ES2838752T3

ES2838752T3 - Método para preparar un compuesto alifático de fluoruro orgánico y método para purificar un compuesto alifático de fluoruro orgánico

Info

Publication number: ES2838752T3
Application number: ES15856189T
Authority: ES
Inventors: Sang-Ju Lee; Seung-Jun Oh; Dae-Hyuk Moon; Jin-Sook Ryu; Jae-Seung Kim; Jong-Jin Lee
Original assignee: Asan Foundation
Current assignee: Asan Foundation
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-06
Publication date: 2021-07-02
Anticipated expiration: 2035-11-06
Also published as: RU2017120040A3; CN107001213A; CN111574515A; CN107001213B; DK3216780T5; DK3216780T3; CN111574515B; RU2710558C2; RU2017120040A; WO2016072801A1; AU2015343906A1; EP3216780B1; US20170319720A1; JP6605034B2; AU2015343906B2; EP3216780A1; EP3216780A4; JP2017535605A; CA2971382A1; CA2971382C

Abstract

Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico, que comprende una etapa de permitir que una sal de flúor reaccione con un compuesto alifático que contiene un grupo saliente usando un disolvente multifuncional representado por la siguiente fórmula química 1 para obtener un compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro que sustituye al grupo saliente: **(Ver fórmula)** en la que cada uno de R1 y R2 representa de manera independiente H, un grupo alquilo C1-C10 o el mismo grupo funcional que X1; Ln representa un grupo alquileno C1-C10 o es un polietilenglicol representado por CH2(OCH2CH2)n en el que n es un número entero de 1-10; X1 representa un grupo polar cualquiera seleccionado de un grupo alcoxilo (OR3), grupo nitrilo (CN) y haluro; y R3 representa un grupo alquilo C1-C10.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar un compuesto alifático de fluoruro orgánico y método para purificar un compuesto alifático de fluoruro orgánico

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico y a un método para purificar un compuesto alifático fluorado orgánico. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico mediante el uso de un disolvente multifuncional novedoso.

Antecedentes de la técnica

El desarrollo de la civilización moderna conduce a la mejora de la calidad de vida y el desarrollo de la ciencia médica conduce a un aumento en la vida humana. Por el contrario, se ha producido un aumento gradual en la generación de enfermedades cerebrales, tales como las enfermedades de Parkinson, los trastornos depresivos, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer; cardiopatías provocadas por el estrés y un cambio en la vida dietética; y diversos cánceres provocados por la exposición del cuerpo humano a diversos materiales dañinos. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar un método de diagnóstico por obtención de imágenes capaz de diagnosticar tales enfermedades en fases tempranas.

Se han comercializado diversos métodos de diagnóstico por obtención de imágenes. Particularmente, un método directamente aplicable a la clínica incluye la tomografía por emisión de positrones (PET), que puede obtener imágenes de la distribución in vivo y el proceso de variación bioquímica de un producto radiofarmacéutico llevando a cabo la inyección intravenosa de un compuesto orgánico marcado con un isótopo radiactivo que emite positrones al cuerpo. Por tanto, es posible determinar cuantitativamente un cambio bioquímico en el cuerpo en el sitio de una lesión a través de tal tomografía por emisión de positrones y, por tanto, medir un grado de avance de la enfermedad y predecir un grado de tratamiento [A. Agool, R. H. Slart, K. K. Thorp, A. W. Glaudemans, D. C. Cobben, L. B. Been, F. R. Burlage, P. H. Elsinga, R. A. Dierckx, E. Vellenga, J. L. Holter, Nucl. Med. Comun. 2011, 32, 14.; N. Aide, K. Kinross, C. Cullinane, P. Roselt, K. Waldeck. O, Neels, D. Dorow, G. McArthur, R. J. Hicks, J. Nucl. Med. 2011, 51, 1559.; A. Debucquoy, E. Devos, P. Vermaelen, W. Landuyt, S. De Weer, F. Van Den Heuvel, K. Haustermans, Int. J. Radiat. Biol. 2009, 85, 763].

Un producto radiofarmacéutico es un material administrado al cuerpo humano después de marcarse con un isótopo radiactivo para diagnosticar o tratar enfermedades. El isótopo radiactivo utilizado para un producto radiofarmacéutico de este tipo es inestable y se convierte en un isótopo estable mientras emite radiación. La radiación emitida en el presente documento puede utilizarse para el diagnóstico o tratamiento de enfermedades. La radiación incluye rayos alfa (rayos a), rayos beta (rayos p), rayos gamma (rayos y), positrones (rayos p+), o similares. Mientras tanto, los isótopos radiactivos usados para la tomografía por emisión de positrones incluyen fluoruro ([18F]F), carbono ([15C]C), nitrógeno ([13N]N), oxígeno ([15O]O), galio ([68Ga]Ga), o similares. Entre ellos, [18F] fluoruro tiene un tamaño similar al del hidrógeno, forma una unión estable con un átomo de carbono en un compuesto orgánico, se produce con facilidad y muestra una semivida adecuada (110 minutos) y, por tanto, se notifica que es muy adecuado para llevar a cabo tomografía por emisión de positrones [Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlín, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labeled Compd. Radiopharm. 2002, 45485-528].

Según un método para formar [18F] fluoruro, se usa generalmente un ciclotrón, que es un colisionador circular, para irradiar positrones a [18O]H²O [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.]. En general, se produce [18F] fluoruro en una disolución de [18O]H²O a una concentración significativamente diluida. Además, la disolución de [18O]H²O es muy cara y, por tanto, se recicla y se reutiliza [K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43; D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N.].

Con el fin de eliminar una pequeña cantidad de impurezas metálicas producidas al reciclar el [180]H2O anteriormente mencionado y formar [18F] fluoruro y permitir el uso de [18F] fluoruro solo en una reacción de marcaje, generalmente se usa un método para intercambiar aniones con un cartucho de polímero soportado por sal de alquilamonio cuaternario (Chromafixor QMA) [D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.].

La reacción de [18F] fluoruro retenido en el cartucho de polímero soportado por sal de alquilamonio cuaternario usa una sal metálica, tal como K²CO³, o una disolución acuosa que contiene una sal de amonio, tal como TBAHCO³, disuelta en la misma. Debido a la basicidad de las sales usadas en el presente documento, se producen reacciones secundarias, tales como reacciones de alcohol o alqueno, provocando de ese modo la degradación de la eficiencia de marcaje de manera indeseable. Además, cuando se usa HPLC para purificar el compuesto de organofluoro-18 resultante, puede producirse superposición con un subproducto complejo para mostrar baja no radiactividad [S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929.; J. C. Walsh, K. M. Akhoon, N. Satyamurthy, J. R. Barrio, M. M. Phelps, S. S. Gambhir, T. Toyokuni, J. Label. Compds. Radiopharm. 1999, 42, S1.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot.

1994, 45, 1155.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 169.].

En general, se conoce que se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como acetonitrilo (CH³CN), DMF y DMSO, con el fin de aumentar la reactividad de un nucleófilo, es decir, fluoruro. Sin embargo, según un informe reciente, un disolvente alcohólico debilita la unión iónica entre un catión metálico y un anión de flúor mediante la unión de hidrógeno con una sal metálica de flúor para aumentar la reactividad de sustitución nucleofílica de una sal flúor y reducir la basicidad de las bases usadas para el marcaje con [18F] fluoruro, inhibiendo de ese modo las reacciones secundarias [D. W. Kim, D. S. Ahn, Y. H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi. J .Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16394.; S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, H. S. Kil, E. N. Kim, J. S. Ryu, D. H. Moon, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007, 34, 1406.].

El problema mencionado anteriormente provoca el consumo de un precursor debido a la base usada para el marcaje. Para resolver el problema, es posible usar un método para marcar un compuesto orgánico con [18F] fluoruro usando, como disolvente de reacción, un alcohol terciario capaz de reducir la basicidad de la base e impedir el consumo del precursor. Sin embargo, en el caso de t-butanol, que es un ejemplo de tales alcoholes terciarios que tiene la estructura más simple, tiene un punto de ebullición bajo de 83°C y, por tanto, no puede aumentar la temperatura de reacción indeseablemente. Como otro ejemplo, el alcohol t-amílico tiene un punto de ebullición aumentado de aproximadamente 100°C. Sin embargo, el alcohol t-amílico no puede considerarse como un disolvente de reacción que tiene un punto de ebullición optimizado, considerando que la temperatura de reacción de marcaje con [18F] fluoruro es de 100°C o superior.

Además, el alcohol t-amílico no es miscible con agua. Después de la reacción de marcaje con [18F] fluoruro, debe retirarse el disolvente alcohólico, cuando sean necesarios un proceso de hidrólisis y un proceso de purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) o extracción en fase sólida (SPE). Por tanto, cuando el disolvente no se retira completamente, hay un problema porque el disolvente puede mezclarse con impurezas durante un proceso de purificación.

En general, el disolvente alcohólico usado para la reacción se retira a través de un proceso de secado. Sin embargo, dado que tal proceso requiere mucho tiempo, hay un problema porque el rendimiento real de la reacción se reduce debido a la degradación de la radiactividad provocada por la semivida de un isótopo radiactivo usado para el marcaje cuando el isótopo radiactivo tiene una semivida relativamente corta. Además, en este caso, cuando el isótopo radiactivo se evapora junto con el disolvente orgánico, se produce un problema de contaminación ambiental. Además, cuando se usa frecuentemente alcohol t-amílico usando un sistema de síntesis automática, una parte que no tiene resistencia contra el alcohol t-amílico durante su evaporación puede dañarse, dando como resultado un fallo en la preparación de un producto radiofarmacéutico. El documento Wo 2006/065038 A1 da a conocer un método para la preparación de compuestos de organofluoro que contienen 18F. El método comprende el uso de dicho alcohol t-amílico como disolvente prótico.

Mientras tanto, con el fin de proteger a los trabajadores de la radiactividad durante la preparación de un producto radiofarmacéutico, se usa un sistema de síntesis automática en un espacio, denominado célula caliente, protegido con plomo, y tales sistemas de síntesis automática pueden clasificarse en sistemas de tipo sin casete (TracerLab FXFN, GE Healthcare; Modular Lab, E&Z o similares) y sistemas de tipo casete (TracerLab Mx , GE Healthcare; FastLab, GE Healthcare; AIO module, Trasis o similares).

En el caso de un sistema de síntesis automática de tipo sin casete, se usa principalmente para fines de investigación y requiere lavado inconvenientemente después de su uso. Por otro lado, un sistema de síntesis automática de tipo casete usa un casete de eliminación y no requiere lavado adicional. Además, al intercambiar un casete, el sistema de síntesis automática de tipo casete puede utilizarse ventajosamente dos o más veces al día. Ante todo, el sistema de síntesis automática de tipo casete se aplica con facilidad a las buenas prácticas de fabricación (GMP). Por tanto, en el caso de un producto radiofarmacéutico que requiere una preparación frecuente, el uso de un sistema de síntesis automática de tipo casete tiene más ventajas en comparación con un sistema de síntesis automática de tipo sin casete.

Sin embargo, a fin de permitir el uso de un sistema de síntesis automática de tipo casete de este tipo, las condiciones (tipo de un disolvente de reacción, temperatura de reacción, tiempo de reacción, etc.) en las que se prepara un producto radiofarmacéutico que va a obtenerse deben ser adecuadas para un casete. De no ser así, el casete puede dañarse durante la preparación de un producto radiofarmacéutico, dando como resultado un fallo en la preparación del producto radiofarmacéutico.

Un recipiente de reacción (véase, (A) en la figura 2) introducido en un casete usado para un sistema de síntesis automática de tipo casete incluye una línea 11a de suministro de reactivos para recuperar los reactantes después de la reacción. En general, la línea de suministro de reactivos está diseñada para llegar a la superficie inferior del recipiente de reacción 10a con el fin de aumentar la razón de recuperación (véase, (A) en la figura 2). Además, la parte inferior puede formarse en forma redonda o en forma de V para aumentar la razón de recuperación. Por tanto, cuando aumenta la temperatura en el recipiente de reacción 10a y se vaporiza la disolución para que se aplique una presión positiva en el recipiente de reacción 10a, el disolvente provoca reflujo a la línea de suministro de reactivos 11a que llega a la superficie inferior. Como resultado, el casete conectado al otro extremo de la línea de suministro de reactivos 11a se llena con el disolvente de reacción durante el tiempo de reacción. En este caso, cuando el casete está hecho de un material que no tiene resistencia contra el disolvente de reacción o la temperatura de reacción es significativamente mayor que el punto de ebullición del disolvente de reacción, el casete se daña por la presión aplicada al mismo, lo que puede conducir a un fallo en la preparación de un producto radiofarmacéutico. Además, la disolución que fluye de vuelta a la línea de suministro de reactivos 11a no puede participar en la reacción y, por tanto, todos los reactivos no pueden participar en la reacción, dando como resultado una gran variación en el rendimiento. Esto hace que sea difícil garantizar la estabilidad del rendimiento. Como resultado, no es posible obtener un producto radiofarmacéutico adecuado para GMP.

