JP6485914B2 - フルテメタモルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、フルテメタモルの製造方法に関する。

フルテメタモル（^１８Ｆ）注射液は、脳内βアミロイドベータプラークを陽電子放射断層撮影により可視化するために用いられる薬剤であり、アルツハイマー型認知症の診断に有用である。

［^１８Ｆ］フルテメタモルの製造方法として、例えば、放射性医薬品合成設備「ＦＡＳＴｌａｂ」を使用し、ＡＨ１１１９０７（６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール）と放射性フッ化物とを反応させることでＡＨ１１１９０７のニトロ基を^１８Ｆに置換した後、強塩基により残渣のＡＨ１１１９０７を低脂溶性物に変換し、ＡＨ１１１９０７の^１８Ｆ置換体（６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−［^１８Ｆ］フルオロ）フェニルベンゾチアゾール）のヒドロキシ基及びアミノ基の保護基を除去した後、固相抽出カートリッジを用いて精製を行う方法が知られている（特許文献１）。

ＷＯ２０１１／０４４４０６

しかしながら、特許文献１記載の方法では、［^１８Ｆ］フルテメタモルの収率が低いため、大量製造による広範囲への配送が困難であった。このため、より多くの患者に［^１８Ｆ］フルテメタモル製剤を供給するには、生産性を改善することが求められた。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、［^１８Ｆ］フルテメタモルの生産性を向上させることを目的とする。

本発明の一態様によれば、
（ａ）下記一般式（１）で表わされる化合物を放射性フッ化物と反応させて下記一般式（２）で表わされる化合物を得る工程と、
（ｂ）前記一般式（１）で表わされる化合物と前記一般式（２）で表わされる化合物を含む前記工程（ａ）の反応混合物に強塩基を作用させる工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて前記一般式（２）で表わされる化合物を精製する工程と、
（ｄ）保護基を除去して、［^１８Ｆ］フルテメタモルを得る工程と、
を含む、フルテメタモルの製造方法
が提供される。

上記一般式（１）中、Ｒ_１はヒドロキシの保護基であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２はアミノの保護基を示す。

上記一般式（２）中、Ｒ_１、Ｒ_２は前記一般式（１）で表わされる化合物と同義である。

本発明によれば、［^１８Ｆ］フルテメタモルの生産性を向上させることができる。

本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルのような飽和又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、アルキルの１以上の水素が、フッ素、塩素、臭素又はヨードで置換されたものを意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキシルオキシのような飽和又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルのような単環又は縮合環の芳香族炭化水素を意味する。

［（ａ）^１８Ｆ化標識工程］
^１８Ｆ化標識工程では、上記一般式（１）で表わされる化合物（以下、「標識前駆体化合物」ともいう。）を放射性フッ化物と反応させて下記一般式（２）で表わされる化合物（以下、「^１８Ｆ標識中間体化合物」ともいう。）を得る。

Ｒ_１のヒドロキシの保護基は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（Wiley-Interscience社出版、４版、２００６年１０月３０日発行）に記載されたものを用いることができるが、好ましくは、ＯＲ_１で示される基が、炭素数１〜６のアルコキシメトキシ基であり、例えば、エトキシメトキシ基又はメトキシメトキシ基が挙げられる。

Ｒ_２は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロアルキル、炭素数６〜１４のアリール、炭素数６〜１４のアリールアルキル及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−ＣＨ_３（式中、ｐは１〜１０の整数である。）から選択される。Ｒ_２は、好ましくは水素又は炭素数１〜１０のアルキルであり、より好ましくは水素又はメチルであり、水素が更に好ましい。

標識前駆体化合物は、例えば、ＷＯ２００７／０２０４００に記載された方法を用いて合成することができる。標識前駆体化合物の好ましい一例は、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール（ＡＨ１１１９０７）であり、その合成法の一例は、ＷＯ２００７／０２０４００の実施例１に記載されている。

放射性フッ化物は、［^１８Ｏ］水から^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液に、カチオン性の対イオンを付加して水を除去することにより得ることができる。カチオン性対イオンは、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶解性を保持できるよう、無水反応溶剤に対し十分な溶解性をもつものが好ましい。例えば、相関移動触媒（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコン（商品名：クリプトフィックス２．２．２））と錯体形成した、アルカリ金属イオン（ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、ルビジウムイオン）やテトラアルキルアンモニウムが挙げられるが、テトラブチルアンモニウムが好ましい。［^１８Ｆ］テトラブチルアンモニウムフルオリドは、例えば、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有［^１８Ｏ］水を陰イオン交換樹脂に通液することにより、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換樹脂に吸着させ、炭酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液で溶出し、アセトニトリルで共沸することで調製することができる。

