KR20090034805A - 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

[18F]FACBC의 제조에 있어서, 생성되는 불순물의 양을 감소시킬 수 있는 제조 방법을 제공한다.
하기 식 (1):
Figure 112008077229953-PCT00015
(식 중 R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R2는 보호기이다)로 나타내어지는 화합물을 역상 컬럼에 유지해서 상기 컬럼에 알칼리 용액을 충전해서 상기 화합물을 탈에스테르화하고, 이어서, 상기 컬럼으로부터 상기 알칼리 용액을 배출시킴으로써 하기 식 (2):
Figure 112008077229953-PCT00016
(식 중 X는 나트륨 또는 칼륨이다)로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈에스테 르화 공정과
탈에스테르화 공정에서 얻어진 상기 화합물에 대해서 아미노 보호기의 탈보호를 행하여 하기 식 (3):
Figure 112008077229953-PCT00017
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈보호 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법.
방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법

Description

방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF RADIOACTIVE FLUORINE-LABELED ORGANIC COMPOUND}
본 발명은 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 양전자 방출형 단층 촬영에서 종상을 검출하는데 유용한 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
양전자 방출형 단층 촬상(Positron Emission Tomography)(이하, PET라고 칭한다) 및 단광자 방출형 단층 촬상(Single Photon Emission Computed Tomography)(이하, SPECT라고 칭한다)으로 대표되는 핵의학 검사는 심장 질환이나 암을 비롯한 각종 질환의 진단에 유효하다. 이들 방법은 특정한 방사성 동위 원소로 라벨된 약제(이하, 「방사성 의약품」이라고 칭한다)를 투여하고, 상기 약제에 의해 직접적 또는 간접적으로 방출된 γ선을 검출하는 방법이다. 핵의학 검사는 질환에 대한 특이도나 감도가 높다고 하는 우수한 성질을 갖고 있을 뿐만 아니라 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.
예를 들면, PET 검사에 사용되는 방사성 의약품의 하나로서, [18F]2-플루오 로-2-데옥시-D-글루코오스(이하, [18F]-FDG라고 칭한다)는 당 대사가 왕성한 부위에 집적하는 성질이 있기 때문에 당 대사가 왕성한 종상을 특이적으로 검출하는 것이 가능해진다.
핵의학 검사는 투여한 방사성 의약품의 분포를 추적함으로써 이루어지는 방법이기 때문에 얻어지는 정보는 방사성 의약품의 성질에 따라 변화된다. 그 때문에 각종 질환을 대상으로 한 방사성 의약품이 개발되고 있고, 일부에 대해서는 임상 응용되고 있다. 예를 들면, 각종의 종상 진단제, 혈류 진단제, 리셉터 매핑제 등이 개발되고 있다.
최근, 신규 방사성 의약품으로서 [18F]1-아미노-3-플루오로시클로부탄카르복실산(이하, [18F]FACBC라고 한다)을 비롯한 방사성 할로겐 표식된 일련의 아미노산 화합물이 고안되어, 임상 응용에 대한 검토가 행해지고 있다(특허 문헌 1, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2). [18F]FACBC는 아미노산 트랜스포터에 특이적으로 취입되는 성질을 갖고 있으므로, 증식능이 높은 종상의 진단제로서 유효하다고 여겨지고 있다.
[18F]FACBC의 제법으로서는 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에스테르를 표식 전구체로서 사용하고, 그 3위의 트리플레이트기를 방사성 불소로 치환하고, 이것에 용액 하에서 산성 조건을 부여하여 탈에스테르기 및 탈Boc기 반응을 행하는 방법이 개시되어 있 다(특허 문헌 1, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2).
또한, [18F]-FDG의 제법에 있어서는 고상에서 탈보호 공정을 행하는 합성법이 개시되어 있어, 합성 시간을 단축하고, 시약수를 절감하고, 제조 장치의 부품수를 감소시키는 것을 가능하게 하고 있다(특허 문헌2).
특허 문헌 1: 일본 특허 공표 2000-500442호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공표 평 11-508923호 공보
비특허 문헌 1: Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666
비특허 문헌 2: Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331-338
지금까지 개시된 [18F]FACBC의 제법으로는 제조 수율이 12~24%이고(J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666), 공업적 생산의 견지로부터는 충분하게 높은 제조 수율이 달성되어 있다고는 말할 수 없다. 즉, 공업적으로 [18F]FACBC를 제조하기 위해서는 안정하여 보다 고수율이 얻어지는 제법 또는 제조 조건을 사용하는 것이 바람직하다.
