CN108794286A - 使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法 - Google Patents

使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法。本发明涉及包含[18F]氟的有机氟化合物的生产方法。本发明的有机氟化合物的生产方法不仅对于通过对于亲核氟化反应使用由式1表示的溶剂以高收率生产有机氟化合物是有利的，而且由于前体化合物在溶剂中优异的溶解性而适于18F‑标记的放射性药物的自动合成。

Description

使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法
技术领域
本发明涉及使用具有羰基的醇溶剂生产包含作为放射性同位素的氟-18的有机氟化合物的方法。
背景技术
根据现代医学技术的进步，已经开发了人体成像技术如磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT)、X射线成像、超声成像和正电子发射断层摄影术(PET)等并且用于疾病诊断。
不像其它提供解剖图像的成像技术，正电子发射断层摄影术(PET)能够通过放射性同位素-共轭分子探针检测人体的生化变化，这在疾病的早期诊断方面是有利的。正电子发射断层摄影术中使用的放射性同位素具有短的半衰期，从而射线照射较少并且其发出具有高透过性和灵敏度(sensitivity)的γ射线。因此，使用此类放射性同位素的正电子发射断层摄影术对于获得人体图像是具有微量毒性的非常安全的诊断方法。正在开发对于多种疾病的各种PET放射性药物，通过其可以获得对于诊断如癌症、心血管疾病和脑疾病等此类疾病有帮助的图像。
在各种正电子发射同位素中，氟-18为最广泛使用的核素，因为其半衰期为适于合成和使用的110分钟。氟-18可以使用回旋加速器容易地大规模生产，并且由于其低能量和高比活性，因而其是最有利的。
氟-18通常以负离子形式用作[18F]氟化物(fluoride)。[18F]氟化物离子是非常稳定的元素并且反应性非常低，使得其难以结合至有机化合物。[18F]氟化物可以经由强的氢键结合至质子氢，因而亲核性降低。因此，在无水条件下进行反应。
为了提高[18F]氟化物的反应性，通常使用过量的相转移催化剂和极性非质子溶剂。然而，此时，添加至其中的碱的反应性必然也会提高，从而生成各种副产物。为了补充减产和为了解决由于碱导致的产生副产物的问题，使用相对大量的前体。然而，使用大量的前体使得产物纯化困难。
氟化物与醇溶剂形成强的氢键，因此，亲核性显著降低。因此，在实际反应中不使用如甲醇和乙醇等此类醇。然而，如叔丁醇或叔戊醇等此类叔醇经由弱的氢键结合至氟化物，从而亲核性可以得到提高。因此，当叔醇用作反应溶剂时，氟化物的碱度和碱的反应性可以通过弱的氢键来抑制，导致副反应的有效抑制，并且同时由于氟化物的相对提高的亲核性导致成功地连接至有机化合物。[D.W.Kim,D.S.Ahn,Y.H.Oh,S.Lee,H.S.Kil,S.J.Oh,S.J.Lee,J.S.Kim,J.S.Ryu,D.H.Moon,D.Y.Chi.J.Am.Chem.Soc.2006,128,16394]
在使用非质子溶剂的传统的[18F]氟化反应中，由于碱的副反应，使得收率较低。但是，使用[18F]FLT和[18F]FP-CIT的[18F]氟化反应的低反应收率通过使用叔醇溶剂可以得到显著改进。[S.J.Lee,S.J.Oh,D.Y.Chi,S.H.Kang,H.S.Kil,J.S.Kim,D.H.Moon,Nucl.Med.Biol.2007,34,345-351]
18F-标记的PET放射性药物必须通过自动化合成设备来生产。该生产所需的试剂和化合物必须以溶液的形式使用。
即使叔醇溶剂可以使得高收率合成成为可能，但是其具有低溶解性以致不能溶解用于药物合成的大多数前体化合物。该低溶解性使得药物的自动合成困难，这是低工业可用性的原因。为了解决叔醇的低溶解性，可以额外添加其它溶剂，或者可以在自动合成之前增加加热步骤以获得更好的溶解性。然而，其不仅降低生产收率而且导致生产不良。
发明内容
本发明的目的是提供一种使用具有羰基的醇溶剂生产包含氟-18的有机氟化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种氟化化合物(fluorinated compound)的生产方法，其中包括使氟化物与具有离去基团(LG)的化合物在溶剂中反应的步骤，并且此处的溶剂由下式1表示。
