CN111662343A - 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产包含[18F]氟的有机氟化合物的方法，通过使用亲核氟化反应中使用由通式1表示的溶剂，可以高收率制备有机氟化合物。此外，由于该溶剂对前体化合物具有非常优异的溶解性，因此该溶剂适合于18F标记的放射性药物的自动合成。

Description

使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2019年6月25日提交的韩国专利申请No.10-2019-0075528的优先权，其内容通过引用合并于此。
技术领域
本发明涉及使用具有不饱和烃的醇溶剂生产与氟-18偶联的含氟化合物的方法。
背景技术
与诸如提供解剖图像的磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)之类的成像技术不同，正电子发射计算机断层扫描(PET)是一种使用分子探针与发射伽玛射线的放射性同位素结合来检测人体中生化变化的技术。因此，以前无法通过视觉手段验证的，现在可以验证，例如疾病的早期诊断、该疾病是否已经复发，以及治疗效果。由于PET中使用的放射性同位素发射的伽马射线半衰期短、穿透能力强、灵敏度高，因此使用痕量的放射线可降低辐射暴露且无毒性。如果靶向特定疾病的化合物用发射正电子的放射性同位素标记，则可获得用于诊断该疾病的PET放射性药物。通过用于各种疾病的PET放射性药物，可以获得癌症、心血管疾病、脑疾病等的诊断图像(非专利文献1，M·Ametamey，M·Honer，P·A·Schubiger，化学评论，2008，108，1501-1516；J·K·Willmann，N·van Bruggen，L·M·Dinkelborg，S·S·Gambhir，自然药物发现综述，2008，591-607；P·W·Miller，N·J·Long，R·Vilar，A·D·Gee，应用化学，2008,47，8998-9033；M·E·Phelps，美国国家科学研究院学报，2000，97，9226-9233；C·S·Levin，欧洲核医学与分子成像杂志，2005，32，S325-S345)。
在各种发射正电子的放射性同位素中，氟-18的半衰期为110分钟，适于合成及用于放射性药物，使用回旋加速器可以容易地以高容量生产。另外，由于氟-18具有低的发射能量和高的放射性比度，所以其优点是具有良好的图像分辨率，因此是使用最广泛的放射性核素(非专利文献2，M·-C·Lasne、C·Perrio、J·Rouden、L·Barre、D·Roeda、F·Dolle、C·Crouzel，化学高端趋势，2002，222，201-258；C·Olivier、L·Andre′、C·Jean-Franc·ois、V·Jean-Philippe、R·Pierre、H·Roland，欧洲核医学及分子显像杂志，2004，31，1182-1206；P·H·Elsinga，研究方法，2002，27，208-217；M·J·Welch、C·S·Redvanly，放射性药物手册，放射化学和应用手册，Wiley&Sons公司，2003年；M·R·Kilbourn、J·T·Hood、M·J·Welch，应用放射和同位素，1984，35，599-602。
尽管氟-18通常以[18F]氟化物阴离子形式使用，但是由于[18F]氟化物阴离子非常稳定并且具有低反应性，所以有机化合物的亲核性[18F]氟化不容易。另外，由于[18F]氟化物与质子氢形成强氢键以降低亲核性，因此其反应通常在无水条件下进行。
通常，为了增加在亲核氟化反应中[18F]氟化物阴离子的反应性，使用了过量的相转移催化剂和极性非质子溶剂。但是，必须添加的碱的反应性也增加，生成各种副产物，产生不利后果。为了补偿由于副产物的形成而导致的有机氟产物的收率降低，使用了更大量的前体化合物，这在进行产物分离时成为问题(非专利文献3，S·M·Okarvi，欧洲核医学与分子成像杂志，2001，28，929-938；M·Suehiro、S·Vallabhajosula、S·J·Goldsmith、D·J·Ballon，应用放射和同位素，2007，65，1350-1358)。
由于作为质子溶剂的醇溶剂形成强氢键并大大降低了氟阴离子的亲核性，因此在典型的氟化反应中不使用甲醇、乙醇等。然而，叔醇例如叔丁醇和叔戊醇与氟阴离子形成弱的氢键，使得其亲核性相对提高。因此，叔醇溶剂抑制了氟阴离子的碱性和过量碱的反应性，从而大大减少了副反应的发生。相反，氟化物阴离子的亲核性相对增加以使得进行亲核氟化反应成为可能(非专利文献4，D·W·Kim、D·S·Ahn、Y·H·Oh、S·Lee、H·S·Kil、S·J·Oh、S·J·Lee、J·S·Kim、J·S·Ryu、D·H·Moon、D·Y·Chi，美国化学会志，2006，128，16394)。
对于在使用非质子溶剂的常规亲核性[18F]氟化反应中显示较低收率的[18F]FLT、[18F]FP-CIT等，已证实通过使用叔醇溶剂可大大提高收率(非专利文件5，S·J·Lee、S·J·Oh、D·Y·Chi、B·S·Lee、J·S·Ryu、D·H·Moon，标记化合物杂志&放射性药物，2008,51,80-82；S·J·Lee、S·J·Oh、D·Y·Chi、S·H·Kang、H·S·Kil、J·S·Kim、D·H·Moon，核医学与生物学，2007,34,345-351；S·J·Lee、S·J·Oh、D·Y·Chi、H·S·Kil、E·N·Kim、J·S·Ryu、D·H·Moon，欧洲核医学与分子影像杂志，2007，34，1406)。
要求通过自动合成模块生产18F(氟18)标记的PET放射性药物，并且需要以溶液形式使用用于生产的试剂和化合物。然而，对于溶解有机化合物而言，叔醇溶解度低，因此就不能溶解大多数用于合成PET放射性药物的前体化合物而言，这是不利的。这使PET放射性药物的实际自动合成变得困难，成为降低工业适用性的因素。
为了改善叔醇的低溶解度，已经尝试在自动合成PET放射性药物以进行溶解之前添加另一种溶剂或加热溶液，但最终，这些尝试不仅降低收率，而且生产不合格。
发明内容
技术问题
本发明的目标是提供一种通过使用具有不饱和烃基的醇溶剂制备18F标记的有机氟化合物的方法。
技术方案
为了实现上述目标，
本发明提供一种生产含氟化合物的方法，包括：使具有离去基团(LG)的化合物与氟化物在溶剂中反应，
其中所述溶剂由如下通式1表示：
[通式1]
Figure BDA0002550785060000031
在通式1中，
R1和R2独立地是氢、未取代或取代的烷基，或未取代或取代的环烷基；和
R3是烯基或炔基。
有益效果
相比于使用乙腈(MeCN)、叔丁醇、叔戊醇、1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇等作为现有技术中的溶剂的生产方法相比，本发明生产有机氟化合物的方法使用具有不饱和烃基的醇溶剂，可以更高的收率制备18F标记的放射性药物。此外，由于前体化合物在具有不饱和烃基的醇溶剂中具有非常优异的溶解性，因此该醇溶剂适合于18F标记的放射性药物的自动合成。另外，由于本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂很好地溶解于水中，因此在亲核氟化反应之后进行的使用酸性或碱性水溶液的另外的脱保护反应或诸如产物的固相萃取的纯化方法可能变得简单。
具体实施方式
在下文中将详细说明本发明。
同时，本发明的示例性实施例可以进行各种变形，本发明的范围不限于以下示例性实施例。另外，本发明的示例性实施例旨在向本技术领域中具有一般知识的人进一步完整地解释本发明。此外，本说明书中的“包括”还进一步包括其他要素，除非另有说明，否则不排除其他要素。
如上所述，虽然氟-18通常以[18F]氟化物阴离子形式使用，但是由于[18F]氟化物阴离子非常稳定且反应性低，所以不容易与有机化合物结合。因此，为了增加[18F]氟阴离子的反应性，使用了过量的相转移催化剂和极性非质子溶剂，缺陷是形成各种副产物。此外，叔醇如叔丁醇和叔戊醇与氟阴离子形成弱的氢键，且其亲核性相对提高以使得进行亲核氟化反应成为可能。然而，由于有机化合物在叔醇中的溶解度低，所以用于合成PET放射性药物的大多数前体化合物不溶解。这使PET放射性药物的实际自动合成变得困难，成为降低工业实用性的因素。
为了解决亲核氟化反应的此类问题，本发明引入了具有不饱和烃基的醇溶剂，提高了用于合成PET放射性药物的前体化合物的溶解度以及[18F]氟阴离子的反应性。总之，本发明提供了一种能够替代生产[18F]含氟化合物并进一步合成PET放射性药物的实际领域中的溶剂的方法，本发明可以为以后的商业化做出巨大贡献。
本发明提供了一种生产含氟化合物的方法，包括使具有离去基团(LG)的化合物与氟化物在溶剂中反应，
其中溶剂由如下通式1表示：
[通式1]
Figure BDA0002550785060000041
在通式1中，
R1和R2独立地是氢、未取代或取代的烷基，或未取代或取代的环烷基；和
R3是烯基或炔基。
在本申请中，烷基可以是直链烷基、支链烷基或环烷基。
R1和R2可以与键合到R1和R2的碳一起形成环烷基。
烷基可以是C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
烷基可以是C3-10环烷基、C4-9环烷基、C5-8环烷基、C6-8环烷基或C5-6环烷基。
R3可以是烯基或炔基。
烯基可以是C2-10烯基、C2-8烯基、C2-6烯基、C2-4烯基或C2烯基。
炔基可以是C2-10炔基、C2-8炔基、C2-6炔基、C2-4炔基或C2炔基。
烯基和炔基包括与不饱和碳直接相连或经由亚烷基与不饱和碳相连。
例如，如果R3是烯基，则R3可以由如下通式10表示：
[通式10]
Figure BDA0002550785060000051
如果R3为炔基，则R3可以由如下通式11表示：
[通式11]
Figure BDA0002550785060000052
在本申请中，A1是C0-4亚烷基；和
每个A2独立地是氢、直链或支链C1-10烷基、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-3烷基，或直链或支链C1-2烷基。
优选地，R1和R2可以独立地是氢、未取代或卤素取代的烷基、或未取代的或卤素取代的环烷基。
同样优选地，R1和R2可以独立地是氢、未取代的或取代的C1-10烷基，或者未取代的或取代的C1-10环烷基。
进一步优选地，R1和R2可以独立地是氢、甲基或乙基；和
R3可以是乙烯基或乙炔基。
此外，氟化物可以是[18F]氟化物。
在本申请中，[18F]氟化物可以是包含[18F]氟化物的氟化盐。氟化盐可以使用包含锂、钠、钾、铷和铯的碱金属氟化盐；包含镁、钙、锶和钡的碱土金属氟化盐；四烷基氟化铵盐或四烷基氟化季膦氟化盐等，并且可以使用任何公知的盐形式，而没有限制。
可以将包含在氟化盐中的氟化物阴离子捕获在填充有离子交换固相的柱(column/cartridge)中，并且优选地，可以使用QMA(Waters公司)或Chromafix(Macherey-Nagel公司)捕获。可以通过使选自四烷基铵盐、四烷基季膦氟化盐和穴状钾盐中的任一种溶液流过该柱子来洗脱包含在柱中的[18F]氟化物的氟阴离子。优选地，可以使选自四丁基铵盐和穴醚222-钾盐(cryptofix 222-potassium salt)中的任一种的溶液在筒中流动，以洗脱氟离子。
此外，离去基团(LG)可包括卤素基团(halo group)，由如下通式2表示的基团或能够发生开环反应的杂环：
[通式2]
Figure BDA0002550785060000061
在通式2中，
R4是氢，直链或支链的、未取代或取代的C1-10烷基，未取代或取代的C6-10芳基，或未取代或取代的C6-10芳基C1-10烷基，和
取代的烷基、芳基和芳基烷基各自独立地是被一个或多个选自直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷氧基、卤素基团(halo group)、胺基、硝基、腈基和羟基。
优选地，在通式2中，
R4可以是氢，直链或支链的、未取代或取代的C1-5烷基，未取代或取代的苯基，或未取代或取代的苯基C1-3烷基，和
取代的烷基、苯基和苯基烷基可以各自独立地是被一个或多个选自直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷氧基、卤素基团(halo group)、胺基、硝基、腈基和羟基。
在一些实施例中，通式2可以是
