KR100549213B1

KR100549213B1 - 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100549213B1
Application number: KR1020030002617A
Authority: KR
Inventors: 지대윤; 김동욱
Original assignee: 학교법인 인하학원
Priority date: 2003-01-15
Filing date: 2003-01-15
Publication date: 2006-02-03
Also published as: KR20040065076A

Abstract

본 발명은 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 이미다졸리윰 염을 단독으로 또는 유기용매와 혼합한 혼합용매의 형태로 사용하여 물에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드를 직접 첨가하므로써 수분 존재하에서도 [¹⁸F]플루오르화 반응을 통해 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물을 제조할 수 있으며, 종래 방사성 의약품 표지기술에 비해 매우 효과적인 표지기술로서 다양한 방사성 의약품을 제조하는 데 유용하다.

유기플루오로화합물, 알킬할라이드, 알킬술포네이트, 이미다졸리윰 염, 플루오린-18

Description

플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING ORGANIC FLUOROCOMPOUNDS LABELED WITH FLUORINE-18}

도 1은 본 발명에 따른 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법과 종래의 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법을 비교하여 나타낸 것이다.

본 발명은 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(이하, “유기[¹⁸F]플루오로화합물 ”은 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물을 칭한다.)

현대 문명의 발달에 따라 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병 등의 뇌 질환; 스트레스와 식생활의 변화에 따른 심장질환; 및 인체의 여러 가지 유해 물질에의 노출에 따른 각종 암의 발생율이 점점 증가하고 있다. 이에 따라 이들 질환을 조기에 진단할 수 있는 영상진단법의 개발이 요청되었다.

지금까지 개발된 영상 진단법 중 상용화되고 있는 방법은 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)으로서, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지화된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사함으로써 생체내의 분포와 생화학적 변화과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서, 양전자방출단층촬영은 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 측정할 수 있고, 방사성 동위원소로 표지화된 유기 화합물의 농도 및 농도의 변화를 측정할 수 있으므로 병소 부위에서 병이 발전되는 정도를 측정할 수 있다.

양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소는 플루오라이드([¹⁸F]F), 탄소([¹⁵C]C), 질소([¹³N]N), 산소([¹⁵O]O) 및 갈륨([⁶⁸Ga]Ga) 등이 있으며, 상기 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에 양전자방출단층촬영시 사이클로트론에 의해 계속 생성되어 공급되어 진다. 이중, [¹⁸F]플루오라이드는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적절한 반감기를 가지고 있어 양전자 방출단층촬영을 수행하는 데 매우 적절한 것으로 보고되어 있다[Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 485-528].

한편, 다양한 술포네이트와 할라이드를 포함하는 유기화합물을 [¹⁸F]플루오라이드로 표지화하는 방법에서, 담체없는 조건하에서 술포네이트와 할라이드를 [¹⁸F]플루오라이드 이온과 치환시키는 친핵성 치환반응이 전형적인 방법이다.[Gerstenberger, M. R. C.; Hass, A.; Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1981, 20, 647-667.; Mascaretti, O. A.; Aldrichimica Acta. 1983, 26, 47-58.]

구체적으로는, 기존의 유기 화합물을 [¹⁸F]플루오라이드로 표지화하는 방법은 하기 반응식 1 및 반응식 2에서 보여지는 바와 같이 표지화 시약으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드([¹⁸F]TBAF) 또는 포타슘 플루오라이드/키립토픽스[2.2.2] ([¹⁸F]KF/Kyriptofix[2.2.2])의 복합체를 이용하는 것이다[Chi, D. Y.; Kilbourn, M. R.; Katzenellenbogen, J. A.; Welch, M. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 658-664.; Kim, D. W.; Choi, H. Y.; Lee, K. C.; Choe, Y. S.; Chi, D. Y. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44S, 906-908.; Alauddin, M. M.; Conti, P. S. Nucl. Med. Biol. 1998, 25, 175-180].

