KR101605291B1 - 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법 - Google Patents

유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 플루오린염을 하기 화학식 1로 표시되는 다작용기 용매를 이용하여 이탈기를 갖는 지방족 화합물과 반응시켜 상기 이탈기를 대체하여 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 획득단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112016020265668-pat00027

[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~C10 알킬기 또는 X1와 동일한 작용기이며, Ln은 C1~C10 알킬기 또는 CH2(OCH2CH2)n 에서 n=1~10 사이의 정수인 폴리에틸렌 글리콜이며, X1는 극성 그룹으로 알콕시기(OR3), 나이트릴기(CN) 및 할라이드 중에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 C1~C10 알킬기이다.)

Description

유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법{Method of preparing fluorinated aliphatic compound and purifying the same}
본 발명은 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법에 대한 것으로서, 보다 상세하게는 신규한 다작용기 용매를 이용한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 고체상 추출(SPE)를 이용한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법에 대한 것이다.
현대 문명의 발달에 따라 삶의 질이 향상되고 의학의 발전에 따라 인간의 수명은 늘고 있는 반면 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병 등의 뇌 질환; 스트레스와 식생활의 변화에 따른 심장질환; 및 인체의 여러 가지 유해 물질에의 노출에 따른 각종 암의 발생율이 점점 증가하고 있다. 이에 따라 이들 질환을 조기에 진단할 수 있는 영상진단법의 개발이 요청되었다.
여러 가지 영상진단법이 상용화되고 있으나 임상에 바로 적용이 가능한 방법으로 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)이 있으며, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사함으로써 생체내의 방사성 의약품의 분포와 생화학적 변화과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서 양전자방출단층촬영을 통하여 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 정량적으로 측정할 수 있음으로 병의 발전 정도를 측정하고 치료 정도를 예측할 수 있다[A. Agool, R. H. Slart, K. K. Thorp, A. W. Glaudemans, D. C. Cobben, L. B. Been, F. R. Burlage, P. H. Elsinga, R. A. Dierckx, E. Vellenga, J. L. Holter, Nucl. Med. Commun. 2011, 32, 14.; N. Aide, K. Kinross, C. Cullinane, P. Roselt, K. Waldeck. O, Neels, D. Dorow, G. McArthur, R. J. Hicks, J. Nucl. Med. 2011, 51, 1559.; A. Debucquoy, E. Devos, P. Vermaelen, W. Landuyt, S. De Weer, F. Van Den Heuvel, K. Haustermans, Int. J. Radiat. Biol. 2009, 85, 763.].
방사성 의약품은 방사성 동위원소를 표지하여 인체에 투여하여 질병의 진단 또는 치료에 사용하는 물질이다. 방사성 의약품에 사용되는 방사성 동위원소는 불안정하여 방사선을 방출하면서 안정한 동위원소로 변하는데 이 때 방출하는 방사선을 질병의 진단 또는 치료에 사용가능하다. 방사선은 알파선(α-ray), 베타선(β-ray), 감마선(γ-ray), 양전자선(positron, β+-ray) 등이 있다. 한편, 양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소는 플루오라이드([18F]F), 탄소([15C]C), 질소([13N]N), 산소([15O]O) 및 갈륨([68Ga]Ga) 등이 있으며, 이중, [18F]플루오라이드는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적절한 반감기(110 분)를 가지고 있어 양전자 방출단층촬영을 수행하는데 매우 적절한 것으로 보고되어 있다[Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 485-528].
[18F]플루오라이드를 만드는 방법으로는 일반적으로 원형가속기인 싸이클로트론을 이용하여 [18O]H2O에 양성자를 조사함으로써 만들 수 있다 [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.]. 일반적으로 [18F]플루오라이드는 [18O]H2O 용액 안에 매우 묽은 농도로 생산되며 [18O]H2O 용액은 가격 면에서 매우 비싼 편에 속하므로 재활용하여 사용된다 [K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43; D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N.].
상기에서 언급한 [18O]H2O을 재활용 및 [18F]플루오라이드 생산 시 만들어지는 소량의 금속 불순물을 제거하고 [18F]플루오라이드만을 표지반응에 사용하기 위하여 일반적으로 4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafixor QMA)로 음이온을 교환하는 방법을 사용한다 [D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.].
4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지로부터 머물러 있는 [18F]플루오라이드는 K2CO3 같은 금속염 또는 TBAHCO3와 같은 암모늄염이 녹아있는 수용액을 이용하게 되는데 이때 사용된 염들의 염기성에 의하여 반응 중 알코올이나 알켄과 같은 부반응들이 일어나게 되고 이에 의하여 표지효율이 떨어지는 문제점을 가지게 된다. 또한 HPLC를 이용하여 생성된 유기플루오로-18 화합물의 정제시에 복잡한 부생성물과 겹쳐서 낮은 비방사능을 보이기도 한다 [S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929.; J. C. Walsh, K. M. Akhoon, N. Satyamurthy, J. R. Barrio, M. M. Phelps, S. S. Gambhir, T. Toyokuni, J. Label. Compds. Radiopharm. 1999, 42, S1.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1994, 45, 1155.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 169.].
일반적으로, 친핵성 치환반응은 친핵체 즉 플루오라이드의 반응성을 증가시키기 위하여 아세토니트릴(CH3CN), DMF 및 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매 하에서 반응하는 것으로 알려져있으나, 최근 알코올 용매가 플루오린금속염과 수소결합을 통하여 금속 양이온과 플루오린 음이온간의 이온결합을 약화시켜 플루오린염의 친핵성 치환 반응성을 증가시키고 [18F]플루오라이드 표지반응에 사용되는 염기들의 염기도를 낮춤으로써 상기의 부반응을 억제한다는 보고가 있다 [D. W. Kim, D. S. Ahn, Y. H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi. J .Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16394.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, H. S. Kil, E. N. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007, 34, 1406.].
상기 문제점은 사용되는 염기에 의하여 전구물질이 소모되므로 이를 해소하기 위하여 사용되는 염기의 염기도를 낮춰서 전구물질의 소모를 방지할 수 있는 3차 알코올을 반응용매로 사용하여 [18F]플루오라이드를 유기화합물에 표지하는 방법을 사용할 수 있다. 그러나 이러한 3차 알코올의 예시로서 가장 간단한 구조인 t-부탄올의 경우 끓는 점이 83℃로 낮아 반응온도를 높일 수 없는 단점이 있으며 또 다른 예시로서 t-아밀 알코올의 경우 끓는 점이 100℃ 정도로 올라가지만 일반적으로 [18F]플루오라이드의 표지반응 온도가 100℃ 이상인 것을 감안하면 최적의 끓는 점을 갖는 반응용매로 볼 수 없다.
또한 t-아밀 알코올은 물과 혼합되지 않는 특성을 가진다. 이에 따라, [18F]플루오라이드 표지반응 후, 가수분해 과정과 HPLC(고성능액체크로마토그래피) 또는 SPE(고상추출)를 이용한 정제과정이 필요할 경우 반드시 알코올 용매를 제거해야 하는데 용매가 완전히 제거 되지 않으면 정제과정에서 불순물과 혼합되는 문제를 가진다.
반응에 사용된 알코올 용매를 제거하는 방법은 일반적으로 건조과정을 통하여 제거를 하게 되는데 이러한 과정은 시간소모적인 단계로 비교적 짧은 반감기를 갖는 방사성동위원소를 표지할 경우 반감기에 의한 방사능감소로 실질적인 반응수율이 감소하는 문제가 있으며 또한 이 경우 증발하는 유기용매와 함께 방사성동위원소가 같이 증발하게 되면 주변을 오염시키는 문제가 발생하게 된다. 뿐만 아니라 자동화 합성장치를 이용하여 빈번하게 t-아밀 알코올을 사용할 경우 증발하는t-아밀 알코올에 저항성이 없는 부품은 파손이 되게 되어 방사성의약품 제조 실패의 원인이 된다.
미국공개특허문헌 제2013/0005956호
따라서, 본 발명의 목적은 상기에서 지적되는 방사성 동위원소의 표지에 이용되는 극성 비양성자성 용매와 극성 양성자성 용매의 문제점을 해소하기 위하여 방사성 동위원소의 표지효율을 향상시키는 작용기와 정제효율을 향상시키는 작용기를 갖는 다작용기 용매를 이용한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 상기 제조된 유기 플루오르화 지방족 화합물을 이온 교환 SPE 카트리지로 수행되는 고체상 추출(SPE)로 효과적으로 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은, 본 발명에 따라, 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법에 있어서, 플루오린염을 하기 화학식 1로 표시되는 다작용기 용매를 이용하여 이탈기를 갖는 지방족 화합물과 반응시켜 상기 이탈기를 대체하여 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 획득단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법:
Figure 112015087051720-pat00001
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~C10 알킬기 또는 X1와 동일한 작용기이며, Ln은 C1~C10 알킬기 또는 CH2(OCH2CH2)n 에서 n=1~10 사이의 정수인 폴리에틸렌 글리콜이며, X1는 극성 그룹으로 알콕시기(OR3), 나이트릴기(CN) 및 할라이드 중에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 C1~C10 알킬기이다.)에 의해 달성된다.
