)으로 대표되는 핵의학 검사는 심장 질환이나 암을 비롯한 각종 질환의 진단에 유효하다. 이들 방법은 특정한 방사성 동위 원소로 라벨된 약제(이하, 「방사성 의약품」이라고 칭함)를 투여하고, 상기 약제로부터 직접적 또는 간접적으로 방출된 γ선을 검출하는 방법이다. 핵의학 검사는 질환에 대한 특이도나 감도가 높은 우수한 성질을 갖고 있을 뿐만 아니라, 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있고, 그 밖의 검사 방법에 없는 특징을 갖고 있다.
예컨대, PET 검사에 이용되는 방사성 의약품 중 하나인 [18F]2-플루오로-2-데옥시-D-글루코오스(이하, 「18F-FDG」라고 칭함)는 당대사의 활성 부위에 집적하는 성질이 있기 때문에, 당대사가 활성 종양을 특이적으로 검출하는 것이 가능해 진다.
핵의학 검사는 투여한 방사성 의약품의 분포를 추적함으로써 이루어지는 방법이기 때문에, 얻어진 정보는 방사성 의약품의 성질에 따라서 변화한다. 그 때문에, 각종 질환을 대상으로 한 방사성 의약품이 개발되고 있고, 일부에 대해서는 임상 응용되고 있다. 예컨대, 각종 종양 진단제, 혈류 진단제, 리셉터 맵핑제 등이 개발되고 있다.
최근, 신규 방사성 의약품으로서 [18F]1-아미노-3-플루오로시클로부탄 카르복실산(이하, [18F]FACBC라고 함)을 비롯한 방사성 할로겐 표식된 일련의 아미노산 화합물이 디자인되고, 임상 응용에 대한 검토가 행해지고 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2). [18F]FACBC는 아미노산 트랜스포터에 특이적으로 취해지는 성질을 갖고 있으므로, 증식능이 높은 종양의 진단제로서 유효하다고 생각되고 있다.
[18F]FACBC의 제법으로서는 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에스테르를 표식 전구체로서 이용하여 그 3위치의 트리플레이트(triflate)기를 방사성 불소로 치환하고, 이것에 산성 조건을 부여하여 탈보호를 행하는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
특허문헌 1:일본특허공표 2000-500441호 공보
비특허문헌 1:Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC:improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthsis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666
비특허문헌 2:Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331-338
그러나, 지금까지 개시된 [18F]FACBC의 제법에서는 제조 수율이 12∼24%이었다(J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666). 공업적으로 [18F]FACBC를 제조하려면, 안정하게 보다 고수율이 얻어지는 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
[18F]FACBC의 제조는, 주공정으로서 표식 전구체에 방사성 불소를 부가하는 방사성 불소화 공정과 방사성 불소화 공정에 의해 제조된 중간체 화합물에 대해서 탈보호를 행하는 탈보호 공정을 포함하고 있다. 공지의 방법에 의하면, 방사성 불소화 공정에 있어서의 수율은 12∼42%이고(일본특허공표 2000-500442호 공보, Timothy M. et al., J. Nucl. Med., 1999, 40, p.331-338), 이 공정에 있어서 수율이 낮은 것이 [18F]FACBC의 합성 수율을 저하시키는 하나의 원인이 되고 있다. 따라서, [18F]FACBC의 합성 수율을 향상시키기 위해서는 우선, 방사성 불소화 공정에 있어서의 수율을 향상시킬 필요가 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, [18F]FACBC의 중간체인 [18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에스테르(이하, [18F]Boc-FACBC라고 함)를 비롯한 방사성 불소 표식 아미노산을 고수율로 안정하게 얻을 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 했다.