(상기 식에서, R은 유기 화합물의 탄소 단(moiety)이고, X는 치환 반응에 관여하는 이탈기(leaving group)이다.)

(상기 식에서 R 및 X는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다.)

표지화 시약으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드([¹⁸F]TBAF)를 이용하는 방법은 반응식 1에 도시된 바와 같이 사이클로트론에서 물([¹⁸O]H₂O)에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드 이온([¹⁸F]F^-)이 테트라부틸암모늄 수산화물(TBAOH) 또는 테트라부틸암모늄 바이카보네이트(TBAHCO₃)와 반응하여 테트라부틸암모늄 플루오라이드([¹⁸F]TBAF)를 생성하고, 상기 생성된 테트라부틸암모늄 플루오라이드([¹⁸F]TBAF)와 유기 화합물(R-X)이 반응하여 유기 화합물이 [¹⁸F]플루오 라이드로 표지화된다.

표지화 시약으로 포타슘 카보네이트염/키립토픽스[2.2.2] (K₂CO₃/Kyriptofix[2.2.2])의 복합체를 이용하는 방법은 반응식 2에 도시한 바와 같이 사이클로트론에서 물([¹⁸O]H₂O)에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드 이온이 포타슘 카보네이트/키립토픽스[2.2.2]의 복합체와 반응하여 포타슘 플루오라이드/키립토픽스[2.2.2]를 생성하고, 상기 생성된 포타슘 플루오라이드/키립토픽스[2.2.2]와 유기 화합물(R-X)이 반응하여 유기 화합물이 [¹⁸F]플루오라이드로 표지화된다. 이 반응에서 에테르 계열인 키립토픽스[2.2.2]는 유기 용매에서 포타슘 플루오라이드([¹⁸F]KF)의 용해도와 반응성을 증가시킨다.

그러나, 이와 같이 표지화 시약을 이용하여 유기 화합물을 플루오라이드로 표지화하는 방법은 사이클로트론에서 물에 용해되어 있는 플루오라이드 이온으로부터 표지화 시약을 합성해야 한다는 공정이 필요하며, 또한 수분으로 인한 제거 반응(elimination) 또는 히드록시화 반응(hydroxylation)으로 인하여 알켄(alkene) 또는 알코올(alcohol)과 같은 부산물이 생성되는 것을 막기 위해서 표지화 시약을 제조하는 공정 중 수분을 제거해야 하는 과정이 필요하다는 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 이미다 졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하였으며, 본 발명의 제조방법에 의해 이온성 액체 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 직접 첨가하여 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조함으로써 별도로 표지화 시약을 합성하는 과정이 없이 유기 화합물을 [¹⁸F]플루오라이드로 직접 표지화할 수 있으며, 수분 존재 하에서도 제거 반응 또는 히드록시화 반응이 없이 고수율로 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 제조방법을 제공한다.

(이하, “유기[¹⁸F]플루오로화합물 ”은 플루오린-18로 표지된 유기화합물을 칭한다.)

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 제조방법을 포함한다. 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온([¹⁸F]F^-) 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

(상기 식에서,

R¹은 C₁∼C₁₈의 알킬기이고,

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 또는 C₁∼C ₁₈의 알킬기이며;

n이 1∼3의 정수이고,

A는 염을 형성할 수 있는 음이온으로서, MF_k, R⁶O, R⁷R⁸N 또는 R⁹R¹⁰R¹¹C 형태의 음이온이며,

이때, 상기 M은 주기율표(IUPAC version) 상의 3∼15 족의 원소이고,

k는 2∼6의 정수이고,

R⁶은 C₁∼C₁₂알킬술폰, 할로 C₁∼C₁₂알킬술폰, C₁∼C₄ 알킬 아릴술폰, 할로 아릴술폰, 할로술폰, 포스포릴 또는 퍼플루오로 C₁∼C₁₂알킬카르본이며,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 서로 독립적이며 C₁∼ C₁₂알킬술폰, 할로 C₁∼C₁₂알킬술폰, C₁∼C₄ 알킬 아릴술폰, 할로 아릴술폰임).