바람직하게, 상기 Ln은, C1~C3 알킬기 또는 CH2(OCH2CH2)n 에서 n=1~3 사이의 정수인 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.
상기 알콕시기(OR3)는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부톡시 중에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 할라이드는, 클로라이드(Cl), 브로마이드(Br) 및 아이오다이드(I) 중에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 R1 및 R2는, 메틸기 또는 에틸기를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 다작용기 용매는, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-프로폭시-2-메틸-2-프로판올, 1-이소프로폭시-2-메틸-2-프로판올, 1-t-부톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올, 1-클로로-2메틸-2-프로판올, 1-브로모-2-메틸-2-프로판올, 1-아이오도-2-메틸-2-프로판올, 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올 및 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 [18F] 플루오라이드의 공급원으로 사용되는 플루오린염은 플루오린-18을 포함하는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 지방족 화합물은, 알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물이고, 상기 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이 이탈기이다.
상기 지방족 화합물은, 알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물이고, 상기 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이 1차 이탈기 또는 2차 이탈기이다.
상기 지방족 화합물은, N-(CH2)n-X2 또는 O-(CH2)n-X2 (X2는 이탈기이고, n=1~1-10 사이의 정수)를 갖는 지방족 화합물이다.
상기 X2는, 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이다.
상기 할라이드 그룹은, Cl, Br 및 I으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 설포네이트 그룹은, -SO3R12 (R12는 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기, 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 및 니트로페닐기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나)이다.
상기 제조방법은, 적어도 하나의 이온교환 SPE 카트리지를 이용하여 상기 획득된 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 정제 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 이온교환 SPE 카트리지는, 양이온 교환 SPE 카트리지 및 음이온 교환 SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 이온교환 SPE 카트리지는, 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카로 이루어진 고체 지지체로 이루어질 수 있다.
상기 양이온 교환 SPE 카트리지는, SCX(실리카 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, MCX(폴리머 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, 및 WCX(폴리머 기반의 약한 양이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 음이온 교환 SPE 카트리지는, SAX(실리카 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, MAX(폴리머 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, 및 WAX(폴리머 기반의 약한 음이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따라, 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법에 있어서,
하기 화학식 2의 이온 교환 SPE 카트리지로 수행되는 고체상 추출(SPE)을 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제 단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법:
Figure 112015087051720-pat00002
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
고체 지지체는 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카이고;
A는 상기 고체 지지체가 폴리머인 경우 없을 수 있으며 실리카인 경우 페닐기 또는 탄화수소 C1-20이며;
B는 유기 양이온 또는 유기 음이온일 수 있으며,
상기 유기 양이온은,
Figure 112015087051720-pat00003
(여기에서 E는 질소 또는 인; R1, R2, 및 R3는 서로 동일 하거나 상이하고 C1-20의 탄화수소기, 1 이상의 질소를 갖는 Ar(
Figure 112015087051720-pat00004
), 질소 및 산소 또는 질소 및 황을 갖는 C2-20의 헤테로방향족 양이온(heteroaromatic cation)으로서 한 개의 질소 위치에서 C1-20의 탄화수소기로 치환된(
Figure 112015087051720-pat00005
,
Figure 112015087051720-pat00006
) 화합물 중 어느 하나)이고,
상기 유기 음이온은, 설포닉 산(-SO3-) 또는 카르복실 산(-COO-))에 의하여 달성될 수 있다.
상기 정제단계는, 상기 화학식 2의 B가 유기 양이온인 이온 교환 SPE 카트리지 및 상기 화학식 2의 B가 유기 음이온인 이온 교환 SPE 카트리지를 함께 사용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 정제할 수 있다.
상기 유기 플루오르화 지방족 화합물는, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판이다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따라, 적어도 하나의 이온교환 SPE 카트리지로 수행되는 고체상 추출(SPE)을 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 정제하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 유기 플루오르화 지방족 화합물은, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법에 의하여 달성될 수 있다.
상기 이온교환 SPE 카트리지는, 양이온 교환 SPE 카트리지 및 음이온 교환 SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 이온교환 SPE 카트리지는, 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카로 이루어진 고체 지지체로 이루어질 수 있다.
상기 양이온 교환 SPE 카트리지는, SCX(실리카 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, MCX(폴리머 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, 및 WCX(폴리머 기반의 약한 양이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 음이온 교환 SPE 카트리지는, SAX(실리카 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, MAX(폴리머 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, 및 WAX(폴리머 기반의 약한 음이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 방사성 동위원소의 표지효율을 향상시키는 작용기 및 정제효율을 향상시키는 작용기를 포함하는 다작용기 용매를 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법이 제공된다. 상기 방사성 동위원소의 표지효율을 향상시키는 작용기는 염기의 부작용인 부반응 억제효과를 통하여 고수율로 방사성동위원소가 표지될 수 있도록 하며, 상기 정제효율을 향상시키는 작용기는 반응용매의 극성도를 증가시켜 물과 잘 혼합이 되도록 하여 별도로 반응용매만의 제거 공정이 불필요하게 되어 방사성 의약품의 제조시간이 단축 및 제조공정의 단순화가 가능하며 효율적인 정제가 가능하도록 하는 효과를 가진다. 또한, 상기 다작용기를 연결하는 링커에 의하여 끓는 점이 상승하여 플루오린-18 표지 반응에 최적의 반응온도 설정이 가능하여 방사성 의약품의 제조를 최적화할 수 있는 효과를 가진다.
또한, 본 발명에 따르면, 이온교환 SPE 카트리지에서 수행되어 고체상 추출(SPE)을 이용하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법이 제공된다. 이에 따라, 유기 플루오르화 지방족 화합물이 제조된 후 잔존하는 불순물들이 효과적으로 거의 대부분 제거될 수 있다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예들에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예들에 한정되지 않는다. 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 붙이도록 한다.
본 발명은, 플루오린염을 하기 화학식 1로 표시되는 다작용기 용매를 이용하여 이탈기를 갖는 지방족 화합물과 반응시켜 상기 이탈기를 대체하여 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 획득단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112015087051720-pat00007
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~C10 알킬기 또는 X1와 동일한 작용기이며, Ln은 C1~C10 알킬기 또는 CH2(OCH2CH2)n 에서 n=1~10 사이의 정수인 폴리에틸렌 글리콜이며, X1는 극성 그룹으로 알콕시기(OR3), 나이트릴기(CN) 및 할라이드 중에서 선택되는 어느 하나이고, R3는 C1~C10 알킬기이다.)
상기 플루오린염은 [18F] 플루오라이드의 공급원으로 사용되는 것으로서, 플루오린-18을 포함하는 화합물이다. 상기 플루오린염은, 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐 및 세슘으로 구성되는 군으로부터 선택된 알칼리 금속을 포함하여 구성된 알칼리 금속 플루오라이드; 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 알칼리 토금속을 포함하여 구성된 알칼리 토금속 플루오라이드; 및 암모늄 플루오라이드 중에서 선택될 수 있으나, 보다 바람직하게는 포타슘 플루오라이드 또는 암모늄 플루오라이드이다. 상기 포타슘을 포함한 알칼리금속 플루오라이드 또는 테트라알킬암모늄 플루오라이드는 바람직하게는 셀라이트(Celite), 분자체(Molecular Seive), 알루미나 및 실리카겔 중에서 선택된 어느 하나의 지지체에 의하여 흡착된 것이 바람직하다. 상기 암모늄 플루오라이드는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 벤질트리메틸 암모늄 플루오라이드를 포함하는 4차 암모늄 플루오라이드; 트리에틸암모늄 플루오라이드, 트리부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 3차 암모늄 플루오라이드; 디부틸암모늄 플루오라이드, 디헥실암모늄 플루오라이드를 포함하는 2차 암모늄 플루오라이드; 부틸암모늄 플루오라이드, 헥실암모늄 플루오라이드를 포함하는 1차 암모늄 플루오라이드로 구성되는 군에서 선택될 수 있으나, 보다 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.