[18F]FACBC의 제조는 주된 공정으로서 표식 전구체에 방사성 불소를 부가하는 방사성 불소화 공정과 방사성 불소화 공정에 의해 제조된 중간체 화합물에 대해서 탈에스테르화 및 탈보호를 행하는 탈에스테르화 탈보호 공정을 포함하고 있다. 발명자들은 제조 수율을 향상시키기 위해서 방사성 불소화 공정의 검토를 행하고, 종래법에 있어서 24.16%이었던 불소화 공정의 수율을 73.79%까지 향상시키는 기술을 확립하였다. 그 결과, [18F]FACBC의 제조 수율을 54.8±4.8%(N=15)까지 향상시키는 것이 가능해졌다. 그러나, 발명자 등에 의한 상세한 검토의 결과, 얻어진 [18F]FACBC 수용액 중에는 다수의 비방사성 불순물이 존재하고 있는 것이 분명해졌다(후술의 비교예 참조). 의약품에 있어서는 불순물의 양은 일정 레벨 이하로 억제할 필요가 있기 때문에, 반응 종료 후에 일정 레벨 이상의 불순물이 존재하는 경우에는 그 불순물을 후의 공정에서 제거할 필요가 있다. 그러나, 불순물을 감소시키기 위한 새로운 정제 공정의 추가는 방사성 불소 표식 후의 제조 공정에 필요한 시간을 길게 하는 원인이 된다. 방사성 불소의 반감기는 약 110분간으로 짧기 때문에 방사성 불소 표식 후에 있어서의 공정의 시간을 길게 하는 것은 방사성 불소 표식 화합물을 공업 생산하는 점에서 바람직하지 못하다.
본 발명은 상기 사정을 고려하여 이루어진 것으로 생성되는 비방사성 불순물의 양을 감소시킬 수 있고, [18F]FACBC의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명자 등은 검토의 결과, 카르복실 보호기인 에스테르기의 탈에스테르화 공정을 역상계 고상 컬럼 중에 행함으로써, 목적물 중에 있어서의 불순물의 양을 간편하고 효과적으로 감소시키는 것이 가능한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 종래, 고상 탈보호법은 주로 제조 시간을 단축하는 목적으로 이용되어 왔다(예를 들면, 일본 특허 공표 평 11-508923호 공보 참조). 발명자는 고상 탈보호법을 사용함으로써, 목적물 중에 존재하는 불순물의 양을 감소시킬 수 있다고 하는 새로운 효과를 발견하고, 이것을 응용한 것이다.
본 발명에 의하면, 하기 식 (1):
Figure 112008077229953-PCT00001
(식 중 R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R2는 보호기이다)
로 나타내어지는 화합물을 역상 컬럼에 유지해서 상기 컬럼에 알칼리 용액을 충전해서 상기 화합물을 탈에스테르화하고, 이어서, 상기 컬럼으로부터 상기 알칼리 용액을 배출함으로써 하기 식 (2):
Figure 112008077229953-PCT00002
(식 중 X는 나트륨 또는 칼륨이고, R2는 보호기이다)
로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈에스테르화 공정과 탈에스테르화 공정에서 얻어진 화합물에 대해서 아미노 보호기의 탈보호를 행하여 하기 식 (3):
Figure 112008077229953-PCT00003
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법이 제공된다.
상기 식 중의 R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기이고, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 또는 페닐기에서 선택된 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 식 중의 R2는 보호기이고, 방사성 불소와 아미노기 사이의 반응을 방지할 수 있는 것이면 특별하게 한정할 필요는 없다. 구체적으로는 각종 카르바메이트 치환기, 각종 아미드 치환기, 각종 이미드 치환기, 각종 아민 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2~7개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬옥시카르보닐 치환기, 탄소수 3~7개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐옥시카르보닐 치환기, 수식기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 7~12개의 벤질옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2~7개의 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 탄소수 1~6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미드 치환기, 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아미드 치환기, 수식기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 6~11개의 벤즈아미드 치환기, 탄소수 4~10개의 환식 이미드 치환기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 6~11개의 방향족 이민 치환기, 탄소수 1~6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아민 치환기, 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아민 치환기, 수식기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 6~11개의 벤질아민 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 프탈이미드기, N-벤질리덴아민 치환기로부터 선택된 것을 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 프탈이미드기를 사용할 수 있다.
상기 식 중의 X는 탈에스테르화 공정에서 사용되는 알칼리에 포함되는 양이온이고, 알칼리의 종류에 따라서 선택된다. 예를 들면, 수산화 나트륨을 사용하는 경우에는 나트륨이 되고, 수산화 칼륨을 사용하는 경우에는 칼륨이 된다.
탈에스테르화 공정에 있어서, 역상 컬럼은 충전제의 관능기가 페닐기, 시클로헥실기, 알킬기 등의 소수성기인 각종 컬럼을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 역상 컬럼은 충전제가 탄소수 2~18개의 알킬쇄가 규소를 통해 담체와 결합한 구조를 갖는 것을 사용할 수 있다. 역상 컬럼의 구체예로서는 옥타데실실릴기를 관능기로서 갖는 것을 들 수 있다.