바람직하게, R¹은 C₁∼C₁₈알킬기, 더욱 바람직하게는 C₁∼C ₈알킬기이고, 가장 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기이다.

R²는 수소 또는 C₁∼C₁₈알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C₁∼C₆ 알킬기이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸기이다.

R³는 수소 또는 C₁∼C₁₈알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C₁∼C₈알킬기이고, 가장 바람직하게는 C₂∼C₈알킬기이다.

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 또는 C₁∼C₁₈알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C₁∼C₆알킬기이며, 가장 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 수소이다.

A는 MF_k, R⁶O, R⁷R⁸N 또는 R⁹R¹⁰R¹¹C형태의 음이온이며, 이때, M과 _k는상기에서 정의한 바와 같고,R⁶은 C₁∼C₁₂알킬술폰, 할로 C₁∼C₁₂알킬술폰, C₁∼C₄ 알킬 아릴술폰, 할로 아릴술폰, 할로술폰, 포스포릴 또는 퍼플루오로 C₁∼C₁₂알킬카르본이며, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹는 서로 독립적이며 C₁∼C₁₂알킬술폰, 할로 C₁∼C₁₂알킬술폰, C₁∼C₄ 알킬 아릴술폰, 할로 아릴술폰이다.

바람직하게는 상기 A가 PF₆, SbF₆, BF₄, NTf₂ 및 TfO로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태의 음이온이다.

I. 이미다졸리윰 염

본 발명에서 유기[¹⁸F]플루오로화합물 제조시 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염을 용매로 사용한다.

이미다졸리윰 염을 구체적으로 예시하면, 1-에틸-3-메틸-이미다졸리윰(1-ethyl-3-methyl-imidazolium; emeim), 1-메틸-3-프로필-이미다졸리윰(1-methyl-3-propyl-imidazolium; pmim), 1-부틸-3-메틸-이미다졸리윰(1-buthyl-3-methyl-imidazolium; bmim), 1-메틸-3-펜틸-이미다졸리윰(1-methyl-3-pentyl-imidazolium; mpim), 1-헥실-3-메틸-이미다졸리윰(1-hecyl-3-methyl-imidazolium; hmim), 1-헵틸-3-메틸-이미다졸리윰(1-heptyl-3-methyl-imidazolium; hpmim), 2,3-디메틸-1-프로필-이미다졸리윰(2,3-dimethyl-1-propyl-imidazolium) 및 1-프로필-2,3,4,5-테트라메틸-이미다졸리윰(1-propyl-2,3,4,5-tetramethyl-imidazolium)으로 구성된 군에서 선택되는 양이온과 PF₆ ^-, SbF₆ ^-, BF₄ ^-, NTf₂ ^- 및 TfO^-로 이루어진 군에서 선택된 음이온으로 이루어진 이미다졸염이 있다.

바람직하게는 1-부틸-3-메틸-이미다졸리윰의 양이온과 PF₆, SbF₆, BF₄, NTf₂ 및 TfO로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태의 음이온으로 이루어진 이미다졸염이 있다.

본 발명에서는 상기 이미다졸리윰 염을 용매로 사용하여 물에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드 이온을 직접 첨가함으로써 수분존재 하에서도 친핵성 [¹⁸F]플루오로화반응을 수행할 수 있다.

상기 이미다졸리윰 염은 이미다졸리윰의 치환체와 음이온에 따라 녹는점, 물과의 친화력 및 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 이미다졸리윰 염은 단독으로 또는 유기 용매와 혼합하여 사용되며, 친핵성 [¹⁸F]플루오로화반응에 의해 생성된 [¹⁸F]플루오로 염의 용해도를 증가시키고 [¹⁸F]플루오라이드 이온에 의한 치환반응속도를 증가시키며 물에 의한 부반응을 억제시키는 역할을 한다. 상기 유기 용매는 플루오로화 반응에서 화학적으로 안정한 모든 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-다이옥세인 및 t-부탄올을 사용하며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴 을 사용한다.