Para resolver los problemas mencionados anteriormente, se han desarrollado casetes hechos de un material que tiene resistencia contra varios disolventes, principalmente en países extranjeros. En el caso de un casete hecho de un material tan novedoso, son demasiado caros para usarse como artículo desechable. Por tanto, no es rentable usar un casete desechable en una gran cantidad. En otro método, se instala una válvula de pinza en la línea que experimenta reflujo desde el reactor para que la disolución no pueda retenerse en el casete. Sin embargo, un método de este tipo no puede impedir fundamentalmente el fenómeno de reflujo, sino que simplemente es un medio temporal para evitar que la disolución de reflujo se retenga en el casete.

Además, en el caso del recipiente de reacción 10a diseñado de tal manera que la línea de suministro de reactivos 11a llegue a la superficie inferior del recipiente de reacción 10a (véase, (A) en la figura 2), los reactivos salpican todas las paredes del recipiente de reacción 10a debido a la tasa de suministro de los reactivos, cuando los reactivos se suministran a través de la línea 11a de suministro de reactivo. Además, durante el procedimiento para preparar un producto radiofarmacéutico marcado con F-18, se lleva a cabo una etapa de secado para dotar a F-18 de reactividad después de que se eluya fuera del cartucho de intercambio aniónico. En este caso, cuando se suministra nitrógeno a través de la misma línea, el nitrógeno se suministra en la disolución que llena el recipiente de reacción 10a y el nitrógeno suministrado provoca la generación de burbujas. Por tanto, se lleva a cabo secado mientras los reactivos salpican todas las paredes del recipiente de reacción. Cuando la disolución que contiene un precursor se suministra de vuelta al recipiente de reacción 10a a través de la línea de suministro de reactivos 11a después del secado de F-18, el precursor también salpica la pared del recipiente de reacción 10a. Por tanto, la participación de los reactivos secos mientras se depositan sobre las paredes varía cada vez, dando como resultado una variación en el rendimiento de un producto radiofarmacéutico. Particularmente, en el caso de un producto radiofarmacéutico sensible a la cantidad de reactivos, no solo se produce una variación en el rendimiento, sino también frecuentes fallos en su preparación. Como resultado, es difícil lograr la preparación estable de un producto radiofarmacéutico.

Divulgación

Problema técnico

Un problema técnico a resolver por la presente divulgación es proporcionar un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico usando un disolvente multifuncional novedoso. Más particularmente, se proporciona un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico usando un disolvente multifuncional que tiene un grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de marcaje con un isótopo radiactivo y un grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de purificación a fin de resolver los problemas mencionados anteriormente de un disolvente aprótico polar y disolvente prótico polar usados para el marcaje con un isótopo radiactivo.

Otro problema técnico a resolver por la presente divulgación es proporcionar un método para purificar eficazmente el compuesto alifático fluorado orgánico mediante extracción en fase sólida (SPE) usando un cartucho de SPE de intercambio iónico.

Se da a conocer un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo. Más particularmente, se proporciona un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo que permite que un reactivo usado para la preparación de un producto radiofarmacéutico se suministre al recipiente de reacción de manera estable en una cantidad destinada a la participación en la reacción.

Se da a conocer un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo del disolvente de reacción debido a vaporización o similares mientras que se lleva a cabo el marcaje a alta temperatura de modo que el casete puede no dañarse y todo el disolvente de reacción puede participar en el marcaje.

Solución técnica

En un aspecto general, se proporciona un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico, que incluye una etapa de permitir que una sal fluorada reaccione con un compuesto alifático que contiene un grupo saliente usando un disolvente multifuncional representado por la siguiente fórmula química 1 para obtener un compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro que sustituye al grupo saliente:

[Fórmula química 1]

en la que cada uno de R¹y R²representa de manera independiente H, un grupo alquilo C¹-C¹⁰o el mismo grupo funcional que X¹; Ln representa un grupo alquileno C¹-C¹⁰o es un polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de 1-10; X¹representa un grupo polar cualquiera seleccionado de un grupo alcoxilo (OR³), grupo nitrilo (CN) y haluro; y R³representa un grupo alquilo C¹-C¹⁰).

Preferiblemente, Ln puede ser un grupo alquileno C¹-C³o polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de 1-3.

El grupo alcoxilo (OR³) puede incluir uno cualquiera seleccionado de metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y tbutoxilo.

El haluro puede incluir uno cualquiera seleccionado de cloruro (Cl), bromuro (Br) y yoduro (I). Preferiblemente, cada uno de R¹y R²puede incluir un grupo metilo o un grupo etilo.

El disolvente multifuncional representado por la fórmula química 1 puede incluir uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en 1-metoxi-2-metil-2-propanol, 1-etoxi-2-metil-2-propanol, 1-propoxi-2-metil-2-propanol, 1-isopropoxi-2-metil-2-propanol, 1-t-butoxi-2-metil-2-propanol, 1 -nitrilo-2-metil-2-propanol, 1-cloro-2-metil-2-propanol, 1-bromo-2-metil-2-propanol, 1-yodo-2-metil-2-propanol, 1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-propanol y 3-(metoximetil)-3-pentanol.

La sal fluorada usada como fuente de [18F] fluoruro puede incluir un compuesto que contiene flúor-18.

El compuesto alifático puede ser uno que tiene un grupo haluro de alquilo o grupo sulfonato de alquilo, en el que el grupo haluro o grupo sulfonato es un grupo saliente.

El grupo alifático puede ser uno que tiene un grupo haluro de alquilo o grupo sulfonato de alquilo, en el que el grupo haluro o grupo sulfonato es un grupo saliente primario o un grupo saliente secundario.

El grupo alifático puede ser uno representado por N-(CH²)n-X²o O-(CH²)n-X²(en el que X²es un grupo saliente y n es un número entero de 1-10).

X²puede ser un grupo haluro o grupo sulfonato.

El grupo haluro puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en CI, Br y I.

El grupo sulfonato puede ser -SO³R¹²(en el que R¹²es uno cualquiera seleccionado de un alquilo C¹-C¹², haloalquilo C¹-C¹², fenilo, alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxilo C¹-C⁴y nitrofenilo).

El método puede incluir además una etapa de purificación del compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro usando al menos un cartucho de SPE de intercambio iónico.

El cartucho de SPE de intercambio iónico puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de intercambio catiónico y un cartucho de SPE de intercambio aniónico.

El cartucho de SPE de intercambio iónico puede incluir un soporte sólido que incluye un polímero que contiene un grupo fenilo y sílice o hidrocarburo C¹-C²⁰.

El cartucho de SPE de intercambio catiónico puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de SCX (intercambio catiónico fuerte basado en sílice), cartucho de SPE de MCX (intercambio catiónico fuerte basado en polímero) y cartucho de SPE de WCX (intercambio catiónico débil basado en polímero).

El cartucho de SPE de intercambio aniónico puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de SAX (intercambio aniónico fuerte basado en sílice), cartucho de SPE de MAX (intercambio aniónico fuerte basado en polímero) y cartucho de SPE de WAX (intercambio aniónico débil basado en polímero).

Se da a conocer un método para purificar un compuesto alifático fluorado orgánico que incluye una etapa de purificación del compuesto alifático fluorado orgánico a través de extracción en fase sólida (SPE) llevada a cabo usando un cartucho de SPE de intercambio iónico representado por la siguiente fórmula química 2:

[Fórmula química 2]

en la que el soporte sólido es un polímero que contiene un grupo fenilo y sílice o hidrocarburo C¹-C²⁰;

A puede ser nulo cuando el soporte sólido es un polímero o representa un grupo fenilo o hidrocarburo C¹-C²⁰cuando el soporte sólido es sílice; y

B puede ser un catión orgánico o anión orgánico, el catión orgánico es

(en el que E es nitrógeno o fósforo; y R¹, R²y R³pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa uno cualquiera seleccionado de cationes heteroaromáticos C²-C²⁰que son compuestos (

IR-,

1 ^ N ( X +, ^R,) N 'h:?

R, R i

y

) que contienen un grupo hidrocarburo C¹-C²⁰, Ar que tiene al menos un átomo de nitrógeno (

), nitrógeno y oxígeno o nitrógeno y azufre, y sustituido con un grupo hidrocarburo C¹-C²⁰en la posición de un átomo de nitrógeno), y

el anión orgánico es ácido sulfónico (-SO3-) o ácido carboxílico (-COO-).

La purificación puede llevarse a cabo purificando el compuesto alifático fluorado orgánico usando un cartucho de SPE de intercambio iónico de fórmula química 2 en la que B es un catión orgánico en combinación con un cartucho de intercambio iónico de fórmula química 2 en la que B es un anión orgánico.

El compuesto alifático fluorado orgánico puede ser [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Se da a conocer un método para purificar un compuesto alifático fluorado orgánico que incluye una etapa de purificación del compuesto alifático fluorado orgánico a través de extracción en fase sólida (SPE) llevada a cabo usando al menos un cartucho de SPE de intercambio iónico, en el que el compuesto alifático fluorado orgánico es [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Se da a conocer un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo, incluyendo el método las etapas de: eluir el [¹⁸F] fluoruro a través del recipiente de reacción que impide el reflujo; secar el eluyente en el recipiente de reacción que impide el reflujo; y suministrar un precursor radiofarmacéutico y un disolvente de reacción al recipiente de reacción que impide el reflujo y permitir que el [¹⁸F] fluoruro seco reaccione con el precursor radiofarmacéutico en presencia del disolvente de reacción, en el que el recipiente de reacción que impide el reflujo incluye una primera línea para el suministro de reactivos para preparar el producto radiofarmacéutico y una segunda línea para proporcionar un estado de vacío, el punto final de la primera línea está presente al menos en una posición superior a la superficie de los reactivos para preparar el producto radiofarmacéutico suministrado al recipiente de reacción que impide el reflujo. El punto final puede estar separado de la superficie de los reactivos en como máximo 5 cm.

El casete que incluye un recipiente que impide el reflujo puede incluir un colector tipo casete.

El disolvente de reacción puede incluir uno cualquiera seleccionado de un disolvente aprótico, disolvente prótico y un disolvente multifuncional.

El disolvente aprótico puede incluir uno cualquiera seleccionado de acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido.

El disolvente prótico puede incluir uno cualquiera seleccionado del grupo de alcoholes primarios que incluyen metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, alcohol n-amílico, alcohol n-hexílico, n-heptanol y n-octanol, alcoholes secundarios que incluyen isopropanol, isobutanol, alcohol isoamílico y 3-pentanol y alcoholes terciarios que incluyen t-butanol, alcohol t-amílico, 2,3-dimetilo-2-butanol, 2-(trifluorometil)-2-propanol, 3-metilo-3-pentanol, 3-etilo-3-pentanol, 2-metil-2-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-2-pentanol, 2-metil-2-hexanol, 2-hexanol, 2-ciclopropil-2-propanol, 2-ciclopropil-2-butanol, 2-ciclopropil-3-metil-2-butanol, 1-metilciclopentanol, 1-etilciclopentanol, 1-propilciclopentanol, 1-metilciclohexanol, ¹-etilciclohexanol y ¹-metilcicloheptanol.

El disolvente multifuncional puede incluir un compuesto representado por la fórmula química 1:

[Fórmula química 1]

en la que cada uno de R¹y R²representa de manera independiente H, un grupo alquilo C¹-C¹⁰o el mismo grupo funcional que X¹;

Ln representa un grupo alquileno C¹-C¹⁰o es un polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de ¹- ^{1 0}; y

X¹representa un grupo polar cualquiera seleccionado de un grupo alcoxilo (OR³), grupo nitrilo (CN) y haluro).

R³representa un grupo alquilo C¹-C¹⁰, y el haluro puede incluir uno cualquiera seleccionado de cloruro (Cl), bromuro (Br) y yoduro (I).