상기 식 (1) 기재의 화합물의 상기 역상 컬럼에의 유지는 각종 방법에 의해 행할 수 있다. 구체적으로는 방사성 불소화 공정으로부터 얻어진 상기 식 (1)의 화합물의 용액을 물로 희석하고, 얻어진 용액을 역상 컬럼에 통액하는 방법을 사용할 수 있다. 희석에 필요한 물은 상기 식 (1)의 화합물을 역상 컬럼에 고정시키는데 충분한 양이면 좋다.
알칼리 용액은 각종의 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액을 사용할 수 있다. 알칼리 용액의 액량은 상기 고상 컬럼의 충전 용량과 동등 이상으로 하는 것이 바람직하다. 알칼리 용액의 농도는 탈에스테르화를 행하는데 충분한 양의 알칼리를 컬럼에 도입할 수 있는 한에 있어서 한정할 필요는 없지만, 지나치게 많으면 다음 탈보호 공정에서 보다 많은 산을 사용할 필요가 발생하기 때문에 주의가 필요하다. 탈에스테르화 공정에 있어서, 역상 컬럼은 상기 식 (1)의 화합물을 유지하는 동시에 알칼리 용액이 충전된 상태에서 일정 시간 유지되지만, 역상 컬럼에 알칼리 용액을 충전한 상태를 유지하는 시간은 탈에스테르화 반응을 행하는데 충분한 시간인 한에 있어서 특별하게 한정할 필요는 없다.
상기 컬럼으로부터 알칼리 용액을 배출함으로써, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물이 알칼리 용액과 함께 배출된다. 이 때, 알칼리 용액 배출 후의 컬럼에 물을 더 통액해서 잔존하는 상기 화합물 (2)를 선출하는 조작을 실시하여도 좋다. 이 선출 조작을 행함으로써, 상기 화합물 (2)의 수율을 보다 향상시킬 수 있다.
탈보호 공정은 공지의 방법, 예를 들면, 문헌(J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666) 기재의 방법을 사용할 수 있고, 구체적으로는 탈에스테르화 공정 후의 반응 용액에 산성 조건을 부여한다고 하는 방법을 취할 수 있다.
또한, 방사성 불소화 공정은 공지의 방법 또는 공지의 방법에 우리가 확립한 조건을 조합시킨 방법을 사용할 수 있다. 구체적으로는 상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 상기 혼합물에 하기 식 (4):
Figure 112008077229953-PCT00004
로 나타내어지는 화합물 및 불활성 유기 용매를 첨가해서 반응 용액을 조제하고, 이것에 가열 교반 등의 반응 조건을 부여한다고 하는 방법을 사용할 수 있다.
여기서, R1 및 R2는 상기와 동일하고, R3은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 알킬술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 및 방향족 술폰산 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 퍼플루오로알킬술폰산에서 선택된 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.
방사성 불소화 공정에 있어서, 불활성 유기 용매는 각종의 것을 사용할 수 있지만, 양친매성 유기 용매를 사용할 필요가 있다. 구체적으로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 사용되는 불활성 유기 용매의 양은 방사성 불소화 반응에 있어서의 반응 용액 중에 있어서의 표식 전구체 농도가 40mmol/L 이상이 되도록 조정하면, 방사성 불소화 반응에 있어서의 수율이 특히 향상되므로 바람직하다.
방사성 불소화 공정에 있어서의 반응 조건으로서는 각종 조건을 사용할 수 있고, 예를 들면, 상기 반응 용액을 가열해서 교반한다고 하는 조건을 사용할 수 있다. 이 때의 가열 온도는 반응 용액에 첨가한 불활성 유기 용매의 증산 온도 이하일 필요가 있고, 예를 들면, 불활성 유기 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 경우에는 70~90℃로 할 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명에 따른 제조 방법을 사용함으로써, [18F]FACBC를 비롯한 방사성 불소 표식 아미노산 화합물의 제조에 있어서, 생성되는 비방사성 불순물의 양을 감소시키는 것이 가능해지고, 방사성 불소 표식 아미노산 화합물의 정제 방법으로서도 유용하다.
도 1은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴이다.
도 2는 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴이다.
도 3은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴이다.
이하, 본 발명에 따른 방사성 불소 표식 아미노산의 제조 방법에 대해서 상세하게 설명한다.
가장 바람직한 형태에 있어서, 본 발명에 따른 제조 방법은 (1) 상간 이동 촉매, 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물과 표식 전구체를 반응시켜, 표식 전구체를 방사성 불소로 표식함으로써 방사성 불소 표식체 에스테르를 얻는 공정(방사성 불소화 공정), (2) 상기 방사성 불소 표식체 에스테르에 대해서 고상 컬럼 중에서 탈에스테르화를 행하는 공정(탈에스테르화 공정), (3) 상기 탈에스테르화 공정에서 얻어진 화합물에 대해서 아미노 보호기의 탈보호를 행하는 공정(탈보호 공정)을 포함하고 있다.