II. 금속 염기

본 발명에서 유기[¹⁸F]플루오로화합물 제조시 금속 염기는 [¹⁸F]플루오라이드이온으로부터 [¹⁸F]플루오로 염을 반응액에서 생성시키기 위해 사용되는 금속공급원이다. 상기 금속 염기는 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 토금속을 포함한 카보네이트 염, 바이카보네이트염 또는 히드록시드인 것을 사용하며, 바람직하게는 세슘 카보네이트염을 사용한다.

본 발명에서 상기 금속염기는 유기 화합물에 대하여 0.1∼10 당량으로 사용된다.

III. 유기 화합물

본 발명에서 유기 화합물은 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트를 사용할 수 있다.

상기 알킬 할라이드는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할라이드를 포함한다.

상기 알킬 술포네이트는 -SO₃R¹²를 포함하며, R¹²는 알킬기 또는 아릴기이다. 구체적으로, 상기 알킬기는 C₁∼C₁₂ 알킬기 또는 할로 C₁∼C₁₂ 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 데, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 클로로에틸기이다. 그리고, 상기 아릴기는 페닐기, C₁∼C₄의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C₁∼C₄의 알콕시 페닐기 또는 니트로 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 데, 바람직하게는 메틸 페닐기, 에틸 페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 메톡시페닐기 및 니트로 페닐기이다.

IV. 유기[ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조한다.

또한, 본 발명의 제조방법은 담체가 없는 조건하에서도 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 수행할 수 있다. 일반적으로 담체가 없는 조건하에서 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응의 수율은 낮은 것이 보통이다. 담체는 비방사성 동위원소인 [¹⁹F]플루오린을 포함하고 있는 화합물로서, 담체를 사용하게 되면 표지화율은 급격히 상승하게 되는 장점이 있지만, 방사성 동위원소[¹⁹F]플루오린으로 희석이 되면 비방사능(specific activity)이 낮은 방사성 의약품을 제공하게 되며, 낮은 비방사능을 가진 방사성 의약품은 인체영상에 매우 나쁜 영향을 미치게 된다. 본 발명에서는 [¹⁹F]플루오라이드를 포함하고 있는 화합물 즉 담체가 없는 조건하에서 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 수행할 수 있다. 그리하여 높은 비방사능을 가진 방사성 의약품을 만들 수 있는 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 개발한 것이다.

구체적으로는 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 유기화합물을 20∼150℃에서 1분∼1시간 동안 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조한다. 이때 금속 염기는 유기화합물에 대하여 0.1∼10 당량 사용하는 것이 바람직하며, 상기 범위 미만을 사용한 경우, 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 수율 및 반응속도가 떨어지며, 상기 범위를 초과한 경우, 경제적인 효과가 나타나지 않는다.

상기 기술한 본 발명의 제조방법은 하기 도 1에 도시된 바와 같이 물에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드 이온으로부터 방사성 플루오르화 시약을 제조하고, 물을 제거해야하는 반응과정을 거쳐야 하는 종래 제조방법에 비교하여, 물에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드 이온을 직접 첨가함으로써 제조공정을 단순화시킬 수 있으며, 이로 인해 시간적으로 절약할 수 있다. 또한, 본 발명의 이미다졸리윰 염이 유기물 및 무기물에 대해 용해능력이 우수하며 물에 분해되지 않기 때문에 수분의 영향에 따른 부반응물을 억제할 수 있으며, 이로 인해 부반응물인 알콜 및 알켄의 생성을 줄일 수 있다.

구체적으로는, 하기 반응식 3 및 표 1에서 보는 바와 같이, 담체 없는 조건하에서 [bmim][OTf]를 이용하여 다양한 반응 조건에서 2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌의 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 보여주고 있다.

비교예 1은 금속 염기 없이 [¹⁸F]플루오라이드를 첨가한 경우, 반응이 진행되지 않음을 보여주고 있으며, 이로 인해 금속 공급원이 필수적임을 확인할 수 있었다.

이러한 문제점을 해결하기 위해, 금속 공급원으로서 K₂CO₃를 반응물에 첨가하여 반응온도 120℃에서 20분 동안 반응시켜 80 %의 수율로 최종생성물을 제조하였으며, 금속 공급원으로써 K₂CO₃에 비해 더 약한 염기성인 KHCO₃를 사용하여도 82%의 수율로 최종생성물을 제조하였다(실시예 2 및 3).

최적의 금속 공급원인 Cs₂CO₃는 반응성이 더욱 좋은 Cs[¹⁸F]플루오라이드를 반응액 내에서 만들고, 짧은 시간(5∼10 분)내에 반응을 진행시켜 93%의 수율로 최종생성물을 제조하였다(실시예 1).

또한, 물의 양이 반응에 미치는 영향을 알아보기 위한 실험으로 과량의 물은 반응속도를 늦추고 따라서 적절한 양의 수분이 반응액으로부터 제거되어야 함을 알 수 있었다(실시예 4 및 비교예 2).

하기 표 2를 통하여 [¹⁸F]플루오라이드가 이온성 액체의 F-19와 치환되는 정도를 알 수 있다. 하기 표 2에서 보는 바와 같이, 금속 공급원으로 Cs₂CO₃으로부터 생성된 Cs[¹⁸F]F가 K[¹⁸F]F에 비해 반응속도는 더 빠르지만 더 많은 양의 [¹⁸F]플루오라이드가 이미다졸리윰 염의 [¹⁹F]플루오라이드와 치환됨을 확인할 수 있다.

하기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 사용된 2-(2-메탄술폰닐옥시에틸)나프탈렌은 기존의 플루오로화 반응조건에서 주로 제거반응이 일어나 스티렌 화합물로 얻어지는 반면에 상기 반응에서는 90%의 고수율로 [¹⁸F]플루오로화 반응이 진행되었다. 2-[¹⁸F]플루오로아세토나프톤 역시 2-브로모아세토나프톤으로부터 상기 반응으로 47% 수율로 얻을 수 있었다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 유기[ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 1

물에 용해된 1 M Cs₂CO₃ 8 μL와 이온성 액체인 [bmim][OTf] 200 μL가 담겨진 반응용기에 싸이클로트론에서 [¹⁸O]H₂O로부터 만들어진 [¹⁸F]플루오라이드 911 μCi 50 μL를 상온에서 첨가하였다. 2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (3 mg, 10.7 μmol)을 150 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 120℃에서 교반되고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응용기로부터 물과 아세토니트릴이 증발될 수 있도록 마개를 열어 둔 채로 상기 반응액을 8 분간 더 교반하였다. 상기 반응액을 찬물에서 1분간 식힌 뒤 에틸 에테르 1 mL로 4회 추출한 후 추출액에 남아있는 소량의 [bmim][OTf]를 제거하기 위해 짧은 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2-(3-[¹⁸F]플루오로프로폭시)나프탈렌(712 μCi)을 93% 수율(반감기 보정)로 얻었다. 이때 총 반응시간은 32분 가량 소요되었다(반응식 3 참조).

<실시예 2∼4> 유기[ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 2

[bmim][OTf]를 포함하는 금속염기, 물의 양 및 반응시간을 하기 표 1과 같이 변화시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

<비교예 1> 유기[ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조

금속 염기의 존재여부에 따른 반응을 알아보기 위해 금속 염기없이 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하였다.

금속 염기 없이 이온성 액체인 [bmim][OTf] 200 μL가 담겨진 반응용기에 싸이클로트론에서 [¹⁸O]H₂O로부터 만들어진 [¹⁸F]플루오라이드 50 μL를 상온에서 첨가하였다. 2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (3 mg, 10.7 μmol)을 150 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 120℃에서 교반되고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응용기로부터 물과 아세토니트릴이 증발될 수 있도록 마개를 열어 둔 채 상기 반응액을 반응온도 120℃에서 45분간 교반하였다.