^１８Ｆ化標識工程は、適当な溶剤下に実行してもよい。溶剤としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、又は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩のようなイミダゾリウム誘導体、１−ブチル−４−メチルピリジニウムヘキサフルオロボロン酸塩のようなピリジニム誘導体、ホスホニウム化合物、若しくは、テトラアルキルアンモニウム化合物のようなイオン性液体を用いることができるが、ジメチルスルホキシドが好ましい。

^１８Ｆ化標識工程は、例えば、１５〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは１２０〜１４０℃の範囲で実行することができ、１３０℃付近で実行されることが更に好ましい。

［（ｂ）前駆体分解工程］
前駆体分解工程では、標識前駆体化合物と^１８Ｆ標識中間体化合物とを含む^１８Ｆ化標識工程の反応混合物に、強塩基を作用させる。これにより、^１８Ｆ化標識工程の反応混合物中に含まれる残渣の標識前駆体化合物が高極性化合物に変換される。これら高極性化合物としては、特許文献１の図１に示すものが考えられる。なお、前駆体分解工程では、^１８Ｆ標識中間体化合物は強塩基と反応せずに残存する。

強塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、メチルメルカプタンナトリウムが用いられる。より好ましくは、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであり、ナトリウムメトキシドが更に好ましい。

前駆体分解工程は、溶剤存在下に実行することが好ましい。溶剤としては、アルキルアルコールが挙げられるが、メタノールが好ましい。

前駆体分解工程は、例えば、１５〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは１２０〜１４０℃の範囲で実行することができ、１３０℃付近で実行されることが更に好ましい。

［（ｃ）第一の精製工程］
第一の精製工程では、前駆体分解工程の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて上記^１８Ｆ標識中間体化合物を精製する。これにより、^１８Ｆ標識中間体化合物と、前駆体分解工程で得られた高極性化合物とが分離される。

逆相固相抽出カートリッジとしては、シリル基が、好ましくは炭素数８以上、より好ましくは炭素数１８以上のアルキルで修飾された充填材を使用するものが用いられるが、シリル基が炭素数３０で修飾されたトリアコンチルシリル化シリカゲルが充填された固相抽出カートリッジを用いることが更に好ましい。このような逆相固相抽出カートリッジは、例えば、Macherey−Nagel社から商業的に入手することができる。逆相固相抽出カートリッジは、使用前にアセトニトリル及び水でコンディショニングしておくことが好ましい。

逆相固相抽出カートリッジを用いた^１８Ｆ標識中間体化合物の精製は、通常の固相抽出法の技術を用いて行えば特に限定されるものではないが、一例について以下に説明する。

まず、前駆体分解工程を経た^１８Ｆ標識中間体化合物を逆相固相抽出カートリッジに保持させる［（ｃ−１）保持工程］。好ましくは、前駆体分解工程の後、^１８Ｆ標識中間体化合物と前述の高極性化合物とを含む反応混合物に水を加えて希釈し、これを逆相固相抽出カートリッジにロードする。

次いで、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び炭素数１〜３のアルキルアルコールからなる群から選択される１以上の有機溶剤と水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄する［（ｃ−２）洗浄工程］。洗浄で使用する溶媒は、好ましくはアセトニトリルと水との混液であり、その混合比は、例えば、アセトニトリルの含有量を混液全体の３５〜４５体積％とすることができ、好ましくは、３９．５〜４０．５体積％とする。逆相固相抽出カートリッジの温度は、１９〜３４℃の範囲が好ましく、２０〜３０℃の範囲がより好ましい。この洗浄工程は複数回繰り返してもよい。これにより、^１８Ｆ標識中間体化合物を逆相固相抽出カートリッジに保持させつつ、前述の高極性化合物を逆相固相抽出カートリッジから溶出させることができる。

その後、炭素数１〜３のアルキルアルコールで、該逆相固相抽出カートリッジから^１８Ｆ標識中間体化合物を溶出する［（ｃ−３）溶出工程］。炭素数１〜３のアルキルアルコールとして、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが挙げられるが、安全性の観点からエタノールがより好ましい。このとき、逆相固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。得られた溶出液は、そのまま、あるいは、溶媒を加熱又は減圧下に濃縮して次の工程に用いることができる。

［（ｄ）脱保護工程］
脱保護工程では、ヒドロキシ基及びアミノ基の保護基をそれぞれ除去して、［^１８Ｆ］フルテメタモルを得る。

脱保護工程は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（Wiley-Interscience社出版、４版、２００６年１０月３０日発行）の記載に準じて実行すればよいが、有機酸又は無機酸を用いる酸加水分解を実行することが好ましい。酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸を用いることが好ましく、塩酸がより好ましい。

脱保護工程は、水、炭素数１〜４のアルキルアルコール若しくはアセトニトリルなどの有機溶剤、又は、これらの混液の存在下に実行することができるが、第一の精製工程の溶出工程で得られたエタノール溶出液に、酸を加えて実行することが好ましい。

脱保護工程は、１００℃以上で実行されることが好ましい。

［（ｅ）第二の精製工程］
第二の精製工程では、脱保護工程の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて、［^１８Ｆ］フルテメタモルを精製する。

第二の精製工程で使用する逆相固相抽出カートリッジの種類としては、第一の精製工程で使用できるものと同じものを用いることができるが、シリル基が炭素数３０で修飾された、トリアコンチルシリル化シリカゲルが充填された固相抽出カートリッジを用いることが好ましい。

逆相固相抽出カートリッジを用いた［^１８Ｆ］フルテメタモルの精製は、通常の固相抽出法の技術を用いて行えば特に限定されるものではないが、一例について以下に説明する。

まず、脱保護工程を経た［^１８Ｆ］フルテメタモルを逆相固相抽出カートリッジに保持させる［（ｅ−１）保持工程］。好ましくは、脱保護工程の後、［^１８Ｆ］フルテメタモルの粗生成物に、前工程から持ち込まれた有機溶剤（例えば、第一の精製工程から持ち込まれたエタノール等）の含有量が５０体積％以下となるように水を加えて希釈し、これを逆相固相抽出カートリッジにロードする。

次いで、水、又は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び炭素数１〜３のアルキルアルコールからなる群から選択される１以上の有機溶剤と水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄する［（ｅ−２）洗浄工程］。洗浄で使用する溶媒は、好ましくはアセトニトリルと水との混液であり、その混合比は、例えば、アセトニトリルの含有量を混液全体の３５〜４５体積％とすることができ、好ましくは、３９．５〜４０．５体積％とする。逆相固相抽出カートリッジの温度は、１９〜３４℃の範囲が好ましく、２０〜３０℃の範囲がより好ましい。この洗浄工程は複数回繰り返してもよいが、この際、水を用いて逆相固相抽出カートリッジを洗浄することが好ましい。これにより、［^１８Ｆ］フルテメタモルを逆相固相抽出カートリッジに保持させつつ、不要な溶剤や脱保護試薬を除去することができる。

その後、エタノールで、該逆相固相抽出カートリッジから［^１８Ｆ］フルテメタモルを溶出する［（ｅ−３）溶出工程］。その後、更に、水を通液して溶出液を合わせてもよい。更に、逆相固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。

［（ｆ）第三の精製工程］
第三の精製工程では、第二の精製工程の後、親水性相互作用型（ＨＩＬＩＣ）固相抽出カートリッジを用いて［^１８Ｆ］フルテメタモルを精製する。

ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジとしては、例えば、シリカゲル、又は、アミノ、アミド、シアノ、ジオール、ポリスクシンイミド誘導体、双性イオン、シクロデキストリンのような高極性官能基が導入されたシリカゲルが充填されたものを用いることができるが、シリカゲルベースのアミノ固定相が好ましく、アミノプロピル化シリカゲルを充填したものがより好ましい。これにより、［^１８Ｆ］フルテメタモルを通液させつつ、不純物をＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジに捕捉させることができる。このようなＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジは、例えば、Waters社や、アジレント・テクノロジー社等から商業的に入手することができる。ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジは、使用前にアセトニトリル又はエタノールで通液した後、窒素を流入させて乾燥させることにより、コンディショニングしておくことが好ましい。

次いで、第二の精製工程で得られた溶出液をそのままＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジに通液させる。その後、水を通液して溶出液を合せてもよい。更に、ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。

得られた溶出液は、［^１８Ｆ］フルテメタモルを生体内への投与に適した形態、好ましくは注射剤の形態となるよう、薬理学的に許容される担体、希釈剤、エマルジョン、賦形剤、増量剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、着色剤、安定化剤等を添加しても良い。得られた［^１８Ｆ］フルテメタモル含有溶液は、メンブレンフィルターでろ過することが望ましい。

［^１８Ｆ］フルテメタモルの処方例は、例えば、ＷＯ２００９／０２７４５２に開示されている。

上述した本発明の方法によれば、従来、脱保護工程の後に実施していた第一の精製工程を、^１８Ｆ化標識工程の後、脱保護工程の前に実行する。脱保護工程の後に第一の精製工程を実行した場合、標識前駆体化合物から誘導された高極性化合物を含む多くの不純物が存在するため、不純物の除去とともに［^１８Ｆ］フルテメタモルの損失も多くなってしまう。一方、脱保護工程の前に第一の精製工程を実行することで、脱保護工程の前に標識前駆体化合物から誘導された高極性化合物を除去することができる。これにより、［^１８Ｆ］フルテメタモルの中間体化合物である^１８Ｆ標識中間体化合物の損失を防ぎつつ、^１８Ｆ標識中間体化合物を精製することができるため、従来よりも収率よく、かつ、従来と同等な品質で［^１８Ｆ］フルテメタモルを得ることができる。したがって、本発明によれば、［^１８Ｆ］フルテメタモルの生産性を向上させることが可能となる。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、実施例で使用した試薬やカラム部材は、ＧＥヘルスケア社製の放射性医薬品合成設備ＦＡＳＴｌａｂ（フルテメタモル合成用）の構成品又はその同等品を使用した。

（実施例１〜３）
（ａ）^１８Ｆ化標識工程
［^１８Ｏ］水にサイクロトロンでプロトン照射して得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有［^１８Ｏ］水を、陰イオン交換カラムに通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水（３ｍＬ）で洗浄した後、０．１５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液（０．３５ｍＬ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて溶出し、得られた溶出液を蒸散させて、ここに、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール（ＡＨ１１１９０７）（７５μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）を加え、１３０℃で１５分加熱した後、冷却した。
（ｂ）前駆体分解工程
工程（ａ）の冷却後の反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１１％（ｗ／ｗ）、１ｍＬ）を加え、１３０℃で５分加熱し、冷却した。
（ｃ）第一の精製工程
工程（ｂ）の冷却後の反応液に水（２ｍＬ）を加え、トリアコンチルシリル化シリカゲル（Ｃ３０）カラムに通液し、^１８Ｆ標識中間体化合物を保持させた。さらに、４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６ｍＬ）を、反応容器を経由してＣ３０カラムに通液して洗浄した後、再度４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６ｍＬ）を直接Ｃ３０カラムに通液して洗浄した。このＣ３０カラムにエタノール（２ｍＬ）を通液して、溶出液を回収した。
（ｄ）脱保護工程
工程（ｃ）で回収した溶出液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、１２５℃で５分加熱し、未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を得た。
（ｅ）第二の精製工程
工程（ｄ）で得られた未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、工程（ｂ）で使用したものとは異なる未使用のＣ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルをＣ３０カラムに保持させた。このＣ３０カラムに４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６ｍＬ）を通液して洗浄した後、水（６ｍＬ）を通液して洗浄した。エタノール（３．５ｍＬ）でＣ３０カラムから［^１８Ｆ］フルテメタモルを溶出した。
（ｆ）第三の精製工程
工程（ｅ）の溶出液を、アミノプロピル化シリカゲルを充填したカラム（ＮＨ_２カラム）に通液した。工程（ｅ）で使用したＣ３０カラム、このＮＨ_２カラムの順に水（９．３ｍＬ）を通液して洗浄し、各溶出液を０．７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０及び１．２％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１８．８ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（３７．２ｍＬ）を添加した容器に回収した。

（比較例１、２）
実施例１〜３の工程（ａ）、（ｂ）を実行し、以下の工程を実行した。
（ｃ’）脱保護工程
得られた工程（ｂ）の反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６ｍＬ）を加え、１２５℃で５分加熱し、未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を得た。
（ｄ’）第一の精製工程
工程（ｃ’）で得られた未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を冷却後、水（２ｍＬ）を加え、Ｃ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルを保持させた。さらに、４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（１２ｍＬ）を、反応容器を経由してＣ３０カラムに通液して洗浄した後、水（５ｍＬ）をＣ３０カラムに通液して洗浄した。このＣ３０カラムにアセトニトリル（２ｍＬ）を通液して、溶出液を回収した。
（ｅ’）第二の精製工程
工程（ｄ’）で得られた溶出液をＮＨ_２カラムに通液して精製後、さらにアセトニトリル（１ｍＬ）を通液し、これら溶液を混合した。
（ｆ’）第三の精製工程
工程（ｅ’）で得られた溶液に水（５ｍＬ）を加え、工程（ｄ’）で使用したものとは異なる未使用のＣ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルをＣ３０カラムに保持させた後、水（４ｍＬ）をＣ３０カラムに３回通液して洗浄した。エタノール（３．５ｍＬ）をＣ３０カラムに通液し、さらに水（９．３ｍＬ）をＣ３０カラムに通液し、各溶出液を０．７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０及び１．２％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１８．８ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（３７．２ｍＬ）を添加した容器に回収した。

実施例１〜３及び比較例１、２の結果を表１に示す。表１中、「放射能量（ＭＢｑ）」は、各実施例及び比較例で使用した、合成開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量であり、「合成時間（分）」は、各実施例及び比較例の実行に要した時間であり、「放射化学的収率（％）」は、合成開始時に減衰補正した［^１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量に対する［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的収率であり、「放射化学的純度（％）」は、［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的純度であり、「非放射性不純物総量（μｇ／ｍＬ）」は、得られた［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液中の非放射性不純物の濃度である。
なお、［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的純度は、及び、非放射性不純物の濃度は、以下に示す方法で分析した。

１．［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的純度の分析
ＴＬＣ法で行った。条件は、以下のとおり。
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（メルク社製）
移動相：酢酸エチル／ジエチルアミン ＝１００／１
測定機器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ（ｒａｙｔｅｓｔ社製）

２．［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液中の非放射性不純物の濃度の分析
ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ法にて行った。条件は、以下のとおり。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）
移動相：２０ｍｍｏＬ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル＝６２／３８→４０／１０（０→９分），４０／１０→１０／９０（９→１０分），１０／９０（１０→２０分），１０／９０→６２／３８（２０→２０．５分），６２／３８（２０．５→３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：３３０ｎｍ）

表１に示すとおり、実施例１〜３の方法により、［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的収率が改善し、かつ、合成時間も短縮させることができた。また、放射化学的純度も向上し、不純物の総量に顕著な増加は認めなかった。したがって、本発明により、従来よりも生産性を向上させつつ、同品質で［^１８Ｆ］フルテメタモルが得られることが示された。

Claims (8)

1. （ａ）下記一般式（１）で表わされる化合物を放射性フッ化物と反応させて下記一般式（２）で表わされる化合物を得る工程と、
   （ｂ）前記一般式（１）で表わされる化合物と前記一般式（２）で表わされる化合物とを含む前記工程（ａ）の反応混合物に、強塩基を作用させる工程と、
   （ｃ）前記工程（ｂ）の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて前記一般式（２）で表わされる化合物を精製する工程と、
   （ｄ）保護基を除去して、［^１８Ｆ］フルテメタモルを得る工程と、
   を含む、フルテメタモルの製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ_１はヒドロキシの保護基であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２でアミノの保護基を示す。〕
   

   

   〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２は前記一般式（１）で表わされる化合物と同義である。〕
2. 前記工程（ｃ）は、
   （ｃ−１）前記一般式（２）で表わされる化合物を前記逆相固相抽出カートリッジに保持させる工程と、
   （ｃ−２）アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び炭素数１〜３のアルキルアルコールからなる群から選択される１以上の有機溶剤と水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄する工程と、
   （ｃ−３）炭素数１〜３のアルキルアルコールで、該逆相固相抽出カートリッジから前記一般式（２）で表わされる化合物を溶出する工程と、
   を含む、請求項１に記載のフルテメタモルの製造方法。
3. 前記工程（ｃ−２）において、アセトニトリルと水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄することを含む、請求項２に記載のフルテメタモルの製造方法。
4. 前記工程（ｃ−３）において、前記炭素数１〜３のアルキルアルコールがエタノールである、請求項２又は３に記載のフルテメタモルの製造方法。
5. 前記工程（ｃ）における逆相固相抽出カートリッジが、トリアコンチルシリル化シリカゲルを充填したものである、請求項１乃至４いずれか一項に記載のフルテメタモルの製造方法。
6. （ｅ）前記工程（ｄ）の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて［^１８Ｆ］フルテメタモルを精製する工程と、
   （ｆ）前記工程（ｅ）の後、親水性相互作用型固相抽出カートリッジを用いて［^１８Ｆ］フルテメタモルを精製する工程と、
   を更に含む、請求項１乃至５いずれか一項に記載のフルテメタモルの製造方法。
7. 前記工程（ｅ）における逆相固相抽出カートリッジが、トリアコンチルシリル化シリカゲルを充填したものである、請求項６に記載のフルテメタモルの製造方法。
8. 前記工程（ｆ）における親水性相互作用型固相抽出カートリッジが、アミノプロピル化シリカゲルを充填したものである、請求項６又は７に記載のフルテメタモルの製造方法。