KR102063498B1 - 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법 - Google Patents

불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102063498B1
KR102063498B1 KR1020190075528A KR20190075528A KR102063498B1 KR 102063498 B1 KR102063498 B1 KR 102063498B1 KR 1020190075528 A KR1020190075528 A KR 1020190075528A KR 20190075528 A KR20190075528 A KR 20190075528A KR 102063498 B1 KR102063498 B1 KR 102063498B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solvent
compound
methyl
alkyl
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020190075528A
Other languages
English (en)
Inventor
지대윤
이병세
추소영
정현진
김현석
Original Assignee
(주)퓨쳐켐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)퓨쳐켐 filed Critical (주)퓨쳐켐
Priority to KR1020190075528A priority Critical patent/KR102063498B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102063498B1 publication Critical patent/KR102063498B1/ko
Priority to US16/888,272 priority patent/US11306091B2/en
Priority to EP20178100.2A priority patent/EP3757101B1/en
Priority to CN202010575412.3A priority patent/CN111662343A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/005—Sugars; Derivatives thereof; Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 [18F]플루오린을 포함한 유기플루오로 화합물의 제조에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 용매를 친핵성 플루오르화 반응에 사용함으로써 고수율로 유기 플루오로화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 매우 우수하여, 18F-표지 방사성 의약품의 자동합성에 적합한 이점이 있다.

Description

불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법{Process for producing fluorinated compounds using alcohol solvent having unsaturated hydrocarbon}
본 발명은 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 사용하여 플루오린-18이 결합된 플루오로 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
자기공명영상술(MRI)이나 컴퓨터 단층촬영술(CT)과 같은 해부학적 영상을 주는 영상술과 달리 양전자방출 단층촬영술(PET)은 감마선을 방출하는 방사성동위원소가 결합된 분자탐침을 이용하여 인체 내 생화학적 변화를 감지하는 기술이다. 따라서 육안으로는 확인할 수 없는 질병의 조기진단 및 재발여부, 치료 효과 검증이 가능하다. PET에 사용되는 방사성동위원소는 반감기가 짧고 투과력과 감도가 높은 감마선을 방출하기 때문에 방사선 피폭이 적고 독성이 나타나지 않는 수준의 극미량이 사용된다. 특정 질병을 표적하는 화합물에 양전자방출 방사성동위원소를 표지하면 질병 진단을 위한 PET 방사성의약품이 된다. 질병에 따른 다양한 PET 방사성의약품을 통해 암, 심혈관 질환, 뇌 질환 등의 진단 영상을 얻을 수 있다. (비특허문헌 1. M. Ametamey, M. Honer, P. A. Schubiger, Chem. Rev. 2008, 108, 1501-1516.; J. K. Willmann, N. van Bruggen, L. M. Dinkelborg, S. S. Gambhir, Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 591-607.; P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033.; M. E. Phelps, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 9226-9233.; C. S. Levin, Eur. J. Med. Mol. Imaging 2005, 32, S325-S345.)
여러 가지 양전자방출 방사성동위원소 중에서 플루오린-18은 의약품 합성 및 사용에 적합한 110분의 반감기를 가지며 싸이클로트론을 이용하여 손쉽게 고용량 생산이 가능하다. 또한 방출되는 에너지가 낮고 비방사능 (specific activity)이 높기 때문에 영상의 해상도가 좋은 장점이 있어 가장 많이 이용되고 있는 핵종이다. (비특허문헌 2. M.-C. Lasne, C. Perrio, J. Rouden, L. Barre, D. Roeda, F. Dolle, C. Crouzel, Top. Curr. Chem. 2002, 222, 201-258.; C. Olivier, L. Andre´, C. Jean-Franc¸ois, V. Jean-Philippe, R. Pierre, H. Roland, Eur. J. Nucl. Med. Mol. I. 2004, 31, 1183-1206.; P. H. Elsinga, Methods 2002, 27, 208-217.; M. J. Welch, C. S. Redvanly, Handbook of Radiopharmaceuticals, Radiochemistry and Applications, John Wiley & Sons, 2003.; M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599-602.)
플루오린-18은 일반적으로 [18F]플루오라이드 음이온 형태로 사용되지만 [18F]플루오라이드 음이온은 매우 안정하고 반응성이 낮기 때문에 유기화합물에 결합시키기가 쉽지 않다. 또한 [18F]플루오라이드는 양성자성 수소와 강한 수소결합을 이뤄 친핵성이 감소되기 때문에 보통 무수 조건하에서 반응시키는 특징이 있다.
일반적으로 친핵성 플루오르화 반응에서 [18F]플루오라이드 음이온의 반응성을 증가시키기 위하여 과량의 상전이 촉매와 극성의 비양성자성 용매를 사용한다. 하지만 필수적으로 첨가하는 염기의 반응성도 같이 증가하여 다양한 부생성물이 형성되는 단점이 있다. 부생성물 형성으로 인한 유기플루오로 생성물의 수율 저하를 보완해주기 위해 전구체 화합물의 양을 보다 많이 쓰게 되는데, 이는 반응 후 생성물 정제를 어렵게 하는 요인이 된다. (비특허문헌 3. S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929-938.; M. Suehiro, S. Vallabhajosula, S. J. Goldsmith, D. J. Ballon, Appl. Radiat. Isot. 2007, 65, 1350-1358.)
양성자성 용매인 알코올 용매는 강한 수소결합을 형성하여 플루오라이드 음이온의 친핵성을 크게 감소시키기 때문에 메탄올과 에탄올 등은 실제 반응에 사용되지 않는다. 하지만 t-부탄올 또는 t-아밀 알코올과 같은 3차 알코올의 경우 플루오라이드 음이온과의 수소결합이 약하여 상대적으로 친핵성이 증가하게 된다. 따라서 3차 알코올 용매는 플루오라이드 음이온의 염기성과 과량 사용하는 염기의 반응성을 약한 수소결합으로 억제하여 부반응을 크게 감소시키는 반면, 플루오라이드 음이온의 친핵성을 상대적으로 높여 친핵성 플루오르화 반응이 가능하게 한다. (비특허문헌 4. D. W. Kim, D. S. Ahn, Y. H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi. J .Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16394.)