El disolvente multifuncional representado por la fórmula química 1 puede incluir uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en 1-metoxi-2-metil-2-propanol, 1-etoxi-2-metil-2-propanol, 1-propoxi-2-metil-2-propanol, 1-isopropoxi-2-metil-2-propanol, 1-t-butoxi-2-metil-2-propanol, 1-nitrilo-2-metil-2-propanol, 1-cloro-2-metil-2-propanol, 1-bromo-2-metil-2-propanol y 1-yodo-2-metil-2-propanol.

Efectos ventajosos

Según las realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico usando un disolvente multifuncional que contiene un grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de marcaje con un radioisótopo y un grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de purificación. El grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de marcaje con un radioisótopo inhibe las reacciones secundarias provocadas por el efecto secundario de una base y, por tanto, permite un alto rendimiento en el marcaje con un radioisótopo. El grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de purificación aumenta la polaridad de un disolvente de reacción de modo que pueda mezclarse bien con agua, y evita la necesidad de un proceso adicional de eliminación del disolvente de reacción solo. Por tanto, es posible reducir el tiempo necesario para preparar un producto radiofarmacéutico y simplificar el procedimiento de preparación de un producto radiofarmacéutico. Además, es posible llevar a cabo la purificación con alta eficiencia. Además, el ligador por el cual múltiples grupos funcionales están conectados provoca un aumento en el punto de ebullición, de modo que la temperatura de reacción optimizada para el marcaje con flúor-18 puede ajustarse, permitiendo de ese modo la optimización de la preparación de un producto radiofarmacéutico.

Además, según las realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un método para purificar un compuesto alifático fluorado orgánico a través de extracción en fase sólida (SPE) llevada a cabo en un cartucho de SPE de intercambio iónico. Por tanto, es posible eliminar sustancialmente todas las impurezas que quedan después de la preparación de un compuesto alifático fluorado orgánico de manera efectiva.

Se da a conocer un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo que permite suministrar reactivos para la preparación del producto radiofarmacéutico al recipiente de reacción de forma estable en una cantidad destinada a participar en la reacción sin pérdida y, por tanto, proporciona un alto rendimiento.

Se da a conocer un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo que impide el reflujo de un disolvente de reacción debido a vaporización mientras se lleva a cabo el marcaje a alta temperatura de modo que el casete puede no dañarse y todo el disolvente de reacción suministrado al recipiente de reacción pueda participar en el marcaje.

Por tanto, es posible que los reactivos para la preparación de un producto radiofarmacéutico participen en el marcaje de manera estable y totalmente en una cantidad suministrada al recipiente de reacción. Por tanto, es posible obtener un producto radiofarmacéutico con una pequeña desviación en el rendimiento de síntesis sin ningún fallo. Esto permite la preparación de un producto radiofarmacéutico adecuado para las buenas prácticas de fabricación (GMP) que se introducirá en el futuro. Además, dado que no se produce reflujo de un disolvente de reacción, no se requiere que el casete sea resistente contra el disolvente de reacción. Por tanto, es posible proporcionar alta rentabilidad en la preparación de un producto radiofarmacéutico.

Descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista esquemática que ilustra un procedimiento para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo según una realización.

La figura 2 es una vista esquemática que ilustra un procedimiento para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción convencional.

Mejor modo

Ahora se describirán más plenamente a continuación en el presente documento realizaciones a modo de ejemplo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que se muestran realizaciones a modo de ejemplo. Esta divulgación puede, sin embargo, realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones a modo de ejemplo expuestas en la misma. En la descripción, pueden omitirse detalles de características y técnicas conocidas. En los dibujos, números de referencia similares indican elementos similares.

En primer lugar, el método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico usando un disolvente multifuncional novedoso y el método para purificar el compuesto alifático fluorado orgánico usando SPE se explicarán detalladamente. En un aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico, que incluye una etapa de permitir que una sal de flúor reaccione con un compuesto alifático que contiene un grupo saliente usando un disolvente multifuncional representado por la siguiente fórmula química 1 para obtener un compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro que sustituye al grupo saliente:

[Fórmula química 1]

La sal fluorada se usa como fuente de [18F] fluoruro y es un compuesto que contiene flúor-18. La sal de flúor puede seleccionarse de: fluoruros de metales alcalinos que contienen un metal alcalino seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio y cesio; fluoruros de metales alcalinotérreos que contienen un metal alcalinotérreo seleccionado del grupo que consiste en magnesio, calcio, estroncio y bario; y fluoruros de amonio. Lo más preferiblemente, la sal de flúor es fluoruro de potasio o fluoruro de amonio. El fluoruro de metal alcalino que contiene potasio o fluoruro de tetraalquilamonio se adsorbe preferiblemente sobre cualquier soporte seleccionado de Celite, tamices moleculares, alúmina y gel de sílice. Preferiblemente, el fluoruro de amonio puede seleccionarse del grupo que consiste en: fluoruros de amonio cuaternario que incluyen fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de benciltrimetilamonio; fluoruros de amonio terciario que incluyen fluoruro de trietilamonio y fluoruro de tributilamonio; fluoruros de amonio secundario que incluyen fluoruro de dibutilamonio y fluoruro de dihexilamonio; y fluoruros de amonio primario que incluyen fluoruro de butilamonio y fluoruro de hexilamonio. Más preferiblemente, el fluoruro de amonio puede ser fluoruro de tetrabutilamonio.

Según la presente divulgación, el compuesto alifático que tiene un grupo saliente es un compuesto alifático que tiene un grupo haluro de alquilo o grupo sulfonato de alquilo, en el que el grupo haluro o grupo sulfonato funciona como grupo saliente. De lo contrario, el grupo haluro o grupo sulfonato puede funcionar como grupo saliente primario o grupo saliente secundario. El grupo haluro incluye uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br e I, y el grupo sulfonato es -SO³R¹²(en el que R¹²es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en alquilo C¹-C¹², haloalquilo C¹-C¹², fenilo, alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxifenilo C¹-C⁴y nitrofenilo). Los ejemplos particulares del grupo sulfonato de alquilo (en el que R¹²es un alquilo C¹-C¹²o haloalquilo C¹-C¹²) pueden incluir sulfonato de metano, sulfonato de etano, sulfonato de isopropano, sulfonato de clorometano, sulfonato de trifluorometano o sulfonato de cloroetano. Los ejemplos particulares del grupo sulfonato de arilo (en el que R¹²es fenilo, un alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxifenilo C¹-C⁴o nitrofenilo) pueden incluir sulfonato de metilfenilo, sulfonato de etilfenilo, sulfonato de clorofenilo, sulfonato de bromofenilo, sulfonato de metoxifenilo o sulfonato de nitrofenilo.

Según otra realización, el compuesto alifático que tiene un grupo saliente puede incluir un compuesto alifático que tiene N-(N-(CH²)n-X²u O-(CH²)n-X²(en el que X²es un grupo saliente y n es un número entero de 1-10).

En el presente documento, X²incluye un grupo haluro o grupo sulfonato, el grupo haluro incluye uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br e I, y el grupo sulfonato es -SO³R¹²(en el que R¹²es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en alquilo C¹-C¹², haloalquilo C¹-C¹², fenilo, alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxifenilo C¹-C⁴y nitrofenilo). Los ejemplos particulares del grupo sulfonato de alquilo (en el que R¹²es un alquilo C¹-C¹²o haloalquilo C¹-C¹²) pueden incluir sulfonato de metano, sulfonato de etano, sulfonato de isopropano, sulfonato de clorometano, sulfonato de trifluorometano o sulfonato de cloroetano. Los ejemplos particulares del grupo sulfonato de arilo (en el que R¹²es fenilo, un alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxifenilo C¹-C⁴o nitrofenilo) pueden incluir sulfonato de metilfenilo, sulfonato de etilfenilo, sulfonato de clorofenilo, sulfonato de bromofenilo, sulfonato de metoxifenilo o sulfonato de nitrofenilo.

Por ejemplo, los ejemplos particulares del compuesto alifático que tiene un grupo saliente pueden incluir los siguientes

compuestos: 1 -feniI-4-(3-tosiIpropiI)-feniIpiperazina

) que es un compuesto orgánico que tiene OT como grupo saliente primario, 2-(3-metanosulfonilox¡propox¡)naftaleno (

que es un compuesto orgánico que tiene OM como grupo saliente primario, 2-(2-metanosulfonilox¡propox¡)naftaleno (

•

que es un compuesto orgánico que tiene OM como grupo saliente secundario, (3-

toluenosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-P(4-yodofenil)tropano que es un compuesto orgánico que tiene OT como grupo saliente primario, (3-metanosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano que es un compuesto orgánico que tiene OM como grupo saliente primario, 3-(2-nitroimidazol-1 -il)-2-O-tetrahidropiranil-1 -O-toluenosulfonilpropanodiol que es un compuesto orgánico que tiene OT como grupo saliente secundario, 5'-O-DMTR-2'-desoxi-3'-O-nosil-b-D-treo-pentofuranoxil)-3-n-BOC-timina que es un compuesto orgánico que tiene ON como grupo saliente secundario, triflato de manosa (1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluoro-metanosulfonil-beta-D-manopiranosa) que tiene OTf como grupo saliente secundario, (E)-4-clorobut-2-enil-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano que es un compuesto orgánico que tiene Cl como grupo saliente primario, o similares.

El compuesto alifático fluorado orgánico obtenido por el método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la presente divulgación también puede incluir un producto radiofarmacéutico. El producto radiofarmacéutico puede incluir al menos uno seleccionado de los siguientes compuestos:

[18F] fluoropropilcarbometoxitropano

[18F] fluoromisonidazol

[18F] fluorotimidina (

El disolvente multifuncional según una realización incluye un grupo alcohol (grupo alcohol en la fórmula química 1) como grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de marcaje con un radioisótopo, un grupo funcional capaz de mejorar la eficiencia de purificación y un ligador (Ln en la fórmula química 1) capaz de establecer una temperatura de reacción optimizada.

Cuando el marcaje se lleva a cabo con [18F] fluoruro mediante sustitución nucleofílica, debe usarse una cantidad predeterminada de base y los ejemplos típicos de la base incluyen carbonato de potasio o hidrogenocarbonato de potasio. Tales bases provocan una reacción secundaria con el precursor, dando como resultado el consumo del precursor y la degradación de la eficiencia de marcaje con [18F] fluoruro. Sin embargo, el grupo alcohol contenido en el disolvente multifuncional según una realización inhibe tal reacción secundaria con el precursor provocada por la base y preserva la cantidad de precursor y, por tanto, permite la preparación de un producto radiofarmacéutico con alto rendimiento.

Además, debido a que el grupo X¹(grupo X¹en la formula química 1) contenido en el disolvente multifuncional según una realización aumenta la polaridad, el disolvente multifuncional tiene solubilidad aumentada en agua y por tanto puede aplicarse a diversos métodos de purificación, tales como métodos de purificación simples usando un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) y métodos de purificación por HPLC, permitiendo de ese modo la preparación de un producto radiofarmacéutico con alta pureza. Según la técnica relacionada, un disolvente de reacción que tiene mala solubilidad en agua requiere una etapa de secado para retirar el disolvente de reacción. Sin embargo, el disolvente multifuncional evita tal necesidad de una etapa de secado, reduciendo de ese modo el tiempo de reacción.

Además, el ligador (Ln en la fórmula química 1) contenido en el disolvente multifuncional según una realización aumenta el punto de ebullición y permite el ajuste de una temperatura de reacción optimizada, permitiendo de ese modo la preparación de un producto radiofarmacéutico con alto rendimiento.

Además, el método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según una realización puede incluir adicionalmente una etapa de purificación del compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro resultante usando al menos un cartucho de SPE de intercambio iónico.

Tal como se describió anteriormente, cuando se preparara un compuesto alifático fluorado orgánico usando el disolvente multifuncional según una realización, el compuesto alifático fluorado orgánico resultante puede purificarse tanto a través de HPLC como SPE. Sin embargo, en el caso de HPLC, puede provocar pérdida de radiactividad durante la purificación en comparación con SPE y puede producir productos de descomposición provocados por la radiactividad en el caso de producción en masa. Esto es problemático especialmente cuando se prepara [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. En el caso de los productos de descomposición radiactiva, tienen un tiempo de retención similar al de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano y provocan baja pureza radioquímica. Además, en el caso de purificación por HPLC, la producción puede variar con el grado de experiencia de un trabajador o investigador, lo que dificulta producir un producto radiofarmacéutico de forma estable con alta calidad. Para resolver los problemas anteriores, es posible llevar a cabo la purificación usando un cartucho de SPE de fase inversa usado actualmente para formulación ampliamente. Sin embargo, cuando se usa un cartucho de SPE de fase inversa, a pesar de una mayor pureza radioquímica en comparación con HPLC, es difícil purificar impurezas (compuestos intermedios que permanecen después de la fluoración de los precursores utilizados para la preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano y experimentan un cambio en la estructura química mientras no participan en la fluoración) que tienen una polaridad similar a la de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Dicho de otro modo, aunque tales impurezas tienen una proporción diferente del [18F] fluoropropilcarbometoxitropano resultante, muestran sustancialmente la misma oleofilicidad que [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Por tanto, se ha encontrado a través de los siguientes ejemplos que tales impurezas orgánicas basadas en el precursor no pueden eliminarse sustancialmente cuando se usa un cartucho de SPE de fase inversa.

