CN111574515B - 有机氟化脂肪族化合物的制备方法及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及放射性药品的制备方法，详细地，涉及可利用成放射性药品的有机氟化脂肪族化合物的制备方法、所制备的上述机氟化脂肪族化合物的纯化方法以及利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法。在适用本发明的情况下，仅通过单纯的工序也可高收率、高效率、高纯度地制备及纯化有机氟化脂肪族化合物，并且具有可无合成装置的破损且安全地制备放射性药品的效果。

Description

有机氟化脂肪族化合物的制备方法及纯化方法
本申请是申请日为2015年11月06日、中国专利申请号为201580065240.2(国际申请号为PCT/KR2015/011955)、发明名称为“有机氟化脂肪族化合物的制备方法及纯化方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及有机氟化脂肪族化合物的制备方法及纯化方法，更详细地，涉及利用新型多官能团溶剂的有机氟化脂肪族化合物的制备方法及利用固相萃取(SPE)的有机氟化脂肪族化合物的纯化方法。
并且，本发明涉及利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法。
背景技术
随着现代文明的发展，提高了生活质量，并且随着医学的发展，延长了人类的寿命，但相反地，根据帕金森病、抑郁症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病等的大脑疾病；基于压力和饮食变化的心脏疾病；以及人体的多种有害物中的暴露，各种癌症的发生率正逐渐增加。由此，正要求开发可早期诊断这些疾病的影像诊断法。
虽然正普及多种影像诊断法，但作为可直接适用于临床上的方法，存在正电子发射断层成像法(Positron Emission Tomography；PET)，上述正电子发射断层成像法为可通过向活体内静脉注射标记成发射正电子的放射性同位素的有机化合物来对活体内的放射性药品的分布和生物化学性变化过程进行拍摄的方法。因此，可通过正电子发射断层成像法在病灶部位中定量检测活体的生物化学变化，从而可检测疾病的发展程度、预测治疗程度[A.Agool，R.H.Slart，K.K.Thorp，A.W.Glaudemans，D.C.Cobben，L.B.Been，F.R.Burlage，P.H.Elsinga，R.A.Dierckx，E.Vellenga，J.L.Holter，Nucl.Med.Commun.2011，32，14.；N.Aide，K.Kinross，C.Cullinane，P.Roselt，K.Waldeck.O，Neels，D.Dorow，G.McArthur，R.J.Hicks，J.Nucl.Med.2011，51，1559.；A.Debucquoy，E.Devos，P.Vermaelen，W.Landuyt，S.De Weer，F.Van Den Heuvel，K.Haustermans，Int.J.Radiat.Biol.2009，85，763.]。
放射性药品为标记放射性同位素并通过向人体中进行给药来诊断或治疗疾病的物质。使用于放射性药品的放射性同位素是不稳定的，从而在发射放射线的过程中使其变成稳定的同位素，可将此时发射的放射线使用于疾病的诊断或治疗。放射线有阿尔法射线(α-ray)、贝塔射线(β-ray)、伽马射线(γ-ray)、正电子射线(positron，β+-ray)等。另一方面，使用于正电子发射断层成像法的放射性同位素有氟化物([18F]F)、碳([15C]C)、氮([13N]N)、氧([15O]O)及镓([68Ga]Ga)等，其中，[18F]氟化物具有如下的特征，即，具有与氢相似的大小、与有机化合物的碳形成稳定的结合、容易生产、具有适当的半衰期(110分钟)，因此被报道为非常适合使用于正电子发射断层成像法[Lasne，M.C.；Perrio，C.；Rouden，J.；Barre，L.；Roeda，D.；Dolle，F.；Crouzel，C.Contrast Agents II，Topics in CurrentChemistry，Springer-Verlag，Berlin，2002，222，201-258.；Bolton，R.J.LabelledCompd.Radiopharm.2002，45 485-528]。
在制备[18F]氟化物的方法中，通常可利用作为圆形加速器的回旋加速器来向[18O]H2O照射质子，由此完成制备[M.R.Kilbourn，J.T.Hood，M.J.Welch，Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984，35，599.；G.K.Mulholland，R.D.Hichwa，M.R.Kilbourn，J.Moskwa，J.Label.Compd.Radiopharm.1989，26，140.]。通常，[18F]氟化物在[18O]H2O溶液中以非常稀的浓度生成，并且由于[18O]H2O溶液在价格方面非常昂贵，因此进行回收再利用[K.-I，Nishijima，Y.Kuge，E.Tsukamoto，K.-I.Seki，K.Ohkura，Y.Magata，A.Tanaka，K.Nagatsu，N.Tamaki.Appl.Radiat.Isot.2002，57，43；D.Schoeller，Obes.Res.1999，7，519.；SNM Newsline，J.Nucl.Med.1991，32，15N.]。
为了去除在再使用如上所述的[18O]H2O以及生产[18F]氟化物的过程中所生成的少量的金属杂质，并仅将[18F]氟化物使用于标记反应，通常使用通过支持有四级烷基铵盐的高分子柱(Chromafixor QMA)交换阴离子的方法[D.J.Schlyer，M.Bastos，A.P.Wolf，J.Nucl.Med.1987，28，764.；S.A.Toorongian，G.K.Mulholland，D.M.Jewett，M.A.Bachelor，M.R.Kilbourn，Nucl.Med.Biol.1990，17，273.；D.M.Jewett，S.A.Toorongian，G.K.Mulholland，G.L.Watkins，M.R.Kilbourn，Appl.Radiat.Isot.1988，39，1109.；G.K.Mulholland，R.D.T.J.Mangner，D.M.Jewett，M.R.Kilbourn，J.Label.Compd.Radiopharm.1989，26，378.；K.Ohsaki，Y.Endo，S.Yamazaki，M.Tomoi，R.Iwata，Appl.Radiat.Isot.1998，49，373-378.]。
在留在支持有四级烷基铵盐的高分子柱中的[18F]氟化物中，利用溶解有K2CO3等的金属盐或TBAHCO3等的铵盐的水溶液，因此时所使用的这些盐的碱性而在反应过程中产生醇或烯等的副反应，由此存在降低标记效率的问题。并且，由于还利用高效液相色谱法(HPLC)，因此在纯化所生成的有机氟-18化合物的过程中与复杂的副产物重叠，从而呈现低的比放射性[S.M.Okarvi，Eur.J.Nucl.Med.2001，28，929.；J.C.Walsh，K.M.Akhoon，N.Satyamurthy，J.R.Barrio，M.M.Phelps，S.S.Gambhir，T.Toyokuni，J.Label.Compds.Radiopharm.1999，42，S1.；L.Lang，W.C.Eckelman，Appl.Radiat.Isot.1994，45，1155.；L.Lang，W.C.Eckelman，Appl.Radiat.Isot.1997，48，169.]。
通常，亲核性取代反应被视为如下的反应，即，为了提高亲核体的反应性，即，氟化物的反应性，而在乙腈(CH3CN)、二甲基甲酰胺(DMF)及二甲基亚砜(DMSO)等的极性非质子性溶剂中发生，但最近有报道称，通过醇溶剂和氟金属盐通过氢键来降低金属阳离子与氟阴离子之间的离子键，从而提高氟盐的亲核性取代反应性且降低使用于[18F]氟化物标记反应的多种盐的碱度，进而抑制上述的副反应[D.W.Kim，D.S.Ahn，Y.H.Oh，S.Lee，H.S.Kil，S.J.Oh，S.J.Lee，J.S.Kim，J.S.Ryu，D.H.Moon，D.Y.Chi.J.Am.Chem.Soc.2006，128，16394.；S.J.Lee，S.J.Oh，D.Y.Chi，H.S.Kil，E.N.Kim，J.S.Ryu，D.H.Moon，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2007，34，1406.]。
上述问题为因所使用的碱而消耗前体，因此为了消除这些碱，可使用如下的方法，即，降低所使用的碱的碱度，并将可防止前体的消耗的三级醇使用成反应溶剂，由此在有机化合物中标记[18F]氟化物。但是，作为这些的三级醇的例示，在作为最简单的结果的叔丁醇的情况下，沸点降低至83℃，从而存在无法提高反应温度的缺点，作为另一例示，在叔戊醇的情况下，虽然沸点提高至100℃左右，但考虑到通常[18F]氟化物的标记反应温度为100℃以上，因此无法当作具有最适合的沸点的反应溶剂。
并且，叔戊醇具有无法与水混合的特征。由此，在完成[18F]氟化物标记反应后，当需要利用水解步骤和高效液相色谱法(HPLC)或固相萃取(SPE)的纯化步骤时，必须要去除醇溶剂，若未完全去除溶剂，则存在在纯化步骤中与杂质混合的问题。
在去除反应中所使用的醇溶剂的方法中，通常通过干燥步骤来进行去除，但这种步骤作为费时性步骤，在标记具有较短的半衰期的放射性同位素的情况下，存在因根据半衰期的放射性减少而降低实质性的反应收率的问题，并且，在此情况下，若与所蒸发的有机溶剂一同使放射性同位素蒸发，则存在污染周围的问题。不仅如此，若利用合成装置来反复使用叔戊醇，则使对所蒸发的叔戊醇无抵抗性的部件破损，从而成为放射性药品制备失败的原因。
另一方面，在制备放射性药品的过程中，为了从放射性保护作业人员，在被称为热室(hot cell)的由钠封闭的空间中使用自动合成装置来进行制备，这种自动合成装置分为非柱式(TracerLab FXFN、GE Healthcar；Modular Lab、E&Z等)和柱式(TracerLab MX，GEHealthcare；FastLab、GE Healthcare；AIO module、Trasis等)。
在非柱式自动合成装置的情况下，主要的目的是使用于研究，并且存在使用后需要清洗自动合成装置的问题，相反地，在柱式自动合成装置的情况下存在如下的优点，即，使用一次性柱，因此无需额外地清洗，并且若更换柱，则一天可使用两次以上，而且易于适用于药品生产质量管理规范(GMP，优秀药品制备管理制度)。因此，在频繁制备的放射性药品的情况下，相对于非柱式自动合成装置，使用柱式自动合成装置具有更多的优点。
但是，为了使用柱式自动合成装置，所要制备的放射性药品的制备条件(反应溶剂的种类、反应温度、反应时间)等需要适合于柱，否则可在制备过程中会导致柱的破损，从而使放射性药品的制备失败。