비양성자성 용매를 사용하는 전통적인 친핵성 [18F]플루오르화 반응에서 낮은 수율을 보였던 [18F]FLT, [18F]FP-CIT 등의 경우 3차 알코올 용매를 사용함으로써 수율이 크게 향상됨을 확인하였다. (비특허문헌 5. S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, B. S. Lee, J. S. Ryu, D. H. Moon, J. Label. Compd. Radiopharm. 2008, 51, 80-82.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, S. H. Kang, H. S. Kil, J. S. Kim, D. H. Moon, Nucl. Med. Biol. 2007, 34, 345-351.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, H. S. Kil, E. N. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007, 34, 1406.)
18F (플루오린-18)가 표지된 PET 방사성의약품은 자동합성장비를 통해서 생산되어야 하며, 생산에 필요한 시약 및 화합물들은 용액 상태로 사용되어야 한다. 하지만 3차 알코올은 유기화합물에 대한 용해도가 낮아 PET 방사성의약품 합성에 사용되는 대부분의 전구체 화합물이 녹지 않는 단점이 있다. 이는 실제 PET 방사성의약품의 자동합성을 어렵게 함으로써 산업적 이용 가치를 떨어뜨리는 요인이 된다.
3차 알코올의 낮은 용해도를 개선하기 위해 다른 용매를 추가하여 녹이거나 PET 방사성의약품의 자동합성 시작 전에 용액을 가열하여 녹이는 시도가 있으나 결국 생산 수율을 감소시킬 뿐만 아니라 생산 실패의 원인이 된다.
본 발명의 목적은 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 사용하여 18F이 결합된 유기플루오로 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오로 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 플루오로 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019064855316-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 사이클로알킬이고; 및
R3는 알케닐(alkenyl) 또는 알카이닐(alkynyl)이다).
본 발명에 따른 유기플루오로 화합물의 제조방법은 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 사용함으로써, 종래의 MeCN, t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 등을 용매로서 사용한 제조방법에 비해 높은 수율로 18F-표지 방사성 의약품을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 매우 우수하여, 18F-표지 방사성 의약품의 자동합성에 적합한 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 물에도 잘 용해되기 때문에 친핵성 플루오로화 반응 후 산 또는 염기 수용액을 사용하는 추가적인 탈보호기 반응이나 생성물의 고체상 추출(Solid Phase Extraction)등의 정제과정이 용이해지는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 플루오린-18은 일반적으로 [18F]플루오라이드 음이온 형태로 사용되지만 [18F]플루오라이드 음이온은 매우 안정하고 반응성이 낮기 때문에 유기화합물에 결합시키기가 쉽지 않다. 이에, [18F]플루오라이드 음이온의 반응성을 증가시키기 위하여 과량의 상전이 촉매와 극성의 비양성자성 용매를 사용하기도 하지만, 다양한 부생성물이 형성되는 단점이 있다. 또한, t-부탄올 또는 t-아밀 알코올과 같은 3차 알코올의 경우 플루오라이드 음이온과의 수소결합이 약하여 상대적으로 친핵성을 증가하게 하여, 친핵성 플루오르화 반응을 가능하게 하지만, 3차 알코올은 유기화합물에 대한 용해도가 낮아 PET 방사성의약품 합성에 사용되는 대부분의 전구체 화합물이 녹지 않는 단점이 있다. 이는 실제 PET 방사성의약품의 자동합성을 어렵게 함으로써 산업적 이용 가치를 떨어뜨리는 요인이 된다.
본 발명은 친핵성 플루오르화 반응의 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 도입하여 [18F]플루오라이드 음이온의 반응성을 증가시킬 뿐만 아니라, PET 방사성의약품 합성에 사용되는 전구체 화합물의 용해도를 증가시켰다. 결론적으로 본 발명은 [18F]플루오로 화합물 제조 및 나아가 실제 PET 방사성의약품 합성 산업에서 용매를 대체할 수 있는 방안을 마련하여 주며, 향후 상용화에 크게 기여할 수 있다.
본 발명은 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오로 화합물의 제조방법에 있어서,
상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 플루오로 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019064855316-pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 사이클로알킬이고; 및
R3는 알케닐(alkenyl) 또는 알카이닐(alkynyl)이다).
이때, 상기 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 고리화 알킬일 수 있다.
상기 R1 및 R2는 R1 및 R2가 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
상기 알킬은 C1-10의 알킬일 수 있고, C1-8의 알킬일 수 있고, C1-6의 알킬일 수 있고, C1-5의 알킬일 수 있고, C1-3의 알킬일 수 있고, C1-2의 알킬일 수 있고, 또는 C1의 알킬일 수 있다.
상기 사이클로알킬은 C3-10의 사이클로알킬일 수 있고, C4-9의 사이클로알킬일 수 있고, C5-8의 사이클로알킬일 수 있고, C6-8의 사이클로알킬일 수 있고, 또는 C5-6의 사이클로알킬일 수 있다.
상기 R3은 알케닐(alkenyl) 또는 알카이닐(alkynyl)일 수 있는데,
상기 알케닐은 C2-10의 알케닐일 수 있고, C2-8의 알케닐일 수 있고, C2-6의 알케닐일 수 있고, C2-4의 알케닐일 수 있고, C2의 알케닐일 수 있다.
상기 알카이닐은 C2-10의 알카이닐일 수 있고, C2-8의 알카이닐일 수 있고, C2-6의 알카이닐일 수 있고, C2-4의 알카이닐일 수 있고, C2의 알카이닐일 수 있다.
상기 알케닐 및 알카이닐은 불포화 탄소가 직접 연결되거나, 불포화 탄소가 알킬렌이 개재되어 연결되는 것을 포함한다.
예를 들어, R3이 알케닐일 경우에는, 하기 화학식 10으로 표시될 수 있고,
[화학식 10]
Figure 112019064855316-pat00003
R3이 알카이닐일 경우에는, 하기 화학식 11로 표시될 수 있고,
[화학식 11]
Figure 112019064855316-pat00004
이때, 상기 A1는 C0-4알킬렌이고;
상기 A2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-2알킬일 수 있다.
바람직하게는 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 알킬, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 사이클로알킬일 수 있다.
또, 바람직하게는 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10사이클로알킬일 수 있다.