본 발명에 따라, 상기 이탈기를 갖는 지방족 화합물은, 알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물으로서 상기 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이 이탈기가 된다. 또는, 상기 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이 1차 이탈기 또는 2차 이탈기가 될 수 있다. 상기 할라이드 그룹은, Cl, Br 및 I으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 포함하고, 상기 설포네이트 그룹은, -SO3R12 (R12는 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기, 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 및 니트로페닐기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 상기 알킬 설포네이트 그룹(R12가 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기)의 예시는, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 이소프로판설포네이트, 클로로메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 또는 클로로에탄설포네이트 등을 포함할 수 있다. 상기 아릴 설포네이트 그룹(R12가 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기)의 예시는, 메틸페닐설포네이트, 에틸페닐설포네이트, 클로로페닐설포네이트, 브로모페닐설포네이트, 메톡시페닐설포네이트 또는 니트로페닐설포닐 등을 포함할 수 있다.
또는, 다른 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 상기 이탈기를 갖는 지방족 화합물은, N-(CH2)n-X2 또는 O-(CH2)n-X2 (X2는 이탈기이고, n=1~1-10 사이의 정수)를 갖는 지방족 화합물을 포함할 수 있다.
상기 X2는, 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹를 포함하고, 상기 할라이드 그룹은, Cl, Br 및 I으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 포함하고, 상기 설포네이트 그룹은, -SO3R12 (R12는 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기, 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 및 니트로페닐기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 상기 알킬 설포네이트 그룹(R12가 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기)의 예시는, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 이소프로판설포네이트, 클로로메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 또는 클로로에탄설포네이트 등을 포함할 수 있다. 상기 아릴 설포네이트 그룹(R12가 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기)의 예시는, 메틸페닐설포네이트, 에틸페닐설포네이트, 클로로페닐설포네이트, 브로모페닐설포네이트, 메톡시페닐설포네이트 또는 니트로페닐설포닐 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 이탈기를 갖는 지방족 화합물의 구체적인 예로서 다음을 포함할 수 있다: OTs를 1차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 1-페닐-4-(3-토실프로필)-페닐피페라진(
Figure 112015087051720-pat00008
), OMs를 1차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 2-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(
Figure 112015087051720-pat00009
), OMs를 2차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 2-(2-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(
Figure 112015087051720-pat00010
), OTs를 1차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 (3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane), OMs를 1차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane), OTs를 2차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 3-(2-니트로이미다졸-1-일)-2-O-테트라하이드로피라닐-1- O -톨루엔설포닐 프로판디올(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2- O -tetrahydropyranyl-1- O -toluenesulfonyl propanediol), ONs를 2차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 5'-O-DMTr-2'-데옥시-3'-O-노실-b-D-트레오-펜토퓨라노실)-3-N-BOC-티민(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC- thymine), OTf를 2차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 만노즈 트리플레이트(mannose triflate, 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose), Cl 를 1차 이탈기로 갖는 유기 화합물인 ((E)-4-클로로부-2-엔일)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((E)-4-chlorobut-2-enyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane),등을 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법에 따라 제조된 유기 플루오르화 지방족 화합물은 방사성 의약품 역시 포함할 수 있다. 상기 방사성 의약품은 다음 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다:
[18F]플루오로프로필카보메톡시트로판(
Figure 112015087051720-pat00011
),
[18F]플루오로미소니다졸 (
Figure 112015087051720-pat00012
),
[18F]플루오로티미딘(
Figure 112015087051720-pat00013
),
[18F]플루오로데옥시글루코스(
Figure 112015087051720-pat00014
),
[18F]엘비티999 ([18F]LBT999,
Figure 112015087051720-pat00015
).
본 발명에 따른 다작용기 용매는, 방사성 동위원소의 표지효율을 향상시키는 작용기로서 알코올기(화학식 1의 알코올기)와, 정제효율을 향상시키는 작용기(화학식 1의 X1)와, 최적반응온도 설정이 가능한 링커(화학식 1의 Ln)를 포함한다.
[18F]플루오라이드를 친핵성 치환반응을 통하여 표지 할 경우 반드시 일정양의 염기를 사용하여야 하며 대표적으로 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨 등이 사용된다. 이러한 염기들은 전구체와 부반응을 일으켜서 전구체의 소모를 야기하여 [18F]플루오라이드의 표지효율을 떨어뜨리게 된다. 그러나 본 발명에 따른 다작용기 용매에 포함되는 알코올기는 이러한 염기에 의한 전구체의 부반응을 억제하여 반응에 참여하는 전구체의 양을 보존함으로써 고수율의 방사성의약품 제조가 가능하도록 하는 효과를 가질 수 있다.
또한 본 발명에 따른 다작용기 용매에 포함되는 X1그룹(화학식 1의 X1그룹)에 의하여 극성도가 증가하기에 본 발명에 따른 다작용기 용매는 물에 대한 용해도가 증가하게 되고 이에 따라 다양한 정제방법 예를 들어 고체상추출(SPE)카트리지를 사용하여 간단히 정제하는 방법 및 HPLC 정제법 등의 적용이 가능하여 고순도의 방사성의약약품 제조가 가능하며, 종래 물에 대한 용해도가 좋지 못한 반응용매의 경우 반드시 반응용매의 제거를 위하여 필요한 건조단계가 생략 가능하므로 반응 시간이 단축되는 효과를 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다작용기 용매에 포함되는 링커(화학식 1의 Ln)의 경우 끓는점을 상승시키므로 최적의 반응온도 설정이 가능함으로 인하여 고수율로 방사성 의약품이 제조될 수 있도록 하는 효과를 가질 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법은, 적어도 하나의 이온교환 SPE 카트리지를 이용하여 상기 획득된 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 정제 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명에 따른 다작용기 용매를 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 제조하면, 합성된 유기 플루오르화 지방족 화합물은 HPLC(High Performance Liquid Chromatography, 고성능 액체 크로마토그래피) 또는 SPE(solid phase extraction, 고체상 추출) 모두를 이용하여 정제할 수 있으나, HPLC의 경우에는 SPE에 비교하여 정제 과정에서 방사능 손실이 발생할 수 있으며 대량 생산의 경우 방사능에 의한 분해산물이 발생할 가능성이 존재한다. 이는 특히 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조할 때 그러하다. 상기 방사능 분해산물의 경우 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판과 유사한 머무름 시간을 가지게 됨으로 방사화학적 순도가 낮아지는 문제가 발생한다. 또한 HPLC 정제의 경우 작업자나 연구자의 숙련도에 따라서 그 결과물의 차이가 발생할 수 있어 안정적으로 고품질의 방사성의약품의 제공이 어려울 수도 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 일반적으로 제제화에 널리 사용되는 역상 SPE 카트리지를 이용하여 정제할 수 있다. 그러나 역상 SPE 카트리지를 사용할 경우 방사화학적 순도는 HPLC보다 우수할 지라도 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판과 유사한 극성도를 갖는 불순물([18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 합성을 위하여 사용되는 전구체들 중에서 플루오르화 반응 후에 잔류하는, 플루오르화 반응에 참여하지 못하고 화학구조가 변화된 중간체 화합물들)이 정제되기 어려울 수 있다. 즉, 이러한 불순물들이 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판과 존재 비율이 차이가 있을 수 있으나, 상기 불순물들은 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판과 친지질성이 거의 동일하여 역상 기반의 SPE 카트리지를 사용하여 정제할 경우 전구체 기반의 유기 불순물들이 거의 제거되지 않음을 하기 실시예를 통하여 확인하였다.