Sin embargo, cuando se usa el método de purificación por SPE de intercambio iónico según una realización, es posible purificar [18F] fluoropropilcarbometoxitropano de impurezas orgánicas que tienen una polaridad similar a la de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con alta eficiencia. El método de purificación por SPE de intercambio iónico según una realización usa un cartucho de SPE de intercambio iónico que puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de intercambio catiónico y un cartucho de SPE de intercambio aniónico. El cartucho de SPE de intercambio iónico puede incluir un soporte sólido que incluye un polímero que contiene un grupo fenilo y sílice o hidrocarburo C¹-C²⁰. En el presente documento, el cartucho de SPE de intercambio catiónico puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de SCX (intercambio catiónico fuerte basado en sílice), cartucho de SPE de MCX (intercambio catiónico fuerte basado en polímero) y cartucho de SPE de WCX (intercambio catiónico débil basado en polímero), y el cartucho de SPE de intercambio aniónico puede incluir uno cualquiera seleccionado de un cartucho de SPE de SAX (intercambio aniónico fuerte basado en sílice), cartucho de SPE de MAX (intercambio aniónico fuerte basado en polímero) y cartucho de SPE de WAX (intercambio aniónico débil basado en polímero).

Se da a conocer un cartucho de SPE de intercambio iónico representado por la siguiente fórmula química 2:

[Fórmula química 2]

en la que el soporte sólido es un polímero que contiene un grupo fenilo y un hidrocarburo o sílice C¹-C²⁰; A puede ser nulo cuando el soporte sólido es un polímero o representa un grupo fenilo o hidrocarburo C¹-C²⁰cuando el soporte sólido es sílice; y B puede ser un catión orgánico o anión orgánico, el catión orgánico es

y

), nitrógeno y oxígeno o nitrógeno y azufre, y sustituido con un grupo hidrocarburo C¹-C²⁰en la posición de un átomo de nitrógeno), y el anión orgánico es ácido sulfónico (-SO3-) o ácido carboxílico (-COO-).

Tal como se describió anteriormente, según la presente divulgación, es posible obtener un compuesto alifático fluorado orgánico con alto rendimiento, alta eficiencia y alto rendimiento a través de la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene un grupo saliente usando un disolvente de reacción multifuncional. Además, el disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación tiene alta afinidad con el agua y permite la purificación de un compuesto alifático fluorado orgánico sin necesidad de una etapa adicional de secado de disolvente. Además, aunque el compuesto alifático fluorado orgánico según la presente divulgación puede purificarse tanto por HPLC como por SPE, es posible mejorar incluso la eficiencia de eliminación de impurezas que quedan después de la fluoración cuando se lleva a cabo la purificación usando un método de purificación por SPE de intercambio iónico.

A continuación en el presente documento, la presente divulgación se explicará con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos son solo con fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente divulgación. Los expertos en la técnica entenderán que pueden hacerse diversos cambios en la forma y en los detalles sin apartarse del alcance de esta divulgación definida por las reivindicaciones adjuntas. Por tanto, se pretende que el alcance de la presente divulgación incluya todas las realizaciones comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1. Uso de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción

Ejemplo 1-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

A un soporte de sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA), se le adsorbe [18F] fluoruro haciendo pasar [18F] fluoruro a través del mismo para llevar a cabo un intercambio iónico y el [18F] fluoruro adsorbido al soporte de sal de amonio cuaternario se eluye con una disolución de KOM mixta que tiene un pH controlado a un recipiente de reacción. Después de la elución, el eluyente se elimina completamente usando destilación azeotrópica mientras que se introduce gas nitrógeno a 100°C.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene 1-fenil-4-(3-tosilpropil)-fenilpiperazina disuelta en el mismo y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina. La eficiencia de marcaje se determina por cromatografía de película delgada radiactiva. Después de la reacción, el producto se diluye sin secar y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza.

Ejemplo 1-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario Se usa el mismo método que el ejemplo 1-1, excepto porque se introducen en el recipiente de reacción 0,1 ml de acetonitrilo que contiene cada uno de 2-(3-metanosulfoniloxipropoxi)naftaleno (compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario) y 2-(2-metanosulfoniloxipropoxi)naftaleno (compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente secundario) disuelto en el mismo, y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

La eficiencia de marcaje se determina por cromatografía de película delgada radiactiva. Después de la reacción, el producto se diluye sin secar y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza.

Ejemplo comparativo 1. Uso de acetonitrilo como disolvente de reacción

Ejemplo comparativo 1-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 1-1, excepto porque se usa acetonitrilo como disolvente de reacción para obtener 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo comparativo 1-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 1-2, excepto porque se usa acetonitrilo como disolvente de reacción para obtener 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

Ejemplo comparativo 2. Uso de alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Ejemplo comparativo 1-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 1-1, excepto porque se usa alcohol t-amílico como disolvente de reacción para obtener 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 1-2, excepto porque se usa alcohol t-amílico como disolvente de reacción para obtener 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1.

[Tabla 1]

Tal como puede observarse en la tabla 1, cuando se prepara un compuesto alifático fluorado orgánico usando el disolvente multifuncional, 1-metoxi-2-metil-2-propanol, según la presente divulgación, la eficiencia de marcaje es al menos de aproximadamente el 90% y el rendimiento es de menos el 61%, lo que demuestra la preparación de un compuesto alifático fluorado orgánico con alto rendimiento, alta pureza y alta eficiencia. Por el contrario, cuando se usa el disolvente de reacción convencional, alcohol t-amílico (ejemplo comparativo 2), la eficiencia de marcaje de un compuesto alifático fluorado orgánico en el caso de un compuesto alifático de O-alquilo que tiene OM como grupo saliente es de al menos el 90% pero el rendimiento es meramente del 10%, lo que sugiere que un compuesto alifático fluorado orgánico no puede prepararse eficientemente. La eficiencia de marcaje de un compuesto alifático fluorado orgánico en el caso de un compuesto alifático de N-alquilo que tiene OT como grupo saliente es de tan solo un 52,4% y el rendimiento es de tal solo un 12,4%. Además, cuando se usa el disolvente de reacción convencional, acetonitrilo (ejemplo comparativo 1), la eficiencia de marcaje de un compuesto fluorado orgánico en el caso de un compuesto alifático de N-alquilo que tiene OT como grupo saliente es significativamente baja (9,1%) y el rendimiento también es significativamente bajo (6,2%). Además, la eficiencia de marcaje de un compuesto alifático fluorado orgánico en el caso de un compuesto alifático de N-alquilo que tiene OM como grupo saliente es del 56,5% o del 43,7%, lo cual no es suficientemente alto, y el rendimiento en este caso es significativamente bajo (el 31,1% o el 20,4%), lo que demuestra que no puede prepararse un compuesto alifático fluorado orgánico de manera eficiente.

Ejemplo 2. Uso de 1-cloro-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción

Ejemplo 2-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene 1-fenil-4-(3-tosilpropil)-fenilpiperazina disuelta en el mismo y 1,0 ml de 1-cloro-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo 2-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene cada uno de 2-(3 metanosulfoniloxipropoxi)naftaleno (compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario) y 2-(2-metanosulfoniloxipropoxi)naftaleno (compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente secundario) disuelto en el mismo, y 1,0 ml de 1-cloro-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

[Tabla 2]

Tal como se muestra en la tabla 2, el ejemplo 2 usa 1-cloro-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico. En el caso del ejemplo 2-1, la eficiencia de marcaje y el rendimiento son del 58,2% y el 42,3%, respectivamente, los cuales son aproximadamente 6-7 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 3 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

En el caso del ejemplo 2-2, la eficiencia de marcaje es del 87,1% o el 85,4% y el rendimiento es del 51,9% o el 53,1%, los cuales son aproximadamente 2-3 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 5 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

Ejemplo 3. Uso de 1-nitrilo-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción

Ejemplo 3-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-1 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente, excepto porque se usa 1-nitrilo-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo 3-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-2 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente, excepto porque se usa 1-nitrilo-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

[Tabla 3]

Tal como se muestra en la tabla 3, el ejemplo 3 usa 1-nitrilo-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico. En el caso del ejemplo 3-1, la eficiencia de marcaje y el rendimiento son del 42,8% y el 30,2%, respectivamente, los cuales son aproximadamente 5 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 2 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

En el caso del ejemplo 3-2, la eficiencia de mareaje es del 81,3% o el 83,8% y el rendimiento es del 49,4% o el 50,3%, que son aproximadamente 2-3 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 4-5 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

Ejemplo 4. Uso de 3-(metoximetil)-3-pentanol como disolvente de reacción

Ejemplo 4-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-1 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente, excepto porque se usa 3-(metoximetil)-3-pentanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo 4-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-2 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente, excepto porque se usa 3-(metoximetil)-3-pentanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

[Tabla 4]

Tal como se muestra en la tabla 4, el ejemplo 4 usa 2-(metoximetil)-3-pentanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico. En el caso del ejemplo 4-1, la eficiencia de marcaje y el rendimiento son del 64,7% y el 43,8%, respectivamente, los cuales son aproximadamente 7 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 4 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

En el caso del ejemplo 4-2, la eficiencia de marcaje es del 84,3% o el 83,4% y el rendimiento es del 54,9% o el 51,7%, ambos de los cuales son más altos en comparación con el ejemplo comparativo 1-2 (que usa acetonitrilo) y el ejemplo comparativo 2-2 (que usa alcohol t-amílico).

Ejemplo 5. Uso de 1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción

Ejemplo 5-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-1 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente, excepto porque se usa 1-(metoxietoxi)-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo 5-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-2 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente, excepto porque se usa 1-(metoxietoxi)-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

[Tabla 5]

Tal como se muestra en la tabla 5, el ejemplo 5 usa 1-(metoxietoxi)-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico. En el caso del ejemplo 5-1, la eficiencia de marcaje y el rendimiento son del 58,7% y el 47,0%, respectivamente, los cuales son aproximadamente 8 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 4 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

En el caso del ejemplo 5-2, la eficiencia de marcaje es del 85,3% o el 81,8% y el rendimiento es del 52,1% o el 50,3%, ambos de los cuales son mayores en comparación con el ejemplo comparativo 1-2 (que usa acetonitrilo) y el ejemplo comparativo 2-2 (que usa alcohol t-amílico).

Ejemplo 6. Uso de 1-etoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción

Ejemplo 6-1. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente primario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-1 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente, excepto porque se usa 1-etoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 1-(3-[18F] fluoropropil)-4-fenilpiperazina.

Ejemplo 6-2. Fluoración orgánica del compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente primario o secundario

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 2-2 para llevar a cabo la fluoración orgánica de un compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente, excepto porque se usa 1-etoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico, 2-(3-[18F] fluoropropoxi)naftaleno o 2-(2-[18F] fluoropropoxi)naftaleno.

[Tabla 6]

Tal como se muestra en la tabla 6, el ejemplo 6 utiliza 1-etoxi-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación para obtener un compuesto alifático fluorado orgánico. En el caso del ejemplo 6-1, la eficiencia de marcaje y el rendimiento son del 50,1% y el 39,8%, respectivamente, los cuales son aproximadamente 6 veces más altos en comparación con el disolvente de reacción convencional (acetonitrilo según el ejemplo comparativo 1-2 en la tabla 1). Además, el rendimiento es aproximadamente 3 veces mayor que el rendimiento del alcohol t-amílico según el ejemplo comparativo 2-2 en la tabla 1.

En el caso del ejemplo 6-2, la eficiencia de marcaje es del 87,3% o el 80,1% y el rendimiento es del 55,2% o el 53,2%, ambos de los cuales son mayores en comparación con el ejemplo comparativo 1-2 (que usa acetonitrilo) y el ejemplo comparativo 2-2 (que usa alcohol t-amílico).