[式1]
(在式1中，
R1和R2独立地为氢、或者C1-10直链或支链烷基；
R3为C1-10直链或支链烷基、或者C1-10直链或支链烷氧基；和
A不存在，或者为C1-4直链或支链亚烷基。)
发明的效果
根据本发明的有机氟化合物的生产方法的优势在于，与使用如叔丁醇、叔戊醇和1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇等此类溶剂的常规方法相比，通过使用具有羰基的醇溶剂以高收率制备18F-标记的放射性药物，其中前体化合物在具有羰基的醇溶剂中的溶解性优异，表明该方法适于18F-标记的放射性药物的自动合成。
具体实施方式
以下，详细描述本发明。
本发明提供一种氟化化合物的生产方法，其中包括使氟化物与具有离去基团(LG)的化合物在溶剂中反应的步骤，并且此处的溶剂由下式1表示。
[式1]
在式1中，
R1和R2独立地为氢、或者C1-10直链或支链烷基；
R3为C1-10直链或支链烷基、或者C1-10直链或支链烷氧基；和
A不存在，或者为C1-4直链或支链亚烷基。
优选地，在上述式1中，
R1和R2独立地为C1-10直链或支链烷基；
R3为C1-10直链或支链烷基、或者C1-10直链或支链烷氧基；和
A不存在，或者为亚甲基。
更优选地，在上述式1中，
R1和R2独立地为氢、甲基或乙基；
R3为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；和
A不存在，或者为亚甲基。
最优选地，在上述式1中，
R1和R2为甲基；
R3为甲基或甲氧基；和
A可以不存在。
此处的氟化物可以为[18F]氟化物。
此时，此处的[18F]氟化物可以由包含[18F]氟化物的氟化盐制备。上述氟化盐可以选自由如锂、钠、钾、铷和铯等碱金属的氟化盐；如镁、钙、锶和钡等碱土金属的氟化盐；四烷基氟化铵；和四烷基氟化鏻盐组成的组，但是不总是限于此并且可以使用任何已知的盐形式而没有限定。
氟化盐中包含的氟阴离子可以在填充有离子交换固体的柱或盒中捕获，并且优选地，可以使用QMA(Waters)或Chromafix(Macherey-Nagel)来捕获。可以通过使包含溶解在其中的选自由四烷基铵盐、四烷基鏻盐和cryptofix222-盐钾组成的组的物质的溶液在盒上流动来洗脱容纳在柱或盒中的包含氟阴离子的[18F]氟化物。优选地，包含溶解在其中的四丁基铵盐或cryptofix222-盐钾的溶液在盒上流动以洗脱氟阴离子。
此处的离去基团(LG)可以包括卤基(halo group)或由下式2表示的基团。
[式2]
在上述式2中，
R4为-H、未取代的或取代的C1-10直链或支链烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、或者未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基，
取代的烷基、取代的芳基和取代的芳基烷基独立地为用选自由C1-5直链或支链烷基、C1-5直链或支链烷氧基、卤基(halo)、胺、硝基、腈和羟基组成的组的一个以上的取代基取代的烷基、芳基和芳基烷基。
优选地，在上述式2中，
R4为-H、未取代的或取代的C1-5直链或支链烷基、未取代的或取代的苯基、或者未取代的或取代的苯基C1-3烷基，
取代的烷基、取代的苯基和取代的苯基烷基独立地为用选自由C1-3直链或支链烷基、C1-3直链或支链烷氧基、卤基、胺、硝基、腈和羟基的一个以上的取代基取代的烷基、苯基和苯基烷基。
另外，卤基可以为-F、-Cl、-Br或-I。
此外，反应可以进行5分钟至60分钟、5分钟至55分钟、5分钟至50分钟、5分钟至45分钟、5分钟至40分钟、5分钟至35分钟、5分钟至30分钟、5分钟至25分钟、5分钟至20分钟、5分钟至15分钟、或者5分钟至10分钟，但不总是限于此。此时，如果反应时间少于5分钟，则存在无法充分生产期望的18F-标记的放射性药物(氟化化合物)的问题。另一方面，如果反应时间长于60分钟，则存在浪费时间的问题，因为反应导致多于完成反应的必要时间。