더욱 바람직하게는 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸기, 또는 에틸기이고; 및
상기 R3는 에텐일(ethenyl), 또는 에틴일(ethynyl)일 수 있다.
또한, 상기 플루오라이드는 [18F]플루오라이드일 수 있다.
이때, 상기 [18F]플루오라이드는 [18F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 염으로부터 제공될 수 있다. 상기 플루오라이드 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘으로 구성되는 알칼리 금속 플루오라이드 염; 마그네슘, 칼슘, 스트론툼 및 바륨으로 구성되는 알카리 토금속 플루오라이드 염; 또는 테트라알킬암모늄 플루오라이드나, 테트라알킬포스포늄 플루오라이드 염 등을 사용할 수 있으나, 공지된 염 형태라면 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 플루오라이드 염에 포함된 플루오라이드 음이온은 이온 교환 고체상이 채워진 컬럼 또는 카트리지 내에 포획될 수 있으며, 바람직하게는 QMA (Waters)나 Chromafix (Macherey-Nagel)을 사용하여 포획할 수 있다. 컬럼 또는 카트리지에 포획된 [18F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 음이온은 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬포스포늄 염, 크립탄드-포타슘 염에서 선택된 어느 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다. 바람직하게는, 테트라부틸암모늄 염 또는 크립토픽스222-포타슘 염에서 선택된 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다.
나아가, 상기 이탈기(Leaving Group, LG)는 할로기, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기(Group), 또는 고리 열림반응이 일어날 수 있는 헤테로카보사이클을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019064855316-pat00005
(상기 화학식 2에서,
R4은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환 또는 치환된 C1-10알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴 C1-10알킬이고,
상기 치환된 알킬, 아릴 및 아릴 알킬은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬, 아릴 및 아릴 알킬이다).
바람직하게는 상기 화학식 2에서,
상기 R4은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환 또는 치환된 C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-3알킬이고,
상기 치환된 알킬, 페닐기 및 페닐 알킬은 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알콕시, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬, 페닐기 및 페닐 알킬일 수 있다.
상기 화학식 2는 몇 가지 구체예를 들면,
Figure 112019064855316-pat00006
,
Figure 112019064855316-pat00007
,
Figure 112019064855316-pat00008
, 또는
Figure 112019064855316-pat00009
일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 할로기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다.
상기 고리 열림반응에 의해서 이탈기가 형성되는 경우의 이탈기는 예시적으로, 전구체 상태에서 O, S, OSO3, SO3, N+R6R7를 포함하여 고리화되었다가, 반응시 고리열림에 의해서 OH, SH, OSO3H, SO3H, NR6R7등의 형태로 변화되는 것을 포함한다.
나아가, 상기 반응시간은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 5분 내지 60분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 55분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 50분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 45분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 40분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 35분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 30분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 25분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 20분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 15분 동안 수행할 수 있고, 5분 내지 10분 동안 수행할 수 있다. 이때, 상기 반응 시간이 5분 미만이면 목적하는 18F-표지 방사성 의약품, 즉, 플루오르화 화합물이 충분히 생성되지 못하는 문제가 있고, 상기 반응 시간이 60분 초과이면 반응이 완결되는데 필요한 시간 이상으로 반응을 유도하여 시간이 낭비되는 문제가 있다.
또한, 상기 반응 온도는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 60 ℃ 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 60 ℃ 내지 150 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 70 ℃ 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 70 ℃ 내지 150 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 80 ℃ 내지 140 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 ℃ 내지 130 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 90 ℃ 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 95 ℃ 내지 125 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 95 ℃ 내지 120 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 95 ℃ 내지 115 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 ℃ 내지 120 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 ℃ 내지 115 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 ℃ 내지 125 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 ℃ 내지 130 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 105 ℃ 내지 120 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 100 ℃ 내지 110 ℃ 온도 범위에서 수행할 수 있다. 이때, 상기 반응 온도가 60 ℃ 미만이면 충분한 반응이 유도되지 못하는 문제가 있고, 상기 반응 온도가 160 ℃ 초과이면 필요 이상의 높은 온도로 인하여 부산물이 생성되어 목적하는 19F-표지 방사성 의약품의 수율이 저하될 가능성이 있다.
나아가, 상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]FP-CIT)일 수 있고:
[화학식 3]
Figure 112019064855316-pat00010
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 [18F]플루오로데옥시글루코오스 ([18F]FDG)일 수 있고:
[화학식 4]
Figure 112019064855316-pat00011
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 [18F]플루오로-L-티미딘 ([18F]FLT)일 수 있고:
[화학식 5]
Figure 112019064855316-pat00012
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 6-(3-[18F]플루오로-2-히드록시프로필옥시)-2-(2-(4-메틸아미노)피리딘-5-일)벤조싸이아졸 ([18F]FC119S)일 수 있고:
[화학식 6]
Figure 112019064855316-pat00013
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 2-(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시)에틸아자이드일 수 있고:
[화학식 7]
Figure 112019064855316-pat00014
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 2-(3-([18F]플루오로)프로폭시)나프탈렌일 수 있고:
[화학식 8]
Figure 112019064855316-pat00015
;
상기 플루오로 화합물은 하기 화학식 9로 표시되는 2-(2-([18F]플루오로)프로폭시)나프탈렌일 수 있다:
[화학식 9]
Figure 112019064855316-pat00016
.
본 발명에서 제공되는 플루오로 화합물의 제조방법의 일례는 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112019064855316-pat00017
상기 반응식 1에서,
R5-X는 전구체 유기화합물에 해당하며, 친핵성 플루오로화 반응에 사용될 수 있는 임의의 공지된 물질을 모두 포함할 수 있다. X는 상술한 이탈기(Leaving Group, LG)이다.
상기 R5는 지방족 화합물(aliphatic compound)일 수 있다. 이때, 지방족 화합물이란 고리가 없는 사슬형 화합물, 고리 구조를 갖는 고리형 화합물, 포화 화합물, 불포화 화합물을 모두 포함한다. 하나의 예시로 상기 지방족 화합물은 C1-100의 유기 화합물일 수 있고, C1-80의 유기 화합물일 수 있고, C1-60의 유기 화합물일 수 있고, C1-40의 유기 화합물일 수 있고, C1-20의 유기 화합물일 수 있다.