그러나, 본 발명에 따른 이온 교환 SPE 정제법을 이용할 경우, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판과 유사한 극성도를 갖는 유기불순물들로부터 고효율로 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 이온 교환 SPE 정제법은, 이온교환 SPE 카트리지를 이용하는 바, 이온교환 SPE 카트리지는, 양이온 교환 SPE 카트리지 및 음이온 교환 SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 상기 이온교환 SPE 카트리지는, 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카로 이루어진 고체 지지체로 이루어질 수 있다. 이 때, 상기 양이온 교환 SPE 카트리지는, SCX(실리카 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, MCX(폴리머 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, 및 WCX((폴리머 기반의 약한 양이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있고, 상기 음이온 교환 SPE 카트리지는, SAX(실리카 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, MAX((폴리머 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, 및 WAX((폴리머 기반의 약한 음이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명에 따라, 상기 이온 교환 SPE 카트리지는,
Figure 112015087051720-pat00016
[화학식 2]의 구조로 이루어진 이온 교환 SPE 카트리지를 포함한다. 여기에서, 상기 고체 지지체는 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카이고; A는 상기 고체 지지체가 폴리머인 경우 없을 수 있으며 실리카인 경우 페닐기 또는 탄화수소 C1-20이며; B는 유기 양이온 또는 유기 음이온일 수 있으며, 상기 유기 양이온은,
Figure 112015087051720-pat00017
(여기에서 E는 질소 또는 인; R1, R2, 및 R3는 서로 동일 하거나 상이하고 C1-20의 탄화수소기, 1 이상의 질소를 갖는 Ar(
Figure 112015087051720-pat00018
), 질소 및 산소 또는 질소 및 황을 갖는 C2-20의 헤테로방향족 양이온(heteroaromatic cation)으로서 한 개의 질소 위치에서 C1-20의 탄화수소기로 치환된(
Figure 112015087051720-pat00019
,
Figure 112015087051720-pat00020
) 화합물 중 어느 하나)이고, 상기 유기 음이온은, 설포닉 산(-SO3-) 또는 카르복실 산(-COO-))을 포함할 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명에 따르면 다작용기 반응용매를 이용하여 이탈기를 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 통화여 유기 플루오르화 지방족 화합물이 고수율, 고효율, 고순도로 제조 가능하게 된다. 또한, 본 발명에 따른 다작용기 반응용매는 물에 대한 친화성이 높아 별도의 용매 건조 과정이 필요 없이 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제가 가능하게 된다. 또한 본 발명에 따른 유기 플루오르화된 지방족 화합물은 HPLC 또는 SPE 모두 정제가 가능하나, 본 발명에 따른 이온 교환 SPE 정제방법을 이용하여 정제할 경우 플루오르화 반응 후 존재하는 잔여 불순물의 제거 효율까지 향상되는 효과를 누릴 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세히 설명하도록 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니며, 당업계의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 아니하는 범위 내에서 본 발명에 대하여 다양한 변형 및 변경을 가할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 속하게 됨은 물론이다.
실시예 1. 반응용매 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올의 이용
실시예 1-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 1-페닐-4-(3-토실프로필)-페닐피페라진을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 및 본 발명에 따른 다작용기 반응용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
실시예 1-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하되, 상기 반응용기에 2-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(OMs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물) 및 2-(2-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(OMs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물)을 각각 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 및 본 발명에 따른 다작용기 반응용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
비교예 1. 반응용매 아세토니트릴의 이용
비교예 1-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 1-1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토니트릴을 이용하여 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
비교예 1-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 1-1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토니트릴을 이용하여 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 및 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 제조하였다.
비교예 2. 반응용매 t-아밀 알코올의 이용
비교예 2-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 1-1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올을 이용하여 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
비교예 2-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 1-1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올을 이용하여 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 및 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 제조하였다.
상기 실험 결과는 하기 표 1에서 보는 바와 같다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 1-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 89.3% 71.4% 100%
실시예 1-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 94.7% 61.5% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 95.1% 63.4% 100%
비교예 1-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 아세토니트릴 9.1% 6.2% 100%
비교예 1-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 56.5% 31.1% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 43.7% 20.4% 100%
비교예 2-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 t-아밀 알코올 52.4% 12.4% 100%
비교예 2-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 96.5% 13.7% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 93.7% 10.4% 100%
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 다작용기 용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 제조한 결과 표지효율이 약 90%이상을 나타내고 합성수율은 61% 이상을 나타내어 고수율, 고순도, 고효율로 유기 플루오르화 지방족 화합물을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이에 반하여 종래 반응용매인 t-아밀 알코올(비교예 2)를 사용한 경우, OMs 이탈기를 갖는 O-알킬 지방족 화합물에 대한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 표지효율은 90% 이상을 나타내었으나 합성 수율이 10% 수준으로 나타나 효율적으로 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조를 할 수 없으며, OTs 이탈기를 갖는 N-알킬 지방족 화합물에 대한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 표지효율은 52.4%로 낮고, 합성 수율 역시 12.4%로 낮음을 확인하였다. 또한, 종래 반응용매인 아세토니트릴(비교예 1)의 경우, OTs 이탈기를 갖는 N-알킬 지방족 화합물에 대한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 표지효율은 9.1%로 극히 낮았으며, 합성 수율 역시 6.2%로 아주 낮았고, OMs 이탈기를 갖는 O-알킬 지방족 화합물에 대한 유기 플루오르화 지방족 화합물의 표지효율은 56.5%, 43.7% 를 나타내어 그리 높지 않으며 합성 수율 역시 각각 31.1%, 20.4%를 나타내어 아주 낮아 효율적으로 유기 플루오르화 지방족 화합물을 제조할 수 없음을 확인하였다.
실시예 2. 반응용매 1-클로로-2-메틸-2-프로판올의 이용
실시예 2-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 1-페닐-4-(3-토실프로필)-페닐피페라진을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 및 본 발명에 따른 다작용기 반응용매인 1-클로로-2메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
실시예 2-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 2-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(OMs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물) 또는 2-(2-메탄설포닐옥시프로폭시)나프탈렌(OMs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-클로로-2메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 2-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 58.2% 42.3% 100%
실시예 2-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 87.1% 51.9% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 85.4% 53.1% 100%
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 2는 본 발명에 따른 다작용기 용매로서 1-클로로-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 유기 플루오로화된 지방족 화합물을 제조한 경우로서, 실시예 2-1의 경우 표지효율율과 합성수율이 각각 58.2%와 42.3%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴에 비하여 약 6-7배 높고, 종래 반응용매인 상기표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 3배 높은 것으로 학인 되었다.
실시예 2-2의 경우 표지효율은 각각 87.1%, 85.4%로 높게 나타나며, 합성 수율은 각각 51.9%, 53.1%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴의 합성수율에 비하여 약 2-3배 높고, 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 5배 높은 것으로 확인되었다.
실시예 3. 반응용매 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올의 이용
실시예 3-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OTs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
실시예 3-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-2과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OMs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 3-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올 42.8% 30.2% 100%
실시예 3-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 81.3% 49.4% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 83.8% 50.3% 100%
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 상기 실시예 3은 본 발명에 따른 다작용기 용매로서 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 유기 플루오로화된 지방족 화합물을 제조한 경우로서, 실시예 2-1의 경우 표지효율율과 합성수율이 각각 42.8%와 30.2%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴에 비하여 약 5배 높고, 종래 반응용매인 상기표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 2배 높은 것으로 학인 되었다.
실시예 3-2의 경우 표지효율은 각각 81.3%, 83.8%로서 높게 나타나며, 합성 수율은 각각 49.4%, 50.3%로서 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴의 합성수율에 비하여 약 2-3배 높고, 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 4-5배 높은 것으로 확인되었다.
실시예 4. 반응용매 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올의 이용
실시예 4-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OTs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
실시예 4-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-2과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OMs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 4-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올 64.7% 43.8% 100%
실시예 4-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 84.3% 54.9% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 83.4% 51.7% 100%
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 실시예 4는 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올를 이용하여 유기 플루오로화된 지방족 화합물을 제조한 경우로서, 실시예 4-1의 경우 표지효율율과 합성수율이 각각 64.7%와 43.8%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴에 비하여 약 7배 높고, 종래 반응용매인 상기표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 4배 높은 것으로 학인 되었다.
실시예 4-2의 경우 표지효율은 각각 84.3%, 83.4%로, 합성수율 역시 각각 54.9%, 51.7%로 나타났으며, 이는 비교예 1-2(아세토니트릴 이용) 및 비교예 2-2(t-아밀 알코올 이용)의 경우보다 표지효율 및 합성수율 측면에서 모두 높게 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 반응용매 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올의 이용
실시예 5-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OTs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
실시예 5-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-2과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OMs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 5-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올 58.7% 47.0% 100%
실시예 5-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 85.3% 52.1% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 81.8% 50.3% 100%
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 실시예 5는 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올를 이용하여 유기 플루오로화된 지방족 화합물을 제조한 경우로서, 실시예 5-1의 경우 표지효율율과 합성수율이 각각 58.7%와 47.0%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴에 비하여 약 8배 높고, 종래 반응용매인 상기표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 4배 높은 것으로 학인 되었다.
실시예 5-2의 경우 표지효율은 각각 85.3%, 81.8%로 높게 나타나고 합성수율 역시 각각 52.1%, 50.3%로 높게 확인된 바, 이는 비교예 1-2(아세토니트릴 이용) 및 비교예 2-2(t-아밀 알코올 이용)의 경우보다 표지효율 및 합성수율 측면에서 모두 높게 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 반응용매 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올의 이용
실시예 6-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OTs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진을 제조하였다.
실시예 6-2. OMs를 1차 또는 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화
상기 실시예 2-2과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 OMs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물의 유기 플루오르화를 수행하되, 다만 반응용매로서 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 유기 플루오르화된 지방족 화합물 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 또는 2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌을 합성하였다.