Ejemplo 7. Preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Ejemplo 7-1. Uso de compuestos alifáticos que tienen OT como grupo saliente primario como precursor

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene (3-toluenosulfoniloxipropil)-2pcarbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener 1-(3-[18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

La eficiencia de marcaje se determina por cromatografía de película delgada radiactiva. Después de la reacción, el producto se diluye sin secar y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza.

Ejemplo 7-2. Uso de compuestos alifáticos que tienen OM como grupo saliente primario como precursor

Se usa el mismo método que el ejemplo 3, excepto porque se usa (3-metanosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano (compuesto alifático que tiene OM como grupo saliente) como precursor para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplo comparativo 4. Uso de acetonitrilo como disolvente de reacción

Ejemplo comparativo 4-1.

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-1, excepto porque se usa acetonitrilo como disolvente de reacción para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplo comparativo 4-2.

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se usa acetonitrilo como disolvente de reacción para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplo comparativo 5. Uso de alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Ejemplo comparativo 5-1.

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-1, excepto porque se usa alcohol t-amílico como disolvente de reacción para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplo Comparativo 5-2.

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se usa alcohol t-amílico como disolvente de reacción para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Los resultados se muestran en la siguiente tabla 7.

[Tabla 7]

Tal como puede observarse a partir de los resultados anteriores, cuando se usa el disolvente de reacción convencional, acetonitrilo (ejemplos comparativos 4-1 y 4-2), el rendimiento es tan bajo como aproximadamente del 5-7% y la eficiencia de marcaje es también tan baja como aproximadamente del 6-12%. Cuando se usa el disolvente de reacción convencional, alcohol t-amílico (ejemplos comparativos 5-1 y 5-2), la eficiencia de marcaje es de aproximadamente el 40% o más, pero el rendimiento es significativamente bajo (2-3%). Por tanto, puede observarse que los disolventes de reacción convencionales no son adecuados para la preparación de un compuesto alifático fluorado orgánico. Por el contrario, los ejemplos 7-1 y los ejemplos 7-2 usan 1-metil-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación, y proporcionan un rendimiento del 74,2% y el 65,7%, respectivamente, lo que es significativamente mayor en comparación con los ejemplos comparativos. Además, los ejemplos 7-1 y 7-2 proporcionan una eficiencia de marcaje del 92,7% y el 77,4%, respectivamente, que es significativamente mayor en comparación con los ejemplos comparativos y muestran una pureza del 100%. Por tanto, puede observarse que cuando se usa el disolvente multifuncional según la presente divulgación, puede obtenerse un compuesto alifático fluorado orgánico con alta eficiencia, alta pureza y alto rendimiento.

Ejemplo 8. Preparación de [18F] LBT 999

En este ejemplo, se usa un compuesto alifático que tiene Cl como grupo saliente primario como precursor para obtener [18F] LBT 999.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene (E)-4-clorobut-2-enil-2p-carbometoxi-3-P-(4-yodofenil)tropano, que es un compuesto alifático que tiene Cl como grupo saliente primario, disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener [18F] LBT 999.

La eficiencia de marcaje se determina por cromatografía de película delgada radiactiva. Después de la reacción, el producto se diluye sin secar y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 8.

Ejemplo 9. Preparación de [18F] fluoromisonidazol

En este ejemplo, se usa un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente secundario como precursor para obtener [18F] fluoromisonidazol.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene 3-(2-nitroimidazol-1-il)-2-O-tetrahidropiranil-1-O-toluenosulfonilpropanodiol, que es un compuesto alifático que tiene OT como grupo saliente secundario, disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para llevar a cabo el marcaje con [18F] fluoruro y la eficiencia de marcaje se determina mediante cromatografía radiactiva de película delgada. Después de la reacción, se introduce ácido clorhídrico 1 M y se lleva a cabo la hidrólisis a 100°C durante 5 minutos y se introduce hidróxido de sodio 2 M para llevar a cabo la neutralización. Luego, el producto se diluye con agua y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 8.

Ejemplo 10. Preparación de [18F] fluorotirotimidina

En este ejemplo, se usa un compuesto alifático que tiene ON como grupo saliente secundario como precursor para obtener [18F] fluorotirotimidina.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene 5'-O-DMTr-2'-desoxi-3'-O-nosil-b-D-treo-pentofuranosil-3-N-BOC-timina, que es un compuesto alifático que tiene ON como grupo saliente secundario, disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para llevar a cabo el marcaje con [18F] fluoruro y la eficiencia de marcaje se determina mediante cromatografía radiactiva de película delgada. Después de la reacción, se introduce ácido clorhídrico 1 M y se lleva a cabo la hidrólisis a 100°C durante 5 minutos y se introduce hidróxido de sodio 2 M para llevar a cabo la neutralización. Luego, el producto se diluye con agua y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 8.

Ejemplo 11. Preparación de [18F] fluorodesoxiglucosa

En este ejemplo, se usa un compuesto alifático que tiene OTf como grupo saliente secundario como precursor para obtener [18F] fluorodesoxiglucosa.

A un soporte de sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA), se le adsorbe [18F] fluoruro haciendo pasar [18F] fluoruro a través del mismo para llevar a cabo un intercambio iónico y el [18F] fluoruro adsorbido al soporte de sal de amonio cuaternario se eluye con una disolución de KOM mixta que tiene un pH controlado a un recipiente de reacción. Después de la elución, el eluyente se elimina completamente usando destilación azeotrópica mientras que se introduce gas nitrógeno se introduce a 100°C.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene triflato de manosa (1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanesulfonil-beta-D-manopiranosa), que es un compuesto alifático que tiene OTf como grupo saliente secundario, disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metoxi-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para llevar a cabo el marcaje con [18F] fluoruro y la eficiencia de marcaje se determina mediante cromatografía radiactiva de película delgada. Después de la reacción, se introduce ácido clorhídrico 1 M y se lleva a cabo la hidrólisis a 100°C durante 5 minutos y se introduce hidróxido de sodio 2 M para llevar a cabo la neutralización. Luego, el producto se diluye con agua y se purifica usando un método de extracción en fase sólida. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza.

Los ejemplos 8-11 muestran la preparación de diversos productos radiofarmacéuticos usando 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación, y la eficiencia de marcaje, el método de purificación, el tiempo de purificación y el rendimiento de cada ejemplo se muestran también en la siguiente tabla 8.

[Tabla 8]

[18F] LBT 99 según el ejemplo 8, [18F] fluoromisonidazol según el ejemplo 9, [18F] fluorotirotimidina según el ejemplo 10 y [18F] fluorodesoxiglucosa según el ejemplo 11 son productos radiofarmacéuticos usados clínicamente en Corea y otros países extranjeros actualmente y se preparan usando 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente multifuncional según la presente divulgación. Tal como se muestra en la tabla 8, todos los productos radiofarmacéuticos tienen una pureza del 100% y los productos radiofarmacéuticos muestran una eficiencia de marcaje significativamente alta del 97,4%, 95,7%, 90,5% y 93,7% y un alto rendimiento del 65,1%, 63,4%, 61,7% y 66,4%. Por tanto, tal como puede observarse a partir de los resultados anteriores, es posible obtener productos radiofarmacéuticos usando el disolvente multifuncional según la presente divulgación con alto rendimiento, alta pureza y alta eficiencia.

Ejemplo 12. Purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Ejemplo 12-1. Purificación usando extracción en fase sólida (SPE)

Para purificar (Ejemplo 12-1-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo 7-1 y para purificar (Ejemplo 12-1-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo 7-2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando un método de extracción en fase sólida (SPE) de fase inversa, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano añadiendo un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos 7-1 y 7-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Ejemplo 12-2. Purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC)

Para purificar (Ejemplo 12-2-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo 7-1 y para purificar (Ejemplo 12-2-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo 7-2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano añadiendo un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos 7-1 y 7-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Los resultados del ejemplo 12 se muestran en la siguiente tabla 9.

Ejemplo comparativo 6. Purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Ejemplo comparativo 6-1. Purificación usando extracción en fase sólida (SPE)

Para purificar (Ejemplo comparativo 6-1-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 4-1 y para purificar (Ejemplo 6-1-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 4-2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando un método de extracción en fase sólida (SPE) de fase inversa, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano añadiendo un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos comparativos 4-1 y 4-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Ejemplo comparativo 6-2. Purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC)

Para purificar (Ejemplo comparativo 6-2-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 4-1 y para purificar (Ejemplo comparativo 6-2-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 4 2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano añadiendo un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos comparativos 4-1 y 4-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Los resultados del ejemplo comparativo 6 se muestran en la siguiente tabla 9.

Ejemplo comparativo 7. Purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Ejemplo comparativo 7-1. Purificación usando extracción en fase sólida (SPE)

Para purificar (Ejemplo comparativo 7-1-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 5-1 y para purificar (Ejemplo 7-1-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 5-2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando un método de extracción en fase sólida (SPE) de fase inversa, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano mediante la adición de un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos comparativos 5-1 y 5-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Ejemplo comparativo 7-2. Purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC)

Para purificar (Ejemplo comparativo 7-2-1) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 5-1 y para purificar (Ejemplo comparativo 7-2-2) [18F] fluoropropilcarbometoxitropano obtenido del ejemplo comparativo 5 2, los productos resultantes se diluyen con agua sin secado y se purifican usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento, cuando se completa la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano mediante la adición de un precursor y disolvente de reacción según los ejemplos comparativos 5-1 y 5-2. Después de la purificación, se lleva a cabo una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza de los productos.

Los resultados del ejemplo comparativo 7 se muestran en la siguiente tabla 9.

Ejemplo comparativo 8. Purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Ejemplo comparativo 8-1. Purificación usando extracción en fase sólida (SPE)

Se usan los mismos materiales y métodos que los ejemplos comparativos 7-1-1 y 7-1-2, excepto porque se somete [18F] fluoropropilcarbometoxitropano a secado después de la preparación del mismo y luego se purifica. Luego, se determinan el rendimiento y la pureza radioquímica.

Ejemplo comparativo 8-2. Purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC)

Se usan los mismos materiales y métodos que los ejemplos comparativos 7-2-1 y 7-2-2, excepto porque se somete [18F] fluoropropilcarbometoxitropano a secado después de la preparación del mismo y luego se purifica. Luego, se determinan el rendimiento y la pureza radioquímica.

Los resultados del ejemplo comparativo 8 se muestran en la siguiente tabla 9.

[Tabla 9]

Tal como se muestra en la tabla 9, cuando se usa el disolvente multifuncional según la presente divulgación para preparar [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, la eficiencia de marcaje, el rendimiento y la pureza radioquímica son significativamente mayores en comparación con los disolventes de reacción convencionales, acetonitrilo (Ejemplo comparativo 6) y alcohol t-amílico (Ejemplo comparativo 7), aun cuando la etapa de purificación posterior se lleve a cabo usando SPE (Ejemplo 12-1) y HPlC (Ejemplo 12-2).

Sin embargo, el disolvente multifuncional según la presente divulgación proporciona un mayor rendimiento cuando se lleva a cabo la purificación usando SPE (Ejemplo 12-1) en lugar de HPLC (Ejemplo 12-2).

Mientras tanto, en el caso del ejemplo 12, el ejemplo comparativo 6 y el ejemplo comparativo 7, no se usa etapa de secado cuando se lleva a cabo la purificación y se purifica [18F] fluoropropilcarbometoxitropano mediante cada método de purificación. En el ejemplo comparativo 8, se usa una etapa de secado y luego se purifica [18F] fluoropropilcarbometoxitropano mediante cada método de purificación. Como resultado, el ejemplo comparativo 8 muestra un ligero aumento del tiempo de síntesis debido a la etapa de secado en comparación con los otros ejemplos que no usan etapa de secado. Debido a la etapa de secado, el tiempo total de síntesis aumenta en aproximadamente 15 minutos. El rendimiento se reduce en aproximadamente un 50% o menos en comparación con el ejemplo 12, debido a la pérdida de radiactividad durante la etapa de secado.

Ejemplo 13. Método de purificación de fase inversa de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

Cuando se usa el método de SPE de fase inversa usado en el ejemplo 12-1 para llevar a cabo la purificación, es posible obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con alta pureza radioquímica, alta eficiencia de marcaje y alto rendimiento. Sin embargo, después de la síntesis, están presentes impurezas que tienen polaridad similar a la de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Por tanto, se usa un método de purificación de fase inversa para determinar si tales impurezas pueden purificarse o no.