在导入于柱式自动合成装置中所使用的柱的反应容器(参照图2的(A)部分)中，为了回收反应后的反应物，而需要设置试剂供给管线11a，通常，为了提高回收率，而将上述试剂供给管线11a设计成延伸至反应容器10a的底面(参照图2的(A)部分)，并且为了提高回收率，而使上述底面呈圆形或V形。因此，在反应步骤中，随着反应容器10a内的温度的升高，若根据溶液的气化而向反应容器10a内施加正压，则使溶剂逆流到延伸至底面的试剂供给管线11a，从而使反应溶剂按反应时间填充到与上述试剂供给管线11a的另一端相连接的柱。此时，当使用对反应溶剂不具备抵抗性的材质的柱或者反应温度明显高于反应溶剂的沸点时，则可存在因施加在柱的压力而使柱破损的问题，这会导致放射性药品制备的失败。并且，由于逆流至试剂供给管线11a的溶液未能参与反应，从而无法使所有反应试剂参与反应，进而使反应收率的变动幅度增大，这导致无法确保收率的稳定性，从而无法制备符合药品生产质量管理规范的放射性药品。
为了解决上述问题，虽然正开发对多种溶剂具有抵抗性的材质的柱，但大部分在韩国国外研发，并且在适用新型材质的柱的情况下，由于是一次性的，因此成本价非常高，从而在作为一次性大量使用的方面伴随着经济困难。并且虽然还存在通过将夹管阀设置于从反应器逆流的管线来防止逆流的溶液保留在柱中的方法，但这种方法无法从根本上防止逆流现象，其不过是防止逆流的溶液保留在柱中的应急解决办法。
并且，在现有的将试剂供给管线11a设计成延伸至反应容器10a的底面的反应容器10a的情况下(参照图2的(A)部分)，当通过上述试剂供给管线11a供给试剂时，根据试剂供给速度使所供给的试剂溅在反应容器10a的整个壁。并且，在制备标记有F-18的放射性药品的过程中，在从阴离子交换柱洗脱F-18后，为了使上述放射性药品具有反应性而进行干燥步骤，此时若通过相同的管线供给氮，则最终使氮供给至填充在反应容器10a中的溶液内，并且因所供给的上述氮而产生气泡，并也使试剂溅在整个壁，并且实现干燥。在完成F-18的干燥后，当通过上述试剂供给管线11a重新向反应容器10a供给包含前体的溶液时，也会产生使前体溅在反应容器10a的壁的现象，并且以附着在壁上的状态完成干燥的试剂的反应参与度每次只能不同，由此导致放射性药品的收率变动。尤其，在对试剂的量敏感的放射性药品的情况下，因收率的变动而频繁导致生产失败，从而存在很难实现稳定的放射性药品的合成的问题。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一目的在于，提供利用多官能团溶剂来制备有机氟化脂肪族化合物的方法，详细地，提供如下的有机氟化脂肪族化合物的制备方法，即，为了解决如上所述的利用于放射性同位素的标记的极性非质子性溶剂和极性质子性溶剂的问题，而利用具有提高放射性同位素的标记效率的官能团和提高纯化效率的官能团的多官能团溶剂。
并且，本发明的一目的在于，提供可通过作为离子交换固相萃取柱(SPEcartridge)进行的固相萃取(SPE)有效地纯化所制备的上述有机氟化脂肪族化合物的方法。
并且，本发明的一目的在于，提供利用包括回流防止反应容器的柱来制备放射性药品的方法，详细地，提供利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法，上述回流防止反应容器用于向反应容器内按所意图的量稳定地供给在制备放射性药品的过程中所利用的试剂，以使上述试剂参与反应。
并且，本发明的一目的在于，提供如下的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法，即，防止在高温度下进行标记反应的过程中因气化等而使反应溶剂逆流的现象，从而可防止柱的破损，并且使所供给的所有反应溶剂参与标记反应。
解决问题的方案
上述目的可通过本发明的如下的有机氟化脂肪族化合物的制备方法来实现，即，在有机氟化脂肪族化合物的制备方法中，包括通过利用由下述化学式1表示的多官能团溶剂使氟盐和具有离去基团的脂肪族化合物发生反应来代替上述离去基团并获得标记有[18F]氟化物的脂肪族化合物的步骤：
化学式1：
Figure BDA0002510927270000061
(在上述化学式1中，R1以及R2分别独立地为氢、C1～C10烷基或与X1相同的官能团，Ln为C1～C10烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～10之间的整数，X1作为极性基团，选自烷氧基(OR3)、腈基(CN)及卤化物中的一种，R3为C1～C10烷基。)
优选地，上述Ln可以为C1～C3烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～3之间的整数。
上述烷氧基(OR3)可包含选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及叔丁氧基组成的组中的一种。
上述卤化物可包含选自由氯化物(Cl)、溴化物(Br)以及碘化物(I)组成的组中的一种。
优选地，述R1以及R2可以为甲基或乙基。
上述化学式1的多官能团溶剂可包含选自由1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-异丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-叔丁氧基-2-甲基-2-丙醇、1-腈基-2-甲基-2-丙醇、1-氯-2-甲基-2-丙醇、1-溴-2-甲基-2-丙醇、1-碘-2-甲基-2-丙醇、1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇以及3-(甲氧基甲基)-3-戊醇组成的组中的一种。
作为[18F]氟化物的供给源而使用的上述氟盐可包括包含氟-18的化合物。
上述脂肪族化合物为具有烷基卤化物基团或烷基磺酸酯基团的脂肪族化合物，上述卤化物基团或磺酸酯基团为离去基团。
上述脂肪族化合物为具有烷基卤化物基团或烷基磺酸酯基团的脂肪族化合物，上述卤化物基团或磺酸酯基团为一级离去基团或二级离去基团。
上述脂肪族基团可以为由N-(CH2)n-X2或O-(CH2)n-X2(X2为离去基团，n＝1～1-10之间的整数)表示的脂肪族基团。
上述X2为卤化物基团或磺酸酯基团。
上述卤化物基团为选自由Cl、Br以及I组成的组中的一种。
上述磺酸酯基团为-SO3R12(R12为选自由C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基以及硝基苯基组成的组中的一种)。
上述有机氟化脂肪族化合物的制备方法还可以包括利用至少一个离子交换固相萃取柱来对所获得的标记有[18F]氟化物的上述脂肪族化合物进行纯化的步骤。
上述离子交换固相萃取柱可包括阳离子交换固相萃取柱以及阴离子交换固相萃取柱中的至少一种。
上述离子交换固相萃取柱可包括包含聚合物或二氧化硅的固相支持体，上述聚合物包含苯基以及C1-20烃。
上述阳离子交换固相萃取柱可包括强阳离子交换(SCX)(以二氧化硅为基质的强阳离子交换)固相萃取柱、混合型阳离子交换(MCX)(以聚合物为基质的阳离子交换)固相萃取柱以及弱阳离子交换(WCX)(以聚合物为基质的弱阳离子交换)固相萃取柱中的至少一种。
上述阴离子交换固相萃取柱可包括强阴离子交换(SAX)(以二氧化硅为基质的强阴离子交换)固相萃取柱、混合型阴离子交换(MAX)(以聚合物为基质的强阴离子交换)固相萃取柱以及弱阴离子交换(WAX)(以聚合物为基质的弱阴离子交换)固相萃取柱中的至少一种。
并且，为了达成上述目的，可根据本发明通过如下的有机氟化脂肪族化合物的纯化方法来实现，即，在有机氟化脂肪族化合物的纯化方法中，包括利用通过下述化学式2的离子交换固相萃取柱进行的固相萃取(SPE)来对有机氟化脂肪族化合物进行纯化的步骤：
化学式2：
Figure BDA0002510927270000081
(在上述化学式2中，固相支持体为包含苯基以及C1-20烃的聚合物或二氧化硅；在上述固相支持体为聚合物的情况下，A能够不存在，在上述固相支持体为二氧化硅的情况下，A为苯基或C1-20烃基；B能够为有机阳离子或有机阴离子，上述有机阳离子为
Figure BDA0002510927270000082
(其中E为氮或磷；R1、R2以及R3相同或互不相同地为C1-20的烃基)、具有1个以上的氮的Ar
Figure BDA0002510927270000083
具有氮及氧或氮及硫的且在一个氮原子位置处被C1-20的烃基取代的C2-20的杂芳族阳离子(heteroaromatic cation)
Figure BDA0002510927270000084
中的任一种)，上述有机阴离子为磺酸(-SO3-)或羧酸(-COO-))。
在上述纯化步骤中，可同时使用上述化学式2的B为有机阳离子的离子交换固相萃取柱以及上述化学式2的B为有机阴离子的离子交换固相萃取柱来对有机氟化脂肪族化合物进行纯化。
上述有机氟化脂肪族化合物为[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
并且，为了达成上述目的，根据本发明可通过如下的有机氟化脂肪族化合物的纯化方法来达成，即，包括利用作为至少一个的离子交换固相萃取柱进行的固相萃取(SPE)来对有机氟化脂肪族化合物进行纯化的步骤，其中，上述有机氟化脂肪族化合物为[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
上述离子交换固相萃取柱可包括阳离子交换固相萃取柱及阴离子交换固相萃取柱中的至少一种。
上述离子交换固相萃取柱可由聚合物或固相支持体形成，上述聚合物由苯基以及烃C1-20构成，上述固相支持体由二氧化硅形成。
上述阳离子交换固相萃取柱可包括强阳离子交换(以二氧化硅为基质的强阳离子交换)固相萃取柱、混合型阳离子交换(以聚合物为基质的阳离子交换)固相萃取柱以及弱阳离子交换(以聚合物为基质的弱阳离子交换)固相萃取柱中的至少一种。
上述阴离子交换固相萃取柱可包括强阴离子交换(以二氧化硅为基质的强阴离子交换)固相萃取柱、混合型阴离子交换(以聚合物为基质的强阴离子交换)固相萃取柱以及弱阴离子交换(以聚合物为基质的弱阴离子交换)固相萃取柱中的至少一种。
并且，上述目的可通过本发明的如下的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法来达成，利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法包括：在回流防止反应容器中洗脱[18F]氟化物的步骤；对上述回流防止反应容器内的洗脱液进行干燥的步骤；以及向上述回流防止反应容器内供给放射性药品的前体以及反应溶剂，并在上述反应溶剂中使所干燥的上述[18F]氟化物和上述放射性药品的前体发生反应的步骤，上述回流防止反应容器包括第一管线和第二管线，上述第一管线用于供给在合成上述放射性药品的过程中所利用的试剂，上述第二管线用于提供真空状态，上述第一管线的端点位于至少高于向上述回流防止反应容器内供给且在合成上述放射性药品的过程中所利用的试剂的表面。
上述第一管线的端点与上述试剂的表面之间的距离最大可以为5cm。
包括上述回流防止反应容器的柱可以为歧管(manifold)形态的柱。
上述反应溶剂可以为非质子性溶剂、质子性溶剂以及多官能团溶剂中的一种。
上述非质子性溶剂可包含选自乙腈、二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜中的一种。