방사성 불소는 공지의 방법, 예를 들면, H2 18O 농축수를 타겟으로 해서 프로톤 조사를 행한다고 하는 방법에 의해서 얻을 수 있다. 이 때, 방사성 불소는 타겟 으로 한 H2 18O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 포함하는 H2 18O 농축수를 음이온 교환 컬럼에 통액해서 상기 컬럼에 방사성 불소를 흡착 포집하고, H2 18O 농축수와 분리한다. 그 후, 상기 컬럼에 탄산 칼륨 용액을 흘려서 방사성 불소를 용출시키고, 상기 용출액에 상간 이동 촉매를 첨가해서 건조시킴으로써, 상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물을 얻을 수 있다.
여기서 사용하는 탄산 칼륨의 양은 후의 방사성 불소화 공정에서 사용하는 표식 전구체와 칼륨 이온으로서 등량 이상이면 좋지만, 양이 지나치게 많으면 탄산 이온의 영향에 의해 반응 생성물의 분해가 발생하는 경우가 있기 때문에 바람직하지 못하다. 가장 바람직한 형태에 있어서는 칼륨 이온이 표식 전구체와 등량 정도가 되도록 상기 탄산 칼륨 용액의 농도 및 양을 조정한다.
상간 이동 촉매로서는 18F 이온과의 사이에서 포섭체를 형성하는 성질을 갖는 각종 화합물을 사용할 수 있다. 구체적으로는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조에 사용되고 있는 각종 화합물을 사용할 수 있고, 18크라운6에테르 및 그 이외의 각종 아미노폴리에테르를 사용할 수 있다. 가장 바람직한 형태로서는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산을 사용할 수 있다.
상간 이동 촉매의 양은 많을수록 수율이 향상되지만, 지나치게 많으면 과잉으로 첨가한 상간 이동 촉매의 제거가 불충분해지기 쉬워지므로 바람직하지 못하다. 바람직한 형태로서는 상간 이동 촉매의 총량이 0.2mmol 이하가 되도록 사용하 는 것이 좋고, 예를 들면, 표식 전구체의 사용량을 80μmol로 하는 경우이면 표식 전구체와의 몰비로 해서 2.5 이하로 한다.
상간 이동 촉매와 18F 이온 및 칼륨 이온을 함유하는 혼합물이 얻어지면, 표식 전구체와 18F 이온을 반응시켜서 방사성 불소화를 행한다. 방사성 불소화 공정은 각종 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, 상기 혼합물에 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 및 불활성 유기 용매를 첨가해서 반응 용액을 조제하고, 이것에 가열 교반 등의 반응 조건을 부여하여 [18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르(이하, [18F]Boc-FACBC라고 한다)를 얻는다고 하는 방법을 사용할 수 있다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 표식 전구체인 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르는 미리 불활성 유기 용매에 용해시켜서 상기 혼합물에 첨가할 수 있다.
방사성 불소화 공정에서 사용하는 불활성 유기 용매는 [18F] 불화물 이온, 상간 이동 촉매, 칼륨 이온 및 표식 전구체 화합물의 사이에서 반응성을 갖는 각종의 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 사용 되는 불활성 유기 용매의 양은 방사성 불소화 반응에 있어서의 반응 용액 중에 있어서의 표식 전구체 농도가 40mmol/L 이상이 되도록 조정하면 방사성 불소화 반응에 있어서의 수율이 특히 향상되기 때문에 바람직하다.
방사성 불소화 공정에 있어서의 반응 조건으로서는 각종의 조건을 사용할 수 있고, 예를 들면, 상기 반응 용액을 가열해서 교반한다고 하는 조건을 사용할 수 있다. 이 때의 가열 온도는 반응 용액에 첨가한 불활성 유기 용매의 비점 이하로 하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 불활성 유기 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 경우에는 70~90℃로 할 수 있다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 예를 들면, 반응 온도를 83℃라고 했을 경우에는 3분 이상으로 하면 충분하다. 반응 시간을 길게 하면, 그 만큼 방사성 불소에 의한 표식 반응이 진행되는 것으로 생각되지만, 동시에 방사성 불소의 붕괴도 진행되기 때문에 주의가 필요하다.
방사성 불소화 공정이 완료되면, 탈에스테르화 공정을 행하여 [18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산(이하, [18F]DE-Boc-FACBC라고 한다)을 얻는다. 본 발명은 이 공정에 있어서의 탈에스테르화 반응을 고상 컬럼 중에서 행하는 것을 특징으로 하는 것이다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 탈에스테르화에 제공되는 시료로서 [18F]Boc-FACBC의 고상 컬럼에의 포집은 방사성 불소화 공정에서 얻어지는 [18F]Boc-FACBC를 포함하는 반응액을 물로 희석하고, 얻어진 용액을 시료로서 고상 컬럼에 통액하는 것에 의해 행해진다. 이 반응 용액의 희석은 시료를 고상 컬럼에 통액했을 때에 컬럼에 [18F]Boc-FACBC가 포집되지 않고 용출되어 버리는 것을 방지하기 위해서 행하는 조작이다. 따라서, 상기 희석 조작에 사용하는 물은 [18F]Boc-FACBC를 고상 컬럼의 충전제에 포집시키는데 충분한 양이면 좋고, 반응 용액에 있어서의 용매가 아세토니트릴의 경우이면 용매의 5배량으로 하면 충분하다.