상기 실험결과, 반응이 전혀 진행되지 않았으며, 유기[¹⁸F]플루오로 화합물의 제조시 금속이 [¹⁸F]플루오라이드 염을 만들기 위해 금속 공급원으로서 금속 염기의 역할이 필수적임을 확인하였다.

<비교예 2> 유기[ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조

반응용기를 마개로 막은 채 교반시키는 것과 금속 염기로 KHCO₃를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

상기 실험결과, 26%의 낮은 수율로 유기[¹⁸F]플루오로 화합물을 얻을 수 있었으며, 반응이 진행되는 동안 일정량의 수분 증발이 필수적임을 확인하였다.

상기 실시예 1∼4 및 비교예 1∼2에서 수행된 조건 및 수율을 하기 표 1에 나타내었다.

반응 조건에 따른 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 수율

	¹⁸F^-/H₂O ( μL)	금속염기	반응시간 (min)	온도 (^oC)	radio TLC 수율 (%)	수율 (n) (%)
실시예1	50-60	CsCO₃	5-10	120	97.6±0.9(n=3)	93±0.2(n=3)
실시예2	50	K₂CO₃	20	120	91	80
실시예3	50-60	KHCO₃	30	120	98.7±0.6(n=3)	82±0.4(n=3)
실시예4	250	CsCO₃	20	120	90	85
비교예1	50	-	45	120	0	0
비교예2	250	KHCO₃	60	140	28	26

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 담체 없는 조건하에서 [bmim][OTf]를 이용하여 다양한 반응 조건에서 2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌의 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 보여주고 있다.

<실시예 5> 유기 [ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 5

물에 용해된 1 M KHCO₃ 1.2 μL 와 이온성 액체인 [bmim][BF₄] 200 μL가 담겨진 반응용기에 싸이클로트론에서 [¹⁸O]H₂O로부터 만들어진 [¹⁸F]플루오라이드 1010 μCi 50 μL를 상온에서 첨가하였다. 2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (3 mg, 10.7 μmol)을 150 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 120℃에서 교반되고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응용기로부터 물과 아세토니트릴이 증발될 수 있도록 마개를 열어 둔 채로 상기반응액을 30 분간 더 교반시켜 90% 의 radio TLC 수율로 얻었다.

<실시예 6> 유기 [ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 6

금속 염기를 1 M Cs₂CO₃ (0.8 μL)의 사용, 반응시간을 하기 표 2에서 변화시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하였다.

이 실험결과로부터 금속 공급원으로 Cs₂CO₃으로부터 생성된 Cs[¹⁸F]F가 K[¹⁸F]F에 비해 더 많은 양의 [¹⁸F]플루오라이드가 이미다졸리윰 염의 [¹⁹F]플루오라이드와 치환됨을 발견하였다.

상기 실시예 5∼6의 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

	금속염기	반응시간 (min)	radio TLC 수율 (%) [¹⁸F]F^- : 결합
실시예 5	KHCO₃ (1.2)	30	10 : 90
실시예 6	Cs₂CO₃ (0.8)	20	18 : 82

(반응 조건에 따른 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 수율)

상기 표 2를 통하여 [¹⁸F]플루오라이드가 이온성 액체의 플루오린-19와 치환되는 정도를 알 수 있다. 상기 표 2에서 보는 바와 같이, 금속 공급원으로 Cs₂CO₃으로부터 생성된 Cs[¹⁸F]F가 K[¹⁸F]F에 비해 반응속도는 더 빠르지만 더 많은 양의 [¹⁸F]플루오라이드가 이미다졸리윰 염의 [¹⁹F]플루오라이드와 치환됨을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에서는 담체인 [¹⁹F]플루오라이드를 포함한 화합물이 없는 조건하에서 친핵성 [¹⁸F]플루오로화 반응을 수행할 수 있다.