이때, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.
또한, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 수소 원자가 후술하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있다: 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등. 이때, 상기 치환체는 포화일 수도 있고, 불포화일 수도 있다. 이때 불포화란, 하나 이상의 C=C 결합, 또는 하나 이상의 C≡C 결합을 포함할 경우를 의미하며, C=C 결합과 C≡C 결합을 함께 포함하는 경우도 해당한다.
또한, 상기 R5-X는 sp3 탄소에 상기 이탈기 X가 연결된 형태일 수 있고,
상기 sp3 탄소는 알킬 또는 사이클로알킬을 이루는 탄소 중의 하나이다.
상기 알킬 또는 사이클로알킬의 탄소는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
상기 알킬 또는 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 또는 카보닐로 치환될 수 있고,
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 다리걸친 고리형, 접합된 고리형, 스파이로 고리형, 또는 곁가지를 가진 고리형일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 플루오로 화합물의 제조방법의 다른 예는 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
Figure 112019064855316-pat00018
상기 반응식 2에서,
상기
Figure 112019064855316-pat00019
는 카보사이클이고, 상기 카보사이클은 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 포함한다.
상기 R5는 상술한 R5와 동일하다.
상기 Y는 O, S, NR6R7, OSO3, 및 SO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나일 수 있다.
상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 상술한 R5와 동일할 수 있고, 또는 메틸렌, 산소, 황 질소로 연결되어 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클은 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 포함한다.
또한, 상기
Figure 112019064855316-pat00020
의 일례로는
Figure 112019064855316-pat00021
일 수 있다.
상기
Figure 112019064855316-pat00022
는 F-가
Figure 112019064855316-pat00023
의 R5를 공격하는 과정과 R5-Y 결합이 끊어지는 과정을 포함하는 고리열림반응(ring opening reaction)이 일어난 생성물인 것을 포함한다.
이때,
Figure 112019064855316-pat00024
에서, 상기 Y는 Y- 인 상태로 존재할 수도 있고, 또는 -OH, -SH, -OSO3H, 또는 -SO3H의 상태로 존재할 수도 있다.
본 발명에서 제공되는 플루오로 화합물의 제조방법의 또 다른 예는 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure 112019064855316-pat00025
상기 반응식 3에서,
n은 0 내지 6의 정수이고,
출발물질인 4가 암모늄 화합물은 전구체 유기화합물에 해당하며, 친핵성 플루오로화 반응에 사용될 수 있는 임의의 공지된 물질은 모두 포함할 수 있다. X는 상술한 이탈기(Leaving Group, LG)와 동일하다.
R6와 R7은 각각 독립적으로 상술한 R5와 동일하며, 메틸렌, O, S, N로 연결되어 카보사이클을 형성할 수 있고, 상기 카보사이클은 헤테로사이클, 헤테로아릴을 포함한다.
상기 반응식 1 내지 반응식 3의 전구체 유기화합물의 몇가지 구체예를 들면,
Figure 112019064855316-pat00026
,
Figure 112019064855316-pat00027
,
Figure 112019064855316-pat00028
,
Figure 112019064855316-pat00029
,
Figure 112019064855316-pat00030
,
Figure 112019064855316-pat00031
, 또는
Figure 112019064855316-pat00032
가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 상기 각각의 치환체가 의미하는 바를 구체적으로 설명한다.
알킬
C1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 알킬도 포함한다.
뿐만 아니라, 상기 알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.
알콕시
"-O-알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬은 상기 정의한 알킬과 동일하다.
사이클로알킬
C3-15의 사이클로알킬, C3-10의 사이클로알킬, C3-8의 사이클로알킬, C3-7의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알킬, C3-5의 사이클로알킬, C3-4의 사이클로알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 사이클로알킬도 포함한다.
아릴
C6-10의 아릴, C6-8의 아릴, C6의 아릴, 나프탈렌, 안트라센 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있다.
헤테로사이클로알킬
상술한 사이클로알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로사이클로알킬에 해당한다.
헤테로아릴
상술한 아릴을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로아릴에 해당한다.
사이클로알킬-알킬
"-알킬-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 사이클로알킬과 동일하다.
아릴-알킬
"-알킬-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 아릴은 각각 상기 정의한 알킬 및 아릴과 동일하다.
헤테로사이클로알킬-알킬
"-알킬-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로사이클로알킬과 동일하다.
헤테로아릴-알킬
"-알킬-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴 및 알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로아릴과 동일하다.
사이클로알킬옥시
"-O-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의한 사이클로알킬과 동일하다.
아릴옥시
"-O-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 아릴은 상기 정의한 아릴과 동일하다.
헤테로사이클로알킬옥시
"-O-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로사이클로알킬은 상기 정의한 헤테로사이클로알킬과 동일하다.
헤테로아릴옥시
"-O-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴은 상기 정의한 헤테로아릴과 동일하다.
할로겐은 -F, -Cl, -Br, -I 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고; 히드록시는 -OH를 의미하고; 나이트로는 -NO2를 의미하고; 나이트릴(시아노)는 -CN을 의미하고; 옥소는 =O를 의미하고; 카보닐은 C=O를 의미한다.
추가적으로, 상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체에는,
상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체가 더 치환될 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매로 용해시킨 전구체 화합물 용액을 이용하여 자동합성장비를 통한 18F-방사성의약품의 제조방법을 제공한다. 상기 18F-방사성의약품의 제조방법은 실질적으로 상술한 플루오로화 화합물의 제조방법과 구성이 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명은 전구체 화합물의 친핵성 플루오로화 반응에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 용매로 사용하는 것으로, 화학식 1로 표시되는 용매는 알코올 작용기를 포함하기 때문에 염기에 의한 부반응을 억제하여 생성물의 수율을 증가시킬 뿐만 아니라 전구체 화합물에 대한 용해도가 좋은 특징이 있다. 기존의 알코올 용매는 전구체 화합물에 대한 용해도가 낮아 다른 용매와 섞어 사용하거나 가열하여 용해시켜야 하는 단점이 있으나 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매는 그 자체만으로 전구체 화합물을 잘 용해하기 때문에 자동합성장비를 사용해야 하는 18F-결합된 유기플루오로 화합물 합성에 적합하다. 자동합성장비에 필요한 화합물 및 시약은 용액 상태로 사용해야 하기 때문에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매를 사용하면 안정적인 18F-표지 유기플루오로 화합물의 자동합성이 가능해 진다. 또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 용매는 물에도 잘 용해되기 때문에 친핵성 플루오르화 반응 후 수용액을 사용하는 탈보호기 반응이나 생성물의 고체상 추출 (Solid Phase Extraction)등의 정제과정이 용이해지는 효과가 있다.