另外，尽管反应可以在90℃至160℃的温度范围内、90℃至155℃的温度范围内、90℃至150℃的温度范围内、90℃至145℃的温度范围内、90℃至140℃的温度范围内、95℃至160℃的温度范围内、100℃至160℃的温度范围内、105℃至160℃的温度范围内、110℃至160℃的温度范围内、115℃至160℃的温度范围内、120℃至160℃的温度范围内、100℃至155℃的温度范围内、110℃至150℃的温度范围内、115℃至145℃的温度范围内、或120℃至140℃的温度范围内进行，但是不总是限于此。此时，如果反应温度低于90℃，则不能引起充分的反应。另一方面，如果反应温度高于160℃，则由于高于必要的温度使得会生成副产物，并且期望的18F-标记的放射性药物产物的收率会降低。
本发明的氟化化合物的生产方法可以由以下反应式Ⅰ来表示。
[反应式Ⅰ]
在反应式1中，
R5-X对应于前体有机化合物并且可以包括可以用于亲核氟化反应的任何已知的物质。X表示上述离去基团(LG)。
R5可以为脂肪族化合物。此时，脂肪族化合物包括无环链化合物、具有环结构的环状化合物、饱和化合物和不饱和化合物。作为实例，脂肪族化合物可以为C1-100有机化合物、C1-80有机化合物、C1-60有机化合物、C1-40有机化合物或C1-20有机化合物。
此时，一个以上的构成有机化合物的碳原子可以被选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子取代。
另外，一个以上的组成有机化合物的氢原子可以被一种以上的示例为以下的取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧基(＝O)和羰基。此时，取代基可以为饱和的或不饱和的。不饱和的表示当包括一个以上的C＝C键或一个以上的C≡C键时的状态或者当同时包括C＝C键和C≡C键时的状态。
以下，更详细地描述各取代基的意义。
烷基
烷基示例为C1-20直链或支链烷基、C1-15直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷基和C1-5直链或支链烷基。其还包括包含C＝C键和/或C≡C键的不饱和烷基。
一个以上的构成烷基的碳原子可以被选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子取代。
烷氧基
此处的烷氧基可以由"-O-烷基"表示，并且此时烷基如以上所定义。
环烷基
此处的环烷基示例为C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基和C3-4环烷基。其还包括包含C＝C键和/或C≡C键的不饱和环烷基。
芳基
此处的芳基示例为C6-10芳基、C6-8芳基、C6芳基、萘和蒽。
杂环烷基
当一个以上的组成环烷基的碳原子被选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子取代时，其定义为杂环烷基。
杂芳基
当一个以上的组成芳基的碳原子被选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子取代时，其定义为杂芳基。
环烷基-烷基
环烷基-烷基可以表示为"-烷基-环烷基"，并且此时烷基和环烷基如以上所定义。
芳基-烷基
芳基-烷基可以表示为"-烷基-芳基"，并且此时烷基和芳基如以上所定义。
杂环烷基-烷基
杂环烷基-烷基可以表示为"-烷基-杂环烷基"，并且此时烷基和杂环烷基如以上所定义。
杂芳基-烷基
杂芳基-烷基可以表示为"-烷基-杂芳基"，并且此时烷基和杂芳基如以上所定义。
环烷氧基
环烷氧基可以表示为"-O-环烷基"，并且此时环烷基如以上所定义。
芳氧基
芳氧基可以表示为"-O-芳基"，并且此时芳基如以上所定义。
杂环烷氧基
杂环烷氧基可以表示为"-O-杂环烷基"，并且此时杂环烷基如以上所定义。
杂芳氧基
杂芳氧基可以表示为"-O-杂芳基"，并且此时杂芳基如以上所定义。
卤素可以为选自由–F、-Cl、-Br和-I组成的组的一种以上的物质；羟基表示-OH；硝基表示-NO2；腈(氰基)表示-CN；氧基表示＝O；和羰基表示C＝O。
另外，以上说明的取代基如烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧基(＝O)和羰基可以进一步被以上说明的其它取代基如烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧基(＝O)和羰基取代，但不总是限于此。