Ejemplo 13-1. Purificación usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se usan 8 ml de metanol al 70% para llevar a cabo la dilución después de la síntesis de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. La mezcla de reacción diluida se purifica a través de HPLC usando una columna C18. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 13-2. Purificación usando cartucho de extracción en fase sólida (SPE) de fase inversa basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE C18 de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE C18. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE C18. Finalmente, se eluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE C18 con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 13-3. Purificación usando cartucho de extracción en fase sólida (SPE) de fase inversa basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2 para preparar [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Luego, se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 13-2 para purificar [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa un cartucho de SPE de HLB.

Los resultados del ejemplo 13 se muestran en la siguiente tabla 10.

[Tabla 10]

Tal como se muestra en la tabla 10, cuando se lleva a cabo la purificación usando la HPLC de fase inversa basada en sílice según el ejemplo 13-1, la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor es significativamente alta. Sin embargo, en este caso, la recuperación de radiactividad después de la purificación es excesivamente baja, y el compuesto muestra una aplicabilidad significativamente baja como producto radiofarmacéutico. Mientras tanto, en el caso de los ejemplos 13-2 y 13-3, la recuperación de radiactividad es significativamente alta, pero la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor es excesivamente baja.

Ejemplo 14. Purificación usando SPE de intercambio catiónico basado en sílice

Ejemplo 14-1. Purificación usando cartucho de SPE de CM de intercambio catiónico basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE de CM de modo que pueda conservarse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE de CM. Para eliminar el disolvente orgánico residual y las impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE de CM. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE de CM se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 14-2. Purificación usando cartucho de SPE de SCX de intercambio catiónico basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 14-1, excepto porque se usa un cartucho de SPE de SCX como cartucho para la purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplo 14-3. Purificación usando cartucho de SPE de WCXde intercambio catiónico basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 14-1, excepto porque se usa un cartucho de SPE de WCX como cartucho para la purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Los resultados del ejemplo 14 se muestran en la siguiente tabla 11.

Ejemplo 15. Purificación usando SPE de intercambio catiónico basado en polímero

Ejemplo 15-1. Purificación usando cartucho de SPE de MCXde intercambio catiónico basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE de m Cx de modo que pueda conservarse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE de MCX. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE de MCX. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE de MCX se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 15-2. Purificación usando cartucho de SPE de WCXde intercambio catiónico basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 15-1, excepto porque se usa un cartucho de SPE de WCX como cartucho para la purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Los resultados del ejemplo 15 se muestran en la siguiente tabla 11.

[Tabla 11]

Tal como se muestra en la tabla 11, cuando se usan las resinas de intercambio catiónico basado en sílice y basado en polímero, la razón de eliminación de las impurezas orgánicas basadas en precursor es del 96% o más en ambos casos. Por tanto, haciendo referencia a la tabla 10 del ejemplo 13, el uso de un cartucho de SPE de intercambio catiónico es más eficaz para eliminar impurezas orgánicas basadas en precursor en comparación con el uso de un cartucho de SPE de fase inversa. Además, cuando se lleva a cabo la purificación usando un cartucho de SPE de intercambio catiónico, la razón de recuperación de radiactividad de la SPE basada en sílice es del 95% o más y la del SPE basada en polímero es del 70% o más, lo que demuestra que los compuestos pueden usarse en ambos casos como productos radiofarmacéuticos.

Ejemplo 16. Purificación usando SPE de intercambio aniónico basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE de SAX de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE de SAX. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE de SAX. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE de SAX se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Los resultados del ejemplo 16 se muestran en la siguiente tabla 12.

Ejemplo 17. Purificación usando SPE de intercambio aniónico basado en polímero

Ejemplo 17-1. Purificación usando cartucho de SPE de MAX aniónico basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase por un cartucho de SPE de MAX de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE de MAX. Para retirar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE de MAX. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE de MAX se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 17-2. Purificación usando cartucho de SPE de WAXde intercambio aniónico basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 17-1, excepto porque se usa un cartucho de SPE de WAX como cartucho para la purificación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Los resultados del ejemplo 17 se muestran en la siguiente tabla 12.

[Tabla 12]

Tal como se muestra en la tabla 12, cuando se usa una resina de intercambio aniónico, una razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor del 87% o más, que es ligeramente inferior en comparación con las resinas de intercambio catiónico (véase la tabla 11) según los ejemplos 14 y 15. Además, la recuperación de radiactividad es como máximo del 98% y al menos del 70%, lo que es similar a la de cada resina de intercambio catiónico según los ejemplos 14 y 15.

Ejemplo 18. Purificación por SPE usando tanto intercambio catiónico como aniónico

Ejemplo 18-1. Purificación por SPE usando tanto intercambio catiónico como aniónico basado en sílice

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de cartuchos de SPE de SCX+SAX (dos cartuchos conectados entre sí) de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE conectado. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar los cartuchos de SPE conectados. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en los cartuchos de SPE conectados se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 18-2. Purificación por SPE usando tanto intercambio aniónico como catiónico basado en polímero

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 7-2, excepto porque se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de cartuchos de SPE de MCX+MAX (dos cartuchos conectados entre sí) de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en los cartuchos de SPE conectados. Para retirar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar los cartuchos de SPE conectados. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en los cartuchos de SPE conectados se eluye con 2 ml o más de etanol para llevar a cabo la purificación. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Además, después de la purificación, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Los resultados del ejemplo 18 se muestran en la siguiente tabla 13.

[Tabla 13]

Tal como se muestra en la tabla 13, los tipos y la cantidad de impurezas orgánicas basadas en precursor pueden variar según las condiciones (base y disolvente reacción) de marcaje de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con [18F] fluoruro. Incluso en la misma condición, los tipos y cantidad de impurezas orgánicas pueden variar debido a las características de un producto radiofarmacéutico. Por tanto, puede observarse que las impurezas orgánicas pueden retirarse de manera más estable usando una combinación de un cartucho de intercambio catiónico con un cartucho de intercambio aniónico.

Ejemplo 19. Purificación usando cartucho de SPE de intercambio iónico basado en sílice

Ejemplo 19-1. Purificación después de la síntesis usando 1-metoxi-2-met¡l-2-propanol como disolvente de reacción

A un soporte de sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA), se le adsorbe [18F] fluoruro haciendo pasar [18F] fluoruro a través del mismo para llevar a cabo un intercambio iónico y el [18F] fluoruro adsorbido al soporte de sal de amonio cuaternario se eluye con una disolución de KOM mixta que tiene un pH controlado a un recipiente de reacción. Después de la elución, el eluyente se retira completamente usando destilación azeotrópica mientras que se introduce gas nitrógeno a 100°C.

En el recipiente de reacción, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo que contiene (3-metanosulfoniloxipropil)-2pcarbometoxi-3-p-(4-yodofeniltropano) disuelto en el mismo como precursor y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional según la presente divulgación. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

El [18F] fluoropropilcarbometoxitropano se diluye con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de cartuchos de SPE de SCX+SAX (dos cartuchos conectados entre sí) de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en los cartuchos de SPE conectados. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar los cartuchos de SPE conectados. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en los cartuchos de SPE conectados se eluye con 2 ml o más de etanol y se diluye con solución salina fisiológica para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Luego, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 19-2. Purificación después de la síntesis usando acetonitrilo como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 19-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de acetonitrilo como disolvente de reacción.

Ejemplo 19-3. Purificación después de la síntesis usando alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 19-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de alcohol t-amílico como disolvente de reacción.

Los resultados del ejemplo 19 se muestran en la siguiente tabla 14.

Ejemplo 20. Purificación usando cartucho de SPE de intercambio iónico basado en polímero

Ejemplo 20-1. Purificación después de la síntesis usando 1-metoxi-2-met¡l-2-propanol como disolvente de reacción A un soporte de sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA), se le adsorbe [18F] fluoruro haciendo pasar [18F] fluoruro a través del mismo para llevar a cabo un intercambio iónico y el [18F] fluoruro adsorbido al soporte de sal de amonio cuaternario se eluye con una disolución de KOM mixta que tiene un pH controlado a un recipiente de reacción. Después de la elución, el eluyente se retira completamente usando destilación azeotrópica mientras que se introduce gas nitrógeno a 100°C.

El [18F] fluoropropilcarbometoxitropano se diluye con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de cartuchos de SPE de McX+MAX (dos cartuchos conectados entre sí) de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en los cartuchos de SPE conectados. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar los cartuchos de SPE conectados. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en los cartuchos de SPE conectados se eluye con 2 ml o más de etanol y se diluye con solución salina fisiológica para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Luego, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo 20-2. Purificación después de la síntesis usando acetonitrilo como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 20-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de acetonitrilo como disolvente de reacción.

Ejemplo 20-3. Purificación después de la síntesis usando alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que el ejemplo 20-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de alcohol t-amílico como disolvente de reacción.

Los resultados del ejemplo 20 se muestran en la siguiente tabla 14.

Ejemplo comparativo 9. Purificación usando HPLC de fase inversa

Ejemplo comparativo 9-1. Purificación después de la síntesis usando 1-metox¡-2-met¡l-2-propanol como disolvente de reacción

El [18F] fluoropropilcarbometoxitropano se diluye con 8 ml de metanol al 70% después de la preparación del mismo. La mezcla de reacción diluida se purifica a través de HPLC usando una columna C18. La eficiencia de marcaje y la radiactividad de la mezcla de reacción antes de la purificación y la radiactividad de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano después de la purificación se miden para determinar la recuperación de radiactividad. Luego, se diluye [18F] fluoropropilcarbometoxitropano con 20 ml o más de agua. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE C18 de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE C18. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE C18. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE C18 se eluye con 2 ml o más de etanol y se diluye con solución salina fisiológica para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Luego, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo comparativo 9-2. Purificación después de la síntesis usando acetonitrilo como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que en el ejemplo comparativo 9-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de acetonitrilo como disolvente de reacción.

Ejemplo comparativo 9-3. Purificación después de la síntesis usando alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que en el ejemplo comparativo 9-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de alcohol t-amílico como disolvente de reacción.

Los resultados del ejemplo comparativo 9 se muestran en la siguiente tabla 14.

Ejemplo comparativo 10. Purificación usando cartucho de SPE de fase inversa

Ejemplo comparativo 10-1. Purificación después de la síntesis usando 1-metoxi-2-met¡l-2-propanol como disolvente de reacción

El [18F] fluoropropilcarbometoxitropano se diluye con 20 ml o más de agua después de la preparación del mismo. Se permite que la mezcla de reacción diluida pase a través de un cartucho de SPE C18 de modo que pueda retenerse [18F] fluoropropilcarbometoxitropano en el cartucho de SPE C18. Para eliminar el disolvente orgánico residual e impurezas polares, se usan 5 ml o más de agua para lavar el cartucho de SPE C18. Finalmente, el [18F] fluoropropilcarbometoxitropano retenido en el cartucho de SPE C18 se eluye con 2 ml o más de etanol y se diluye con solución salina fisiológica para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano. Luego, se usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento para determinar la pureza radioquímica y la razón de eliminación de impurezas orgánicas basadas en precursor.

Ejemplo comparativo 10-2. Purificación después de la síntesis usando acetonitrilo como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que en el ejemplo comparativo 10-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de acetonitrilo como disolvente de reacción.

Ejemplo comparativo 10-3. Purificación después de la síntesis usando alcohol t-amílico como disolvente de reacción

Se usan los mismos materiales y métodos que en el ejemplo comparativo 10-1 para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano, excepto porque se usa 1 ml de alcohol t-amílico como disolvente de reacción.

Los resultados del ejemplo comparativo 10 se muestran en la siguiente tabla 14.

[Tabla 14]

Tal como se muestra en la tabla 14, cuando se purifica [18F] fluoropropilcarbometoxitropano usando HPLC, se proporciona la razón de eliminación más alta de impurezas orgánicas. Sin embargo, en el caso de purificación usando HPLC, el punto de inicio y el punto final de la separación los determinan los trabajadores y los resultados pueden depender del número de uso de una columna de HPLC o de la precisión de preparación de una fase móvil. En otras palabras, la HPLC puede proporcionar un resultado diferente dependiendo de la experiencia de un trabajador. Sin embargo, en el caso de la purificación por SPE, no hay lugar para la intervención del trabajador dado que la SPE se lleva a cabo de manera integral por el sistema. Por tanto, la purificación por SPE no se ve afectada por la experiencia de un trabajador y proporciona siempre resultados ventajosamente constantes, y por tanto es más adecuada para la preparación de un producto radiofarmacéutico. Mientras tanto, en el caso de una SPE C18 de fase inversa usada actualmente, es posible obtener un alto rendimiento y pureza radioquímica. Sin embargo, esta SPE C18 de fase inversa muestra una razón de eliminación significativamente inferior de impurezas orgánicas basadas en precursor en comparación con la purificación por SPE de intercambio iónico. Por tanto, es difícil aplicar SPE C18 de fase inversa a [18F] fluoropropilcarbometoxitropano que requiere una alta radioactividad específica (MCi/pmol). Por el contrario, cuando se usan cartuchos de SPE de intercambio de catiónico y aniónico, es posible eliminar la mayoría de las impurezas orgánicas iónicas. Por tanto, es posible eliminar la mayoría de las impurezas orgánicas basadas en precursor.