上述质子性溶剂可包含选自由一级醇、二级醇以及三级醇组成的组中的一种，上述一级醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇，上述二级醇包括异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇，上述三级醇包括叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
上述多官能团溶剂可包含由下述化学式1表示的化合物：
化学式1：
Figure BDA0002510927270000101
(在上述化学式1中，R1以及R2分别独立地为氢、C1～C10烷基或与X相同的官能团，Ln为C1～C10烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～10之间的整数，X1作为极性基团，选自烷氧基(OR3)、腈基(CN)以及卤化物中的一种)。
R3为C1～C10烷基，上述卤化物可包含选自氯化物(Cl)、溴化物(Br)以及碘化物(I)中的一种。
上述多官能团溶剂可包含选自由1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-异丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-叔丁氧基-2-甲基-2-丙醇、1-腈基-2-甲基-2-丙醇、1-氯-2甲基-2-丙醇、1-溴-2-甲基-2-丙醇、1-碘-2-甲基-2-丙醇、1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2-丙醇以及3-(甲氧基甲基)-3-戊醇组成的组中的一种。
发明的效果
如上所述地，根据本发明，利用包含提高放射性同位素的标记效率的官能团及提高纯化效率的官能团的多官能团溶剂来提供有机氟化脂肪族化合物的制备方法。提高放射性同位素的标记效率的上述官能团可通过作为碱的副作用的副反应抑制效果来以收率标记放射性同位素，提高纯化效率的上述官能团通过增加反应溶剂的极性度来使上述反应溶剂和水均匀地混合，从而无须额外的反应溶剂的去除工序，进而可缩短放射性药品的制备时间以及实现制备工序的简单化，并且具有可实现有效的纯化的效果。并且，通过用于连接上述多官能团的交联剂来提高沸点，从而可设定在氟-18标记反应中最佳的反应温度，由此具有可使放射性药品的制备最优化的效果。
并且，根据本发明，提供利用在离子交换固相萃取柱中进行的固相萃取(SPE)的有机氟化脂肪族化合物的纯化方法。由此，可有效地去除大部分的在制备有机氟化脂肪族化合物后残存的多种杂质。
并且，根据本发明，提供如下的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法，即，可向反应容器内按所意图的量以无损失且稳定地提供在制备放射性药品的过程中所利用的试剂，以使上述试剂参与反应，从而能够以高收率合成放射性药品。
并且，根据本发明，提供如下的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法，即，防止在高温度下进行标记反应的过程中因气化等而使反应溶剂逆流的现象，从而可防止柱的破损，并且使所供给的所有反应溶剂参与标记反应。
由此，可使在制备放射性药品的过程中所利用的试剂按所供给的量均稳定地参与反应，从而能够以高收率、稳定、合成收率的偏差少且无失败现象的方式制备放射性药品，由此能够以适合于今后将要导入韩国国内的药品生产质量管理规范(优秀药品制备管理制度)的方式制备放射性药品。并且，由于不产生反应溶剂的逆流现象，从而无需使柱具备反应溶剂抵抗性，从而具有可经济地制备放射性药品的效果。
附图说明
图1为本发明一实施例的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备工序的简图。
图2为利用包括现有的反应容器的柱的放射性药品的制备工序的简图。
具体实施方式
以下，参照附图对本发明的实施例进行详细说明，来可使本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施本发明。但是，可以以多种不同的实施方式体现本发明，本发明并不限定于在此所进行说明的实施例。为了明确地说明本发明，在附图中省略与本发明的说明无关的部分，在说明书全文中，对类似的部分赋予类似的附图标记。
首先，详细说明本发明的利用新型多官能团溶剂的有机氟化脂肪族化合物的制备方法及利用对所制备的上述有机氟化脂肪族化合物进行固相萃取(SPE)的纯化方法。
本发明提供如下的有机氟化脂肪族化合物的制备方法，即，包括通过利用由下述化学式1表示的多官能团溶剂使氟盐和具有离去基团的脂肪族化合物发生反应来代替上述离去基团并获得标记有[18F]氟化物的脂肪族化合物的步骤：
化学式1：
Figure BDA0002510927270000121
(在上述化学式1中，R1以及R2分别独立地为氢、C1～C10烷基或与X1相同的官能团，Ln为C1～C10烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～10之间的整数，X1作为极性基团，选自烷氧基(OR3)、腈基(CN)及卤化物中的一种，R3为C1～C10烷基。)
上述氟盐为作为[18F]氟化物的供给源使用的，是包含氟-18的化合物。上述氟盐可选自碱金属氟化物、碱土金属氟化物及氟化铵中，上述碱金属氟化物包含选自由锂、钠、钾、铷及铯组成的组中的碱金属而成，上述碱土金属氟化物包含选自由镁、钙、锶及钡组成的组中的碱土金属而成，更优选为钾氟化物或氟化铵。优选地，包含钾的上述碱金属氟化物或四烷基氟化铵是由选自硅藻土(Celite)、分子筛(Molecular Seive)、氧化铝及硅胶中的一种支持体吸附的。优选地，上述氟化铵可选自由包含四丁基氟化铵及苄基三甲基氟化铵的四级铵氟化物；包含氟化氢三乙胺、三丁基氟化铵的三级铵氟化物；包含二丁基氟化铵、二己基氟化铵的二级铵氟化物；包含丁基氟化铵、己基氟化铵的一级铵氟化物组成的组中，但更优选为四丁基氟化铵。
根据本发明，具有离去基团的上述脂肪族化合物作为具有烷基卤化物基团或烷基磺酸酯基团的脂肪族化合物，使上述卤化物基团或磺酸酯基团成为离去基团。并且，上述卤化物基团或磺酸酯基团可以为一级离去基团或二级离去基团。上述卤化物基团包含选自由Cl、Br及I组成的组中的一种，上述磺酸酯基团为-SO3R12(R12为选自由C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基及硝基苯基组成的组中的一种)。上述烷基磺酸酯基团(R12为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基)的例子可包括甲磺酸酯、乙磺酸酯、异丙烷磺酸酯、氯甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或氯乙磺酸酯等。上述芳基磺酸酯基团(R12为苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基或硝基苯基)的例子可包括甲基苯磺酸酯、乙基苯磺酸酯，氯苯磺酸酯，溴苯磺酸酯，甲氧基苯磺酸酯或硝基苯磺酰基等。
并且，在另一实施例中，本发明的具有离去基团的上述脂肪族化合物可包括具有N-(CH2)n-X2或O-(CH2)n-X2(X2为离去基团，n＝1～1-10之间的整数)的脂肪族化合物。
上述X2包括卤化物基团或磺酸酯基团，上述卤化物基团包含选自由Cl、Br及I组成的组中的一种，上述磺酸酯基团为-SO3R12(R12为选自由C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基及硝基苯基组成的组中的一种)。上述烷基磺酸酯基团(R12为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基)的例子可包括甲磺酸酯、乙磺酸酯、异丙烷磺酸酯、氯甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或氯乙磺酸酯等。上述芳基磺酸酯基团(R12为苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基或硝基苯基)的例子可包括甲基苯磺酸酯、乙基苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲氧基苯基磺酸酯或硝基苯磺酰基等。
例如，作为具有离去基团的上述脂肪族化合物的具体例子，可包括以下化合物：作为包含OTs作为一级离去基团的有机化合物的1-苯基-4-(3-对甲苯磺酰基丙基)-苯基哌嗪
Figure BDA0002510927270000131
作为包含OMs作为一级离去基团的有机化合物的2-(3-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘
Figure BDA0002510927270000141
作为包含OMs作为二级离去基团的有机化合物的2-(2-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘
Figure BDA0002510927270000142
作为包含OTs作为一级离去基团的有机化合物的(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)、作为包含OMs作为一级离去基团的有机化合物的(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)、作为包含OTs作为二级离去基团的有机化合物的3-(2-硝基咪唑-1-基)-2-O-四氢吡喃基-1-O-甲苯磺酰基丙二醇(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-O-tetrahydropyranyl-1-O-toluenesulfonylpropanediol)、作为包含ONs作为二级离去基团的有机化合物的5'-O-DMTr-2'-脱氧-3'-O-对硝基苯磺酰基-b-D-苏式-戊呋喃糖基)-3-N-叔丁氧羰基-胸腺嘧啶(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC-thymine)、作为包含OTf作为二级离去基团的有机化合物的三氟甘露糖(mannose triflate，1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟-甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(1，3，4，6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose))、作为包含Cl的一级离去基团的有机化合物的((E)-4-氯丁-2-烯基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((E)-4-chlorobut-2-enyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)等。