상기 본 발명의 효과를 입증하기 위하여, t-부탄올, t-아밀 알코올을 용매로서 사용한 경우에 비해, 본 발명의 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 사용한 경우, 상대적으로 현저히 우수한 수율로 유기플루오르화 화합물을 제조할 수 있음을 확인하였다(실시예, 실험예 참조).
이하, 본 발명을 후술하는 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
Figure 112019064855316-pat00033
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 카트리지 (QMA, HCO3)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 ℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 전구체 화합물 (1'R, 2'S, 3'S, 5'S)-3'-(4-iodophenyl)-2'-(methoxycarbonyl)spiro[azetidine-1,8'-bicyclo[3,2,1]octan]-1-ium p-toluenesulfonate) 4.0 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 내지 120 ℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석하여 18F-표지 수율을 얻었다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 1]와 같다.
<실시예 2> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)를 제조하였다.
<비교예 1> "MeCN"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, MeCN를 사용하고, 반응을 100 ℃ 대신 120 ℃에서 수행하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)를 제조하였다.
<비교예 2> "t-부탄올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, t-부탄올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)를 제조하였다.
<비교예 3> "10% MeCN/t-아밀 알코올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 10% MeCN/t-아밀 알코올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)를 제조하였다.
<비교예 4> "1-메톡시-2-메틸-2-프로판올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 사용하고, 반응을 100 ℃ 대신 120 ℃에서 수행하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 1>과 동일한 방법을 통해 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [18F]FP-CIT)를 제조하였다.
하기 표 1에, 상기 실시예 1 및 2, 비교예 1 내지 4에서 각각 사용한 용매의 종류, 반응 온도, 반응 시간, 생성물 수율을 나타내었다.
용매 온도 (℃) 시간 (분) Radio-TLC (%) 비고
실시예 1 2-메틸-3-부텐-2-올 100 10 92 본 발명
실시예 2 2-메틸-3-부틴-2-올 100 10 87 본 발명
비교예 1 MeCN 120 10 11 -
비교예 2 t-부탄올 100 10 56 KR 10-0789847
비교예 3 10% MeCN/t-아밀 알코올 100 10 63 KR 10-0789847
비교예 4 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 120 10 11 KR 10-1605291
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
비교예 1은 일반적인 18F-표지 반응에서 사용하는 MeCN 용매를 사용한 실험 결과이며 10분 후 생성물 수율이 11%에 그쳤다. 비교예 2 및 비교예 3은 선행기술 (KR 10-0789847)에 해당하는 비교결과로서, t-부탄올은 56%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보인 반면, t-아밀 알코올은 63%의 수율을 보였다. 하지만, t-부탄올과 t-아밀 알코올은 상온에서 전구체 화합물을 거의 용해시키지 못하였다.
비교예 4는 선행기술 (KR 10-1605291)에 해당하는 비교결과로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 용매로 사용하여 반응시킨 결과, 11%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보였다. 이는 선행기술 (KR 10-0789847)에 비해 약 5배 낮고, 본 발명 실시예 1에 비해 약 8.36배 낮은 수준이다.
실시예 1과 실시예 2는 본 발명에 따른 용매를 사용하여 실험한 결과로서, 실시예 1의 2-메틸-3-부텐-2-올의 경우 92%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보였고, 실시예 2의 2-메틸-3-부틴-2-올의 경우 87%의 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 보였다. 이를 통해 선행기술보다 상대적으로 고수율의 합성결과를 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실시예 1과 실시예 2에서 사용한 용매는 전구체 화합물을 상온에서 잘 용해하는 특성이 있었다.
즉, 선행기술에서 사용한 용매인 t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 등은 상온(약 20 내지 25℃ 범위)에서 전구체 화합물을 용해시키지 못하는 반면, 본 발명에서 사용한 용매인 2-메틸-3-부텐-2-올 및 2-메틸-3-부틴-2-올의 경우 상온에서 전구체 화합물을 잘 용해하는 특성을 보였다.
상업용으로 생산하는 18F-표지 방사성 의약품의 경우 자동합성장비를 통해 합성되어야 하며, 자동합성장비에 들어가는 화합물, 시약 등은 반드시 액체 상태로 넣어야 한다. 만약, 용매가 전구체에 대한 용해도가 낮을 경우 자동합성장비에 전구체를 용액 상태로 넣는 것 자체가 어려워지는 문제가 있다.
선행기술에서 사용한 용매는 상온에서 전구체 화합물을 잘 용해시키지 못하므로, 전구체 화합물과 용매의 혼합물을 가열하여 임시적으로 전구체 화합물이 용해된 용액 형태로 제조하여 자동합성장비에 넣지만, 용액을 자동합성장비에 넣은 후 온도가 다시 상온으로 식게 되면 용해되었던 전구체 화합물이 고체화되어, 결과적으로 용액이 지나가는 장비 내 튜브를 막고, 충분한 양의 전구체가 유입되지 못하여, 결과적으로 18F-표지 방사성의약품 생산 수율이 현저히 떨어져 생산에 실패하는 문제가 발생한다.
하지만, 본 발명에서 사용한 용매와 같이 전구체 화합물을 상온에서 잘 용해시킬 경우, 결과적으로 18F-표지 방사성의약품의 안정적 생산이 가능한 효과가 있음을 알 수 있다.
<실시예 3> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]FDG(Fluorodeoxyglucose) 제조
Figure 112019064855316-pat00034
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 ℃로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. FDG 전구체(1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose) 25 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 2]와 같다.
<실시예 4> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]FDG(Fluorodeoxyglucose) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 3>과 동일한 방법을 통해 [18F]FDG(Fluorodeoxyglucose)를 제조하였다.
하기 표 2에 상기 실시예 3 및 실시예 4에서 각각 사용한 용매의 종류 및 생성물 수율을 나타내었다.