본 발명자들이 검토한 결과, 방사성 불소화 반응시에 있어서, 반응 온도를 40∼90℃로 하고 반응 용액 중에 있어서의 상간 이동 촉매의 농도를 특정량 이상으로 함으로써 [18F]Boc-FACBC를 비롯한 방사성 불소 표식 아미노산을 고수율로 안정하게 얻어지는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에 의하면 하기 식 (1):
Figure 112010038436818-pct00001
로 나타내어지는 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온의 존재하에 가열 공정에 제공함으로써 하기 식 (2):
Figure 112010038436818-pct00002
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법에 있어서,
가열 공정에 있어서의 가열 온도는 40∼90℃이고,
불활성 유기 용매 중에 있어서의 상간 이동 촉매의 농도는 70mmol/L 이상인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 가열 공정에 제공되는 칼륨 이온의 불활성 유기 용매 중의 농도는 27mmol/L 이상인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 상간 이동 촉매는 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물에 대하여 몰비로 하여 0.7 이상 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 불활성 유기 용매 중의 농도는 50mmol/L 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 본 발명에 의한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법은
상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온의 혼합물을 얻는 공정과
상기 혼합물에 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 및 불활성 유기 용매를 첨가하여 얻어진 반응 용액을 40∼90℃의 온도로 유지하여 교반함으로써, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물을 얻는 방사성 불소화 공정을 포함하여 이루어진다.
상기 식 (1) 및 (2)에 있어서, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기이고, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 바람직하게 이용할 수 있다.
R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 및 방향족 술폰산 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고, 메탄 술폰산, 톨루엔 술폰산, 니트로벤젠 술폰산, 벤젠 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 플루오로 술폰산 및 퍼플루오로알킬 술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 바람직하게 이용할 수 있다.
R3은 보호기이고, 방사성 불소와 아미노기 사이의 반응을 억제할 수 있으면 특별히 한정될 필요는 없다. 구체적으로는, 각종 카바메이트 치환기, 각종 아미드 치환기, 각종 이미드 치환기, 각종 아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고, 바람직하게는 탄소수 2∼7개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬옥시카르보닐 치환기, 탄소수 3∼7개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐옥시카르보닐 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 7∼12개의 벤질옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2∼7개의 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미드 치환기, 탄소수 2∼6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11개의 벤즈아미드 치환기, 탄소수 4∼10개의 환식 이미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11개의 방향족 이민 치환기, 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아민 치환기, 탄소수 2∼6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아민 치환기 및 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11개의 벤질아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이다. 보다 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 프탈이미드기 및 N-벤질리덴아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 프탈이미드기이다.
종래 개시된 [18F]FACBC를 비롯한 일련의 방사성 불소 표식 아미노산의 제조방법에 있어서는 표식 전구체와의 몰비로 하여 0.3정도의 상간 이동 촉매를 저농도로 이용하여 방사성 불소 표식 반응을 행하고 있다(일본특허공표 2000-500442호 공보, Timothy M. et al., J. Nucl. Med., 1999, 40, p.331-338, J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666). 본 발명자들은 이와 같이 종래 개시되어 있는 방법과 달리, 불활성 유기 용매 중에 있어서의 상간 이동 촉매의 농도를 70mmol/L 이상으로 하고, 바람직하게는 상간 이동 촉매를 표식 전구체에 대하여 몰비로 하여 0.7 이상 이용함으로써 불소화 수율을 비약적으로 향상시키고, 안정하게 고수율로 [18F]Boc-FACBC 등의 방사성 불소 표식 유기 화합물을 제조할 수 있는 것을 발견했다. 상간 이동 촉매의 양은 표식 전구체에 대하여 몰비로 하여 등몰 이상인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명자들은 반응 용액 중에 있어서의 표식 전구체 농도를 높게 함으로써 방사성 불소화 공정에 있어서의 방사성 불소화율이 향상되는 것을 발견했다. 이 지견에 근거하여 표식 전구체의 불활성 유기 용매 중의 농도를 일정 농도 이상으로 함으로써, 보다 고수율로 [18F]Boc-FACBC 등의 방사성 불소 표식 아미노산을 제조할 수 있는 것을 발견했다.
즉, 본 발명의 그 밖의 바람직한 실시형태에 있어서의 방법은 상기한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법에 있어서, 불활성 유기 용매 중에 있어서의 표식 전구체 농도를 일정 농도 이상으로 하는 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로는, 불활성 유기 용매 중의 전구체 농도는 50mmol/L 이상인 것이 바람직하고, 60mmol/L 이상인 것이 보다 바람직하며, 70mmol/L 이상인 것이 특히 바람직하다.