根据本发明的上述有机氟化脂肪族化合物的制备方法制备的有机氟化脂肪族化合物也可包括放射性药品。上述放射性药品可包含下述中的一种：
[18F]氟丙基甲酯基托品烷
Figure BDA0002510927270000143
[18F]氟硝基咪唑
Figure BDA0002510927270000151
[18F]氟胸苷
Figure BDA0002510927270000152
氟脱氧葡萄糖
Figure BDA0002510927270000153
[18F]LBT999。
本发明的多官能团溶剂包含：醇基(化学式1的醇基)，作为用于提高放射性同位素的标记效率的官能团；官能团(化学式1的X1)，用于提高纯化效率的官能团；以及交联剂(化学式1的Ln)，可设定最佳反应温度。
[18F]当通过亲核性取代反应来标记氟化物时，必须要使用规定量的碱，代表性地使用碳酸钾或碳酸氢钾等。这些碱和前体产生副反应，并导致前体的消耗，从而降低[18F]氟化物的标记效率。但是，本发明的包含在多官能团溶剂的醇基可通过抑制因这些碱而产生的前体的副反应来保存参与反应的前体的量，因此具有可制备高收率的放射性药品的效果。
并且，通过本发明的包含在多官能团溶剂的X1基团(化学式1的X1基团)来增加极性度，从而提高本发明的多官能团溶剂的水中的溶解度，由此可适用多种纯化方法，例如，可适用通过使用固相萃取(SPE)柱来简化纯化的方法及高效液相色谱法纯化法等，从而可实现高纯度的放射性药品的制备，在现有的水中溶解度不良的反应溶剂的情况下，为了必须去除反应溶剂而可省略干燥步骤，因此可具有缩短反应时间的效果。
并且，在本发明的包含在多官能团溶剂的交联剂(化学式1的Ln)的情况下，可提高沸点，从而可实现最佳的反应温度设定，由此可具有能够以高收率制备放射性药品的效果。
并且，上述本发明的有机氟化脂肪族化合物的制备方法还可包括通过利用至少一个离子交换固相萃取柱来对所获得的标记有上述[18F]氟化物的脂肪族化合物进行纯化的步骤。
如上述所述地，若利用本发明的多官能团溶剂来制备有机氟化脂肪族化合物，则可利用高效液相色谱法或固相萃取对所合成的有机氟化脂肪族化合物均进行纯化，但与固相萃取相比，在高效液相色谱法的情况下，在纯化过程中可产生放射性损失，因此在大量生产的情况下，可因放射性而存在降解产物的现象。尤其，在制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷时这种现象明显。在上述放射性降解产物的情况下，具有与[18F]氟丙基甲酯基托品烷类似的保留时间，因此存在降低放射化学性纯度的问题。并且，当高效液相色谱法纯化时，根据作业人员或研究人员的熟练度会产生结果物的差异，从而也可能很难稳定地供给高品质的放射性药品。为了解决这种问题，可利用通常广泛使用于制剂化的反相固相萃取柱来进行纯化。但是，当利用反相固相萃取柱时，虽然放射化学性纯度更优于高效液相色谱法，但很难使具有与[18F]氟丙基甲酯基托品烷类似的极性度的杂质(在为了合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷而使用的前体中，在完成氟化反应后所残留且未参与氟化反应而改变化学结构的中间体化合物)纯化。即，这些杂质可以与完成合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷存在比率的差异，但上述杂质和[18F]氟丙基甲酯基托品烷的亲脂性几乎相同，因此当使用基于反相的固相萃取柱来进行纯化时，几乎未去除基于前体的有机杂质，上述内容通过下述实施例来进行确认。
但是，当利用本发明的离子交换固相萃取纯化法时，可从具有与[18F]氟丙基甲酯基托品烷类似的极性度的有机杂质以高效率对[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化。
在本发明的离子交换固相萃取纯化法中利用离子交换固相萃取柱，离子交换固相萃取柱可包括离子交换固相萃取柱及阴离子交换固相萃取柱中的一种。上述离子交换固相萃取柱可由聚合物或固相支持体形成，上述聚合物由苯基及烃C1-20构成，上述固相支持体由二氧化硅形成。此时，上述阳离子交换固相萃取柱可包括强阳离子交换(以二氧化硅为基质的强阳离子交换)固相萃取柱、混合型阳离子交换(以聚合物为基质的强阳离子交换)固相萃取柱及弱阳离子交换(以聚合物为基质的弱阳离子交换)固相萃取柱中的一种，上述阴离子交换固相萃取柱可包括强阴离子交换(以二氧化硅为基质的强阴离子交换)固相萃取柱、混合型阴离子交换(以聚合物为基质的强阴离子交换)固相萃取柱及弱阴离子交换(以聚合物为基质的弱阴离子交换)固相萃取柱中的一种。
在另一实施例中，本发明的上述离子交换固相萃取柱可包括以化学式2：
Figure BDA0002510927270000171
的结构形成的离子交换固相萃取柱。其中，上述固相支持体为包含苯基及C1-20烃的聚合物或二氧化硅；当上述固相支持体为聚合物时，A可不存在，当上述固相支持体为二氧化硅时，A为苯基或C1-20烃基；B可以为有机阳离子或有机阴离子，上述有机阳离子为
Figure BDA0002510927270000172
(其中，E为氮或磷；R1、R2以及R3相同或互不相同地为C1-20的烃基)、具有1个以上的氮的Ar
Figure BDA0002510927270000173
具有氮及氧或氮及硫的且在一个氮原子位置处被C1-20的烃基取代的C2-20的杂芳族阳离子
Figure BDA0002510927270000174
中的任一种)，上述有机阴离子为磺酸(-SO3-)或羧酸(-COO-))。
如上述所述地，根据本发明，可利用多官能团反应溶剂，并通过具有离去基团的脂肪族化合物的有机氟化来以高收率、高效率、高纯度制备有机氟化脂肪族化合物。并且，本发明的多官能团反应溶剂对水的亲和性高，因此无需额外的溶剂干燥步骤也可进行有机氟化脂肪族化合物的纯化。并且，本发明的完成有机氟化的脂肪族化合物通过高效液相色谱法或固相萃取均可实现纯化，但当利用本发明的离子交换固相萃取纯化方法来进行纯化时，还可获得提高氟化反应后存在的残余杂质的去除效率的效果。
以下，通过下述实施例对本发明进行更详细的说明。但是，下述实施例仅用于例示本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例，在不脱离本发明的技术思想的范围内，本发明所属技术领域的普通技术人员可对本发明进行多种变形及变更，并且上述变形及变更也属于本发明的范围。
实施例1.反应溶剂1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的利用
实施例1-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
在上述反应容器中投入溶解有1-苯基-4-(3-甲苯基丙基)-苯基哌嗪的0.1mL的乙腈及作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来制备1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。
实施例1-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例1相同的方法，向上述反应容器中投入分别溶解有2-(3-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘(包含OMs作为一级离去基团的脂肪族化合物)及2-(2-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘(包含OMs作为二级离去基团的脂肪族化合物)的0.1mL的乙腈以及作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。
比较例1.反应溶剂乙腈的利用
比较例1-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例1-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用乙腈来制备1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
比较例1-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例1-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用乙腈来制备2-(3-[18F]氟丙氧基)萘及2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
比较例2.反应溶剂叔戊醇的利用
比较例2-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例1-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用叔戊醇来制备1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
比较例2-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例1-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用叔戊醇来制备2-(3-[18F]氟丙氧基)萘及2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
上述实验结果如下述表1所示。
[表1]
Figure BDA0002510927270000191
如上述表1所示地，可知，利用作为本发明的多官能团溶剂的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇来制备有机氟化脂肪族化合物的结果，标记效率呈现约90％以上，合成收率呈现61％以上，从而能够以高收率、高纯度、高效率制备有机氟化脂肪族化合物。与此相反地，确认到，当使用作为现有的反应溶剂的叔戊醇(比较例2)时，针对具有OMs离去基团的O-烷基脂肪族化合物的有机氟化脂肪族化合物的标记效率呈现90％以上，但合成收率呈现10％左右，因此无法有效地制备有机氟化脂肪族化合物，针对具有OTs离去基团的N-烷基脂肪族化合物的有机氟化脂肪族化合物的标记效率为52.4％，因此标记效率低，合成收率也为12.4％，因此合成效率低。并且，当作为现有的反应溶剂的乙腈(比较例1)的情况下，针对具有OTs离去基团的N-烷基脂肪族化合物的有机氟化脂肪族化合物的标记效率为9.1％，因此标记效率极低，合成收率也为6.2％，因此合成效率非常低，针对具有OMs离去基团的O-烷基脂肪族化合物的有机氟化脂肪族化合物的标记效率分别呈现56.5％、43.7％，因此其并不高，并且合成收率也分别呈现31.1％、20.4％，因此非常低，从而确认到无法有效地制备有机氟化脂肪族化合物。
实施例2.反应溶剂1-氯-2-甲基-2-丙醇的利用
实施例2-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