Figure BDA0002550785060000062
Figure BDA0002550785060000063
但不限于此。
此外，卤素基团(halo group)可以是-F、-Cl、-Br或-I。
在通过开环反应形成离去基团的情况下，例如，在以前体状态包含O、S、OSO3、SO3或N+R6R7的同时，使离去基团环化，然后在反应过程中通过开环反应转化成如OH、SH、OSO3H、SO3H、NR6R7等基团。
此外，反应时间不受特别限制，但是在一些实施例中，可以进行5分钟至60分钟、5分钟至55分钟、5分钟至50分钟、5分钟至45分钟、5分钟至40分钟、5分钟至35分钟、5分钟至30分钟、5分钟至25分钟、5分钟至20分钟，可以进行5分钟至15分钟，或者5分钟至10分钟。在本申请中，如果反应时间小于5分钟，则不足以产生目标18F-标记的放射性药物即氟化合物，并且如果反应时间大于60分钟，则反应被诱导发生，所需的时间比完成反应的时间更长，这是浪费时间。
此外，对反应温度没有特别限制，但在一些实施例中，温度范围可以为60℃至160℃、60℃至150℃、70℃至160℃、70℃至150℃、80℃至140℃、90℃至130℃、90℃至160℃、可在95℃至125℃、95℃至120℃、95℃至115℃、100℃至120℃、100℃至115℃、100℃至125℃、100℃至130℃、105℃至120℃，或100℃至110℃。在本申请中，如果反应温度低于60℃，则无法充分进行反应，如果反应温度高于160℃，由于超过需求的高温会导致产生副产物，并且可能会降低目标18F标记的放射性药物的收率。
此外，该含氟化合物可以是由如下通式3表示的[18F]氟丙基甲酯基托品烷(fluoropropylcarbomethoxytropane)([18F]FP-CIT)：
[通式3]
Figure BDA0002550785060000071
含氟化合物可以是由通式4表示的[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)：
[通式4]
Figure BDA0002550785060000072
含氟化合物可以是由如下通式5表示的[18F]氟-L-胸苷([18F]FLT)：
[通式5]
Figure BDA0002550785060000081
含氟化合物可以是由如下通式6表示的6-(3-[18F]氟-2-羟丙氧基)-2-(2-(4-甲氨基)吡啶-5-基)苯并噻唑([18F]FC119S)：
[通式6]
Figure BDA0002550785060000082
含氟化合物可以是由如下通式7表示的2-(2-(2-[18F]氟乙氧基)乙氧基)乙基叠氮化物：
[通式7]
Figure BDA0002550785060000083
含氟化合物可以是由如下通式8表示的2-(3-([18F]氟(丙氧基)萘：
[通式8]
Figure BDA0002550785060000084
含氟化合物可以是由如下通式9表示的2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘：
[通式9]
Figure BDA0002550785060000085
本发明提供的制备含氟化合物的方法的一个实施例为以下反应1。
[反应1]
Figure BDA0002550785060000091
在反应1中，
R5-X对应于有机化合物，可以包括用于亲核氟化反应的所有可选的已知材料。X是上述离去基团(LG)。
R5可以是脂族化合物。在本申请中，脂族化合物包括所有不具有环的链型化合物、具有环结构的环型化合物、饱和化合物和不饱和化合物。在一个实施例中，脂族化合物可以是C1-100的有机化合物、C1-80的有机化合物、C1-60的有机化合物、C1-40的有机化合物或C1-20的有机化合物。
在本申请中，构成有机化合物的一个或多个碳原子可以被一个或多个选自N、O和S的杂原子取代。
此外，构成有机化合物的一个或多个氢原子可以被以下一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧代(＝O)、羰基等。在本申请中，取代基可以是饱和或不饱和的。在本申请中，不饱和是指包括一个或多个C＝C键或一个或多个C≡C键的情况，以及同时包括C＝C键和C≡C键的情况。
另外，R5-X可以是离去基团X与sp3碳连接的类型。
sp3碳是构成烷基或环烷基的碳中的一种类型。
烷基或环烷基的碳可以被一个或多个选自N、O和S的杂原子取代。
烷基或环烷基可以被芳基、杂芳基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基取代、腈(氰基)、氧代(＝O)或羰基。
环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可具有桥环型、稠环型、螺环型或具有分支的环型。
本发明提供的制备氟代化合物的方法的另一个实施例为以下反应2：
[反应2]
Figure BDA0002550785060000101
在反应2中，
Figure BDA0002550785060000102
是碳环，且碳环包括杂环或杂芳基。
R5与前述的R5相同。
Y可以选自O、S、NR6R7、OSO3和SO3中的一种。
R6和R7可以各自独立地与上述R5相同，或者可以与亚甲基、氧、硫或氮连接以形成碳环，且该碳环包括杂环或杂芳基。
此外，
Figure BDA0002550785060000103
可以是例如
Figure BDA0002550785060000104
Figure BDA0002550785060000105
包括通过开环反应得到的产物，所述开环反应包括从F-到R5的进攻过程(attacking process)，以及R5-Y键的裂解过程。
在本申请中，在
Figure BDA0002550785060000106
中，Y可以以Y-的状态存在，或可以以-OH、-SH、-OSO3H或-SO3H的状态存在。
本发明提供的生产含氟化合物的方法的另一实施例是如下反应3：
[反应3]
Figure BDA0002550785060000107
在反应3中，
n是0至6的整数。
季铵化合物作为起始原料，对应于前体有机化合物，可以包括用于亲核氟化反应的所有任选的已知材料。X与上述离去基团(LG)相同。
R6和R7各自独立地与R5相同，可以经由亚甲基、O、S或N连接以形成碳环，该碳环包括杂环和杂芳基。
反应1至反应3的前体有机化合物的具体实例包括
Figure BDA0002550785060000111
Figure BDA0002550785060000112
Figure BDA0002550785060000113
但不限于此。
在下文中，会具体说明每个取代基的含义。
烷基
具体实施例可以包括直链或支链的C1-20烷基、直链或支链的C1-15烷基、直链或支链的C1-10烷基和直链或支链的C1-5烷基，以及包括C＝C键和/或C≡C键的不饱和烷基也包括在内。
此外，构成烷基的一个或多个碳原子可以被选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。
烷氧基
烷氧基可以由“-O-烷基”表示，在本申请中，烷基与上文限定的烷基相同。
环烷基
具体的例子可以包括C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基、C3-4环烷基等，以及包括C＝C键和/或C≡C键的不饱和环烷基也包括在内。
芳基
具体的例子可以包括C6-10芳基、C6-8芳基、C6芳基、萘、蒽等。
杂环烷基
一个或多个碳原子被选自N、O和S的一个或多个杂原子取代的环烷基对应于杂环烷基。
杂芳基
一个或多个碳原子被选自N、O和S的一个或多个杂原子取代的芳基对应于杂芳基。
环烷基-烷基
环烷基-烷基可以由“-烷基-环烷基”表示，在本申请中，烷基和环烷基分别与上文限定的烷基和环烷基相同。
芳烷基
芳基-烷基可以由“-烷基-芳基”表示，在本申请中，烷基和芳基分别与上文限定的烷基和芳基相同。
杂环烷基-烷基
杂环烷基-烷基可以由“-烷基-杂环烷基”表示，在本申请中，烷基和杂环烷基分别与上文限定的烷基和杂环烷基相同。
杂芳基-烷基
杂芳基-烷基可以由“-烷基-杂芳基”表示，在本申请中，烷基和杂芳基分别与以上文限定的烷基和杂芳基相同。
环烷氧基
环烷氧基可以由“-O-环烷基”表示，在本申请中，环烷基与上文限定的环烷基相同。
芳氧基
芳氧基可以由“-O-芳基”表示，在本申请中，芳基与上文限定的芳基相同。
杂环烷氧基
杂环烷氧基可以由“-O-杂环烷基”表示，在本申请中，杂环烷基与上文限定的杂环烷基相同。
杂芳氧基
杂芳氧基可以由“-O-杂芳基”表示，在本申请中，杂芳基与上文限定的杂芳基相同。
卤素可以是选自-F、-Cl、-Br和-I中的一种或多种；羟基表示为-OH；硝基表示为-NO2；腈(氰基)表示为-CN；oxo表示为＝O；羰基表示为C＝O。
此外，取代基包括烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧代(＝O)、羰基等，
可以进一步由前述取代基取代，所述取代基包括烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基-烷基、芳基-烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基-烷基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、硝基、腈(氰基)、氧代(＝O)、羰基等，没有限制。
此外，本发明提供了一种通过使用溶解在具有不饱和烃基的醇溶剂中的前体化合物的溶液通过自动合成模块来生产18F-放射性药物的方法。18F-放射性药物的生产方法具有与含氟化合物的生产方法基本相同的构型(configuration)，因此省略具体说明以避免重复描述。
本发明在前体化合物的亲核氟化反应中使用通式1表示的化合物作为溶剂，由于通式1表示的溶剂包括醇官能团，因此抑制了由于碱引起的副反应增加，从而提高产物的收率，且前体化合物的溶解性很好。由于前体化合物在常规醇溶剂中的溶解度低，因此需要与另一种溶剂混合或加热，这是不利的。然而，由本发明的通式1表示的溶剂本身很好地溶解了前体化合物，该溶剂适合于18F偶联的有机氟化合物的合成，这需要自动化合成模块。由于自动合成模块所需的化合物和试剂以液态形式使用，因此，如果使用本发明通式1表示的溶剂，则可以稳定地自动合成18F标记的有机氟化合物。此外，由于本发明通式1表示的溶剂很好地溶于水，因此在进行亲核氟化反应后，使用水溶液的脱保护反应或诸如固相萃取的纯化方法可能变得容易。
为了验证本发明的效果，将使用本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂的情况与使用叔丁醇和叔戊醇作为溶剂的情况进行了比较，可以证实，本发明中以相对显著优异的收率生产有机氟化合物(参见实施例和实验例)。
在下文中，将参考实施例和实验例详细解释本发明。
然而，实施例和实验例仅用于说明本发明，本发明不限于此。
<实施例1>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
Figure BDA0002550785060000141
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经离子交换柱(QMA，HCO3)进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气同时加热至100℃以除去乙醇。4.0mg前体化合物(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-碘苯基)-2'-(甲氧基羰基)螺环[氮杂环丁烷-1,8'-双环[3,2,1]辛基-1-对甲苯磺酸盐(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-iodophenyl)-2'-(methoxycarbonyl)spiro[azetidine-1,8'-bicyclo[3,2,1]oct an]-1-ium p-toluenesulfonate)溶解于0.5ml 2-甲基-3-丁烯-2-醇中，然后放入反应容器中，并在100℃至120℃下反应10分钟。反应后，通过放射薄层色谱法(RADIO-TLC)分析反应产物，得到18F标记的产物。下表[表1]中示出了10分钟后通过放射薄层色谱法的分析结果。
<实施例2>使用“2-甲基-3-丁炔-2-醇”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
使用与<实施例1>中相同的方法制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
<比较例1>使用“MeCN”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
使用与<实施例1>相同的方法制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，不同之处在于使用MeCN代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂，反应温度为120℃而非100℃。
<比较例2>使用“叔丁醇”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
使用与<实施例1>相同的方法制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，不同之处在于使用叔丁醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
<比较例3>使用“10％MeCN/叔戊醇”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
使用与<实施例1>相同的方法制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，不同之处在于使用10％MeCN/叔戊醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
<比较例4>使用“1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇”作为溶剂制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
使用与<实施例1>相同的方法制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，不同之处在于使用1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂，反应温度为120℃而非100℃。
在下表1中，示出了实施例1和2以及比较例1至4中所使用的溶剂的种类、反应温度、反应时间和产物收率。
[表1]
Figure BDA0002550785060000151
Figure BDA0002550785060000161
如表1所示，
比较例1示出了在一般的18F标记反应中使用MeCN溶剂获得的实验结果，10分钟后产物的收率仅为11％。比较例2和比较例3示出与现有技术(KR 10-0789847)相对应的比较结果，叔丁醇的RADIO-TLC收率为56％，而叔戊醇的收率为63％。然而，前体化合物在室温下很少溶解于叔丁醇和叔戊醇中。
比较例4示出了与现有技术(KR 10-1605291)相对应的比较结果，该比较结果是通过使用1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇溶剂进行反应而得到的，示出了RADIO-TLC收率为11％。该收率比现有技术(KR 10-0789847)小约5倍，比本发明的实施例1小约8.36倍。
实施例1和实施例2示出了通过使用本发明的溶剂得到的实验结果。实施例1的2-甲基-3-丁烯-2-醇的RADIO-TLC收率为92％，实施例2的2-甲基-3-丁炔-2-醇的RADIO-TLC收率为87％。通过这种方式，可以证实，作为合成结果获得了比现有技术更高的收率。
此外，实施例1和实施例2中使用的溶剂的特点是在室温下充分溶解前体化合物。
也就是说，在现有技术中使用的溶剂，例如叔丁醇，叔戊醇和1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇在室温下(在约20℃至25℃的范围内)不能溶解前体化合物)。相反，用于本发明的溶剂2-甲基-3-丁烯-2-醇和2-甲基-3-丁炔-2-醇在室温下表现出很好地溶解前体化合物的特性。
在使用商业生产的18F标记的放射性药物的情况下，需要通过自动合成模块进行合成，化合物、试剂等必须以液态形式置于自动合成模块中。如果前体在溶剂中的溶解度低，则前体以溶液态注入自动合成模块可能会变得困难。
由于现有技术中使用的溶剂在室温下可能无法很好地溶解前体化合物，因此可以加热前体化合物和溶剂的混合物以制备暂时溶解的溶液态以置于自动合成模块中，但是将溶液置于自动合成模块后，如果将温度降低至室温，则溶解的前体化合物会再次固化，从而导致模块中的管子堵塞，溶液在其中流动，限制了前体足够量的流入。结果，18F标记的放射性药物的收率可能显著降低，可能产生生产缺陷。
然而，在将前体化合物很好地溶解在本发明的溶剂中的情况下，可以实现稳定生产18F-标记的放射性药物的效果。
<实施例3>使用“2-甲基-2-丁烯-2-醇”作为溶剂制备[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)
Figure BDA0002550785060000171
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)的交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。将25mg的FDG前体化合物(1,3,4,6-四-O-乙酰-2-O-三氟-甲磺酰-β-D-吡喃甘露糖)溶于0.5ml的2-甲基-3-丁烯-2-醇，然后放入反应容器中，并在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示于下表[表2]。
<实施例4>使用“2-甲基-2-丁炔-2-醇”作为溶剂制备[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)
使用与<实施例3>相同的方法制备[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
下表2中示出了使用的溶剂的种类以及实施例3和实施例4的收率。