또한, 불활성 유기 용매 중에 있어서의 표식 전구체의 농도는 높을수록 방사성 불소화 공정의 수율은 향상하지만, 전구체량 일정하에서 전구체 농도를 증가시키면 전체의 액량이 감소하기 때문에, 방사성 불소화 반응을 행하기 위해서 충분한 액량을 확보할 수 있는 농도로 할 필요가 있다. 이러한 농도의 상한값은 이용하는 표식 전구체량과 반응 용기의 용량 등에 의해 결정된다. 예컨대, 자동 합성 장치를 이용하여 제조를 행하는 경우에 있어서, 반응 용기에서 처리하여 얻어진 액량의 하한이 0.4mL이고, 반응에 이용하는 표식 전구체의 양이 0.1mmol인 경우, 반응 용액 농도의 상한값은 250mmol/L가 된다. 동일하게, 반응 용액으로 처리하여 얻어진 액량의 하한값이 0.5mL이고, 반응에 이용하는 표식 전구체의 양이 0.08mmol인 경우에는 반응 용액 농도의 상한값은 160mmol/L가 된다.
상술한 바와 같이, 표식 반응에 있어서의 반응 온도는 40∼90℃이다. 반응 온도는 너무 높아도, 너무 낮아도, 반응 수율이 저하해버린다. 보다 바람직한 반응 온도의 범위는 50∼80℃이고, 더욱 바람직한 반응 온도는 60∼70℃이다.
본 발명에 있어서, 불활성 유기 용매로서는 [18F] 불화물 이온, 상간 이동 촉매, 칼륨 이온 및 표식 전구체 화합물의 사이에서 반응성을 갖지 않는 각종 용제를 이용할 수 있다. 불활성 유기 용매의 구체예로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 유기 용제가 열거되고, 바람직하게는 아세토니트릴이 열거된다.
(발명의 효과)
본 발명에 의한 제조방법에 의하면, 방사성 불소화 반응에 있어서 반응 온도를 40∼90℃로 하고, 상간 이동 촉매의 농도를 70mmol/L 이상으로 하고, 바람직하게는 칼륨 이온 및/또는 표식 전구체의 불활성 유기 용매 중의 농도를 특정 농도 이상으로 하고 상간 이동 촉매의 표식 전구체에 대한 몰비를 특정량 이상으로 함으로써, [18F]Boc-FACBC를 비롯한 방사성 불소 표식 아미노산의 제조 수율을 향상시키는 것이 가능해 진다.
도 1은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴을 나타낸다.
도 2는 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴을 나타낸다.
도 3은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에스테르의 합성 스킴을 나타낸다.
도 4는 상간 이동 촉매/표식 전구체 비와 불소화 수율의 관계를 나타내는 도(삼각:실시예, 사각 :비교예)를 나타낸다.
도 5는 칼륨 이온 농도와 불소화 수율의 관계를 나타내는 도(삼각:실시예, 사각:비교예)를 나타낸다.
도 6은 상간 이동 촉매 농도와 불소화 수율의 관계를 나타내는 도(삼각:실시예, 사각:비교예)를 나타낸다.
이하, 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 표식 전구체로서 이용하여 [18F]Boc-FACBC를 합성하는 경우를 예로 들고, 본 발명에 의한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법에 대하여 자세하게 설명한다.
본 발명에 의한 제조방법은 바람직한 실시형태에 의하면, (1) 상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻는 공정, (2) 표식 전구체를 상기 혼합물과 반응시켜 방사성 불소로 표식함으로써 방사성 불소 표식 유기 화합물을 얻는 공정(방사성 불소화 공정)을 포함하고 있다.
상기 (1)의 공정에서, 방사성 불소는 공지의 방법 예컨대, H2 18O 농축수를 타겟으로 하여 프로톤 조사를 행하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이 때, 방사성 불소는 타겟으로 한 H2 18O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 포함하는 H2 18O 농축수를 음이온 교환 컬럼에 통액하여 상기 컬럼에 방사성 불소를 흡착 포집하여 H2 18O 농축수와 분리한다. 그 후, 상기 컬럼에 탄산 칼륨 용액을 흘려서 방사성 불소를 용출시키고 상간 이동 촉매를 가해서 건고시킴으로써, 상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻을 수 있다.