通过本发明的氟化化合物的生产方法制备的氟化化合物可以包括本领域技术人员已知的全部任意的材料，但是优选地，可以为由下式A、B、C、D或E表示的化合物。
[式A，[18F]FP-CIT]
[式B，[18F]FDG]
[式C，[18F]FLT]
[式D，[18F]FMISO]
[式E，[18F]FC119S]
此外，本发明提供一种用自动合成设备使用通过将化合物溶解在具有羰基的醇溶剂中制备的前体有机化合物溶液生产18F-放射性药物的方法。上述18F-放射性药物的生产方法与以上说明的氟化化合物的生产方法实质上相同，因而将省略其细节描述以避免冗余的描述。
在前体化合物的亲核氟化反应中，由式1表示的化合物用作溶剂。由于由式1表示的溶剂包含醇官能团，因而产物的收率通过抑制由碱引起的副反应而得到提高并且前体化合物的溶解性得到提高。常规的醇溶剂显示对前体化合物的低的溶解性，这是不利的，因为该溶剂必须与其它溶剂混合或者加热以溶解化合物。然而，本发明的由式1表示的溶剂本身非常良好地溶解前体化合物，表明其适于合成需要使用自动合成设备的18F-标记的有机氟化合物。由于自动合成设备所需的化合物和试剂必须以溶液状态使用，因而本发明的由式1表示的溶剂的使用能够使稳定的18F-标记的有机氟化合物自动合成。另外，本发明的由式1表示的溶剂良好地溶解在水中，从而其有效地用于亲核氟化反应之后使用水溶液的脱保护反应或者促进产物的固相提取。
为了证明本发明的效果，使用以下溶剂：叔丁醇、叔戊醇、1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇和具有羰基的醇溶剂(2-羟基异丁酸甲酯)。结果，确认当使用2-羟基异丁酸甲酯时，可以以显著优异的收率生产氟化化合物(参见实施例和实验例)。
如以下实施例所示，示出本发明的实际和目前优选的实施方案。
然而，应该理解的是，本领域技术人员考虑到本公开，可以在本发明的精神和范围内进行修改和改进。
实施例1：使用"3-羟基-3-甲基-2-丁酮"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷 ([18F]fluoropropylcarbomethoxytropane)([18F]FP-CIT)的制备
使包含溶解在其中的[18F]氟化物(5～10mCi)离子的水溶液通过填充有离子交换树脂的盒(QMA)，然后将3.0mL乙醇泼洒在其上。将20mg cryptofix222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解在1.0mL乙醇中并且将制备的溶液泼洒在容纳捕获在其中的[18F]氟化物的盒上，接着洗脱。将盒在100℃下加热同时吹送氮气以除去乙醇。将4.0mg以上反应式中的起始材料FP-CIT前体((1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-碘苯基)-2'-(甲氧基羰基)螺[氮杂环丁烷-1,8'-双环[3,2,1]辛烷]-1-鎓对甲苯磺酸盐)放入0.5mL 3-羟基-3-甲基-2-丁酮中，接着在120℃下反应10分钟。分析反应之后5分钟和10分钟时的放射性薄层色谱(Radio-TLC)以获得18F-标记的收率。
实施例2：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F] FP-CIT)的制备
除了将2-羟基异丁酸甲酯用作反应溶剂来代替3-羟基-3-甲基-2-丁酮以外，以与实施例1中所述的相同方式来制备[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)。
比较例1：使用"叔丁醇"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)的制 备
除了将叔丁醇用作反应溶剂来代替3-羟基-3-甲基-2-丁酮并且在100℃下代替120℃进行反应以外，以与实施例1中所述的相同方式来制备[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)。
比较例2：使用"叔戊醇"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)的制 备