[表2]
溶剂 RADIO-TLC(％)
实施例3 2-甲基-3-丁烯-2-醇 92
实施例4 2-甲基-3-丁炔-2-醇 90
如表2所示，
如果将本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂用于生产[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率92％(实施例3)，如果使用本发明的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂，则可以得到非常优异RADIO-TLC收率90％(实施例4)。因此，证实了如果将本发明的溶剂用于生产[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)，则可以以90％或更高的非常优异的收率得到所有产物。由此证实，本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂可以用作生产有机氟化合物的非常合适的溶剂。
<实施例5>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂制备[18F]FLT(氟胸苷)
Figure BDA0002550785060000181
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)的交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。将20mg FLT前体化合物(3-N-叔丁氧羰基-5'-O-三苯甲基-3'-O-糖基胸苷(3-N-Boc-5'-O-trityl-3'-O-nosyl-thymidine))溶于0.5ml的2-甲基-3-丁烯-2-醇中，放入反应容器中，在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示于下表[表3]中。
<实施例6>使用“2-甲基-3-丁炔-2-醇”作为溶剂制备[18F]FLT(氟胸苷)
使用与<实施例5>相同的方法制备[18F]FLT(氟胸苷)，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为溶剂。
[表3]
溶剂 RADIO-TLC(％)
实施例5 2-甲基-3-丁烯-2-醇 92
实施例6 2-甲基-3-丁炔-2-醇 77
如表3所示，
如果将本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂用于生产[18F]FLT(氟胸苷)，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率92％(实施例5)，如果使用本发明的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂，则可以得到非常优异RADIO-TLC收率77％(实施例6)。因此，证实了如果将本发明的溶剂用于生产[18F]FLT(氟胸苷)，则可以以非常优异的收率得到所有产物。由此证实，本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂可以用作生产有机氟化合物的非常合适的溶剂。
<实施例7>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂制备[18F]FC119S
Figure BDA0002550785060000191
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)的交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。5.0mg FC119S((2S)-3-((2-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-基((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)4-硝基苯磺酸丙酯溶于0.5ml 2-甲基-3-丁烯-2-醇中，然后放入反应容器中，并在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示于下表[表4]中。
<实施例8>使用“2-甲基-3-丁炔-2-醇”作为溶剂制备[18F]FC119S
使用与<实施例7>相同的方法制备[18F]FC119S，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
[表4]
溶剂 RADIO-TLC(％)
实施例7 2-甲基-3-丁烯-2-醇 93
实施例8 2-甲基-3-丁炔-2-醇 65
如表4所示，
如果将本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂用于制备[18F]FC119S，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率93％(实施例7)，如果使用本发明的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂，则可以得到非常优异RADIO-TLC收率65％(实施例8)。因此，证实了如果将本发明的溶剂用于生产[18F]FC119S，则可以以非常优异的收率得到所有产物。由此证实，本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂可以用作生产有机氟化合物的非常合适的溶剂。
<实施例9>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂制备2-(2-(2-([(([18F]氟乙氧基)乙氧基)乙基)叠氮化物
Figure BDA0002550785060000201
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)的交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。5.0mg的2-(2-(2-(2-炔丙基乙氧基)乙氧基)甲磺酸乙酯(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate)溶解于0.5ml的2-甲基-3-丁烯-2-醇中，然后放入反应容器中，并在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示出非常高的收率90％。
<实施例10>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”为溶剂制备2-(3-([(18F]氟)丙氧基)萘
Figure BDA0002550785060000202
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)的交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。将5.0mg的3-(萘-2-基氧基)甲磺酸丙酯(3-(naphthalene-2-yloxy)propyl methanesulfonate)溶解于0.5ml的2-甲基-3-丁烯-2-醇中，然后放入反应容器中，并在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示于下表[表5]中。
<实施例11>使用“2-甲基-3-丁炔-2-醇”作为溶剂制备2-(3-([18F]氟)丙氧基)萘
使用与<实施例10>相同的方法制备2-(3-([18F]氟)丙氧基)萘，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。
[表5]
溶剂 RADIO-TLC(％)
实施例10 2-甲基-3-丁烯-2-醇 97
实施例11 2-甲基-3-丁炔-2-醇 95
如表5所示，
如果将本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂用于生产2-(3-([[18F]氟)丙氧基)萘，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率97％(实施例10)，如果使用本发明的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率95％(实施例11)。因此，证实了如果将本发明的溶剂用于生产2-(3-([18F]氟)丙氧基)萘，则可以以95％或以上的非常优异的收率得到所有产物。由此证实，本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂可以用作生产有机氟化合物的非常合适的溶剂。
<实施例12>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂制备2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘
Figure BDA0002550785060000211
使溶解有[18F]氟化物(1-10mCi)离子的水溶液流经装有离子交换固相(QMA)交换柱进行收集，然后使3.0ml乙醇流经离子交换柱。将10mg Kryptofix 222-甲磺酸钾盐(K222-KOMs盐)溶解于1.0ml乙醇得到的溶液流经柱子，捕获[18F]氟化物，吹入氮气的同时加热至100℃以除去乙醇。10.0mg的1-(萘-2-基氧基)丙-2-甲磺酸甲酯(1-(naphthalene-2-yloxy)propan-2-yl methanesulfonate)溶解于0.5ml的2-甲基-3-丁烯-2-醇中，然后放入反应容器中，并在100℃下反应10分钟。10分钟后，通过RADIO-TLC分析反应产物，结果示于下表[表6]中。
<实施例13>使用“2-甲基-3-丁炔-2-醇”作为溶剂制备2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘
使用与<实施例12>相同的方法制备2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘，不同之处在于使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替2-甲基-3-丁烯-2-醇作为反应溶剂。[00234][表6]
溶剂 RADIO-TLC(％)
实施例12 2-甲基-3-丁烯-2-醇 91
实施例13 2-甲基-3-丁炔-2-醇 58
如表6所示，
如果将本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂用于生产2-(2-([([18F]氟)丙氧基)萘，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率91％(实施例12)，如果使用本发明的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂，则可以得到非常优异的RADIO-TLC收率58％(实施例13)。因此，证实了如果将本发明的溶剂用于生产2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘，则可以以优异的收率得到所有产物。由此证实，本发明的具有不饱和烃基的醇溶剂可以用作生产有机氟化合物的非常合适的溶剂。
<实验例1>根据反应溶剂的种类比较前体化合物的溶解度
进行了实验，用于比较在本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇溶剂和2-甲基-3-丁炔-2-醇溶剂中的溶解度，以及现有技术(KR 10-0789847)叔戊醇溶剂中的溶解度。将固态的FP-CIT、FDG、FLT、FMISO和FC119S的前体放入小瓶中，并向其中加入1.0ml每种溶剂，然后分别在室温和60℃摇动1分钟，用于溶解。用肉眼观察小瓶，观察结果总结在如下[表7]中。
[表7]
Figure BDA0002550785060000221
如表7所示，
在使用叔戊醇作为现有技术溶剂的情况下，所有前体在室温下都是不溶的，即使加热至60℃，FLT和FC119S前体也不溶。如果在一段时间后冷却至室温，则在60℃溶解的FP-CIT、FGD和FMISO前体会再次以固体形式沉淀。