여기서, 이용되는 탄산 칼륨의 양은 반응 용액에 이용되는 불활성 유기 용매 중의 칼륨 이온의 농도가 27mmol/L 이상이 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 후술하는 비교예 및 실시예의 기재로부터도 명확한 바와 같이, 칼륨 이온의 농도가 불활성 유기 용매 중 27mmol/L까지의 조건에 있어서는, 방사성 불소화 공정에 있어서의 [18F] 불소화 수율은 칼륨 이온의 농도에 의존하여 상승하고, 27mmol/L 이상의 조건으로 거의 일정하게 된다. 따라서, 불활성 유기 용매 중에 있어서의 칼륨 이온 농도가 27mmol/L 이상이 되는 조건을 이용함으로써 보다 안정하게 고수율로 방사성 불소화 공정을 행할 수 있다.
한편, 탄산 칼륨의 양이 너무 많으면, 탄산 이온의 영향에 의해 반응 생성 물의 분해가 생기는 경우가 있기 때문에 주의가 필요하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탄산 칼륨의 양은 상간 이동 촉매와 칼륨 이온으로서 등량 정도로 할 수 있고, 가장 바람직하게는 상간 이동 촉매의 칼륨 이온에 대한 몰비가 1.3배 정도가 되도록 상기 탄산 칼륨 용액의 농도 및 양을 조정한다.
상간 이동 촉매로서는 18F 이온과의 사이에서 포섭체를 형성하는 성질을 갖는 각종 화합물을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조에 이용되고 있는 각종 화합물을 이용할 수 있고, 18 크라운 6 및 그 밖의 각종 아미노 폴리에테르를 이용할 수 있다. 가장 바람직한 형태로서는 크립토픽스 222(상품명, Merck & Co., Inc.에 의해서 제작)를 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상간 이동 촉매의 양은 후에 첨가하는 불활성 유기 용매 중에 있어서의 농도가 70mmol/L 이상이 되도록 조정된다. 후술하는 비교예 및 실시예의 기재로부터도 명확한 바와 같이, 상간 이동 촉매의 양을 불활성 유기 용매 중 70mmol/L 이상으로 함으로써 안정하게 고수율로 방사성 불소화 공정을 행할 수 있다. 상간 이동 촉매의 양은 또한, 후의 방사성 불소화 공정에 이용되는 표식 전구체에 대하여 몰비로 하여 0.7 이상으로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 형태로서는, 상간 이동 촉매의 양을 표식 전구체에 대하여 등몰 이상으로 한다. 이 때, 상간 이동 촉매의 양이 많을수록 수율이 향상되지만, 너무 많으면 과잉으로 첨가한 상간 이동 촉매의 제거가 불충분해지기 쉽기 때문에 바람직하지 못하다. 바람직한 형태로서는 상간 이동 촉매의 총량이 0.2mmol 이하가 되도록 이용하면 좋고, 예컨대, 표식 전구체의 사용량을 80μmol로 하는 경우이면 표식 전구체의 몰비로 하여 2.5 이하로 한다. 이 양이면, 후의 공정에서 고상 컬럼 등을 이용하여 정제함으로써 상간 이동 촉매를 용이하게 제거할 수 있다.
이와 동일하게 하여 상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물이 얻어지면, 상기 (2)의 공정을 행하여 방사성 불소 표식 아미노산을 합성한다. 이 공정에서는 우선, 표식 전구체인 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에스테르를 상기 상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 표식 전구체는 미리 불활성 유기 용매에 용해시켜 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 이 때, 이용되는 불활성 유기 용매의 양은 방사성 불소화 반응에 있어서의 반응 용액 중에 있어서의 표식 전구체 농도가 50mmol/L 이상이 되도록 조정하면, 방사성 불소화 반응에 있어서의 수율이 특별히 향상되기 때문에 바람직하다.