在上述反应容器中投入溶解有1-苯基-4-(3-甲苯基丙基)-苯基哌嗪的0.1mL的乙腈及作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-氯-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来制备1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。
实施例2-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
在上述反应容器中投入溶解有2-(3-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘(包含OMs作为一级离去基团的脂肪族化合物)或2-(2-甲烷磺酰氧基丙氧基)萘(包含OMs作为二级离去基团的脂肪族化合物)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-氯-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。
[表2]
Figure BDA0002510927270000201
Figure BDA0002510927270000211
如上述表2所示地，确认到，实施例2为使用作为本发明的多官能团溶剂而使用1-氯-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物的情况，在实施例2-1的情况下，标记效率和合成收率分别为58.2％和42.3％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈相比，上述标记效率和合成收率分约高6-7倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高3倍。
在实施例2-2的情况下，确认到，标记效率分别为87.1％、85.4％，其呈现较高的值，合成收率分别为51.9％、53.1％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈的合成收率相比，约高2-3倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高5倍。
实施例3.反应溶剂1-腈基-2-甲基-2-丙醇的利用
实施例3-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-1相同的材料及方法来进行包含OTs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-腈基-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
实施例3-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-2相同的材料及方法来进行包含OMs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-腈基-2-甲基-2-丙醇来合成完成有机氟化的脂肪族化合物2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
[表3]
Figure BDA0002510927270000212
如上述表3所示地，确认到，上述实施例3为作为本发明的多官能团溶剂而使用1-腈基-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物的情况，在实施例2-1的情况下，标记效率和合成收率分别为42.8％和30.2％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈相比，约高5倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高2倍。
在实施例3-2的情况下，标记效率分别为81.3％、83.8％，其呈现较高的值，合成收率分别为49.4％、50.3％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈的合成收率相比，约高2-3倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高4-5倍。
实施例4.反应溶剂3-(甲氧基甲基)-3-戊醇的利用
实施例4-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-1相同的材料及方法来进行包含OTs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用3-(甲氧基甲基)-3-戊醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
实施例4-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-2相同的材料及方法来进行包含OMs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用3-(甲氧基甲基)-3-戊醇来合成完成有机氟化的脂肪族化合物2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
[表4]
Figure BDA0002510927270000221
如上述表4所示地，确认到，实施例4为作为本发明的多官能团反应溶剂而利用3-(甲氧基甲基)-3-戊醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物的情况，在实施例4-1的情况下，标记效率和合成收率分别为64.7％和43.8％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈相比，约高7倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高4倍。
在实施例4-2的情况下，确认到标记效率分别为84.3％、83.4％，合成收率也分别呈现出54.9％、51.7％，其与比较例1-2(利用乙腈)及比较例2-2(利用叔戊醇)的情况相比，在标记效率及合成收率方面均呈现较高的值。
实施例5.反应溶剂1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇的利用
实施例5-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-1相同的材料及方法来进行包含OTs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
实施例5-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-2相同的材料及方法来进行包含OMs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇来合成完成有机氟化的脂肪族化合物2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
[表5]
Figure BDA0002510927270000231
如上述表5所示地，确认到，实施例5为作为本发明的多官能团反应溶剂而利用1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物的情况，在实施例5-1的情况下，标记效率和合成收率分别为58.7％和47.0％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈相比，约高8倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高4倍。
在实施例5-2的情况下，确认到，标记效率分别呈现出较高的85.3％、81.8％，合成收率也分别呈现出高的52.1％、50.3％，其与比较例1-2(利用乙腈)及比较例2-2(利用叔戊醇)的情况相比，确认到，在标记效率及合成收率方面，均呈现出高的值。
实施例6.反应溶剂1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇的利用
实施例6-1.包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
与上述实施例2-1相同的材料及方法利用来进行包含OTs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
实施例6-2.包含OMs作为一级离去基团或二级离去基团的脂肪族化合物的有机氟化
利用与上述实施例2-2相同的材料及方法来进行包含OMs作为离去基团的脂肪族化合物的有机氟化，但作为反应溶剂而利用1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物2-(3-[18F]氟丙氧基)萘或2-(2-[18F]氟丙氧基)萘。
[表6]
Figure BDA0002510927270000241
如上述表6表示地，确认到，实施例6为作为本发明的多官能团反应溶剂而利用1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇来制备完成有机氟化的脂肪族化合物的情况，在实施例6-1的情况下，标记效率和合成收率分别为50.1％和39.8％，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例1-2的乙腈相比，约高6倍，与现有的反应溶剂的上述表1的比较例2-2的叔戊醇的合成收率相比，约高3倍。
在实施例6-2的情况下，确认到，标记效率分别呈现出较高的87.3％、80.1％，合成收率也分别为较高的55.2％、53.2％，其与比较例1-2(利用乙腈)及比较例2-2(利用叔戊醇)的情况相比，在标记效率及合成收率方面均呈现较高的值。
实施例7.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的制备
实施例7-1.将包含OTs作为一级离去基团的脂肪族化合物利用成前体
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入作为前体的具有OTs离去基团的脂肪族化合物的溶解有(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。
实施例7-2.将包含OMs中作为一级离去基团的脂肪族化合物利用成前体
以与上述实施例3相同的方法制备，但将包含OMs作为离去基团的脂肪族化合物的(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)利用成前体来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例4.反应溶剂乙腈的利用
比较例4-1.
利用与上述实施例7-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例4-2。
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例5.反应溶剂叔戊醇的利用
比较例5-1.