또한, 탈에스테르화 공정에 사용되는 상기 고상 컬럼은 역상계의 충전제를 충전한 것을 사용할 필요가 있다. 바람직하게는 컬럼의 충전제로서, 페닐기, 시클로헥실기, 알킬기 등의 소수성기를 관능기로서 갖는 것을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 탄소수 2~18개의 알킬기가 규소를 통해 담체와 결합한 구조를 갖는 것을 사용할 수 있다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 옥타데실실릴기를 관능기로서 갖는 충전제를 충전한 컬럼을 사용할 수 있다. 또한, 컬럼의 충전제는 수계의 반응 조건 및 장시간의 탈에스테르화 반응에 있어서, 관능기가 담체로부터 절단되기 어려운 구조를 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
시료의 고상 컬럼에의 포집이 완료되면, 상기 컬럼에 알칼리 용액을 충전한다. 가장 바람직한 형태에 있어서, 알칼리 용액의 충전은 알칼리 용액을 컬럼에 직접 도입하고, 컬럼 출구로부터 알칼리 용액이 누출되기 시작한 것을 확인한 후에 알칼리 용액의 송액을 멈춰서 컬럼 출구를 폐쇄한다고 하는 조작에 의해 행해진다. 여기서 사용되는 알칼리로서는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 들 수 있고, 본 발명에 있어서의 목적물이 주사제에 사용되는 것을 고려하면 수산화 나트륨이 바람 직하다.
가장 바람직한 형태에 있어서, 알칼리 용액의 액량은 컬럼의 용량과 동등 정도로 한다. 이 때, 사용되는 알칼리 용액의 액량이 지나치게 많으면, 앞에서 탈에스테르화된 시료가 폐액과 함께 배출되는 경우가 있고, 수율 저하의 원인이 되기 때문에 주의가 필요하다.
사용되는 알칼리 용액의 농도는 탈에스테르화하는데 충분한 알칼리를 상기 컬럼에 도입 가능한 한에 있어서, 한정될 필요는 없다. 사용할 수 있는 알칼리 용액의 액량 및 알칼리의 필요량을 감안해서 결정한다. 여기서 알칼리의 양이 지나치게 많으면, 후의 탈보호 공정에 있어서 중화를 위해 보다 많은 산을 사용할 필요가 발생하기 때문에 주의를 요한다.
고상 컬럼에의 알칼리 용액의 충전이 완료되면, 그 상태를 일정 시간 유지함으로써 컬럼 중에서 시료의 탈에스테르화를 행한다. 이 때, 컬럼의 온도는 특별히 컨트롤할 필요는 없고, 실온에서 조작을 행할 수 있다. 또한, 유지하는 시간은 탈에스테르화를 하는데 충분한 시간이면 좋다. 이 시간은 길수록 탈에스테르화 반응이 진행되지만, 동시에 방사성 불소의 붕괴도 진행되기 때문에 주의가 필요하다. 예를 들면, 수지량 400mg의 ODS 컬럼에 [18F]Boc-FACBC를 유지하는 경우에 있어서, 4mol/L의 수산화 나트륨 용액 0.8mL를 주입해서 탈에스테르화를 행하는 경우이면, 1~5분간으로 하면 충분하다.
탈에스테르화가 종료되면, 컬럼 출구를 개방하고, 탈에스테르화에 의해 얻어 진 [18F]DE-Boc-FACBC를 알칼리 용액과 함께 배출시킨다. 여기서, 알칼리 용액 배출 후의 상기 컬럼에 알칼리 용액을 더 첨가해 동일한 조작을 반복함으로써, 역상 컬럼에 잔존하는 [18F]Boc-FACBC를 보다 완전하게 탈에스테르화하는 것이 가능해지고, 수율을 향상시킬 수 있다. 이어서, 배출 후의 상기 컬럼을 물로 플러싱(flushing)하면, 컬럼 중에 잔존하는 [18F]DE-Boc-FACBC를 배출시킬 수 있고, 보다 수율이 향상되기 때문에 바람직하다.