표식 전구체 및 불활성 유기 용매의 첨가가 종료되면 상기 반응액에 대하여 교반하면서 가열함으로써 방사성 불소화 반응을 행하고, 본 발명에 있어서의 목적 화합물인 방사성 불소 표식 유기 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 40∼90℃로 하고, 바람직하게는 50∼80℃, 특히 바람직하게는 60∼70℃로 한다. 반응 시간은 반응 온도에 의해 다르지만, 40∼90℃의 반응 온도에서는 통상 3분 이상으로 하면 좋고, 바람직하게는 3분∼15분, 보다 바람직하게는 3분∼7분이다. 반응 시간을 길게 하면, 그만큼 방사성 불소에 의한 표식 반응이 진행하는 것이라 생각되지만, 동시에 방사성 불소의 붕괴도 진행되기 때문에 주의가 필요하다.
반응 종료 후, 정제를 행하고 미반응 원료 및 상간 이동 촉매의 제거를 행한다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 정제는 이하의 요령으로 행한다. 우선, 반응 종료한 반응 용액에 디에틸에테르를 첨가한 액을 조제한다. 이 액을 실리카겔 베이스의 고상 컬럼(예컨대, Sep-Pak(등록상표) Silica(상품명, Japan Waters Corporation에 의해서 제작))에 통액시킴으로써 [18F]Boc-FACBC를 디에틸에테르 용액으로서 얻을 수 있다.
(실시예)
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내서 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
또한, 실시예 및 비교예에 있어서, 방사 화학적 순도는 하기에 나타낸 조건의 TLC 분석을 실시하고 하기 식 (1)을 이용하여 구했다.
TLC 분석 조건:
전개상:디에틸에테르/헥산=3/2
TLC 플레이트:Silica Gel 60F254(상품명, 막두께:0.25mm, Merck & Co., Inc.에 의해서 제작)
전개장:10cm
TLC 스캐너:Rita Star(Raytest사에 의해서 제작)
Figure 112010038436818-pct00003
또한, [18F] 불소화 수율은 하기 식 (2)에 의해 계산하여 구했다.
Figure 112010038436818-pct00004
A:상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물의 방사능량 (MBq)
B:합성된 [18F]Boc-FACBC의 방사능량(MBq)
참고예 1
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성
syn - 히단토인의 가수분해(도 1, 공정 1)
syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 6.15g(25mmol 상당)에 포화 수산화 바륨 수용액 250mL를 가하고, 114℃의 오일 배스에서 24시간 이상 가열환류시켰다. 클로로포름:메탄올=5:1(syn-히단토인의 Rf값=0.6 부근) 및 클로로포름:메탄올=95:1(syn-히단토인의 Rf값=0.3 부근)의 2종류의 계를 전개 용매로서 사용한 TLC 분석을 행하여 반응 종료의 확인을 행했다(UV와 인몰리브덴산에 의한 정색(呈色)에 의해 확인).
반응 종료를 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 1mol/mL 황산 약 24mL를 가하여 중화시켰다. 중화 후, 실온에서 5분 더 교반하여 생성한 침전을 여과 제거시킨 후, 여액을 농축시켜 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 백색 결정으로서 얻었다.
에틸에스테르화 (도 1, 공정 2)
충분히 건조시켜 수분을 제거한 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 에탄올 200mL에 용해시켰다. 이 액에, 트리에틸아민 9.5mL(75mmol 상당)를 가하여 -78℃로 20분간 냉각시키고, 염화 티오닐 4.6mL(62.5mmol 상당)를 가했다. 반응액을 0℃로 1시간, 실온에서 1시간 각각 교반시킨 후, 95℃의 오일 배스에서 하룻밤 가열환류시켰다. 클로로포름:메탄올=95:1(목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 인몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 종료의 확인을 행했다. 반응 종료 확인 후, 반응액을 감압 농축하여 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 백색 결정으로서 얻었다.
Boc 화(도 1, 공정 3)
syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 에탄올:트리에틸아민=9:1 혼액 250mL에 용해시켰다. 이 용액을 아이스 배스에서 15분 냉각시킨 후, 2 탄산 디-t-부틸 8.6mL(37.5mmol 상당)을 가하여 실온하 하룻밤 교반시켰다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC(UV 및 몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 종료를 확인했다. 반응 종료 확인 후, 반응액을 감압 농축시켜 잔사로서 백색 결정을 얻었다. 이 잔사에, 빙초산 에틸 150mL와 0.5mol/L의 빙염산 150mL을 가하여 실온에서 5분 교반하고, 이어서 정치 분리했다. 유기층을 물 150mL×2, 포화 탄산수소나트륨 수용액 150mL, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL×2의 순으로 추출·세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 별개로, 수층을 아세트산 에틸 150mL×2, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL의 순으로 추출·세정하고 무수황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축함으로써, 소량의 황색 유상물을 회수했다. 일련의 조작에 의해 담황색 유상물 8.82g을 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:아세트산 에틸=1:1)함으로써, 백색 결정의 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23mmol 상당)을 얻었다.