구분 유기플루오로-18 화합물 반응용매 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 6-1 1-(3-[18F]플루오로프로필)-4-페닐피페라진 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올 50.1% 39.8% 100%
실시예 6-2 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 87.3% 55.2% 100%
2-(2-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌 80.1% 53.2% 100%
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 실시예 6는 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올를 이용하여 유기 플루오로화된 지방족 화합물을 제조한 경우로서, 실시예 6-1의 경우 표지효율율과 합성수율이 각각 50.1%와 39.8%로 종래 반응용매인 상기 표 1의 비교예 1-2의 아세토니트릴에 비하여 약 6배 높고, 종래 반응용매인 상기표 1의 비교예 2-2의 t-아밀 알코올의 합성수율에 비하여 약 3배 높은 것으로 학인 되었다.
실시예 6-2의 경우 표지효율은 각각 87.3%, 80.1%로 높게 나타나고 합성수율 역시 각각 55.2%, 53.2%로 높게 확인된 바, 이는 비교예 1-2(아세토니트릴 이용) 및 비교예 2-2(t-아밀 알코올 이용)의 경우보다 표지효율 및 합성수율 측면에서 모두 높게 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 7. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 제조
실시예 7-1. OTs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 전구체로서 OTs 이탈기를 갖는 지방족 화합물인 (3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
실시예 7-2. OMs를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용
상기 실시예 3와 동일한 방법으로 제조하되, OMs를 이탈기로 갖는 지방족 화합물인 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 전구체로 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 4. 반응용매 아세토나이트릴의 이용
비교예 4-1.
상기 실시예 7-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 4-2.
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 5. 반응용매 t-아밀 알코올의 이용
비교예 5-1.
상기 실시예 7-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 5-2.
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
상기 실험 결과는 하기 표 7에서 보는 바와 같다.
구분 전구체 반응용매 총합성시간 표지효율 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 7-1 -OTs 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 25분 92.7% 74.2% 100%
실시예 7-2 -OMs 25분 77.4% 65.7% 100%
비교예 4-1 -OTs 아세토니트릴 25분 12.7% 5.4% 100%
비교예 4-2 -OMs 25분 6.1% 6.7% 100%
비교예 5-1 -OTs t-아밀 알코올 25분 45.2% 2.9% 87%
비교예 5-2 -OMs 25분 41.9% 3.1% 82%
상기 실험 결과, 종래 반응용매인 아세토나이트릴을 사용한 경우(비교예 4-1 내지 비교예 4-2)는 합성수율은 5-7%로 정도로 매우 낮았으며, 표지효율 역시 약 6 내지 약 12%를 낮아 매우 낮았으며, 종래 반응용매인 t-아밀 알코올을 사용한 경우(비교예 5-1 내지 비교예 5-2) 표지효율은 약 40% 대를 나타내었으나 합성수율이 2-3%로 극히 낮아, 유기 플루오르화된 지방족 화합물의 제조에 적합하지 않음을 확인할 수 있었다. 이에 반하여, 상기 실시예 7-1 내지 실시예 7-2의 경우 본 발명에 따른 다작용기 용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 사용한 결과로서 합성 수율이 74.2%, 65.7%를 나타내어 비교예들에 비하여 상당히 높았으며 표지 효율 역시 92.7%, 77.4%를 각각 나타내어 비교예들에 비하여 상당히 높았으며 순도도 100%임을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 다작용기 용매를 이용할 경우, 고효율, 고순도, 고수율로 유기 플루오르화된 지방족 화합물의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.
실시예 8. [18F]엘비티 999의 제조
본 실시예에서는 Cl을 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용하여 [18F]엘비티 999을 합성하였다.
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 전구체로서 Cl를 1차 이탈기로 갖는 지방족 화합물인 ((E)-4-클로로부-2-엔일)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((E)-4-chlorobut-2-enyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]엘비티 999를 합성하였다.
표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 건조과정 없이 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다. 이 결과는 하기 표 8에서 보는 바와 같다.
실시예 9. [18F]플루오로미소니다졸의 제조
본 실시예에서는 OTs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용하여 [18F]플루오로미소니다졸을 합성하였다.
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 전구체로서 OTs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물인 3-(2-니트로이미다졸-1-일)-2-O-테트라하이드로피라닐-1- O -톨루엔설포닐 프로판디올(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2- O -tetrahydropyranyl-1- O -toluenesulfonyl propanediol)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오라이드를 표지하였으며 표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해 및 2 M의 수산화나트륨을 넣고 중화를 시킨 후, 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다. 이 결과는 하기 표 8에서 보는 바와 같다.
실시예 10. [18F]플루오로티미딘의 합성
본 실시예에서는 ONs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용하여 [18F]플루오로티미딘을 합성하였다.
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 전구체로서 ONs를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물인 5'-O-DMTr-2'-데옥시-3'-O-노실-b-D-트레오-펜토퓨라노실)-3-N-BOC-티민(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC- thymine)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오라이드를 표지하였으며 표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해 및2 M의 수산화나트륨을 넣고 중화를 시킨 후, 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다. 이 결과는 하기 표 8에서 보는 바와 같다.
실시예 11. [18F] 플루오로데옥시글루코스의 합성
본 실시예에서는 OTf를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물을 전구체로 이용하여 [18F] 플루오로데옥시글루코스를 합성하였다.
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 전구체로서 OTf를 2차 이탈기로 갖는 지방족 화합물인 만노즈 트리플레이트(mannose triflate, 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose)를 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오라이드를 표지하였으며 표지효율은 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인을 하였다. 반응 후 1 M 염산을 넣고 100 ℃에서 5분 동안 가수분해 및 2 M의 수산화나트륨을 넣고 중화를 시킨 후, 물로 희석하여 고체상 추출법을 사용하여 정제하였으며 정제 후 고성능액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
상기 실시예 8 내지 11은 다양한 방사성 의약품을 본 발명에 따른 다작용기 용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 제조한 것이며, 이들의 표지효율, 정제방법, 정제시간, 합성수율 및 순도는 하기 표 8에서 보는 바와 같다.
구분 유기플루오로-18 화합물 표지효율 정제방법 정제 시간 합성 수율 방사화학적
순도
실시예 8 [18F]엘비티999 87.4 SPE 5분 57.4% 100%
실시예 9 [18F]플루오로미소니다졸 97.4% 65.1% 100%
실시예 10 [18F]플루오로티미딘 95.7% 63.4% 100%
실시예 11 [18F]플루오로데옥시글루코스 93.7% 66.4% 100%
상기 실시예 8의 [18F]엘비티999, 실시예 9의 [18F]플루오로미소니다졸, 실시예 10의 [18F]플루오로티미딘, 및 실시예 11의 [18F]플루오로데옥시글루코스의 경우, 현재 국내외에서 임상에서 사용되고 있는 다양한 방사성 의약품으로서, 본 발명에 따른 다작용기 용매인 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올을 이용하여 제조한 결과, 상기 표 3에서 보는 바와 같이, 제조된 방사성 의약품의 순도는 모두 100%이고, 표지효율은 각각 97.4%, 95.7%, 90.5%, 93.7%로 아주 높으며, 합성 수율 역시 각각 65.1%, 63.4%, 61.7%, 66.4%로 높은 것으로 확인되어, 본 발명에 따른 다작용기 용매를 이용하여 고수율, 고순도, 고효율로 방사성 의약품의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.
실시예 12. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 정제
실시예 12-1. 고체상 추출(SPE)을 이용한 정제
실시예 7-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(실시예 12-1-1) 및 실시예 7-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(실시예 12-1-2)하기 위하여, 상기 실시예 7-1 및 7-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 물로 희석하여 역상 고체상 추출(SPE)법을 이용하여 정제하였으며, 정제 후 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
실시예 12-2. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정제
실시예 7-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(실시예 12-2-1) 및 실시예 7-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(실시예 12-2-2)하기 위하여, 상기 실시예 7-1 및 7-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 고성능 액체크로마토그래피로 정제하였으며 정제를 수행한 후에 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
실시예 12의 결과는 하기 표 9에서 보는 바와 같다.
비교예 6. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 정제
비교예 6-1. 고체상 추출(SPE)을 이용한 정제
비교예 4-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 6-1-1) 및 비교예 4-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 6-1-2)하기 위하여, 상기 비교예 4-1 및 4-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 물로 희석하여 역상 고체상 추출(SPE)법을 이용하여 정제하였으며, 정제 후 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
비교예 6-2. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정제
비교예 4-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 6-2-1) 및 비교예 4-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 6-2-2)하기 위하여, 상기 비교예 4-1 및 4-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 고성능 액체크로마토그래피로 정제하였으며 정제를 수행한 후에 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
비교예 6의 결과는 하기 표 9에서 보는 바와 같다.