탈에스테르화 공정이 종료되면, 탈보호 공정을 행하여 아미노 보호기의 탈보호를 행하고, 본 발명에 있어서의 목적물인 [18F]FACBC를 얻는다. 탈보호 공정은 공지의 방법, 예를 들면, 문헌(J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666) 기재의 방법에 의해 행할 수 있다. 바람직한 형태에 있어서, 탈보호 공정은 [18F]DE-Boc-FACBC를 포함하는 반응 용액에 산성 조건을 부여함으로써 행할 수 있다. 산성 조건은 각종의 방법에 의해 부여할 수 있고, 예를 들면, [18F]DE-Boc-FACBC를 포함하는 액에 산을 첨가하는 방법을 사용할 수 있다. 이 때, 사용하는 산은 특별하게 한정되지 않지만, 염산, 황산, 질산이라는 무기산이나 퍼플루오로알킬카르복실산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)이라는 유기산으로부터 선택되는 산을 바람직하게 사용할 수 있다. 산의 첨가량은 [18F]DE-Boc-FACBC를 포함하는 액의 pH를 1 이하로 하는데 충분한 양으로 할 필요가 있다. 구체 적으로는 탈에스테르화 공정에서 얻어진 [18F]DE-Boc-FACBC 용액 중의 알칼리를 중화하고, 또한, 시료 용액에 충분한 산성 조건을 부여하는 양으로 해야 한다. 예를 들면, [18F]Boc-FACBC에 대해서 4mol/L의 수산화 나트륨 용액 0.8mL를 사용한 탈에스테르화를 2회 반복하여 행하는 경우이면, 용출된 반응액에 6mol/L의 염산 2.2mL를 첨가하면 좋다. 또한, 탈보호 공정에 있어서 반응 용액을 가온하면, 보다 빠르게 반응이 진행되기 때문에 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 다르지만, 상기 조건의 탈보호 반응을 60℃에서 행하는 경우이면, 5분으로 하면 충분하다. 또한, 탈보호 공정에서 얻어진 [18F]FACBC 용액은 소망에 의해 이온 지체 컬럼, 알루미나 컬럼, 역상 컬럼을 사용하여 정제하여도 좋다.
실시예
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성
syn-히단토인의 가수분해(도 1, 공정 1)
syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 6.15g(25mmol 상당)에 포화 수산화 발륨 수용액 250mL를 첨가하여 114℃의 유욕에서 24시간 이상 가열 환류하였다. 클로로포름:메탄올=5:1(syn-히단토인의 Rf값=0.6 부근) 및 클로로포름:메탄올 =95:1(syn-히단토인의 Rf값=0.3 부근)의 2종류의 계를 전개 용매로서 사용한 TLC 분석을 행하고, 반응 종료의 확인을 행하였다(UV와 몰리브덴 인산에 의한 정색에 의해 확인).
반응 종료를 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 1mol/mL 황산 약 24mL를 첨가하여 중화하였다. 중화 후, 또한, 실온에서 5분 교반하고, 발생한 침전을 여과 제거한 후 여액을 농축하고, syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 백색 결정으로서 얻었다.
에틸에스테르화(도 1, 공정 2)
충분히 건조시켜 수분을 제거한 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 에탄올 200mL에 용해시켰다. 이 액에 트리에틸아민 9.5mL(75mmol 상당)를 첨가하여 -78℃에서 20분간 냉각시키고, 염화티오닐 4.6mL(62.5mmol 상당)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 각각 교반시킨 후, 95℃의 유욕에서 하룻밤 가열 환류하였다. 클로로포름:메탄올=95:1(목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 인몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 종료의 확인을 행하였다. 반응 종료 확인 후, 반응액을 감압 농축해서 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 백색 결정으로서 얻었다.
Boc화(도 1, 공정 3)
syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 에탄올:트리에틸아민=9:1 혼합액 250mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 15분 냉각 한 후, 2탄산 디-t-부틸 8.6mL(37.5mmol 상당)를 첨가하고, 실온 하에서 하룻밤 교반시켰다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC(UV 및 몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 종료를 확인하였다. 반응 종료 확인 후 반응액을 감압 농축하고, 잔사로서 백색 결정을 얻었다. 이 잔사에 냉 아세트산 에틸 150mL와 0.5mol/L의 냉 염산 150mL를 첨가하고, 실온에서 5분 교반시키고, 이어서 정치 분리하였다. 유기층을 물 150mL×2, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 150mL, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL×2의 순서로 추출·세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하고, 황색 유상물을 얻었다. 따로 물층을 아세트산 에틸 150mL×2, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL의 순서로 추출·세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축함으로써 소량의 황색 유상물을 회수하였다. 일련의 조작에 의해 담황색 유상물 8.82g을 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:아세트산 에틸=1:1)함으로써 백색 결정의 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23mmol 상당)을 얻었다.
탈벤질화(도 2, 공정 4)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23mmol 상당)에 에탄올 150mL를 첨가한 후 팔라듐-활성 탄소(팔라듐 10%) 960mg을 첨가하여 수소 치환하고, 실온 하에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 후, 셀라이트를 사용한 여과에 의해 팔라듐-활성 탄소를 여과해서 여액을 감압 농축하고, 잔사로서 백색 결정 5.74g을 얻었다. 또한, 헥산:아세트산 에틸 =1:1(반응 목적물의 Rf값=0.2 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 닌히드린에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 추적을 행하고, 반응 종료를 확인하였다. 이어서, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1, 헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 분리 정제하고, 백색 결정으로서 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 5.36g(20.7mmol 상당)을 얻었다.
트리플레이트화 (도 3, 공정 5)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 2.07g(8mmol)을 피리딘 26mL에 용해시키고, 냉욕 하에서 20분간 교반시켰다. 무수 트리플루오로메탄술폰산 2.0mL(12mmol 상당)를 첨가하여 그대로 30분간 교반시켰다. 헥산:디에틸에테르=1:1을 전개 용매(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)로 한 TLC 분석(닌히드린의 정색에 의해 확인)을 사용하여 반응을 추적하고, 반응 종료를 확인하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응액에 물 100mL와 에테르 100mL를 첨가하여 1mol/L 염산 100mL×2, 물 100mL×2, 포화 식염수 100mL×2의 순서대로 추출 세정하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축시킴으로써 담황색 결정 2.78g을 얻었다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:디에틸에테르=3:1)함으로써 얻어진 백색 결정에 대하여 펜탄:디에틸에테르를 사용하여 재결정을 더 행함으로써, syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 1.84g (4.7mmol 상당)을 얻었다.
비교예
[18F] 불화물 이온 함유 H2 18O(13~182GBq)를 음이온 교환 컬럼에 통액하고, [18F] 불화물 이온을 흡착 포집하였다. 이어서, 상기 컬럼에 탄산 칼륨 용액을 통액해서 [18F] 불화물 이온을 용출시키고, 또한 물로 플러싱을 행해서 용출액과 합하였다. 이 액에 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명: 클립트픽스222, Merck 제작)의 아세토니트릴 용액을 첨가하여 가열 증산을 행해서 건조시켰다.
건조시킨 상기 혼합물에 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 32mg을 아세토니트릴 1mL에 용해시킨 액을 첨가하여 83℃에서 3분간 교반시키고, 방사성 불소화 반응을 진행시켰다. 실온 하에서 5분간 방냉하고, 디에틸에테르 4mL를 첨가하여 Silica Sep-Pak(등록 상표, Waters Investments Limited)(상품명, Nihon Waters K. K. 제품)에 통액하고, [18F]Boc-FACBC의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액을 얻었다.
얻어진 [18F]Boc-FACBC의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액에 4mol/L 염산 1.5mL를 첨가하여 120℃에서 15분간 가열해서 탈보호를 행하였다. 그 후, 이온 지체 컬럼(상품명: AG11A8, Nihon Bio-Rad Laboratories, Inc. 제품), 알루미나 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록 상표, Waters Investments Limited) light ALUMN, Nihon Waters K. K. 제품), 역상 컬럼(제품명: 오아시스 HLB 플러스 EXTRACTION 카트리지 컬럼, Nihon Waters K. K. 제품)의 순서로 통액해서 정제를 행하고, [18F]FACBC 용액을 얻었다. [18F]FACBC 용액의 수량은 9.4~13.4mL였다. 얻어진 [18F]FACBC에 대하여 하기의 조건에 의한 TLC 분석을 행하고, 식 (1)에 따라서 방사 화학적 순도를 구하였다.
TLC 분석 조건:
전개상: 아세토니트릴/메탄올/물/아세트산=20/5/5/1
TLC 플레이트: Silica Gel 60F254(상품명, 막 두께: 0.25mm, Merck 제작)
전개 길이: 10cm
TLC 스캐너: Rita Star(Raytest 제작)
Figure 112008077229953-PCT00005
또한, 목적물 중의 비방사성 불순물량의 비교는 하기의 조건의 HPLC 분석에서 확인된 각 불순물 피크의 면적값을 하기 식 (2)를 사용해서 보정한 값(이하, 보정 면적값이라고 한다)을 사용하여 행하였다. 또한, HPLC 분석에 제공하는 시료 용액은 생리 식염 용액을 사용하여 적당하게 희석하였다(희석 배율: 2.1~9.9).
Figure 112008077229953-PCT00006
HPLC 측정 조건:
컬럼: CAPCELLPAK C18 MG(제품명, Shiseido Co., Ltd. 제작, 사이즈: 5㎛, 4.6mmI.D.×250mm)
컬럼 온도: 실온(약 25℃）
이동상: 5mmol/L 옥탄술폰산 나트륨 함유 인산 완충액(pH2.1)을 A액, 아세토니트릴을 B액이라고 해서 A액과 B액의 혼합비를 표 1과 같이 바꾸어서 농도 구배 제어를 행하였다.
Figure 112008077229953-PCT00007
이동상 유량: 1.0mL/분
시료 주입량: 10μL
포스트 컬럼 유도체화 조건:
반응액: 0.3mol/L 붕산 완충액(pH10.4), 6mmol/L o-프탈알데히드, 6mmol/L N-아세틸-L-시스테인
반응액 유량: 1.0mL/분
반응 온도: 50℃
검출기: 형광 검출기(형식: Waters2475형(Nihon Waters K. K. 제품) 여기 파장: 330nm, 형광 파장: 430nm)
비교예의 실험은 19회 반복하여 행하였다.
제조된 [18F]FACBC의 방사 화학적 순도는 98.8±0.4%였다. HPLC 차트 상에서 확인된 불순물 피크를 표 2와 같이 정의하였다. 각 불순물 피크의 보정 면적값은 표 3에 나타낸 바와 같았다.
Figure 112008077229953-PCT00008
Figure 112008077229953-PCT00009
실시예 1, 실시예 2
[18F] 불화물 이온 함유 H2 18O(7~36GBq)를 음이온 교환 컬럼에 통액하고, [18F] 불화물 이온을 흡착 포집하였다. 이어서, 상기 컬럼에 탄산 칼륨 용액을 통액해서 [18F] 불화물 이온을 용출시키고, 또한 물로 플러싱을 행하여 용출액과 합하였다. 이 액에 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(상품명: 클립트픽스222, Merck 제작)의 아세토니트릴 용액을 첨가하여 가열 증산을 행해서 건조시켰다.
건조시킨 상기 혼합물에 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 32mg을 아세토니트릴 1mL에 용해시킨 액을 첨가하여 교반시키면서 83℃에서 3분간 가열하였다.
상기 반응액을 실온 하에서 5분간 방냉한 후 물 14mL를 첨가하여 희석하고, 표 4 기재의 Sep-Pak(등록 상표, Waters Investments Limited) 카트리지(Nihon Waters K. K. 제작)에 통액하고, 또한 물 10mL를 사용하여 세정을 행하였다.
Figure 112008077229953-PCT00010
이 고상 컬럼에 공기를 흘려서 건조시킨 후, 상기 컬럼에 4mol/L 수산화 나트륨 용액을 0.8mL 충전하고, 컬럼 출구를 폐쇄하였다. 3분간 경과 후, 컬럼 출구를 개방하고, 고상 컬럼으로부터 알칼리 용액을 용출시켜 바이얼(vial)에 회수하였다. 또한, 4mol/L 수산화 나트륨 용액을 0.8mL 충전하고, 동일한 조작을 반복하였다. 이어서, 고상 컬럼을 물 3mL로 세정하고, 세정액을 상기 회수한 알칼리 용액과 합하였다.
상기에서 회수된 액에 6mol/L 염산 2.2mL를 첨가하고, 60℃에서 5분간 탈보호 반응을 행하였다. 그 후, 이온 지체 컬럼(상품명: AG111A8, Nihon Bio-Rad Laboratories, Inc. 제작), 알루미나 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록 상표, Waters Investments Limited) light ALUMN, Nihon Waters K. K. 제작), 역상 컬럼(제품명: 오아시스 HLB 플러스 EXTRACTION 카트리지 컬럼, Nihon Waters K. K. 제작)의 순서대로 통액해서 정제를 행하고, [18F]FACBC 용액을 얻었다. [18F]FACBC 용액의 수량은 11.9~17.0mL이었다.
얻어진 [18F]FACBC 용액에 대하여 비교예와 동일한 조건에서 [18F]FACBC의 방사 화학적 순도와 각 불순물의 보정 면적값을 구하였다. 또한, HPLC 분석에 제공되는 시료 용액은 생리 식염 용액을 사용하여 적당하게 희석하였다(희석 배율: 3.0~4.7).
실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 [18F]FACBC의 방사 화학적 순도는 각각 99.4% 및 99.3%였다. 각 불순물 피크의 보정 면적값을 표 5에 나타낸다. 이 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2 중 어느 것에 있어서도 종래법에 의해 제조된 시료(비교예 1)와 비교하여 불순물 D 이외의 전체 비방사성 불순물량이 감소하고, 각 불순물에 있어서의 보정 면적값의 합계는 반정도 이하로 감소하였다. 이 결과로부터 본 발명에 따른 [18F]FACBC의 제조법에 의해 비방사성 불순물의 양을 감소시킬 수 있는 것이 확인되었다.
Figure 112008077229953-PCT00011
본 발명에 따른 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법은 방사성 의약품의 제조 분야에 있어서 이용할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 식 (1):
    Figure 112008077229953-PCT00012
    (식 중 R1은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10개의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R2는 보호기이다)로 나타내어지는 화합물을 역상 컬럼에 유지해서 상기 컬럼에 알칼리 용액을 충전해서 상기 화합물을 탈에스테르화하고, 이어서, 상기 컬럼으로부터 상기 알칼리 용액을 배출시킴으로써 하기 식 (2):
    Figure 112008077229953-PCT00013
    (식 중 X는 나트륨 또는 칼륨이며, R2는 보호기이다)로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈에스테르화 공정; 및
    상기 탈에스테르화 공정에서 얻어진 상기 화합물에 대해서 아미노 보호기의 탈보호를 행하여 하기 식 (3):
    Figure 112008077229953-PCT00014
    으로 나타내어지는 화합물을 얻는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 탈에스테르화 공정에서 사용되는 역상 컬럼에 있어서의 충전제는 탄소수 1~18개의 알킬쇄가 규소를 통해 담체와 결합한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 탈에스테르화 공정에 사용되는 알칼리 용액이 수산화 나트륨 수용액인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법.
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