탈벤질화 (도 2, 공정 4)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23mmol 상당)에 에탄올 150mL을 가한 후, 팔라듐-활성탄소(팔라듐 10%) 960mg을 가하고, 수소 치환, 실온하에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 후, 셀라이트(sellite)를 이용한 여과에 의해 팔라듐-활성 탄소를 여과 제거하고 여액을 감압 농축하여 잔사로서 백색 결정 5.74g을 얻었다. 또한, 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.2 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 닌히드린에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 추적을 행하여 반응 종료를 확인했다. 이어서, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1, 헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 분리 정제하고, 백색 결정으로서 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 5.36g(20.7mmol 상당)을 얻었다.
트리플레이트화 (도 3, 공정 5)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 2.07g(8mmol)을 피리딘 26mL에 용해시키고 아이스 배스하 20분간 교반시켰다. 무수 트리플루오로 메탄 술폰산 2.0mL(12mmol 상당)를 가하고, 그대로 30분간 교반시켰다. 헥산:디에틸에테르=1:1을 전개 용매(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)로 한 TLC 분석(닌히드린의 정색에 의해 확인)을 이용하여 반응을 추적하고 반응 종료를 확인했다. 반응 종료를 확인 후, 반응액에 물 100mL와 에테르 100mL를 가하고, 1mol/L 염산 100mL×2, 물 100mL×2, 포화 식염수 100mL×2의 순으로 추출 세정했다. 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 담황색 결정 2.78g을 얻었다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:디에틸에테르=3:1)함으로써 얻어진 백색 결정에 대하여, 펜탄:디에틸에테르를 이용하여 재결정을 더 행함으로써 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 1.84g(4.7mmol 상당)을 얻었다.
비교예 1∼5, 실시예 1∼8
[18F] 불화물 이온 함유 H2 18O를 음이온 교환 컬럼에 통액하여 [18F] 불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 표 1에 기재된 농도의 탄산 칼륨 용액 0.3mL을 통액하여 [18F] 불화물 이온을 용출시키고, 물 0.3mL을 더 통액하여 용출액과 합하였다. 이 액에, 표 1에 기재된 양의 크립토픽스 222(상품명, Merck & Co., Inc.에 의해서 제작)를 아세토니트릴 1.5mL에 용해시킨 액을 가하여 얻어진 혼합액의 방사능량을 측정했다(측정된 방사능량:A, 표 2).
이어서, 상기 혼합액을 110℃로 가열하여 물 및 아세토니트릴을 증산시킨 후, 아세토니트릴(0.5mL×2회)을 가하여 공비하고 건고시켰다. 여기에, 표 1에 나타낸 양의 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르(이하, Boc-TfACBC라고 함)를 표 1에 나타낸 양의 아세토니트릴에 용해시킨 액을 가하여 교반하면서 83℃로 3분간 가열했다. 실온하에서 5분간 방냉하고, 디에틸에테르 4mL를 가하여 Sep-Pak Silica(상품명, Japan Waters Corporation에 의해서 제작)에 통액하여 [18F] 불소 표식체인 [18F]Boc-FACBC의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액을 얻었다. 방사능량을 측정하여 얻어진 방사능량 B(표 2 참조)를 [18F] 불소화 수율의 계산에 이용했다. 또한, 얻어진 [18F]Boc-FACBC에 대해서 TLC 분석을 행하고, 상기 식 (1)을 이용하여 방사 화학적 순도를 구했다.
또한, 각 조건에 있어서의 실험은 비교예 1, 3 및 실시예 3에 대해서는 1회, 비교예 2, 4 및 실시예 8에 대해서는 2회, 실시예 4에 대해서는 4회, 그 밖에 대해서는 3회 반복하여 행했다.