비교예 7. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 정제
비교예 7-1. 고체상 추출(SPE)을 이용한 정제
비교예 5-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 7-1-1) 및 비교예 5-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 7-1-2)하기 위하여, 상기 비교예 5-1 및 5-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 물로 희석하여 역상 고체상 추출(SPE)법을 이용하여 정제하였으며, 정제 후 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
비교예 7-2. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정제
비교예 5-1에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 7-2-1) 및 비교예 5-2에서 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제(비교예 7-2-2)하기 위하여, 상기 비교예 5-1 및 5-2에서 전구체 및 반응용매를 첨가하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판으로 합성 반응이 완료되면 건조과정 없이 고성능 액체크로마토그래피로 정제하였으며 정제를 수행한 후에 고성능 액체크로마토그래피로 순도 확인을 수행하였다.
비교예 7의 결과는 하기 표 9에서 보는 바와 같다.
비교예 8. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 정제
비교예 8-1. 고체상 추출(SPE)을 이용한 정제
상기 비교예 7-1-1 및 비교예 7-1-2와 모두 동일한 재료 및 방법을 각각 이용하되, 다만 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성 이후 건조과정을 거친 후 정제하여 합성수율 및 방사화학적 순도를 확인하였다.
비교예 8-2. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정제
상기 비교예 7-2-1 및 비교예 7-2-2와 모두 동일한 재료 및 방법을 각각 이용하되, 다만 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 합성 이후 건조과정을 거친 후 정제하여 합성수율 및 방사화학적 순도를 확인하였다.
비교예 8의 결과는 하기 표 9에서 보는 바와 같다.
구분 전구체 총 합성시간 표지효율 정제방법 정제 시간 합성 수율 방사화학적 순도
실시예 12-1-1 -OTs 25분 92.7% SPE 15분 74.2% 100%
실시예 12-1-2 -OMs 77.4% 65.7% 100%
실시예 12-2-1 -OTs 25분 83.2% HPLC 30분 44.7% 100%
실시예 12-2-2 -OMs 71.5% 40.1% 100%
비교예 6-1-1 -OTs 25분 12.7% SPE 15분 6.7% 100%
비교예 6-1-2 -OMs 6.1% 5.4% 100%
비교예 6-2-1 -OTs 25분 8.9% HPLC 30분 2.1% 100%
비교예 6-2-2 -OMs 11.8% 2.4% 100%
비교예 7-1-1 -OTs 25분 45.2% SPE 15분 2.9% 87%
비교예 7-1-2 -OMs 41.9% 3.1% 82%
비교예 7-2-1 -OTs 25분 42.7% HPLC 30분 8.7% 100%
비교예 7-2-2 -OMs 47.4% 7.5% 100%
비교예 8-1-1 -OTs 40분 58.7% SPE 15분 36.4% 100%
비교예 8-1-2 -OMs 53.9% 34.1% 100%
비교예 8-2-1 -OTs 40분 60.4% HPLC 30분 21.7% 100%
비교예 8-2-2 -OMs 47.1% 18.5% 100%
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 본 발명의 다작용기 용매를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 이용하여 제조한 경우 추후 정제 과정을 SPE(실시예 12-1) 및 HPLC(실시예 12-2)을 이용하더라도 그 표지효율, 합성수율 및 방사화학적 순도는 종래 반응 용매인 아세토니트릴(비교예 6) 및 t-아밀 알코올(비교예 7)을 이용하여 제조한 경우도 훨씬 효과가 확인할 수 있었다.
다만, 본 발명의 다작용기 용매를 이용하더라도 HPLC(실시예 12-2)보다는 SPE(실시예 12-1)를 이용하여 정제하는 경우에 합성 수율 측면에서 약간 더 좋은 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
한편, 실시예 12, 비교예 6 및 비교예 7의 경우 각각의 정제 과정을 수행할 때 건조 과정을 거치지 않고 각각의 정제방법에 따라 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였고, 비교예 8은 건조 과정을 거치 후 각각의 정제방법에 따라 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제한 것이다. 그 결과는, 건조 과정을 더 수행하기에 전체 합성 시간은 건조과정을 거치지 않은 경우보다 합성 수율이 약간 증가하였으나, 건조 과정으로 인하여 전체 합성 시간이 약 15분 늘어났으며 건조 과정 중에 소실되는 방사능으로 인하여 합성 수율은 실시예 12에 비하여 약 50%이하로 감소됨을 확인할 수 있었다.
실시예 13. [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 역상 정제 방법
상기 실시예 12-1에 사용된 역상 SPE 방법을 이용하여 정제할 경우 방사화학적 순도가 높고 표지효율 및 합성수율이 높은 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 제조가 가능하지만, 합성 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판와 유사한 극성도를 갖는 불순물이 존재하게 되는데 역상 정제 방법을 통하여 이러한 불순물의 정제가 가능한지를 확인하였다.
실시예 13-1. 역상 기반의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 합성 후 70% 메탄올 8 mL을 이용하여 희석하였다. 희석된 반응혼합물을 C18 컬럼을 이용한 HPLC 방법을 이용하여 정제를 수행하였며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 13-2. 실리카 기반의 역상 기반의 고체상 추출 카트리지(SPE)를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 C18 SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 C18 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 C18 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 C18 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 13-3. 폴리머 기반의 역상 기반의 고체상 추출 카트리지(SPE)를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성한 후 상기 13-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, HLB SPE 카트리지를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였다.
실시예 13의 결과는 하기 표 10에서 보는 바와 같다.
구분 SPE 카트리지 방사능 회수율 방사화학적 순도 전구체 기반의 유기불순물 제거율
실시예 13-1 실리카-기반의 역상 HPLC 32.7% 100% 99.7%
실시예 13-2 실리카-기반의 역상 SPE (C18) 97.8% 100 2.6%
실시예 13-3 폴리머-기반의 역상 SPE (HLB) 95.7% 100 4.1%
상기 표 10에서 보는 바와 같이, 실시예 13-1의 실리카 기반의 역상 HPLC를 이용하여 정제하는 경우에는 전구체 기반의 유기불순물 제거율을 상당히 높았으나, 정제 후 방사능 회수율이 너무 낮아서 방사성 의약품으로의 활용성이 아주 낮음을 확인하였다. 한편, 실시예 13-2 및 실시예 13-3의 경우에는 방사능 회수율은 아주 좋았으나 전구체 기반의 유기불순물 제거율이 너무 낮은 문제점을 발견하였다.
실시예 14. 실리카 기반 양이온 교환 SPE를 이용한 정제
실시예 14-1. 실리카 기반의 양이온 교환 CM SPE 카트리지 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 CM SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 CM SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 CM SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 CM SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 14-2. 실리카 기반의 양이온 교환 SCX SPE 카트리지 이용한 정제
상기 실시예 14-1과 동일한 재료 및 동일한 방법을 이용하되, 정제 카트리지로서 SCX SPE 카트리지를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였다.
실시예 14-3. 실리카 기반의 양이온 교환 WCX SPE 카트리지 이용한 정제
상기 실시예 14-1과 동일한 재료 및 동일한 방법을 이용하되, 정제 카트리지로서 WCX SPE 카트리지를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였다.
실시예 14의 결과는 하기 표 11에서 보는 바와 같다.
실시예 15. 폴리머 기반 양이온 교환 SPE를 이용한 정제
실시예 15-1. 폴리머 기반 양이온 교환 MCX SPE 카트리지를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 MCX SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 MCX SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 MCX SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 MCX SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 15-2. 폴리머 기반 양이온 교환 WCX SPE 카트리지를 이용한 정제
상기 실시예 15-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 정제 카트리지로서 WCX SPE 카트리지를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였다.
실시예 15의 결과는 하기 표 11에서 보는 바와 같다.
구분 SPE 카트리지 방사능 회수율 방사화학적 순도 전구체 기반의 유기불순물 제거율
실시예 14-1 실리카-기반의 양이온 교환
(CM)		 97.0% 100 98.2
실시예 14-2 실리카-기반의 양이온 교환
(SCX, -SO3 -)		 94.7% 100 97.1%
실시예14-3 실리카-기반의 양이온 교환
(WCX, -COO-)		 96.4% 100 98.7%
실시예15-1 폴리머-기반의 양이온 교환
(MCX, -SO3 -))		 70.2% 100 96.4%
실시예 15-2 폴리머-기반의 양이온 교환
(WCX, -COO-)		 75.9% 100 98.1%
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 실리카 기반 및 폴리머 기반의 양이온 교환수지를 사용하였을 때 전구체 기반의 유기 불순물 제거율이 모두 96% 이상으로 나타나서 상기 실시예 13의 표 10과 대비하였을 때 역상 SPE 카트리지를 이용할 때보다 양이온 교환 SPE 카트리지를 이용하는 것이 전구체 기반의 유기불순물들 제거에 효과적임을 확인할 수 있었다. 또한, 양이온 교환 SPE 카트리지를 사용하여 정제할 경우 방사능의 회수율 역시 실리카 기반의 SPE는 95% 이상의 회수율을, 폴리머-기반의 SPE는 70% 이상의 회수율을 보여 모두 방사성 의약품으로서 활용이 가능함을 확인할 수 있었다.
실시예 16. 실리카 기반 음이온 교환 SPE를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 SAX SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 SAX SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 SAX SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 SAX SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 16의 결과는 하기 표 12에서 보는 바와 같다.
실시예 17. 폴리머 기반 음이온 SPE를 이용한 정제
실시예 17-1. 폴리머 기반 음이온 MAX SPE 카트리지를 이용한 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 MAX SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 MAX SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 MAX SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 MAX SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 17-2. 폴리머 기반 음이온 WAX SPE 카트리지를 이용한 정제
상기 실시예 17-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 정제 카트리지로서 WAX SPE 카트리지를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제하였다.
실시예 17의 결과는 하기 표 12에서 보는 바와 같다.
구분 SPE 카트리지 방사능 회수율 방사화학적 순도 전구체 기반의 유기불순물 제거율
실시예 16 실리카-기반의 음이온 교환
(SAX, 4차 암모늄)		 98.2% 100 92.4%
실시예 17-1 폴리머-기반의 음이온 교환
(MAX, 4차 암모늄)		 81.2% 100 89.6%
실시예 17-2 폴리머-기반의 음이온 교환
(WAX, 2차 암모늄)		 70.9% 100 87.0%
상기 표 12에서 보는 바와 같이, 음이온 교환수지를 사용하였을 때, 상기 실시예 14 및 15의 양이온 교환 수지(표 11 참조)보다는 조금 낮은 87%이상의 제거율로 전구체 기반의 유기불순물이 제거됨을 확인 하였으며 방사능의 회수율은 상기 실시예 14 및 15의 양이온 교환수지와 비슷하게 최고 98% 최저 70%의 회수율을 보였다.
실시예 18. 양이온 및 음이온 교환 모두 활용한 SPE 정제
실시예 18-1. 실리카 기반 양이온 및 음이온 교환 모두 활용한 SPE 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 SCX+SAX SPE 카트리지(2개를 연결하여 사용)를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 연결된 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 연결된 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 연결된 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 18-2. 폴리머 기반 양이온 및 음이온 교환 모두 활용한 SPE 정제
상기 실시예 7-2와 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 MCX+MAX SPE 카트리지(2개를 연결하여 사용)를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 연결된 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 연결된 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 연결된 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 방사능을 측정하여 방사능 회수율을 확인 하였다. 또한 정제 후 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 18의 결과는 하기 표 13에서 보는 바와 같다.
구분 SPE 카트리지 방사능 회수율 방사화학적 순도 전구체 기반의 유기불순물 제거율
실시예 18-1 실리카-기반의 이온 교환
(SCX + SAX)		 97.2% 100 97.7%
실시예 18-2 폴리머-기반의 이온 교환
(MCX + MAX)		 83.1% 100 98.3%
상기 표 13에서 보는 바와 같이, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판의 [18F]플루오라이드 표지 조건(염기 및 반응용매)에 따라서 생성되는 전구체 기반의 유기불순물의 종류와 양은 각기 달라질 수 있으며 동일한 조건이라고 하더라도 방사성의약품의 특성상 유기불순물의 종류와 양이 달라질 수 있다. 따라서 양이온과 음이온 교환 카트리지를 혼합하여 사용함으로서 생성되는 유기 불순물을 보다 안정적으로 제거 할 수 있음을 확인 할 수 있었다.
실시예 19. 실리카 기반의 이온 교환 SPE 카트리지 이용한 정제
실시예 19-1. 반응용매 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 이용한 합성 후 정제
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성하였다.
[18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 합성 후, 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 SCX+SAX SPE 카트리지(2개를 연결하여 사용)를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 연결된 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 연결된 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 연결된 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하였으며 생리식염수로 희석하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다. 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 19-2. 반응용매 아세토나이트릴 이용한 합성 후 정제
상기 실시예 19-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
실시예 19-3. 반응용매 t-아밀 알코올 이용한 합성 후 정제
상기 실시예 19-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
실시예 19의 결과는 하기 표 14에서 보는 바와 같다.
실시예 20. 폴리머 기반의 이온 교환 SPE 카트리지 이용한 정제
실시예 20-1. 반응용매 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 이용한 합성 후 정제
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성하였다.
[18F]플루오로프로필카보메톡시트로판 합성 후, 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 MCX+MAX SPE 카트리지(2개를 연결하여 사용)를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 연결된 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 연결된 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 연결된 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하였으며 생리식염수로 희석하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다. 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
실시예 20-2. 반응용매 아세토나이트릴 이용한 합성 후 정제
상기 실시예 20-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
실시예 20-3. 반응용매 t-아밀 알코올 이용한 합성 후 정제
상기 실시예 20-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
실시예 20의 결과는 하기 표 14에서 보는 바와 같다.
비교예 9. 역상 기반 HPLC를 이용한 정제
비교예 9-1. 반응용매 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 이용한 합성 후 정제
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성하였다.
[18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 70% 메탄올 8 mL을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물을 C18 컬럼을 이용한 HPLC 방법을 이용하여 정제를 해 주었으며 정제 전의 반응혼합물의 표지효율 및 방사능과 정제 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 정제혼합물은 C18 SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 C18 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 C18 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 C18 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하여였으며 생리식염수로 희석하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다. 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
비교예 9-2. 반응용매 아세토나이트릴 이용한 합성 후 정제
상기 비교예 9-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 9-3. 반응용매 t-아밀 알코올 이용한 합성 후 정제
상기 비교예 9-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 9의 결과는 하기 표 14에서 보는 바와 같다.
비교예 10. 역상 기반 SPE 카트리지 이용한 정제
비교예 10-1. 반응용매 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 이용한 합성 후 정제
4차암모늄염지지체(Chromafix 또는 QMA)에 [18F]플루오라이드를 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시키고 수소이온 농도가 조절된 KOMs 혼합용액으로 4차 암모늄지지체에 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 반응용기로 용리시켰다. 용리 후 용리액은 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 공비혼합증류를 이용하여 완벽하게 제거해주었다.
상기 반응용기에 (3-메탄설포닐옥시프로필)-2β-카보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)트로판 ((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)을 녹인 아세토니트릴 0.1 mL 과 본 발명에 따른 다작용기 반응용매로서 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 1.0 mL을 넣고 120 ℃에서 반응시켜서 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 합성하였다.
[18F]플루오로프로필카보메톡시트로판합성 후 20 mL 이상의 물을 이용하여 희석한다. 희석된 반응혼합물은 C18 SPE 카트리지를 통과하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 C18 SPE 카트리지에 머무르게 한다. 잔류 유기용매 및 극성불순물을 제거하기 위하여 5 mL 이상의 물을 이용하여 C18 SPE 카트리지를 씻어준다. 최종적으로 C18 SPE 카트리지에 머무르고 있는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 2 mL 이상의 에탄올을 이용하여 용출 하였으며 생리식염수로 희석하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다. 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 방사화학적 순도 및 전구체 기반의 유기불순물의 제거율 확인을 수행하였다.
비교예 10-2. 반응용매 아세토나이트릴 이용한 합성 후 정제
상기 비교예 10-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 아세토나이트릴 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 10-3. 반응용매 t-아밀 알코올 이용한 합성 후 정제
상기 비교예 10-1과 동일 재료 및 동일 방법을 이용하되, 반응용매로서 t-아밀 알코올 1mL를 이용하여 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 제조하였다.
비교예 10의 결과는 하기 표 14에서 보는 바와 같다.