利用与上述实施例7-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例5-2。
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
上述实验结果如下述表7所示。
[表7]
Figure BDA0002510927270000251
上述实验结果，确认到，在使用作为现有的反应溶剂的乙腈的情况(比较例4-1至比较例4-2)下，合成收率为非常低的5-7％程度，标记效率也为非常低的约6％至12％，在使用作为现有的反应溶剂的叔戊醇的情况(比较例5-1至比较例5-2)下，标记效率呈现约40％，但合成收率为非常低的2-3％，因此不适合用于制备完成有机氟化的脂肪族化合物。与此相反地，在上述实施例7-1至实施例7-2的情况下，作为利用本发明的多官能团溶剂的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的结果，合成收率呈现74.2％、65.7％，从而与多个比较例相比相当高，标记效率也分别呈现92.7％、77.4％，从而与多个比较例相比相当高，纯度为100％。因此，在利用本发明的多官能团溶剂的情况下，可确认到，能够以高效率、高纯度、高收率制备完成有机氟化的脂肪族化合物。
实施例8.[18F]LBT999的制备
在本实施例中，将包含Cl作为一级离去基团的脂肪族化合物利用成前体来合成[18F]LBT999。
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入作为前体的包含Cl作为一级离去基团的脂肪族化合物的溶解有((E)-4-氯-2-烯基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((E)-4-chlorobut-2-enyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成[18F]LBT999。
标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后，无干燥步骤，并通过水进行稀释，因此使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后以高效液相色谱法确认纯度。其结果如下述表8所示。
实施例9.[18F]氟硝基咪唑的制备
在本实施例中，将包含OTs作为二级离去基团的脂肪族化合物利用成前体来合成[18F]氟硝基咪唑。
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入作为前体的包含OTs作为二级离去基团的脂肪族化合物的溶解有3-(2-硝基咪唑-1-基)-2-O-四氢吡喃基-1-O-甲苯磺酰丙二醇(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-O-tetrahydropyranyl-1-O-toluenesulfonylpropanediol)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来标记[18F]氟化物，标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后投入1M的盐酸，在100℃的温度下进行5分钟左右的水解，并投入2M的氢氧化钠，在完成中和后，以水进行稀释，并使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。其结果如下述表8所示。
实施例10.[18F]氟胸苷的合成
在本实施例中，将包含ONs作为二级离去基团的脂肪族化合物利用成前体来合成[18F]氟胸苷。
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入作为前体的包含ONs作为二级离去基团的脂肪族化合物的溶解有5'-O-DMTr-2'-脱氧-3'-O-对硝基苯磺酰基-b-D-苏-戊呋喃糖基)-3-N-叔丁氧羰基-胸腺嘧啶(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC-thymine)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来标记[18F]氟化物，标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后投入1M的盐酸，在100℃的温度下进行5分钟左右的水解，并投入2M的氢氧化钠，在完成中和后，以水进行稀释，并使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。其结果如下述表8所示。
实施例11.[18F]氟脱氧葡萄糖的合成
在本实施例中，将包含OTf作为二级离去基团的脂肪族化合物利用成前体来合成[18F]氟脱氧葡萄糖。
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入作为前体的包含OTf作为二级离去基团的脂肪族化合物的溶解有三氟甘露糖(mannosetriflate，1，3，4，6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoro-methanesulfonyl-beta-D-mannopyranose)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来标记[18F]氟化物，标记效率通过薄层分析法进行确认。在完成反应后投入1M的盐酸，在100℃的温度下进行5分钟左右的水解，并投入2M的氢氧化钠，在完成中和后，以水进行稀释，并使用固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
在上述实施例8至实施例11中，使用作为本发明的多官能团溶剂的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇来制备多种放射性药品，它们的标记效率、纯化方法、纯化时间、合成收率及纯度如下述表8所示。
[表8]
Figure BDA0002510927270000281
在上述实施例8的[18F]LBT999、实施例9的[18F]氟硝基咪唑、实施例10的[18F]氟胸苷及实施例11的[18F]氟脱氧葡萄糖的情况下，作为目前在韩国国内外使用于临床上的多种放射性药品，利用作为本发明的多官能团溶剂的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇来进行制备的结果，如上述表3所示地，确认到，所制备的放射性药品的纯度均为100％，标记效率分别为非常高的97.4％、95.7％、90.5％、93.7％，合成收率也分别为高的65.1％、63.4％、61.7％、66.4％，从而可确认到，可利用本发明的多官能团溶剂来以高收率、高纯度、高效率制备放射性药品。
实施例12.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的纯化
实施例12-1.利用固相萃取(SPE)的纯化
为了对在实施例7-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(实施例12-1-1)以及对在实施例7-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(实施例12-1-2)，在上述实施例7-1及实施例7-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取(SPE)法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
实施例12-2.利用高效液相色谱法(高效液相色谱法)的纯化
为了对在实施例7-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(实施例12-2-1)以及对在实施例7-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(实施例12-2-2)，在上述实施例7-1及实施例7-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
实施例12的结果如下述表9所示。
比较例6.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的纯化
比较例6-1.利用固相萃取(SPE)的纯化
为了对在比较例4-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例6-1-1)以及在比较例4-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例6-1-2)，在上述比较例4-1及4-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
比较例6-2.利用高效液相色谱法(高效液相色谱法)的纯化
为了对在比较例4-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例6-2-1)以及对在比较例4-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例6-2-2)，在上述比较例4-1以及比较例4-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
比较例6的结果如下述表9所示。
比较例7.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的纯化
比较例7-1.利用固相萃取(SPE)的纯化
为了对在比较例5-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例7-1-1)以及对在比较例5-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例7-1-2)，在上述比较例5-1及比较例5-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
比较例7-2.利用高效液相色谱法的纯化
为了对在比较例5-1中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例7-2-1)以及对在比较例5-2中所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化(比较例7-2-2)，在上述比较例5-1及比较例5-2中添加前体及反应溶剂，若以[18F]氟丙基甲酯基托品烷完成合成反应，则不进行干燥步骤而以水进行稀释，并利用反相固相萃取法来进行纯化，在完成纯化后，以高效液相色谱法进行纯度确认。
比较例7的结果如下述表9所示。
比较例8.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的纯化
比较例8-1.利用固相萃取(SPE)的纯化
分别利用与上述比较例7-1-1及比较例7-1-2相同的材料及方法，但在完成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，进行干燥步骤，并进行纯化来确认合成收率及放射化学性纯度。
比较例8-2.利用高效液相色谱法的纯化
分别利用与上述比较例7-2-1及比较例7-2-2相同的材料及方法，但在完成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，进行干燥步骤，并进行纯化来确认合成收率及放射化学性纯度。
比较例8的结果如下述表9所示。
[表9]
Figure BDA0002510927270000301
Figure BDA0002510927270000311
如上述表9所示地，可确认到，在利用本发明的多官能团溶剂及[18F]氟丙基甲酯基托品烷来制备的情况下，即使利用固相萃取(实施例12-1)及高效液相色谱法(实施例12-2)来进行之后的纯化步骤，其标记效率、合成收率及放射化学性纯度与利用现有的反应溶剂的乙腈(比较例6)及叔戊醇(比较例7)来制备的情况相比具有更优秀的效果。
但是可确认到，即使利用本发明的多官能团溶剂，与高效液相色谱法(实施例12-2)相比，在利用固相萃取(实施例12-1)来进行纯化的情况下，在合成收率方面具有略微更好的效果。
另一方面，在实施例12、比较例6及比较例7的情况下，当进行各个纯化步骤时，不进行干燥步骤，而是根据各个纯化方法来对[18F]氟丙基甲酯基托品烷进行纯化，比较例8是在经过干燥步骤后根据各个纯化方法来纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷的。其结果可确认到，虽然与未经过干燥步骤的情况相比，合成收率略微增加，但由于额外地进行干燥步骤，因此整个合成时间因干燥步骤而增加约15分钟，并且因在干燥步骤中消失的放射性而使合成收率相对实施例12减少约50％以下。
实施例13.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的反相纯化方法
在利用使用于上述实施例12-1的反相固相萃取方法来进行纯化的情况下，虽然可制备放射化学性纯度、标记效率及合成收率高的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，但在合成后，存在具有与[18F]氟丙基甲酯基托品烷类似的极性度的杂质，并且确认通过反相纯化方法是否可进行这些杂质的纯化。
实施例13-1.利用基于反相的高效液相色谱法(HPLC)的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用8mL的70％甲醇来进行稀释。通过利用C18柱的高效液相色谱法方法来对所稀释的反应混合物进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷地放射性来确认放射性回收率。并且，在完成纯化后，利用高效液相色谱法来进行放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率确认。
实施例13-2.利用以二氧化硅为基质的反相固相萃取柱(SPE)的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过C18固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在C18固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗C18固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在C18固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例13-3.利用以聚合物为基质的反相固相萃取柱(SPE)的纯化