除了将叔戊醇用作反应溶剂来代替3-羟基-3-甲基-2-丁酮并且在100℃下代替120℃进行反应以外，以与实施例1中所述的相同方式来制备[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)。
比较例3：使用"1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷 ([18F]FP-CIT)的制备
除了将1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇用作反应溶剂来代替3-羟基-3-甲基-2-丁酮以外，以与实施例1中所述的相同方式来制备[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F]FP-CIT)。
实施例1～2和比较例1～3中使用的溶剂、反应温度和该过程的5分钟和10分钟之后的生产收率在以下表1中示出。
[表1]
如表1所示，比较例1和比较例2呈现对应于现有技术(KR 10-0789847)的比较结果，其中在作为其中使用的叔丁醇和叔戊醇的沸点的100℃下引起反应。叔丁醇示出10分钟后56％的放射性薄层色谱收率，而叔戊醇示出84％的收率。然而，叔丁醇和叔戊醇在室温下几乎不溶解前体化合物。
比较例3呈现对应于现有技术(KR 10-1605291)的比较结果，其中1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇用作溶剂并且在120℃下引起反应，导致17％的放射性薄层色谱收率。该结果比现有技术(KR 10-0789847)的结果低5倍和比本发明的实施例2的结果低大约5.6倍。
实施例1和实施例2提供本发明的结果。准确地说，实施例1的3-羟基-3-甲基-2-丁酮示出56％放射性薄层色谱收率，而2-羟基丁酸甲酯示出95％的收率。
本发明的实施例1和实施例2中使用的溶剂在室温下可以良好地溶解前体化合物。
即，现有技术中使用的溶剂如叔丁醇、叔戊醇和1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇在室温(20～25℃)下无法溶解前体化合物，而本发明中使用的溶剂3-羟基-3-甲基-2-丁酮和2-羟基异丁酸甲酯在室温下可以良好地溶解前体化合物。
商购18F-标记的放射性药物必须通过自动合成设备来合成，并且此时装入自动合成设备的化合物和试剂必须为溶液状态。如果溶剂对目标前体具有低溶解性，则将溶液状态的前体放入自动合成设备中本身变得困难。
现有技术中使用的溶剂不能足够良好地溶解前体化合物。因此，前体化合物和溶剂的混合物必须加热以制备前体化合物暂时溶解在其中以装入自动合成设备中的溶液。然而，在将溶液放入自动合成设备中之后一旦溶液冷却至室温，溶解的前体化合物固化，结果，其阻塞在溶液必须通过设备的管中，由此不能流入期望的量的前体。结果，18F-标记的放射性药物的生产收率显著降低，导致差的生产。
然而，当本发明的溶剂用于溶解前体化合物时，其在室温下良好地溶解前体化合物，从而其可以使得18F-标记的放射性药物稳定地生产。
实施例3：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]氟丙基甲氧羰基托烷([18F] FP-CIT)的制备(重复4次)
以与实施例2中所述的相同方式重复四次该实验，并且结果在以下表2中示出。
[表2]
如表2所示，从使用2-羟基异丁酸甲酯作为反应溶剂的5次重复实验的结果，确认该溶剂可用于以在反应后10分钟显著高的92％收率合成[18F]FP-CIT。
实施例4：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]FDG(氟代脱氧葡萄糖)的制备
使包含溶解在其中的[18F]氟化物(5～10mCi)离子的水溶液通过填充有离子交换树脂的盒(QMA)以捕获离子，然后通过3.0mL乙醇。将20mg cryptofix222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解在1.0mL乙醇中，并且将该溶液倒入容纳[18F]氟化物的盒中，接着洗脱。通过在加热至100℃的同时吹送氮气来除去乙醇。将20mg作为以上反应式中的起始材料的FDG前体(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟-甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖)溶解在添加至其中的1.0mL2-羟基异丁酸甲酯中，接着在120℃下反应10分钟。在反应后的5分钟和10分钟，分析radio-TLC并且分别确认69％和76％的收率。
实施例5：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]FLT(氟胸苷)的制备
使包含溶解在其中的[18F]氟化物(5～10mCi)离子的水溶液通过填充有离子交换树脂的盒(QMA)以捕获离子，然后通过3.0mL乙醇。将20mg cryptofix222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解在1.0mL乙醇中，并且将该溶液倒入容纳[18F]氟化物的盒中，接着洗脱。通过在加热至100℃的同时吹送氮气来除去乙醇。将20mg作为以上反应式中的起始材料的FLT前体(3-N-叔丁氧羰基-5'-O-三苯甲基-3'-O-硝基苯磺酰基-胸苷)溶解在添加至其中的1.0mL 2-羟基异丁酸甲酯中，接着在140℃下反应10分钟。在反应后的5分钟和10分钟，分析radio-TLC，并且分别确认36％和45％的收率。
实施例6：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]FMISO(氟硝基咪唑)的制备
使包含溶解在其中的[18F]氟化物(5～10mCi)离子的水溶液通过填充有离子交换树脂的盒(QMA)以捕获离子，然后通过3.0mL乙醇。将20mg cryptofix222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解在1.0mL乙醇中，并且将该溶液倒入容纳[18F]氟化物的盒中，接着洗脱。通过在加热至100℃的同时吹送氮气来除去乙醇。将20mg作为以上反应式中的起始材料的FMISO前体(3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯)溶解在添加至其中的1.0mL 2-羟基异丁酸甲酯中，接着在140℃下反应10分钟。在反应后的5分钟和10分钟，分析radio-TLC，并且分别确认40％和55％的收率。
实施例7：使用"2-羟基异丁酸甲酯"作为溶剂的[18F]FC119S的制备
使包含溶解在其中的[18F]氟化物(5～10mCi)离子的水溶液通过填充有离子交换树脂的盒(QMA)以捕获离子，然后通过3.0mL乙醇。将20mg cryptofix222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解在1.0mL乙醇中，并且将该溶液倒入容纳[18F]氟化物的盒中，接着洗脱。通过在加热至100℃的同时吹送氮气来除去乙醇。将5mg作为以上反应式中的起始材料的FC119S前体((2S)-3-((2-(6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙基4-硝基苯磺酸酯)溶解在添加至其中的1.0mL 2-羟基异丁酸甲酯中，接着在140℃下反应10分钟。在反应后的5分钟和10分钟，分析radio-TLC，并且分别确认31％和51％的收率。
实验例1：前体化合物根据反应溶剂的种类的溶解性的比较
研究根据本发明的2-羟基异丁酸甲酯溶剂和和现有技术(KR 10-0789847)的叔戊醇溶剂的不同溶剂的FP-CIT、FDG、FLT、FMISO和FC119S在室温下和在60℃下的溶解性。用肉眼进行观察，并且结果在以下表3中示出。
[表3]
如以上表3所示，全部前体在室温下在现有技术的溶剂叔戊醇中不溶解。前体FLT和FC119S即使通过在60℃下加热也不溶解。在60℃下溶解的这些前体FP-CIT、FDG和FMISO在温度降低至室温时再次沉淀为固体。
相对地，当使用本发明的溶剂2-羟基异丁酸甲酯时，FP-CIT和FMISO前体在室温下完全溶解，以及FLT和FC119S前体在60℃下也溶解。FLT和FC119S前体在2-羟基异丁酸甲酯中溶解保持为溶液而即使在冷却至室温后也不会沉淀为固体。