A continuación en el presente documento, se explicará con más detalle el método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo según una realización.

El recipiente de reacción que impide el reflujo 10 según una realización incluye una primera línea 11 a través de la cual se suministran los reactivos usados para la síntesis de un producto radiofarmacéutico y una segunda línea 13 para proporcionar un estado de vacío a la parte interna del recipiente de reacción 10. La primera línea 11 está conectada a las entradas para suministrar cada uno de los reactivos, incluyendo una disolución que proporciona [18F] fluoruro, un precursor para productos radiofarmacéuticos y un disolvente de reacción para su uso en el marcaje del precursor con [18F] fluoruro, y una entrada de nitrógeno o aire en forma de colector, formando de ese modo un casete. Por tanto, el casete puede incluir un solo colector o una pluralidad de colectores. El casete para un producto radiofarmacéutico puede incluir otras partes constituyentes conocidas, siempre y cuando el recipiente de reacción para el producto radiofarmacéutico sea el recipiente de reacción que impide el reflujo según la presente divulgación.

El punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura separada de la superficie de parte inferior del recipiente de reacción que impide el reflujo 10. Preferiblemente, el punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura h separada de la superficie de los materiales suministrados al recipiente de reacción que impide el reflujo 10 por un intervalo predeterminado. Más preferiblemente, el intervalo entre el punto final E de la primera línea 11 y la superficie de todos los reactivos suministrados al recipiente de reacción que impide el reflujo 10 para la síntesis de un producto radiofarmacéutico es como máximo de 5 cm. Dicho de otro modo, el punto final E de la primera línea 11 puede situarse a una altura de al menos 0 cm y como máximo 5 cm más alta que la superficie de todos los reactivos suministrados al recipiente de reacción que impide el reflujo 10 para la síntesis de un producto radiofarmacéutico.

Haciendo referencia a la figura 1, el punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura separada de la superficie inferior del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 por un intervalo predeterminado y la disolución de F-1820 se suministra a través de la primera línea 11 ((A) en la figura 1). Dado que el punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura superior a la superficie inferior del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 por un intervalo predeterminado, la disolución de F-1820 se suministra de forma estable sin salpicaduras ((B) en la figura 1) de modo que la di solución puede suministrarse de forma estable a la parte inferior del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 ((C) en la figura 1). Incluso cuando se suministra nitrógeno o aire a través de la primera línea 11 para secar la solución de F-18 suministrada al recipiente de reacción ((D) en la figura 1), la solución de F-1820 no forma burbujas debido al nitrógeno o al aire dado que el punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura superior a la superficie inferior del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 por un intervalo predeterminado. Por tanto, es posible impedir que la solución de F-18 salpique las paredes del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 ((E) en la figura 1). Después de secar la disolución de F-1820, se suministra un precursor 30 de producto radiofarmacéutico a través de la primera línea 11. De manera similar, el precursor 30 de producto radiofarmacéutico se suministra de forma estable sobre la disolución de F-1820 sin salpicaduras ((F) y (G) en la figura 1). Luego, se suministra un disolvente de reacción 40 a través de la primera línea 11 para llevar a cabo la reacción del marcaje del precursor de producto radiofarmacéutico con F-18. En este caso, el punto final E de la primera línea 11 se sitúa a una altura h superior a la superficie de todos los reactivos suministrados al recipiente de reacción que impide el reflujo 10 por un intervalo predeterminado, y por tanto el disolvente de reacción 40 no experimenta reflujo a la primera línea 11 incluso cuando la temperatura se aumenta hasta 100-140°C para la reacción de marcaje. Por tanto, la mayor parte del disolvente de reacción puede participar en la reacción de marcaje en el recipiente de reacción que impide el reflujo 10 en una cantidad tal como el suministro del mismo. Como resultado, es posible preparar un producto radiofarmacéutico de manera estable, y proporcionar un rendimiento mejorado de producto radiofarmacéutico. Además, dado que ningún disolvente de reacción 40 experimenta reflujo a la primera línea 11, el disolvente de reacción 40 no experimenta reflujo a un casete al que está conectada la otra fase de la primera línea 11 que no tiene punto final E, impidiendo de ese modo que se dañe el casete.

En comparación con la presente divulgación, se comentará un método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción convencional con referencia a la figura 1. La figura 2 es una vista esquemática que ilustra un procedimiento para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción convencional.

Haciendo referencia a la figura 2, el punto final Ea de una línea de suministro de reactivos 11a para el suministro y la recuperación de reactivos se proporciona de tal manera que llega a la superficie inferior de un recipiente de reacción 10a con el fin de aumentar la razón de recuperación ((A) en la figura 2). Por tanto, cuando la disolución de F-1820a se suministra a través de la línea de suministro de reactivos 11a, la disolución de F-18 salpica las paredes del recipiente de reacción 10a ((B) en la figura 2) y una cantidad determinada de disolución de F-1820a se aplica a las paredes del recipiente de reacción 10a ((C) en la figura 2). Además, cuando se suministra nitrógeno o aire a través de la línea 11a de suministro de reactivo para secar la disolución de F-1820a, se suministra nitrógeno o aire a la disolución de F-18 20a para generar burbujas de aire ((D) en la figura 2). Para ello, una mayor cantidad de disolución de F-18 salpica las paredes del recipiente de reacción 10a ((E) en la figura 2). Luego, se suministra un precursor de producto radiofarmacéutico a la línea de suministro de reactivos 11a ((F) en a figura 2) y también salpica las paredes del recipiente de reacción 10a como la disolución de F-1820a ((G) en la figura 2). Por tanto, una cantidad determinada de precursor de producto radiofarmacéutico también permanece sobre las paredes en forma de gotas ((H) en la figura 2). Esto se debe a que la línea de suministro de reactivo 11a está en contacto con la superficie inferior del recipiente de reacción 10a. Después de eso, se inyecta un disolvente de reacción 40a a través de la línea de suministro de reactivos 11a para llevar a cabo el marcaje del precursor de producto radiofarmacéutico con F-18. Tal marcaje se lleva a cabo generalmente a 100-140°C, lo que excede el punto de ebullición del disolvente de reacción 40a. Como resultado, el disolvente de reacción 40a se vaporiza para aplicar una presión positiva, lo que provoca el reflujo del disolvente de reacción 40a a la línea de suministro de reactivos 11a, de modo que una cantidad determinada del disolvente de reacción 40a no puede participar en el marcaje ((I) en la figura 2). Por tanto, la otra fase de la línea de suministro de reactivos 11a que no tiene punto final Ea está conectada a un casete y el casete puede dañarse durante el proceso anterior, cuando el casete no es resistente contra el disolvente de reacción 40a dependiendo del tipo particular del mismo. En este caso, no es posible recuperar los materiales de reacción, lo que da como resultado un fallo en la preparación de un producto radiofarmacéutico.

Por tanto, cuando se prepara un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye el recipiente de reacción que impide el reflujo 10 según la presente divulgación, el disolvente de reacción no provoca reflujo a la primera línea 11 y se resuelve un problema de daños en el casete provocados por tal reflujo. Además, no es necesario desarrollar un material para un casete resistente contra el disolvente de reacción, reduciendo de ese modo el coste. Por tanto, la mayor parte del disolvente de reacción 40 suministrado al recipiente de reacción puede participar en la reacción de marcaje, mejorando de ese modo el rendimiento de un producto radiofarmacéutico. Además, es posible permitir la preparación de un producto radiofarmacéutico adecuado para las buenas prácticas de fabricación (GMP).

Haciendo referencia a la figura 1, el disolvente de reacción usado para el método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo 10 según la presente divulgación puede incluir uno cualquiera seleccionado de disolventes apróticos, disolventes próticos y disolventes multifuncionales.

El disolvente aprótico puede incluir uno cualquiera seleccionado de acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido

El disolvente prótico puede incluir uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en alcoholes primarios incluyendo metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, alcohol n-amílico, alcohol n-hexílico, n-heptanol y n-octanol, alcoholes secundarios incluyendo isopropanol, isobutanol, alcohol isoamílico y 3-pentanol, y alcoholes terciarios incluyendo t-butanol, alcohol t-amílico, 2,3-dimetil-2-butanol, 2-(trifluorometil)-2-propanol, 3-metil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-2-pentanol, 2-metil-2-hexanol, 2-ciclopropil-2-propanol, 2-ciclopropil-2-butanol, 2-ciclopropil-3-metil-2-butanol, 1-metilciclopentanol, 1-etilciclopentanol, 1-propilciclopentanol, 1-metilciclohexanol, 1-etilciclohexanol y 1-metilcicloheptanol.

El disolvente multifuncional es un compuesto representado por la fórmula química 1:

[Fórmula química 1]

Ln representa un grupo alquileno C¹-C¹⁰o es un polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de 1-10;

X¹representa un grupo polar cualquiera seleccionado de un grupo alcoxilo (OR³), grupo nitrilo (CN) y haluro, y R³representa preferiblemente un grupo alquilo C¹-C¹⁰).

En el presente documento, Ln representa preferiblemente un grupo alquileno C¹-C³o es un polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de 1-3.

Preferiblemente, el grupo alcoxilo es uno cualquiera seleccionado de metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y tbutoxilo.

Preferiblemente, el haluro es uno cualquiera seleccionado de cloruro (Cl), bromuro (Br) y yoduro (I).

Preferiblemente, cada uno de R¹y R²representa metilo o etilo.

Preferiblemente, el disolvente multifuncional representado por la fórmula química 1 es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en 1-metoxi-2-metil-2-propanol, 1-etoxi-2-metil-2-propanol, 1-propoxi-2-metil-2-propanol, 1-isopropoxi-2-metil-2-propanol, 1-t-butoxi-2-metil-2-propanol, 1-nitrilo-2-metil-2-propanol, 1-cloro-2-metil-2-propanol, 1-bromo-2-metil-2-propanol, 1-yodo-2-metil-2-propanol, 1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-propanol y 3-(metoximetil)-3-pentanol.

Por tanto, el método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo 10 incluye las etapas de: eluir [18F] fluoruro a través del recipiente de reacción que impide el reflujo 10 ((A) a (C) en la figura 1); secar el eluyente en el recipiente de reacción que impide el reflujo ((D) y E) en la figura 1); y suministrar un precursor de un producto radiofarmacéutico y un disolvente de reacción al recipiente de reacción que impide el reflujo, de modo que el [18F] fluoruro seco puede reaccionar con el precursor de un producto radiofarmacéutico en presencia del disolvente de reacción ((F) a (H) en la figura 1). Por ejemplo, la etapa de elución se lleva a cabo permitiendo que pase [18F] fluoruro a través de un soporte de sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) para llevar a cabo un intercambio aniónico de modo que pueda adsorberse al soporte de amonio cuaternario, y eluyendo el [18F] fluoruro adsorbido sobre el soporte de sal de amonio cuaternario al recipiente de reacción que impide el reflujo 10 con una disolución de KOM mixta que tiene un pH controlado. La etapa de secado se lleva a cabo secando el eluyente con nitrógeno o aire a través de la primera línea 11 a una temperatura predeterminada, tal como 100-140°C. La etapa de reacción se lleva a cabo introduciendo el precursor de un producto radiofarmacéutico y disolvente de reacción a través de la primera línea 11 para llevar a cabo la reacción a 100-140°C y obtener un producto radiofarmacéutico marcado con F-18. Después de la síntesis, el método puede incluir además una etapa de purificación usando un proceso de extracción en fase sólida (SPE) o proceso de purificación por HPLC. En el caso de un proceso de extracción en fase sólida (SPE) o HPLC de este tipo, pueden usarse los métodos según uno cualquiera de los ejemplos 12-19. Además, la etapa de elución, la etapa de secado, la etapa de síntesis y la etapa de purificación pueden llevarse a cabo usando métodos generalmente usados para la preparación de un producto radiofarmacéutico.

El método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción que impide el reflujo 10 según la presente divulgación puede usarse para preparar cualquier tipo de compuestos orgánicos marcados con F-18.