용매 Radio-TLC (%)
실시예 3 2-메틸-3-부텐-2-올 92
실시예 4 2-메틸-3-부틴-2-올 90
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
[18F]FDG(Fluorodeoxyglucose)의 제조에 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매를 사용하면 92%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있고(실시예 3), 본 발명에 따른 2-메틸-3-부틴-2-올 용매를 사용하면 90%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있었다(실시예 4). 따라서, [18F]FDG(Fluorodeoxyglucose)의 제조에 본 발명에 따른 용매를 사용하면, 모두 90% 이상의 매우 우수한 수율로 생성물을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 유기플루오로 화합물 제조에 매우 적합한 용매로서 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 5> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]FLT(Fluorothymidine) 제조
Figure 112019064855316-pat00035
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 oC로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. FLT 전구체(3-N-Boc-5'-O-trityl-3'-O-nosyl-thymidine) 20 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 3]와 같다.
<실시예 6> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, [ 18 F]FLT(Fluorothymidine) 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 5>과 동일한 방법을 통해 [18F]FLT(Fluorothymidine)를 제조하였다.
용매 Radio-TLC (%)
실시예 5 2-메틸-3-부텐-2-올 92
실시예 6 2-메틸-3-부틴-2-올 77
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
[18F]FLT(Fluorothymidine)의 제조에 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매를 사용하면 92%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있고(실시예 5), 본 발명에 따른 2-메틸-3-부틴-2-올 용매를 사용하면 77%의 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있었다(실시예 6). 따라서, [18F]FLT(Fluorothymidine)의 제조에 본 발명에 따른 용매를 사용하면, 모두 우수한 수율로 생성물을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 유기플루오로 화합물 제조에 매우 적합한 용매로서 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 7> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, [[ 18 F]FC119S 제조
Figure 112019064855316-pat00036
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 oC로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. FC119S ((2S)-3-((2-(6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)benzo[d]thiazol-6-yl)oxy)-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propyl 4-nitrobenzenesulfonate) 5.0 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 4]와 같다.
<실시예 8> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, [[ 18 F]FC119S 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 7>과 동일한 방법을 통해 [18F]FC119S를 제조하였다.
용매 Radio-TLC (%)
실시예 7 2-메틸-3-부텐-2-올 93
실시예 8 2-메틸-3-부틴-2-올 65
상기 표 4에 나타난 바와 같이,
[18F]FC119S의 제조에 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매를 사용하면 93%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있고(실시예 7), 본 발명에 따른 2-메틸-3-부틴-2-올 용매를 사용하면 65%의 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있었다(실시예 8). 따라서, [18F]FC119S의 제조에 본 발명에 따른 용매를 사용하면, 모두 우수한 수율로 생성물을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 유기플루오로 화합물 제조에 매우 적합한 용매로서 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 9> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, 2-(2-(2-([ 18 F]fluoroethoxy)ethoxy)ethyl azide 제조
Figure 112019064855316-pat00037
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 oC로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate 5.0 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과 90%의 매우 우수한 수율을 보였다.
<실시예 10> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, 2-(3-([ 18 F]fluoro)propoxy)naphthalene 제조
Figure 112019064855316-pat00038
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 oC로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 3-(naphthalene-2-yloxy)propyl methanesulfonate 5.0 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 5]와 같다.
<실시예 11> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, 2-(3-([ 18 F]fluoro)propoxy)naphthalene 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 11>과 동일한 방법을 통해 2-(3-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene을 제조하였다.
용매 Radio-TLC (%)
실시예 10 2-메틸-3-부텐-2-올 97
실시예 11 2-메틸-3-부틴-2-올 95
상기 표 5에 나타난 바와 같이,
2-(3-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene의 제조에 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매를 사용하면 97%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있고(실시예 10), 본 발명에 따른 2-메틸-3-부틴-2-올 용매를 사용하면 95%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있었다(실시예 11). 따라서, 2-(3-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene의 제조에 본 발명에 따른 용매를 사용하면, 모두 95% 이상의 매우 우수한 수율로 생성물을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 유기플루오로 화합물 제조에 매우 적합한 용매로서 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 12> "2-메틸-3-부텐-2-올"을 용매로서 사용한, 2-(2-([ 18 F]fluoro)propoxy)naphthalene 제조
Figure 112019064855316-pat00039
[18F]플루오라이드(1~10 mCi) 이온이 녹아있는 수용액을 이온교환 고체상이 채워진 카트리지 (QMA)에 통과시켜 포획한 다음 에탄올 3.0 mL을 통과시켰다. 크립토픽스222-포타슘메탄설포네이트 염(K222-KOMs salt) 10 mg을 에탄올 1.0 mL에 녹인 용액을 [18F]플루오라이드가 포획된 카트리지에 흘려주어 용출시킨 다음, 100 oC로 가열하면서 질소가스를 불어주어 에탄올을 제거하였다. 1-(naphthalene-2-yloxy)propan-2-yl methanesulfonate 10.0 mg을 2-메틸-3-부텐-2-올 0.5 mL에 녹인 다음 반응용기에 넣고 100 ℃에서 10분간 반응시켰다. 10분 후 라디오 얇은막크로마토그래피 (Radio-TLC)로 분석한 결과는 하기 [표 6]와 같다.
<실시예 13> "2-메틸-3-부틴-2-올"을 용매로서 사용한, 2-(2-([ 18 F]fluoro)propoxy)naphthalene 제조
반응 용매로서 2-메틸-3-부텐-2-올을 사용하는 대신, 2-메틸-3-부틴-2-올을 사용하는 것을 제외하고,
상기 <실시예 12>과 동일한 방법을 통해 2-(2-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene을 제조하였다.