<실시예 7> 유기 [ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 7

물에 용해된 1 M Cs₂CO₃ 8 μL 와 이온성 액체인 [bmim][OTf] 200 μL가 담겨진 반응용기에 싸이클로트론에서 [¹⁸O]H₂O로부터 만들어진 [¹⁸F^-]플루오라이드 1139 μCi 50 μL를 상온에서 첨가하였다. 2-(2-메탄술폰닐옥시에틸)나프탈렌 (4 mg, 16 μmol)을 150 μL의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 120℃에서 교반되고 있는 반응물에 첨가하였다. 반응용기로부터 물과 아세토니트릴이 증발될 수 있도록 마개를 열어 둔 채로 상기 반응액을 8 분간 더 교반시켰다. 상기 반응액을 찬물에서 1분간 식힌 뒤 에틸 에테르 1 mL로 4회 추출한 후 추출액에 남아있는 소량의 [bmim][OTf]를 제거하기 위해 짧은 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2-(3-[¹⁸F]플루오로에틸)나프탈렌(849 μCi)을 93% 수율(반감기 보정)로 얻었다.

<비교예 3> 유기 [ ¹⁸ F]플루오로화합물의 제조 8

상기 실시예 7에서 사용된 2-(2-메탄술폰닐옥시에틸)나프탈렌 (4 mg, 16 μmol) 대신에 하기 표 3에서 표시된 2-브로모아세토나프톤 (4 mg, 16 μmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다.

상기 실시예 7 및 비교예 3의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

(유기 화합물에 따른 유기[¹⁸F]플루오로화합물의 수율)

상기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 사용된 2-(2-메탄술폰닐옥시에틸)나프탈렌은 기존의 플루오로화 반응조건에서 주로 제거반응이 일어나 스티렌 화합물로 얻어지는 반면에 상기 반응에서는 90%의 고수율로 [¹⁸F]불소화 반응이 진행되었다. 2-[¹⁸F]플루오로아세토나프톤 역시 2-브로모아세토나프톤으로부터 상기 반응으로 47% 수율로 얻을 수 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 이미다졸리윰 염 및 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온 및 유기 화합물을 반응시켜 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 이미다졸리윰 염을 단독으로 또는 유기용매와 혼합하여 사용하며 물에 용해되어 있는 [¹⁸F]플루오라이드를 직접 첨가함으로써 수분 존재하에서도 [¹⁸F]플루오로화 반응을 통해 유기[¹⁸F]플루오로화합물을 제조할 수 있으며, 종래 방사성 의약품 표지기술에 비해 매우 효과적인 표지기술로서, 다양한 방사성 의약품을 제조하는 데 유용하다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염 및 알칼리 금속의 카보네이트 염, 바이카보네이트 염 또는 히드록시드 중에서 선택된 금속 염기 존재하에 [¹⁸F]플루오라이드 이온을, -SO₃R¹²(식중, R¹²는 C₁∼C₁₂ 알킬기 및 할로 C₁∼C₁₂ 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종임)를 포함하는 유기화합물과 반응시킴으로써 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18로 표지된 유기플루오로화합물의 제조 방법:

화학식 1

(상기 식에서,

R¹및 R³은 서로 독립적으로 C₁∼C₇ 알킬기이고;

R², R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸기이며;

A는 PF₆, SbF₆, BF₄, NTf₂ 및 TfO로 이루어진 군으로부터 선택되는 음이온을 나타냄).
제 1항에 있어서, 상기 반응이 담체 없는 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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제 1항에 있어서, 상기 이미다졸리윰 염의 양이온이 1-부틸-3-메틸-이미다졸리윰인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 이미다졸리윰 염이 단독으로 또는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥세인으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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제 1항에 있어서, 상기 금속 염기가 세슘 카보네이트염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 금속 염기가 상기 유기 화합물에 대하여 0.1∼10 당량 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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