Por tanto, la sal de flúor como fuente de fluoruro F-18 usada en el presente documento incluye preferiblemente un compuesto que contiene flúor-18 y puede seleccionarse de: fluoruros de metales alcalinos que incluyen un metal alcalino seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio y cesio; fluoruros de metales alcalinotérreos que incluyen un metal alcalinotérreo seleccionado del grupo que consiste en magnesio, calcio, estroncio y bario; y fluoruros de amonio. Sin embargo, la sal de flúor puede ser fluoruro de potasio o un fluoruro de amonio, más preferiblemente. Preferiblemente, el fluoruro de metal alcalino que contiene potasio o el fluoruro de tetraalquilamonio puede adsorberse sobre cualquier soporte seleccionado de Celite, tamices moleculares, alúmina y gel de sílice. Preferiblemente, el fluoruro de amonio puede seleccionarse del grupo que consiste en: fluoruros de amonio cuaternario incluyendo fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de benciltrimetilamonio; fluoruros de amonio terciario incluyendo fluoruro de trietilamonio y fluoruro de tributilamonio; fluoruros de amonio secundario incluyendo fluoruro de dibutilamonio y fluoruro de dihexilamonio; y fluoruro de amonio primario incluyendo fluoruro de butilamonio y fluoruro de hexilamonio. Más preferiblemente, el fluoruro de amonio puede ser fluoruro de tetrabutilamonio. La sal de flúor puede usarse en una cantidad de 1 pg-100 ng de [18F] fluoruro por miligramo del precursor de un producto radiofarmacéutico descrito más adelante en el presente documento.

Además, el precursor de un producto radiofarmacéutico usado en el presente documento puede ser un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo, preferiblemente. En el haluro de alquilo o sulfonato de alquilo, el haluro se selecciona de CI, Br e I, excepto F, y el sulfonato es -SO³R¹², en el que R¹²es un grupo alquilo o arilo. Más particularmente, el grupo alquilo es un grupo haloalquilo C¹-C¹²o sulfonato de alquilo C¹-C¹²y un ejemplo particular del mismo se selecciona del grupo que consiste en metanosulfonato, etanosulfonato, isopropanosulfonato, clorometanosulfonato, trifluorometanosulfonato y cloroetanosulfonato. Además, el grupo arilo se selecciona preferiblemente de un fenilo, alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxifenilo C¹-C⁴y nitrofenilo, y un ejemplo preferido del mismo es sulfonato de metilfenilo, sulfonato de etilfenilo, sulfonato de clorofenilo, sulfonato de bromofenilo, sulfonato de metoxifenilo o sulfonato de nitrofenilo. Además, el precursor de un producto radiofarmacéutico usado en el presente documento también puede incluir un compuesto alifático que tiene un grupo saliente usado para los métodos para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico en los ejemplos 1-11.

Por ejemplo, el producto radiofarmacéutico que puede obtenerse a partir del método para preparar un producto radiofarmacéutico usando un casete que incluye un recipiente de reacción 10 según la presente divulgación puede incluir al menos uno seleccionado del grupo que consiste en los siguientes productos radiofarmacéuticos:

■ [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

-[18F] fluoromisonidazol

■ [18F] fluorotimidina

■ [18F] fluoroestradiol

-[18F] fluorodesoxiglucosa

[18F] fluoroDDNP

■ [18F] florbetaben

A continuación en el presente documento, la presente divulgación se explicará con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos son solo con fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente divulgación. Los expertos en la técnica entenderán que pueden hacerse en la misma diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de esta divulgación tal como se define por las reivindicaciones adjuntas. Por tanto, se pretende que el alcance de la presente divulgación incluya todas las realizaciones incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos 21 y 22. Preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

El recipiente de reacción que impide el reflujo 10 tal como se muestra en la figura 1 se aplica a un casete TRACERlab MXFDG (GE healthcare) y se usa TRACERlab MX como sistema de síntesis automática para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

En primer lugar, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelven 4 mg de (3-metanosulfoniloxipropil)-2pcarbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano o (3-toluenosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano y 1,0 ml de 1-metoxi-2-metil-2-propanol como disolvente de reacción multifuncional. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplos 23 y 24. Preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

En primer lugar, se introducen 0,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelven 4 mg de (3-metanosulfoniloxipropil)-2pcarbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano o (3-toluenosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano y 1,0 ml de alcohol t-amílico como disolvente prótico. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplos 25 y 26. Preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

En primer lugar, se introducen 1,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelve 4 mg de (3-metanosulfoniloxipropil)-2pcarbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano o (3-toluenosulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano.

Ejemplos comparativos 11-16. Preparación de [18F] fluoropropilcarbometoxitropano

El casete TRACERlab MXFDG convencional (GE healthcare) que incluye el recipiente de reacción 10a tal como se muestra en la figura 2 y TRACERlab MX como sistema de síntesis automática se usan para obtener [18F] fluoropropilcarbometoxitropano usando los mismos reactivos en las mismas condiciones que los ejemplos 21-26. La siguiente tabla 15 muestra los resultados incluyendo el rendimiento de producto radiofarmacéutico según cada uno de los ejemplos 21-26 y ejemplos comparativos 11-16 y si cada casete está dañado o no.

[Tabla 15]

Tal como se muestra en la tabla 15, cuando se prepara un producto radiofarmacéutico usando el recipiente de reacción que impide el reflujo según la presente divulgación (ejemplos 21-26), es posible obtener un producto radiofarmacéutico de manera estable con alto rendimiento sin daños sobre el casete. Particularmente, incluso cuando se usa acetonitrilo (ejemplos 25 y 26), es posible obtener un producto radiofarmacéutico con un rendimiento de aproximadamente el 10%. En el caso del alcohol t-amílico (ejemplos 23 y 24), se prepara FP-CIT con un rendimiento del 20-23%. En el caso del 1-metoxi-2-metil-2-propanol (ejemplos 21 y 22), es posible obtener un alto rendimiento del 31-33% aumentado aproximadamente un 10% debido a una disminución en el tiempo de producción.

Por otro lado, cuando se prepara un producto radiofarmacéutico usando el recipiente de reacción convencional tal cual (ejemplos comparativos 11-16), un casete general no resistente contra 1-metoxi-2-metil-2-propanol y alcohol t-amílico se daña debido al reflujo del disolvente de reacción durante la reacción, dando como resultado un fallo en la preparación de un producto radiofarmacéutico. Incluso cuando se usa acetonitrilo aplicable al casete como disolvente de reacción, el rendimiento es de tan solo aproximadamente un 1-2% dado que los reactivos no pueden participar totalmente en la reacción y, por tanto, el recipiente de reacción convencional no puede aplicarse de manera práctica. Ejemplo 27. Preparación de [18F] fluorotirotimidina

El recipiente de reacción que impide el reflujo 10 tal como se muestra en la figura 1 se aplica a un casete TRACERlab MXFDG (GE healthcare) y se usa TRACERlab MX como sistema de síntesis automática para obtener [18F] fluorotimidina.

En primer lugar, se introducen 1,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelven 5 mg de 5'-O-DMTr-2'-desoxi-3'-O-nosil-b-D-treo-pentofuranosil)-3-NBOC-timina. Luego, la reacción se lleva a cabo a 120°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluorotimidina.

Ejemplos comparativos 17. Preparación de [18F] fluorotirotimidina

El casete TRACERlab MXFDG convencional (GE healthcare) que incluye el recipiente de reacción 10a tal como se muestra en la figura 2 y TRACERlab MX como sistema de síntesis automática se usan para obtener [18F] fluorotimidina usando los mismos reactivos en las mismas condiciones que el ejemplo 27.

Ejemplo 28. Preparación de [18F] fluoromisonidazol

El recipiente de reacción que impide el reflujo 10 tal como se muestra en la figura 1 se aplica al casete TRACERlab MXFDG (GE healthcare) y se usa TRACERlab MX como sistema de síntesis automática para obtener [18F] fluoromisonidazol.

En primer lugar, se introducen 1,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelven 1-2 mg de 3-(2-nitroimidazol-1-il)-2-O-tetrahidropiranil-1-O-toluenosulfonilpropanodiol. Luego, la reacción se lleva a cabo a 100°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluoromisonidazol.

Ejemplos comparativos 18. Preparación de [18F] fluoromisonidazol

El casete TRACERlab MXFDG convencional que incluye el recipiente de reacción 10a tal como se muestra en la figura 2 y TRACERlab MX como sistema de síntesis automática se usan para obtener [18F] fluoromisonidazol usando los mismos reactivos en las mismas condiciones que el ejemplo 28.

Ejemplo 29. Preparación de [18F] fluoroestradiol

En primer lugar, se introducen 1,1 ml de acetonitrilo en el que se disuelve 0,5-1 mg de 3-(metoximetoxi)-1,3,5(10)-gonatrieno-16beta, 17beta diol-16,17-sulfato cíclico. Luego, la reacción se lleva a cabo a 100°C durante 10-20 minutos para obtener [18F] fluoroestradiol.

Ejemplos comparativos 19. Preparación de [18F] fluoroestradiol

El casete TRACERlab MXFDG convencional (GE healthcare) que incluye el recipiente de reacción 10a tal como se muestra en la figura 2 y TRACERlab MX como sistema de síntesis automática se usan para obtener [18F] fluoroestradiol usando los mismos reactivos en las mismas condiciones que el ejemplo 29.

La siguiente tabla 16 muestra el rendimiento de un producto radiofarmacéutico según cada uno de los ejemplos 27-29 y ejemplos comparativos 17-19.

[Tabla 16]

Tal como se muestra en la tabla 16, cuando se usa un precursor en una pequeña cantidad de 0,5-5 mg como en los ejemplos comparativos 17-19, los reactivos no pueden participar en la reacción, dando como resultado un rendimiento significativamente bajo de aproximadamente el 1-3%. Sin embargo, en el caso de los ejemplos 27-29, todos los reactivos pueden participar en la reacción, dando como resultado un aumento en el rendimiento de un producto radiofarmacéutico de al menos 5 veces a como máximo 30 veces del rendimiento según los ejemplos comparativos 17-19.

Aunque se ha descrito la presente divulgación con respecto a las realizaciones específicas, resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones.

Claims

REIVINDICACIONESi . Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico, que comprende una etapa de permitir que una sal de flúor reaccione con un compuesto alifático que contiene un grupo saliente usando un disolvente multifuncional representado por la siguiente fórmula química 1 para obtener un compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro que sustituye al grupo saliente:

[Fórmula química 1]

en la que cada uno de R¹y R²representa de manera independiente H, un grupo alquilo C¹-C¹⁰o el mismo grupo funcional que X¹; Ln representa un grupo alquileno C¹-C¹⁰o es un polietilenglicol representado por CH²(OCH²CH²)n en el que n es un número entero de 1-10; X¹representa un grupo polar cualquiera seleccionado de un grupo alcoxilo (OR³), grupo nitrilo (CN) y haluro; y R³representa un grupo alquilo C¹-C¹⁰.
2. Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la reivindicación 1, en el que el grupo alcoxilo (OR³) es uno cualquiera seleccionado de metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y t-butoxilo.
3. Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la reivindicación 1, en el que el disolvente multifuncional representado por la fórmula química 1 es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en 1-metoxi-2-metil-2-propanol, 1-etoxi-2-metil-2-propanol, 1-propoxi-2-metil-2-propanol, 1-isopropoxi-2-metil-2-propanol, 1-t-butoxi-2-metil-2-propanol, 1-nitrilo-2-metil-2-propanol, 1-cloro-2-metil-2-propanol, 1-bromo-2-metil-2-propanol, 1-yodo-2-metil-2-propanol, 1-(2-metoxietoxi)-2-metil-2-propanol y 3-(metoximetil)-3-pentanol.
4. Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la reivindicación 1, en el que el grupo alifático es uno representado por N-(CH²)n-X²o O-(CH²)n-X²(en el que X²es un grupo saliente y n es un número entero de 1-10).
5. Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la reivindicación 4, en el que X²es un grupo haluro o grupo sulfonato, en el que el grupo sulfonato es -SO³R¹²(en el que R¹²es uno cualquiera seleccionado de un alquilo C¹-C¹², haloalquilo C¹-C¹², fenilo, alquilfenilo C¹-C⁴, halofenilo, alcoxilo C¹-C⁴y nitrofenilo).
6. Método para preparar un compuesto alifático fluorado orgánico según la reivindicación 1, que comprende además una etapa de purificación del compuesto alifático marcado con [18F] fluoruro usando al menos un cartucho de SPE de intercambio iónico.