용매 Radio-TLC (%)
실시예 12 2-메틸-3-부텐-2-올 91
실시예 13 2-메틸-3-부틴-2-올 58
상기 표 6에 나타난 바와 같이,
2-(2-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene의 제조에 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매를 사용하면 91%의 매우 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있고(실시예 12), 본 발명에 따른 2-메틸-3-부틴-2-올 용매를 사용하면 58%의 우수한 라디오 얇은막크로마토그래피 수율을 얻을 수 있었다(실시예 13). 따라서, 2-(2-([18F]fluoro)propoxy)naphthalene의 제조에 본 발명에 따른 용매를 사용하면, 모두 우수한 수율로 생성물을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매는 유기플루오로 화합물 제조에 매우 적합한 용매로서 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 1> 반응 용매의 종류에 따른 전구체 화합물의 용해도 비교
본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올 용매 및 2-메틸-3-부틴-2-올 용매와 선행기술 (KR 10-0789847)의 t-아밀 알코올 용매의 용매도 비교를 위한 실험을 수행하였다. 고체 상태의 전구체 FP-CIT, FDG, FLT, FMISO 및 FC119S를 바이알에 담고, 각각 용매를 1.0 mL 첨가한 후 상온과 60 ℃에서 각각 1분간 흔들어 주며 녹인 후 육안으로 확인하였다. 관찰 결과를 하기 [표 7]에 정리하였다.
전구체 화합물 전구체 양 (mg) t-아밀 알코올
(KR 10-0789847)		 2-메틸-3-부텐-2-올
(본 발명)		 2-메틸-3-부틴-2-올
(본 발명)
상온 60 ℃ 상온 60 ℃ 상온 60 ℃
FP-CIT 4 불용 용해 용해 용해 용해 용해
FDG 20 불용 용해 용해 용해 용해 용해
FLT 20 불용 불용 용해 용해 불용 용해
FMISO 5 불용 용해 불용 용해 용해 용해
FC119S 5 불용 불용 용해 용해 용해 용해
3-(나프탈렌-2-일옥시)프로필 메탄설포네이트 5 - - 용해 용해 - -
1-(나프탈렌-2-일옥시)프로필 메탄설포네이트 10 - - 용해 용해 - -
상기 표 7에 나타난 바와 같이,
선행기술 용매인 t-아밀 알코올을 사용한 경우 상온에서는 모든 전구체가 녹지 않았으며, 60℃로 가열을 하였을 때에도 FLT와 FC119S 전구체는 녹지 않았다. 60℃에서 녹은 FP-CIT, FDG, FMISO 전구체는 시간이 지난 후 상온으로 식혔을 때 전구체가 다시 고체로 석출되었다.
따라서, PET 방사성성의약품은 자동합성장비로 제조되어야 하고, 이를 위해서는 전구체 화합물이 반응 용매에 잘 용해된 상태로 사용해야 하지만, t-아밀 알코올의 경우 용해도가 좋지 않아 실제 의약품 생산에 적합하지 않다.
이에 반하여, 본 발명에 따른 2-메틸-3-부텐-2-올은 상온에서 FMISO만 녹이지 못했고 나머지 전구체 화합물을 잘 녹였으며, 2-메틸-3-부틴-2-올은 상온에서 FLT만 녹이지 못했고 나머지 전구체 화합물을 잘 녹였다. 60 ℃로 가열하였을 때는 2-메틸-3-부텐-2-올과 2-메틸-3-부틴-2-올 모두 모든 전구체 화합물을 녹이는 것을 확인하였다. 또한, 60 ℃ 가열하여 녹인 FLT, FMISO 용액은 상온으로 식히더라도 전구체 화합물이 고체로 석출되지 않았다.
자동합성장비를 사용하는 18F-방사성의약품 제조에 있어서, 전구체 화합물은 용액상태로 이용하여야 한다. 본 발명의 2-메틸-3-부텐-2-올과 2-메틸-3-부틴-2-올은 상온 내지 60 ℃로 가열하면 대부분의 전구체 화합물이 잘 용해되었고, 상온으로 식힌 후에도 용액상태를 유지하였다. 따라서 본 발명의 용매는 기존의 3차 알코올 용매와 달리 화합물에 대한 용해도가 우수하여 자동합성장비를 통한 PET 방사성의약품 제조에 보다 적합한 용매임을 알 수 있다.
<실험예 2> >"2-메틸-3-부텐-2-올"를 용매로서 사용한 [ 18 F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([ 18 F]Fluoropropylcarbomethoxytropane, [ 18 F]FP-CIT)의 자동화합성
상기 실시예 1의 조건을 적용하여 자동 합성 장비를 이용한 [18F]FP-CIT의 제조실험을 실시하였다. 자동 합성 장비는 (주)씨에스켐사의 sCUBE 장비를 사용하였고, 상기 실시예 1에 따른 일회용카세트와 시약키트를 사용하였다. FP-CIT 전구체 4 mg이 녹아있는 2-메틸-3-부텐-올 1.5 mL 용액을 사용하여 반응하였고, 반응 후 sCUBE 자동 합성 장비에 장착된 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정제하였다. 분리된 [18F]FP-CIT은 증류수 40 mL로 희석시킨 후 C-18 카트리지(SePak)에 흡착시킨 다음 증류수로 세척 후 에탄올 2.0 mL로 용출하였다. 이 과정을 2번 더 반복하여 실시하였다. 자동 합성 실험의 결과는 하기 표 8에 정리하였다.
횟수 1 2 3
수율
(%, 감쇄보정)		 32.7 34.0 35.2
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 용매 하에 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 플루오로 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 용매는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019090853470-pat00040

    (상기 화학식 1에서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 메틸기, 또는 에틸기이고; 및
    상기 R3는 에텐일(ethenyl), 또는 에틴일(ethynyl)이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 메틸기이고; 및
    상기 R3는 에텐일(ethenyl), 또는 에틴일(ethynyl)인 것을 특징을 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 플루오라이드는 [18F]플루오라이드인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 5분 내지 60분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 60 ℃ 내지 160 ℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 ([18F]FP-CIT)인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112019064855316-pat00041
    .
  9. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 4로 표시되는 [18F]플루오로데옥시글루코오스 ([18F]FDG)인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112019064855316-pat00042
    .
  10. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 5로 표시되는 [18F]플루오로-L-티미딘 ([18F]FLT)인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112019064855316-pat00043
    .
  11. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 6으로 표시되는 6-(3-[18F]플루오로-2-히드록시프로필옥시)-2-(2-(4-메틸아미노)피리딘-5-일)벤조싸이아졸 ([18F]FC119S)인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure 112019064855316-pat00044
    .
  12. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 7로 표시되는 2-(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시)에틸아자이드인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure 112019064855316-pat00045
    .