因此，由于PET放射性药物的生产需要通过自动合成模块，前体化合物需要以在反应溶剂中良好溶解的状态下使用，因此叔戊醇的溶解性较差，不适于药品的实际生产。
相反，在室温下，除FMISO以外的所有前体化合物均很好地溶解于本发明的2-甲基-3-丁烯-2-醇中，除FLT以外的所有前体化合物均在室温下很好地溶解于2-甲基-3-丁炔-2-醇。如果加热至60℃，则证实所有前体化合物都溶解于2-甲基-3-丁烯-2-醇和2-甲基-3-丁炔-2-醇中。另外，尽管通过加热至60℃将溶解的FLT和FMISO溶液冷却至室温，但是前体化合物没有作为固体沉淀。
为了使用自动化合成模块生产18F-放射性药物，前体化合物需要以溶液态使用。在室温或60℃下，通过加热将大多数前体化合物充分溶解在2-甲基-3-丁烯-2-醇和2-甲基-3-丁炔-2-醇中，冷却至室温后保持溶液状态。因此，与常规的叔醇溶剂不同，本发明的溶剂对化合物具有优异的溶解性，并且是通过自动合成模块生产PET放射性药物的更合适的溶剂。
<实验例2>使用“2-甲基-3-丁烯-2-醇”作为溶剂自动合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)
进行了使用自动合成模块生产[18F]FP-CIT的实验，条件与实施例1相同。将CSCHEM有限公司的sCUBE模块用作自动合成模块，使用实施例1的一次性盒和试剂盒。将溶解有4mg FP-CIT前体的1.5ml的2-甲基-3-丁烯-醇溶液用于反应，反应之后，使用安装在sCUBE自动综合模块上的高效液相色谱法(HPLC)进行纯化。将如此分离的[18F]FP-CIT用40ml蒸馏水稀释，吸附在C-18柱(SePak)上，用蒸馏水洗涤，并用2.0ml乙醇洗脱。此过程再重复两次。下表8总结了自动合成实验的结果。
[表8]
次数 1 2 3
收率(％，衰减校正) 32.7 34.0 35.2
如上所述，已经参照优选的制备实施例、实施例和实验例对本发明进行了详细说明，但是本发明的范围不限于具体的实施例，而应由所附的权利要求书来解释。此外，应该理解，本领域的普通技术人员可以在本发明的精神和范围内做出各种改变和修改。

Claims (14)

1.一种生产含氟化合物的方法，包括：
使具有离去基团(LG)的化合物与氟化物在溶剂中反应，
其中所述溶剂由如下通式1表示：
[通式1]
Figure FDA0002550785050000011
其中，在通式1中，
R1和R2独立地是氢、未取代或取代的烷基，或未取代或取代的环烷基；和
R3是烯基或炔基。
2.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中
R1和R2独立地是氢、未取代或卤素取代的烷基，或未取代或卤素取代的环烷基；和
R3是烯基或炔基。
3.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中，
R1和R2独立地是氢、未取代或取代的C1-10烷基，或未取代或取代的C1-10环烷基；和
R3是烯基或炔基。
4.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中，
R1和R2独立地是氢、甲基或乙基；和
R3是乙烯基或乙炔基。
5.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述氟化物为[18F]氟化物。
6.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述反应进行5分钟至60分钟。
7.根据权利要求1所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述反应在60℃至160℃的温度范围内进行。
8.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物[18F]氟丙基甲酯基托品烷([18F]FP-CIT)，由如下通式3表示：
[通式3]
Figure FDA0002550785050000021
9.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物为[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)，由如下通式4表示：
[通式4]
Figure FDA0002550785050000022
10.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物为[18F]氟-L-胸苷([18F]FLT)，由如下通式5表示：
[通式5]
Figure FDA0002550785050000023
11.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物为6-(3-[18F]氟-2-羟丙氧基)-2-(2-(4-甲氨基)吡啶-5-基)苯并噻唑([18F]FC119S)，由如下通式6表示：
[通式6]
Figure FDA0002550785050000024
12.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物是2-(2-(2-[18F]氟乙氧基)乙氧基)乙基叠氮化物((2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethoxy)ethylazide)，由如下通式7表示：
[通式7]
Figure FDA0002550785050000031
13.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物为2-(3-([18F]氟)丙氧基)萘，由如下通式8表示：
[通式8]
Figure FDA0002550785050000032
14.根据权利要求1或5所述的生产含氟化合物的方法，其中，所述含氟化合物为2-(2-([18F]氟)丙氧基)萘，由如下通式9表示：
[通式9]
Figure FDA0002550785050000033
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