在利用与上述实施例7-2相同的材料及方法来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用与上述13-2相同的材料及方法，但利用亲水亲油平衡固相萃取(HLB SPE)柱来纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例13的结果如下述表10所示。
[表10]
Figure BDA0002510927270000321
Figure BDA0002510927270000331
如上述表10所示地，确认到，在利用实施例13-1的以二氧化硅为基质的反相高效液相色谱法来进行纯化的情况下，基于前体的有机杂质去除率相当高，但在完成纯化后放射性回收率非常低，从而作为放射性药品的实用性非常低。另一方面，在实施例13-2及实施例13-3的情况下，发现到放射性回收率非常好，但存在基于前体的有机杂质去除率非常低的问题。
实施例14.利用以二氧化硅为基质的阳离子交换固相萃取的纯化
实施例14-1.利用以二氧化硅为基质的阳离子交换CM固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过CM固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在CM固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗CM固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在CM固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例14-2.利用以二氧化硅为基质的阳离子交换-强阳离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例14-1相同的材料及方法，但作为纯化柱而利用强阳离子交换固相萃取柱，由此纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例14-3.利用以二氧化硅为基质的阳离子交换-弱阳离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例14-1相同的材料及方法，但作为纯化柱而利用弱阳离子交换固相萃取柱来纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例14的结果如下述表11所示。
实施例15.利用以聚合物为基质的阳离子交换固相萃取的纯化
实施例15-1.利用以聚合物为基质的阳离子交换混合型阳离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过混合型阳离子交换固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在混合型阳离子交换固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗混合型阳离子交换固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在混合型阳离子交换固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例15-2.利用以聚合物为基质的阳离子交换-弱阳离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例15-1相同的材料及方法，但作为纯化柱而利用弱阳离子交换固相萃取柱来纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例15的结果如下述表11所示。
[表11]
Figure BDA0002510927270000341
如上述表11所示地，确认到当使用基于二氧化硅及聚合物的阳离子交换树脂时，基于前体的有机杂质去除率均呈现出96％以上，当与上述实施例13的表10相比时，与利用反相固相萃取柱的情况相比，利用阳离子交换固相萃取柱的情况在去除基于前体的有机杂质方面更有效。并且，在使用阳离子交换固相萃取柱来进行纯化的情况下，在放射性的回收率中，以二氧化硅为基质的固相萃取也呈现出95％以上的回收率，以聚合物为基质的固相萃取也呈现出70％以上的回收率，从而均可作为放射性药品使用。
实施例16.利用以二氧化硅为基质的阴离子交换固相萃取的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过强阴离子交换固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在强阴离子交换固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗强阴离子交换固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在强阴离子交换固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例16的结果如下述表12所示。
实施例17.利用以聚合物为基质的阴离子固相萃取的纯化
实施例17-1.利用以聚合物为基质的阴离子混合型阴离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过混合型阴离子交换固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在混合型阴离子交换固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗混合型阴离子交换固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在混合型阴离子交换固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例17-2.利用以聚合物为基质的阴离子弱阴离子交换固相萃取柱的纯化
利用与上述实施例17-1相同的材料及方法，但作为纯化柱而利用弱阴离子交换固相萃取柱来纯化[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例17的结果如下述表12所示。
[表12]
Figure BDA0002510927270000351
Figure BDA0002510927270000361
如上述表12所示地，确认到当使用阴离子交换树脂时，与上述实施例14及实施例15的阳离子交换树脂(参照表11)相比，以较低的87％以上的去除率去除基于前体的有机杂质，与上述实施例14及实施例15的阳离子交换树脂类似地，放射性的回收率呈现最高98％、最低70％的回收率。
实施例18.同时使用阳离子及阴离子交换的固相萃取纯化
实施例18-1.同时使用以二氧化硅为基质的阳离子及阴离子交换的固相萃取纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过强阳离子交换+强阴离子交换固相萃取柱(连接并使用2个)来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在所连接的固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质而利用5mL以上的水来清洗所连接的固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在所连接的固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例18-2.同时使用以聚合物为基质的阳离子及阴离子交换的固相萃取纯化
利用与上述实施例7-2相同的材料及方法，但在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过混合型阳离子交换+混合型阴离子交换固相萃取柱(连接并使用2个)来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在所连接的固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质而利用5mL以上的水来清洗所连接的固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在所连接的固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，由此进行纯化，检测纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的放射性，从而确认放射性回收率。并且，在纯化后，利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例18的结果如下述表13所示。
[表13]
Figure BDA0002510927270000371
如上述表13所示地，根据[18F]氟丙基甲酯基托品烷的[18F]氟化物标记条件(碱及反应溶剂)可使所生成的基于前体的有机杂质的种类和量互不相同，即使相同的条件，也因放射性药品的特性而使有机杂质的种类和量互不相同。因此，可确认到，可通过混合使用阳离子和阴离子交换柱来进一步稳定地去除所生成的有机杂质。
实施例19.利用以二氧化硅为基质的离子交换固相萃取柱的纯化
实施例19-1.利用反应溶剂1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的合成后的纯化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入溶解有(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过强阳离子交换+强阴离子交换固相萃取柱(连接并使用2个)来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在所连接的固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗所连接的固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在所连接的固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，并以生理盐水进行稀释来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例19-2.利用反应溶剂-乙腈的合成后的纯化
利用与上述实施例19-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例19-3.利用反应溶剂-叔戊醇的合成后的纯化
利用与上述实施例19-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例19的结果如下述表14所示。
实施例20.利用以聚合物为基质的离子交换固相萃取柱的纯化
实施例20-1.利用反应溶剂-1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的合成后的纯化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入溶解有(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过混合型阳离子交换+混合型阴离子交换固相萃取柱(连接并使用2个)来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在所连接的固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质而利用5mL以上的水来清洗所连接的固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在所连接的固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，并以生理盐水进行稀释来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
实施例20-2.利用反应溶剂-乙腈的合成后的纯化
利用与上述实施例20-1相同的材料及方法，作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例20-3.利用反应溶剂-叔戊醇的合成后的纯化
利用与上述实施例20-1相同的材料及方法，作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例20的结果如下述表14所示。
比较例9.利用基于反相的高效液相色谱法的纯化
比较例9-1.利用反应溶剂-1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的合成后的纯化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入溶解有(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用8mL的70％甲醇来进行稀释。通过利用C18柱的高效液相色谱方法来对完成稀释的反应混合物进行纯化，纯化前的反应混合物的标记效率及放射性和纯化后利用20mL以上的水进行稀释。使完成稀释的纯化混合物通过C18固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在C18固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗C18固相萃取柱。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在所连接的C18固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，并以生理盐水进行稀释来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。利用高效液相色谱法来确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
比较例9-2.利用反应溶剂-乙腈的合成后的纯化
利用与上述比较例9-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例9-3.利用反应溶剂-叔戊醇的合成后的纯化