Figure 112010038436818-pct00005
Figure 112010038436818-pct00006
결과를 표 3 및 도 4∼6에 나타낸다.
상간 이동 촉매로서 이용한 크립토픽스 222와 전구체인 Boc-TfACBC의 비(이하, 상간 이동 촉매/전구체 비라고 함)를 계산하고 [18F] 불소화 수율과의 관계를 조사했다. 결과를 도 4에 나타낸다. 이 도에서 명확한 바와 같이, 상간 이동 촉매/전구체 비 0.7까지의 조건에 있어서, 상간 이동 촉매/전구체 비의 증가에 따라 [18F]Boc-FACBC의 [18F] 불소화 수율이 비약적으로 향상되고 있었다. 상간 이동 촉매/전구체 비 0.7 이상의 조건에 있어서는 일부 낮은 [18F] 불소화 수율을 나타내는 데이터(비교예 5)가 존재하고 있지만 그 밖에는 거의 일정한 수율을 나타내고 있고, 이 조건에 있어서의 [18F] 불소화 수율은 공지의 방법에 의한 경우(비교예 1)와 비교하여 30∼50% 정도 높은 값을 나타내고 있었다.
반응 용액 중의 아세토니트릴에 대한 칼륨 이온 농도와 [18F] 불소화 수율의 관계를 도 5에 나타낸다. 도 5에서 명확한 바와 같이, [18F] 불소화 수율은 칼륨 이온 농도 27mmol/L까지의 조건에 있어서, 칼륨 이온 농도의 증가에 따라 비약적으로 향상되고, 그 이상의 농도에서는 거의 일정한 값을 나타내고 있었다. 반응 용액 중의 아세토니트릴에 대한 크립토픽스 농도와 [18F] 불소화 수율의 관계를 도 6에 나타낸다. 도 6에서 명확한 바와 같이, 반응 용액 중의 아세토니트릴에 대한 크립토픽스 농도(도 6에서는 상간 이동 촉매 농도로 표기) 70mmol/L까지의 조건에 있어서, 크립토픽스 농도의 증가에 따라 [18F]Boc-FACBC의 [18F] 불소화 수율이 비약적으로 향상되고, 그 이상의 농도에서는 거의 일정한 값이 되어 있었다. 이와 같이, 칼륨 이온 농도 27mmol/L 이상, 상간 이동 촉매 농도 70mmol/L 이상으로 한 조건에 있어서, 높은 [18F] 불소화 수율로 [18F]Boc-FACBC를 조제하여 얻어지는 것을 나타냈다. 또한, 이들의 조건을 상술한 상간 이동 촉매/전구체 비 0.7 이상의 조건에 추가하여 적용시킴으로써, 상간 이동 촉매/전구체 비 0.7 이상의 조건으로 낮은 값을 나타내는 조건(비교예 5)을 배제할 수 있고, 보다 안정하게 높은 [18F] 불소화 수율을 달성하는 것이 가능해지는 것을 나타냈다.
이상의 결과에서, [18F] 불소화 반응에 있어서 상간 이동 촉매/전구체 비 0.7 이상, 칼륨 이온 농도 27mmol/L 이상, 상간 이동 촉매 농도 70mmol/L 이상으로 한 조건을 조합시킴으로써 [18F]Boc-FACBC를 안정하게 고수율로 얻어지는 것을 나타냈다.
Figure 112010038436818-pct00007
실시예 9∼43
반응 온도 40∼100℃에 있어서, 본 발명에 의한 제조방법에 의해 수율이 좋은 [18F]Boc-FACBC를 제조할 수 있는 것을 확인하는 목적으로 하기의 실험을 행했다.
[18F] 불화물 이온 함유 H2 18O를 음이온 교환 컬럼에 통액하여 [18F] 불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 농도 133mmol/L의 탄산 칼륨 용액 0.3mL을 통액하여 [18F] 불화 이온을 용출시키고, 물 0.3mL을 더 통액하여 용출액과 합하였다. 이 액에, 크립토픽스 222(상품명, Merck & Co., Inc.에 의해서 제작) 106μmol을 아세토니트릴 1.5mL에 용해시킨 액을 가했다.
이어서, 110℃로 가열하여 물을 증산시킨 후, 아세토니트릴(0.5mL×2회)을 가하고 공비하여 건고시켰다. 여기에, 80μmol의 Boc-TfACBC를 아세토니트릴 1mL에 용해시킨 액을 가하고, 표 4a∼4e에 기재된 온도로 표 4a∼4d에 기재된 시간 교반하여 방사성 불소화 반응을 진행시켰다. 얻어진 반응 용액에 대하여, 하기의 조건에 의한 TLC 분석을 행하고, [18F]Boc-FACBC의 면적(%)을 구하여 [18F] 불소화율의 지표라고 했다. 또한, 각 실험에 이용한 방사능량은 414∼759MBq이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트:Silica Gel 60 F254(제품명, Merck & Co., Inc.에 의해서 제작)
전개상:디에틸에테르/헥산=1/1
검출기:Rita Star(제품명, Raytest사에 의해서 제작)
Figure 112010038436818-pct00008
Figure 112010038436818-pct00009
Figure 112010038436818-pct00010
Figure 112010038436818-pct00011
Figure 112010038436818-pct00012
결과를 표 5a∼5e에 나타낸다. 이 결과로부터 명확한 바와 같이, 반응 시간 3분∼15분의 조건에 있어서는 어느 것의 반응 온도에 있어서도 [18F] 불소화율은 62% 이상으로 양호한 값을 나타내고 있었다. 또한, 반응 온도 90℃ 이상에 있어서는 [18F] 불소화율에 큰 변화를 나타내지 않았기 때문에, 40℃∼90℃의 반응 온도로 함으로써 양호한 [18F] 불소화율을 얻을 수 있다는 것이 시사되었다.
또한, 반응 온도 50℃∼80℃의 조건에서는 어느 것의 반응 시간에 있어서도 70% 이상의 [18F] 불소화율이 달성되고 있고, 반응 온도 60℃∼70℃의 조건에 있어서는 어느 것의 반응 시간에 있어서도 80% 이상의 [18F] 불소화율을 얻는 것이 가능했다.
한편, 반응 시간에 주목하면 반응 시간을 3분∼7분으로 함으로써, 특히 양호한 [18F] 불소화율이 얻어지고 있었다.
이상의 결과에서, 반응 시간 3분∼15분에 있어서 반응 온도 40℃∼90℃ 이상으로 하는 조건으로 양호한 [18F] 불소화율을 달성할 수 있고, 50℃∼80℃의 조건에 있어서 보다 양호한 [18F] 불소화율이 얻어지고, 60℃∼70℃의 조건에 있어서 특히 양호한 [18F] 불소화율이 달성될 수 있는 것을 나타냈다.
또한, 반응 시간은 3분 이상이면 충분하지만, 3분∼7분으로 하는 것이 보다 바람직한 것을 나타냈다.
Figure 112010038436818-pct00013
Figure 112010038436818-pct00014
Figure 112010038436818-pct00015
Figure 112010038436818-pct00016
Figure 112010038436818-pct00017
본 발명에 의한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법은 신규 진단약의 제조에 이용되고, [18F]Boc-FACBC를 비롯한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조에 바람직하게 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 식 (1)로 나타내어지는 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온의 존재하에 가열 공정에 제공함으로써 하기 식 (2)로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법에 있어서:
    가열 공정에 있어서의 가열 온도는 40∼90℃이고,
    불활성 유기 용매 중에 있어서의 상간 이동 촉매의 농도는 70mmol/L 이상이고,
    칼륨 이온의 불활성 유기 용매 중의 농도는 27mmol/L 이상인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법.
    Figure 112015068554121-pct00018

    [식 중, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기이고, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 및 방향족 술폰산 치환기이고, R3은 보호기이다.]
    Figure 112015068554121-pct00019

    [식 중, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기이고, R3은 보호기이다.]
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 상간 이동 촉매를 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물에 대하여 몰비로 하여 0.7 이상 이용하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 불활성 유기 용매 중의 농도는 50mmol/L 이상인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온의 혼합물을 얻는 공정; 및
    상기 혼합물에 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 및 불활성 유기 용매를 첨가하여 얻어진 반응 용액을 40∼90℃의 온도로 유지하여 교반함으로써, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물을 얻는 방사성 불소화 공정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법.
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