  13. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 8로 표시되는 2-(3-([18F]플루오로)프로폭시)나프탈렌인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure 112019064855316-pat00046
    .
  14. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    상기 플루오로 화합물이 하기 화학식 9로 표시되는 2-(2-([18F]플루오로)프로폭시)나프탈렌인 것을 특징으로 하는,
    플루오로 화합물의 제조방법:
    [화학식 9]
    Figure 112019064855316-pat00047
    .
KR1020190075528A 2019-06-25 2019-06-25 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법 KR102063498B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190075528A KR102063498B1 (ko) 2019-06-25 2019-06-25 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법
US16/888,272 US11306091B2 (en) 2019-06-25 2020-05-29 Process for producing fluorinated compounds using alcohol solvent having unsaturated hydrocarbon
EP20178100.2A EP3757101B1 (en) 2019-06-25 2020-06-03 Process for producing fluorinated compounds using an alcohol solvent having an unsaturated hydrocarbon group
CN202010575412.3A CN111662343A (zh) 2019-06-25 2020-06-22 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190075528A KR102063498B1 (ko) 2019-06-25 2019-06-25 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102063498B1 true KR102063498B1 (ko) 2020-01-08

Family

ID=69154138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190075528A KR102063498B1 (ko) 2019-06-25 2019-06-25 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11306091B2 (ko)
EP (1) EP3757101B1 (ko)
KR (1) KR102063498B1 (ko)
CN (1) CN111662343A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662343A (zh) * 2019-06-25 2020-09-15 未来化学株式会社 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法
WO2023219199A1 (ko) * 2022-05-13 2023-11-16 (주)듀켐바이오 Fp-cit 전구체의 제조방법 및 이에 의해 제조된 fp-cit 전구체를 이용한 [18f]fp-cit의 제조방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160308A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 江苏华益科技有限公司 一种18f-fpcit的自动化合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170197912A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-13 Washington University Synthesizing pet tracers using [f-18]sulfonyl fluoride as a source of [f-18]fluoride

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2074065T3 (es) * 1988-08-26 1995-09-01 Asahi Glass Co Ltd Carboxilatos aromaticos fluorados en el nucleo y sus procedimientos de preparacion.
KR100789847B1 (ko) 2004-12-15 2007-12-28 (주)퓨쳐켐 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법
WO2011006610A1 (en) * 2009-07-11 2011-01-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Non-polar and polar leaving groups
SG188444A1 (en) * 2010-09-09 2013-04-30 Piramal Imaging Sa Method for rapid preparation of suitable [18f]fluoride for nucleophilic [18f]fluorination.
KR101351878B1 (ko) * 2010-12-14 2014-02-06 서강대학교산학협력단 １８ｆ 방사성의약품 제조를 위한 고체 지지체에 연결된 전구체 화합물, 이의 제조방법 및 응용
US9468692B2 (en) * 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
KR101605291B1 (ko) 2014-11-07 2016-03-21 재단법인 아산사회복지재단 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법
KR102079429B1 (ko) 2017-12-21 2020-02-19 내셔널 청쿵 유니버시티 금속 도금을 위한 후막 알루미늄 전극의 선처리
KR101842989B1 (ko) 2018-01-02 2018-03-28 (주)퓨쳐켐 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오르화 화합물의 제조방법
KR102063498B1 (ko) * 2019-06-25 2020-01-08 (주)퓨쳐켐 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170197912A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-13 Washington University Synthesizing pet tracers using [f-18]sulfonyl fluoride as a source of [f-18]fluoride

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662343A (zh) * 2019-06-25 2020-09-15 未来化学株式会社 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法
WO2023219199A1 (ko) * 2022-05-13 2023-11-16 (주)듀켐바이오 Fp-cit 전구체의 제조방법 및 이에 의해 제조된 fp-cit 전구체를 이용한 [18f]fp-cit의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US11306091B2 (en) 2022-04-19
EP3757101A1 (en) 2020-12-30
CN111662343A (zh) 2020-09-15
EP3757101B1 (en) 2022-09-28
US20200407360A1 (en) 2020-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102063498B1 (ko) 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법
AU2018312327B2 (en) Production method for radiolabeled aryl compound
AU2008363871B2 (en) Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing Altzheimer&#39;s disease using the same
EP2046396B1 (en) Methods and agents for preparing 18f-radiolabeled fluorinating agents
EP2070897A1 (en) Method of rapid methylation, kit for preparing pet tracer and method of producing pet tracer
KR20090034805A (ko) 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법
KR101842989B1 (ko) 카보닐기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오르화 화합물의 제조방법
JP2018536031A (ja) ジアリールヨードニウム塩を使用してヨード−又はアスタトアレーンを合成するための方法
KR20080078233A (ko) 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법
US20170334804A1 (en) F-18 labeled tracer and methods of manufacture
WO2023202568A1 (zh) 一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用
KR101605291B1 (ko) 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법
US9012632B2 (en) Method for rapidly methylating heteroaromatic arene and method for producing tracer for use in PET
ES2643510T3 (es) Método para la preparación de eluyente de flúor-18 con pH ajustado, y método para el marcaje de flúor-18 usando el mismo
US8076499B2 (en) Method for preparing precursor of radioactive 3-iodobenzylguanidine
JP6280560B2 (ja) 三環式インドール誘導体の結晶化プロセス
JP7440208B2 (ja) アルキル化の方法
KR101441406B1 (ko) 디아릴이오도늄 염 전구체를 이용한 플로오린-18이 표지된 플루마제닐의 제조 방법
US10590057B2 (en) Isotopic fluorination and applications thereof
KR101195898B1 (ko) 염기를 고체 상태로 이용하는 불균일상 [１８ｆ]유기플루오로 화합물의 제조방법
Sasaki et al. 1-(N, N-Dialkylcarbamoyl)-1, 1-difluoromethanesulfonyl ester as a stable and effective precursor for a neopentyl labeling group with astatine-211
WO2020032038A1 (ja) モノアミンオキシダーゼｂイメージングプローブ
KR101427292B1 (ko) 허혈성 조직 영상을 위한 플루오르―１８ 표지 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
US20130005972A1 (en) Application of Staudinger Ligation in PET Imaging

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant