CN115160308A - 一种18f-fpcit的自动化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种18F‑FPCIT的自动化合成方法，包括：本发明提供了一种18F‑N‑(3‑氟丙基)‑2β‑甲酯基‑3β‑(4’‑碘苯基)去甲基托烷(18F‑FPCIT)的自动化合成方法，包括在自动化合成模块上使用前体N‑(3‑甲基磺酰氧基丙基)‑2β‑3β‑(4’‑碘苯基)去甲基托烷(MPCI)的亲核取化反应，以及通过固相柱代替制备液相分离纯化后得到产品18F‑FPCIT，该方法为全自动化合成，合成时间短，操作方便，可重复性高，对设备及人员的要求较低，采用市面上最常见的FDG合成模块即可实现18F‑FPCIT的全自动化生产，使其在企业、科研机构、医院生产均有了可操作性，有较好的应用前景。

Description

一种18F-FPCIT的自动化合成方法
技术领域
本发明涉及制备多巴胺转运PET显像剂的技术领域，尤其涉及18F-N-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4’-碘苯基)去甲基托烷(以下简称18F-FPCIT)的自动化合成方法。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种以静止性震颤，运动迟缓，肌张力增高和姿势平衡障碍为典型临床症候群的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部多巴胺(DA)神经元退行性变导致的DA与乙酰胆碱平衡失调。多巴胺转运体(Dopamine Transporter,DAT)位于中枢多巴胺能神经元末梢，是一种膜蛋白，18F-FPCIT显像剂的研究将有助于PD病因的阐明，早期诊断和预防，具有十分重要的意义。
现有的18F-FPCIT合成方法中，最终产品都是使用制备液相进行分离纯化，其步骤较繁琐，且对合成模块需求较高，要求合成模块必须配置有制备色谱，对操作人员专业水平要求也较高，不利于18F-FPCIT的自动化生产，因此阻碍了其推广和临床使用。
因此，很有必要对其开发一种合成时间短，操作方便，可重复性高，对设备及人员的要求较低，采用市面上最常见的FDG合成模块即可实现18F-FPCIT的全自动化生产，使其在企业、科研机构、医院生产均有可操作性的合成方法，以满足日益增长的帕金森病人的临床需求。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种18F-FPCIT的自动化合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于，包括在自动化合成模块上使用前体MPCI的亲核取化反应，以及通过固相柱代替制备液相分离纯化后得到产品18F-FPCIT。
本发明一个较佳实施例中，包括以下步骤：S1：通过阴离子交换柱吸附质子回旋加速器传来的18F-离子，并将18F-离子用淋洗液洗脱至反应容器；S2：反应容器中加入1ml无水乙腈，并加热反应容器至110-120℃并通入氦气蒸干，重复本步骤若干次；S3：冷却反应容器，并加入将MPCI前体溶液，密闭反应容器，氦气保护下加热进行亲核取代反应；S4：反应结束后降温，并加水稀释，将稀释后的反应液进行小柱固相萃取，得到纯的18F-FPCIT产物。
本发明一个较佳实施例中，亲核取代反应的加热时间为10-20min，加热温度为90℃-105℃。
本发明一个较佳实施例中，阴离子交换柱为QMA柱或PS-HCO3柱。
5.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：步骤S4中，固相萃取为使用C18小柱萃取。
本发明一个较佳实施例中，C18小柱的洗脱剂为水或乙醇，或二者不同比例的混合组分。
本发明一个较佳实施例中，淋洗液采用K222，甲基磺酸钾溶液与1ml甲醇的混合溶液。
本发明一个较佳实施例中，MPCI前体溶液为前体MPCI溶于无水乙腈以及2-甲基-2-丁醇的溶液。
本发明解决了背景技术中存在的缺陷，本发明具备以下有益效果：
本发明采用的合成方法副反应少，只有未反应的18F-离子，少量酯基水解的副产物，其余均为18F-FPCIT产品，无其他副反应，因此可用固相小柱进行纯化分离，制备18F-FPCIT。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图；
图1是本发明的优选实施例的合成路线图；
图2是本发明的优选实施例的HPLC质控图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1，合成方法步骤如下：
(1)通过QMA柱吸附质子回旋加速器传来的18F-离子1000mCi；
(2)使用淋洗液(22mgK222，0.1ml 0.2mol/L甲基磺酸钾溶液与1ml甲醇的混合溶液)将18F-离子洗脱至反应瓶；并加入1ml无水乙腈；
(3)加热反应管至120℃并通入氦气蒸干，后再加入1ml无水乙腈至反应瓶，20℃并通入氦气继续蒸干；
(4)冷却反应瓶，将4mg前体MPCI溶于0.1ml无水乙腈+1ml 2-甲基-2-丁醇的溶液加入反应瓶中，密闭反应瓶，氦气保护下加热进行亲核取代反应，反应条件为95℃反应15分钟；
(5)反应结束后，将反应瓶降温，加水稀释，并将稀释后的反应液转移过C18小柱，并用水冲洗，未反应的18F-离子、无机盐、有机溶剂等进入废液瓶，产品18F-FPCIT和少量酯基水解的副产物被吸附在C18柱上；
(6)用5ml 30％的乙醇溶液(乙醇：水＝30:70，体积比)将酯基水解的副产物洗脱进废液瓶；
(7)用1ml无水乙醇溶液将产品18F-FPCIT从C18柱洗脱至产品瓶，并加入10ml0.9％氯化钠注射液备用。
本合成方法总耗时50min，产品活度为157mCi，合成产率约15.7％(不校正合成产率)，放射性化学纯度>95％，符合临床需求，得到的18F-FPCIT的HPLC质控图谱如图2所示。
需要说明的是，常规的合成方法一般均使用极性非质子溶剂乙腈作为亲核取代反应溶剂，本发明使用极少量无水乙腈(0.1ml)用于溶解前体MPCI，另加1ml 2-甲基-2-丁醇这种质子溶剂作为反应溶剂，合成产率较高。
常规的合成方法一般均使用K222和碳酸钾溶液作为淋洗液，若使用K222和碳酸钾，因碳酸钾碱性太强，会加速酯基保护基的水解，生成大量副产物；若使用K222和碳酸氢钾，质控分析时有一未知杂质峰，即未知副反应较多，本发明使用了22mgK222，0.1ml0.2mol/L甲基磺酸钾溶液与1ml甲醇的混合溶液作为淋洗液，副反应少，并且无未知副产物。
亲核取代反应的加热时间比较关键，温度太低，合成产率降低，但温度高于110℃以后，会有构型外消旋的副反应；故本发明优化的加热温度为90℃-105℃，该反应条件无外消旋的副产物。
通过HPLC质控分析发现，约2min处为未反应完全的18F-离子，约13min处应为-COOCH3水解为-COOH的峰(使用碳酸钾会使该峰明显变大)，约20min处应为外消旋生成α构型的峰(反应温度过高会产生该副产物)，约24min处为18F-FPCIT的产品峰，约40min处为未知副产物(使用碳酸氢钾会产生该副产物)；
因为有以上所述的多种副产物，常规的18F-FPCIT合成方法，在反应结束以后均需要将反应液转移到制备色谱进行制备分离，步骤复杂，对合成模块也提出了更高的要求，而医院、企业或科研机构常规的FDG合成模块不带制备色谱，故无法用于18F-FPCIT的合成；而本发明采用的合成方法副反应少，只有未反应的18F-离子，少量酯基水解的副产物，其余均为18F-FPCIT产品，无其他副反应，因此可用固相小柱进行纯化分离，制备18F-FPCIT。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

Claims (8)

1.一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：包括在自动化合成模块上使用前体MPCI的亲核取化反应，以及通过固相柱代替制备液相分离纯化后得到产品18F-FPCIT。
2.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：通过阴离子交换柱吸附质子回旋加速器传来的18F-离子，并将18F-离子用淋洗液洗脱至反应容器；
S2：反应容器中加入1ml无水乙腈，并加热反应容器至110-120℃并通入氦气蒸干，重复本步骤若干次；
S3：冷却反应容器，并加入将MPCI前体溶液，密闭反应容器，氦气保护下加热进行亲核取代反应；
S4：反应结束后降温，并加水稀释，将稀释后的反应液进行小柱固相萃取，得到纯的18F-FPCIT产物。
3.根据权利要求2所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：步骤S3中，亲核取代反应的加热时间为10-20min，加热温度为90℃-105℃。
4.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：步骤S1中，阴离子交换柱为QMA柱或PS-HCO3柱。
5.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：步骤S4中，固相萃取为使用C18小柱萃取。
6.根据权利要求5所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：C18小柱的洗脱剂为水或乙醇，或二者不同比例的混合组分。
7.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：步骤S1中淋洗液采用K222，甲基磺酸钾溶液与1ml甲醇的混合溶液。
8.根据权利要求1所述的一种18F-FPCIT的自动化合成方法，其特征在于：
MPCI前体溶液为前体MPCI溶于无水乙腈以及2-甲基-2-丁醇的溶液。
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