在使用自动合成设备制备18F-放射性药物时，前体化合物必须以溶液状态使用。大多数前体化合物当在60℃下加热或者甚至在室温下时良好地溶解在本发明的溶剂2-羟基异丁酸甲酯中。当温度降低至室温时，前体化合物溶液保持溶液状态。因此，确认使用2-羟基异丁酸甲酯作为反应溶剂的本发明在使用自动合成设备制备18F-放射性药物方面是有效的。
实验例2：使用2-羟基异丁酸甲酯的[18F]FP-CIT(氟丙基-甲氧羰基托烷)的自动合 成
以在与实施例2所示的相同条件下使用自动合成设备进行以下实验以制备[18F]FP-CIT。
此处使用的自动合成设备为(CS CHEM)。使用根据实施例2的一次性盒和试剂盒。1.5mL包含溶解在其中的4mg FP-CIT前体的2-羟基异丁酸甲酯溶液用于反应。在反应完成时，通过配备有自动合成设备的高效液相色谱(HPLC)进行纯化。将独立的[18F]FP-CIT在40mL蒸馏水中稀释，然后吸收在C-18盒(SePak)上。用蒸馏水稀释盒，接着使用2.0mL乙醇洗脱。将该过程重复4次。自动合成实验的结果总结在以下表4中。
[表4]
本领域技术人员将认识到，上述描述中所公开的概念和具体实施方案可以容易地用作用于实现本发明的相同目的的修改或设计其它实施方案的基础。本领域技术人员还将认识到，此类等同的实施方案不背离如所附权利要求中所述的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种氟化化合物的生产方法，其中包括使氟化物与具有离去基团(LG)的化合物在溶剂中反应的步骤，并且所述溶剂由下式1表示，
[式1]
(在式1中，
R1和R2独立地为氢、或者C1-10直链或支链烷基；
R3为C1-10直链或支链烷基、或者C1-10直链或支链烷氧基；和
A不存在，或者为C1-4直链或支链亚烷基)。
2.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中R1和R2独立地为C1-10直链或支链烷基；R3为C1-10直链或支链烷基、或者C1-10直链或支链烷氧基；和A不存在，或者为亚甲基。
3.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中R1和R2独立地为氢、甲基或乙基；R3为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；和A不存在，或者为亚甲基。
4.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中R1和R2为甲基；R3为甲基或甲氧基；和A可以不存在。
5.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中所述氟化物为[18F]氟化物。
6.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中所述离去基团包括卤基或由下式2表示的基团，
[式2]
(在式2中，
R4为-H、未取代的或取代的C1-10直链或支链烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、或者未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基，和
取代的烷基、取代的芳基和取代的芳基烷基独立地为用选自由C1-5直链或支链烷基、C1-5直链或支链烷氧基、卤基、胺、硝基、腈和羟基组成的组的一个以上的取代基取代的烷基、芳基和芳基烷基)。
7.根据权利要求6所述的氟化化合物的生产方法，其中R4为-H、未取代的或取代的C1-5直链或支链烷基、未取代的或取代的苯基、或者未取代的或取代的苯基C1-3烷基，和取代的烷基、取代的苯基和取代的苯基烷基独立地为用选自由C1-3直链或支链烷基、C1-3直链或支链烷氧基、卤基、胺、硝基、腈和羟基组成的组的一个以上的取代基取代的烷基、苯基和苯基烷基。
8.根据权利要求6所述的氟化化合物的生产方法，其中所述卤基为-F、-Cl、-Br或-I。
9.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中所述反应进行5～60分钟。
10.根据权利要求1所述的氟化化合物的生产方法，其中所述反应在90～160℃下进行。
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