구분 정제방법 반응용매 합성 수율 방사화학적
순도		 전구체 기반의 유기불순물 제거율
실시예 19-1 SCX+SAX 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 62.5% 100%% 96.7%
실시예 19-2 아세토나이트릴 5.1% 100% 97.4%
실시예 19-3 t-아밀 알코올 7.8% 100% 94.6%
실시예 20-1 MCX+MAX 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 70.7% 100% 97.8%
실시예 20-2 아세토나이트릴 6.4% 100% 96.2%
실시예 20-3 t-아밀 알코올 8.6% 100% 96.1%
비교예 9-1 HPLC 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 40.3% 98.0% 98.6%
비교예 9-2 아세토나이트릴 2.3% 100% 99.1%
비교예 9-3 t-아밀 알코올 8.4% 100% 99.4%
비교예 10-1 C18 SPE 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 63.8% 93.4% 3.4%
비교예 10-2 아세토나이트릴 5.6% 91.7% 4.1%
비교예 10-3 t-아밀 알코올 3.7% 94.1% 3.7%
상기 표 14에서 보는 바와 같이, 보면 HPLC를 이용하여 합성된 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판을 정제한 경우 가장 높은 유기불순물 제거율을 보였다. 그러나 HPLC 정제의 경우 분리 시작시점 및 분리 종료시점이 작업자에 의해 결정이 되며 HPLC 컬럼의 사용횟수 또는 이동상의 조제 정확도에 따라서 그 결과는 달라질 여지가 있다. 즉 HPLC는 작업자 숙련도에 따라 그 결과가 상이해질 가능성이 크다. 그러나 SPE 정제의 경우 장비에 의해서 일괄적으로 적용이 됨으로써 작업자의 개입 여부가 없기에 작업자의 숙련도에 영향을 받지 않아 항상 일정한 결과를 도출할 수 있는 장점을 가지기에 방사성의약품 제조에 더 적합한 정제 방법이라고 할 수 있다. 한편 일반적으로 사용되는 역상 기반의 C18 SPE의 경우 높은 합성 수율과 방사화학적 순도는 보일 수 있으나 전구체 기반의 유기불순물 제거율이 이온 교환 SPE 정제에 비하여 현저하게 낮아 높은 비방사능(mCi/umol)을 요구하는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판에는 적용이 어려움을 확인할 수 있었다. 이에 비하여 양이온 및 음이온 교환 SPE 카트리지를 이용할 경우 이온성을 띄는 대부분의 유기불순물을 제거해 줄 수 있음으로 대부분의 전구체 기반의 유기불순물이 제거되는 것을 확인 할 수 있었다.
비록 본 발명의 몇몇 실시예들이 도시되고 설명되었지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 당업자라면 본 발명의 원칙이나 정신에서 벗어나지 않으면서 본 실시예를 변형할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 발명의 범위는 첨부된 청구항과 그 균등물에 의해 정해질 것이다.

Claims (25)

  1. 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법에 있어서,
    플루오린염을 하기 화학식 1로 표시되는 다작용기 용매를 이용하여 이탈기를 갖는 지방족 화합물과 반응시켜 상기 이탈기를 대체하여 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 획득단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법:
    Figure 112016020265668-pat00021

    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이고,
    Ln은 C1~C3 알킬기 또는 CH2(OCH2CH2)n 에서 n=1~3 사이의 정수인 폴리에틸렌 글리콜이며,
    X1는 극성 그룹으로 알콕시기(OR3), 나이트릴기(CN) 및 할라이드 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 알콕시기(OR3)는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부톡시로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 할라이드는, 클로라이드(Cl), 브로마이드(Br) 및 아이오다이드(I)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 이탈기를 갖는 지방족 화합물은, 알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물이고, 상기 할라이드 그룹 또는 상기 설포네이트 그룹이 이탈기인 것인 지방족 화합물).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 다작용기 용매는, 1-메톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-에톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-프로폭시-2-메틸-2-프로판올, 1-이소프로폭시-2-메틸-2-프로판올, 1-t-부톡시-2-메틸-2-프로판올, 1-나이트릴-2-메틸-2-프로판올, 1-클로로-2메틸-2-프로판올, 1-브로모-2-메틸-2-프로판올, 1-아이오도-2-메틸-2-프로판올, 1-(2-메톡시에톡시)2-메틸-2-프로판올 및 3-(메톡시메틸)-3-펜탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 플루오린염은 플루오린-18을 포함하는 화합물인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 지방족 화합물은,
    알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물이고, 상기 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹이 1차 이탈기 또는 2차 이탈기인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 지방족 화합물은,
    N-(CH2)n-X2 또는 O-(CH2)n-X2 (X2는 이탈기이고, n=1~1-10 사이의 정수)를 갖는 지방족 화합물인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 X2는, 할라이드 그룹 또는 설포네이트 그룹인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  12. 제1항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 할라이드 그룹은, Cl, Br 및 I으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  13. 제1항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 설포네이트 그룹은, -SO3R12 (R12는 C1 ~ C12 알킬기, 할로 C1 ~ C12 알킬기, 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 및 니트로페닐기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나)인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 이온교환 고체상 추출(SPE) 카트리지를 이용하여 상기 획득된 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물의 정제 단계를 더 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 이온교환 고체상 추출(SPE) 카트리지는, 양이온 교환 고체상 추출(SPE) 카트리지 및 음이온 교환 고체상 추출(SPE) 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 이온교환 고체상 추출(SPE) 카트리지는, 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카로 이루어진 고체 지지체로 이루어진 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 양이온 교환 고체상 추출(SPE) 카트리지는, SCX(실리카 기반의 강한 양이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지, MCX(폴리머 기반의 양이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지, 및 WCX(폴리머 기반의 약한 양이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 음이온 교환 고체상 추출(SPE) 카트리지는, SAX(실리카 기반의 강한 음이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지, MAX(폴리머 기반의 강한 음이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지, 및 WAX(폴리머 기반의 약한 음이온 교환) 고체상 추출(SPE) 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법.
  19. 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법에 있어서,
    하기 화학식 2의 이온 교환 SPE 카트리지로 수행되는 고체상 추출(SPE)을 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제 단계를 포함하는 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법으로서,
    상기 유기 플루오르화 지방족 화합물은, 알킬 할라이드 그룹 또는 알킬 설포네이트 그룹을 갖는 지방족 화합물로서 상기 할라이드 그룹 또는 상기 설포네이트 그룹이 이탈기가 되어 상기 이탈기를 대체하여 [18F] 플루오라이드가 표지된 지방족 화합물인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법:
    Figure 112016020265668-pat00022

    [화학식 2]
    (상기 화학식 2에서,
    고체 지지체는 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카이고;
    A는 상기 고체 지지체가 폴리머인 경우 없을 수 있으며 실리카인 경우 페닐기 또는 탄화수소 C1-20이며;
    B는 유기 양이온 또는 유기 음이온일 수 있으며,
    상기 유기 양이온은,
    Figure 112016020265668-pat00023
    (여기에서 E는 질소 또는 인; R1, R2, 및 R3는 서로 동일 하거나 상이하고 C1-20의 탄화수소기, 1 이상의 질소를 갖는 Ar(
    Figure 112016020265668-pat00024
    ), 질소 및 산소 또는 질소 및 황을 갖는 C2-20의 헤테로방향족 양이온(heteroaromatic cation)으로서 한 개의 질소 위치에서 C1-20의 탄화수소기로 치환된(
    Figure 112016020265668-pat00025
    ,
    Figure 112016020265668-pat00026
    ) 화합물 중 어느 하나)이고,
    상기 유기 음이온은, 설포닉 산(-SO3-) 또는 카르복실 산(-COO-)).
  20. 제19항에 있어서,
    상기 정제단계는,
    상기 화학식 2의 B가 유기 양이온인 이온 교환 SPE 카트리지 및 상기 화학식 2의 B가 유기 음이온인 이온 교환 SPE 카트리지를 함께 사용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 정제하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
  21. 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법에 있어서,
    적어도 하나의 이온교환 SPE 카트리지로 수행되는 고체상 추출(SPE)을 이용하여 유기 플루오르화 지방족 화합물을 정제하는 단계를 포함하고,
    여기에서 상기 유기 플루오르화 지방족 화합물은, [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판인 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 이온교환 SPE 카트리지는, 양이온 교환 SPE 카트리지 및 음이온 교환 SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 이온교환 SPE 카트리지는, 페닐기 및 탄화수소 C1-20으로 구성된 폴리머 또는 실리카로 이루어진 고체 지지체로 이루어진 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 양이온 교환 SPE 카트리지는, SCX(실리카 기반의 강한 양이온 교환) SPE 카트리지, MCX(폴리머 기반의 양이온 교환) SPE 카트리지, 및 WCX(폴리머 기반의 약한 양이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 음이온 교환 SPE 카트리지는, SAX(실리카 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, MAX(폴리머 기반의 강한 음이온 교환) SPE 카트리지, 및 WAX(폴리머 기반의 약한 음이온 교환) SPE 카트리지 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인 유기 플루오르화 지방족 화합물의 정제방법.
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