利用与上述比较例9-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例9的结果如下述表14所示。
比较例10.利用基于反相的固相萃取柱的纯化
比较例10-1.利用反应溶剂-1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的合成后的纯化
通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。在完成洗脱后，在100℃的温度下注入氮气并利用共沸混合蒸馏来彻底去除洗脱液。
向上述反应容器中投入溶解有(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为本发明的多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行反应来制备1-(3-[18F]氟丙基)-4-苯基哌嗪。
在合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷后，利用20mL以上的水来进行稀释。使完成稀释的反应混合物通过C18固相萃取柱来使[18F]氟丙基甲酯基托品烷保留在C18固相萃取柱。为了去除残留有机溶剂及极性杂质，而利用5mL以上的水来清洗C18固相萃取。最终，利用2mL以上的乙醇来洗脱保留在C18固相萃取柱的[18F]氟丙基甲酯基托品烷，并以生理盐水进行稀释，由此制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。利用高效液相色谱法可确认放射化学性纯度及基于前体的有机杂质的去除率。
比较例10-2.利用反应溶剂-乙腈的合成后的纯化
利用与上述比较例10-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的乙腈来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例10-3.利用反应溶剂-叔戊醇的合成后的纯化
利用与上述比较例10-1相同的材料及方法，但作为反应溶剂而利用1mL的叔戊醇来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例10的结果如下述表14所示。
[表14]
Figure BDA0002510927270000401
Figure BDA0002510927270000411
如上述表14所示地，可知，在利用高效液相色谱法来纯化所合成的[18F]氟丙基甲酯基托品烷的情况呈现最高的有机杂质去除率。但在利用高效液相色谱法进行纯化的情况下，由作业人员决定分离开始时间及分离终止时间，并且根据高效液相色谱柱的使用次数或移动相的制备准确度，有可能使其结果互不相同。即，高效液相色谱法根据作业人员的熟练度使其结果相异的可能性高。但在固相萃取纯化的情况下，根据装备而统一使用，因此不存在作业人员的干预，从而不受作业人员的熟练度的影响，进而具有可始终导出规定的结果的优点，因此可视为更适合制备放射性药品的纯化方法。另一方面，在通常使用的基于反相的C18固相萃取的情况下，可呈现高合成收率和放射化学性纯度，但与离子交换固相萃取纯化相比，基于前体的有机杂质去除率明显较低，因此可知，很难适用于要求高比放射性(mCi/umol)的[18F]氟丙基甲酯基托品烷。与此相比，在利用阳离子及阴离子交换固相萃取柱的情况下，可去除具有离子性的大部分的有机杂质，因此可知，可去除大部分的基于前体的有机杂质。
另一方面，以下，对本发明的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备方法进行详细的说明。
图1为本发明一实施例的利用包括回流防止反应容器的柱的放射性药品的制备工序的简图。
本发明一实施例的回流防止反应容器10包括：第一管线11，用于供给利用于放射性药品的合成的试剂；以及第二管线13，用于提供上述回流防止反应容器10内的真空状态，上述第一管线11通过以歧管形态与提供试剂的供给部及氮气或空气供给部相连接来形成一个柱，上述溶剂利用于放射性药品的合成，并且包括[18F]氟化物提供溶液、放射性药品的前体、为了在上述前体中标记[18F]氟化物而利用的反应溶剂等各个试剂。因此，柱可由单一歧管或多个歧管构成，在放射性药品的柱的结构中，除了使放射性药品的反应容器具有本发明的回流防止反应容器10的结构之外，其余的结构可包括现有的所公知的结构因素。
上述第一管线11的端点E位于从上述回流防止反应容器10的底面隔开规定间隔的高度，优选地，上述第一管线11的端点E位于从向上述回流防止反应容器10内供给的物质的表面隔开规定间隔的高度h，更优选地，上述第一管线11的端点E与试剂的表面之间的最大距离为5cm，上述试剂为向上述回流防止反应容器10内供给的利用于所有放射性药品的合成的试剂。即，上述第一管线11的端点E可位于从试剂的表面隔开最小0cm至最大5cm的高度，上述试剂为向上述回流防止反应容器10内供给的利用于所有放射性药品的合成的试剂。
参照图1，第一管线11的端点E位于从回流防止反应容器10的底面隔开规定间隔的高度，通过这种第一管线11来供给F-18溶液20(图1的(A)部分)，第一管线11的端点E位于从回流防止反应容器10的底面隔开规定间隔的高度，因此以无飞溅的方式稳定地供给F-18溶液20(图1的(B)部分)，从而向回流防止反应容器10的底面稳定地供给上述溶液(图1的(C)部分)。为了对所供给的上述F-18溶液进行干燥，而通过上述第一管线11供给氮气或空气(图1的(D)部分)，由于上述第一管线11的端点E位于从回流防止反应容器10的底面隔开规定间隔的高度，因而上述F-18溶液20不会因所提供上述氮气或空气而形成气泡，并且可防止溅在回流防止反应容器10的壁上的现象(图1的(E)部分)。在对上述F-18溶液20完成干燥后，通过第一管线11来供给放射性药品的前体30，同样地，也不会溅在壁上，并稳定地向上述F-18溶液20的上方供给放射性药品的前体30(图1的(F)部分及(G)部分)。然后，通过上述第一管线11来供给反应溶剂40，并进行在上述放射性药品的前体中标记上述f-18的反应，在此情况下，第一管线11的端点E位于从向回流防止反应容器10内供给的所有试剂的表面隔开规定高度的位置h，因此即使为了上述标记反应而将温度提升到100℃至140℃之间，也不会使上述反应溶剂40逆流至上述第一管线11，从而可按所供给的量在上述回流防止反应容器10内几乎大部分稳定地参与上述标记反应，从而可稳定地制备放射性药品，并且可具有提高放射性药品的合成收率的效果，并且反应溶剂40不会通过第一管线11产生逆流现象，因此未设置第一管线11的端点E的另一端与柱相连接，并且不会使反应溶剂40逆流到上述柱，从而不会产生柱破损等的问题。
为了与本发明进行比较，而利用包括现有的反应容器的柱来制备放射性药品，参照图2对上述情况进行说明。图2为利用包括现有的反应容器的柱的放射性药品的制备工序的简图。参照图2，为了供给及回收试剂且提高回收率，使试剂供给管线11a的端点Ea与反应容器10a的底面相接触(图2的(A)部分)。因此，当通过上述试剂供给管线11a供给F-18溶液20a时，会使F-18溶液溅在反应容器10a的壁上(图2的(B)部分)，从而使规定量的F-18溶液20a附着在反应容器10a的壁上(图2的(C)部分)。并且，为了对所供给的上述F-18溶液20a进行干燥，若通过上述试剂供给管线11a供给氮气或空气，则向上述F-18溶液20a内供给氮气或空气，从而会产生气泡22(图2的(D)部分)，因此会使更大量的F-18溶液溅在反应容器10a的壁上(图2的(E)部分)。此后，通过上述试剂供给管线11a来供给放射性药品的前体(图2的(F)部分)，与F-18溶液20a相同地，上述放射性药品的前体(30a)也会溅在反应容器10a的壁上(图2的(G)部分)，规定量的放射性药品的前体也会一滴一滴地残存在壁上(图2的(H)部分)，其理由为试剂供给管线11a与反应容器10a的底面相接触。然后，为了在上述放射性药品的前体中标记F-18而通过试剂供给管线11a注入反应溶剂40a，这种标记反应通常在100℃至140℃之间进行，并超过所注入的反应溶剂40a的沸点，因此会产生反应溶剂40a的气化，从而会施加正压，因这种正压会使反应溶剂40a逆流至上述试剂供给管线11a，进而无法参与上述标记反应(图2的(I)部分)。由此，未设有上述试剂供给管线11a的端点Ea的另一端与柱相连接，因此根据所使用的上述反应溶剂40a的物质的种类在没有柱的抵抗性的情况下，在本步骤中可产生破损问题，从而无法回收反应物质，因此可产生放射性药品制备失败的问题。
因此，当利用本发明的包括回流防止反应容器10的柱来制备放射性药品时，在标记反应过程中，不会使反应溶剂逆流至第一管线11，从而解决因逆流而产生的柱破损的问题，因此需要开发具有反应溶剂抵抗性的柱的材质，从而可降低制备成本，所供给的几乎大部分的反应溶剂40可参与标记反应，从而具有提高放射性药品的合成收率的效果，并且可制备符合药品生产质量管理规范(GMP，优秀药品制备管理制度)的放射性药品。
重新参照图1，在利用本发明的包括回流防止反应容器10的柱放射性药品的制备方法中所利用的反应溶剂可包括非质子性溶剂、质子性溶剂及多官能团溶剂中的一种。
上述非质子性溶剂可包含选自乙腈、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜中的一种。
上述质子性溶剂可包含选自由一级醇、二级醇以及三级醇组成的组中的一种，上述一级醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇，二级醇包括异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇，三级醇包括叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
上述多官能团溶剂可包含由下述化学式1表示的化合物：
化学式1：
Figure BDA0002510927270000441
(在上述化学式1中，R1以及R2分别独立地为氢、C1～C10烷基或与X1相同的官能团，Ln为C1～C10烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～10之间的整数，X1作为极性基团，选自烷氧基(OR3)、腈基(CN)以及卤化物中的一种，R3优选为C1～C10烷基)。)
其中，上述Ln优选为C1～C3烷基或由CH2(OCH2CH2)n表示的聚乙二醇，其中n＝1～3之间的整数。
其中，上述烷氧基优选地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及叔丁氧基中的一种。
其中，上述卤化物优选地选自氯化物(Cl)、溴化物(Br)及碘化物(I)中的一种。
其中，上述R1及R2优选为甲基或乙基。
其中，上述化学式1的多官能团溶剂优选地选自由1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、1-乙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-异丙氧基-2-甲基-2-丙醇、1-叔丁氧基-2-甲基-2-丙醇、1-腈基-2-甲基-2-丙醇、1-氯-2-甲基-2-丙醇、1-溴-2-甲基-2-丙醇、1-碘-2-甲基-2-丙醇、1-(2-甲氧基乙氧基)2-甲基-2-丙醇及3-(甲氧基甲基)-3-戊醇组成的组中的一种。
由此，本发明的利用包括回流防止反应容器10的柱的放射性药品的制备方法包括：在回流防止反应容器10中洗脱[18F]氟化物的步骤(图1的(A)部分至(C)部分)；在上述回流防止反应容器内对上述洗脱液进行干燥的步骤(图1的(D)部分至(E)部分)；以及向上述回流防止反应容器内供给放射性药品的前体及反应溶剂，并在上述反应溶剂中使所干燥的上述[18F]氟化物和上述放射性药品的前体进行反应的步骤(图1的(F)部分至(H)部分)。例如，上述洗脱步骤为如下的步骤，即，通过使[18F]氟化物流经来交换阴离子的方法向四级铵盐支持体(Chromafix或QMA)中吸附[18F]氟化物，并通过调节了氢离子浓度的KOMs混合溶液，在反应容器10洗脱吸附于四级铵支持体的[18F]氟化物。上述干燥步骤为如下的步骤，即，通过上述第一管线11注入氮气或空气，并在规定温度下，例如在100℃至140℃的温度下对洗脱液进行干燥。上述反应步骤为如下的步骤，即，向上述第一管线11中注入上述放射性药品的前体及反应溶剂，并在约100℃至140℃的温度下进行反应来在上述放射性药品的前体中标记F-18，由此合成放射性药品。在上述合成步骤后还包括将上述放射性药品溶解在水中并利用固相萃取(SPE)法或高效液相色谱纯化法等来进行纯化的步骤。在上述固相萃取(SPE)法或高效液相色谱法的情况下，可利用上述本发明的实施例12至实施例19的方法。并且，本发明的上述洗脱步骤、干燥步骤、合成步骤及纯化步骤可使用在放射性药品的制备中通常使用的方法。
这些本发明的利用包括回流防止反应容器10的柱的放射性药品的制备方法可利用于在上述所记载的反应溶剂下标记任何种类的F-18的有机化合物的合成。
因此，优选地，利用于本发明的方法的F-18氟化物的作为供给源的氟盐可包括含氟-18的化合物，上述氟盐可选自碱金属氟化物、碱土金属氟化物及氟化铵中，上述碱金属氟化物包含选自由锂、钠、钾、铷及铯组成的组中的碱金属而成，上述碱土金属氟化物包含选自由镁、钙、锶及钡组成的组中的碱土金属而成，更优选为钾氟化物或氟化铵。优选地，包含钾的上述碱金属氟化物或四烷基氟化铵是由选自硅藻土(Celite)、分子筛(MolecularSeive)、氧化铝及硅胶中的一种支持体吸附的。优选地，上述氟化铵可选自由包含四丁基氟化铵及苄基三甲基氟化铵的四级铵氟化物；包含氟化氢三乙胺、三丁基氟化铵的三级铵氟化物；包含二丁基氟化铵、二己基氟化铵的二级铵氟化物；包含丁基氟化铵、己基氟化铵的一级铵氟化物组成的组中，但更优选为四丁基氟化铵。相对于下述记载的1mg的放射性药品的前体，上述氟盐可使用1pg至100ng的[18F]氟化物
并且，利用于本发明的放射性药品的前体优选为烷基卤化物或烷基磺酸酯，上述烷基卤化物或烷基磺酸酯中的卤化物选自由除了F之外的Cl、Br、I组成的组中，磺酸酯为-SO3R12，R12为烷基或芳基，更具体地，烷基优选为C1～C12烷基磺酸酯或卤代C1～C12烷基，作为其的一例可以为选自由甲磺酸酯、乙磺酸酯、异丙烷磺酸酯、氯甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯及氯乙磺酸酯组成的组中。并且，优选地，芳基选自苯基、C1～C4的烷基苯基、卤代苯基、C1～C4的烷氧基苯基或硝基苯基，作为其优选一例，可以为甲基苯磺酸酯；乙基苯磺酸酯；氯苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲氧基苯基磺酸酯或硝基苯磺酰基。并且，利用于本发明的放射性药品的前体可包括具有在利用本发明的实施例1至实施例11来进行说明的上述有机氟化脂肪族化合物的制备方法中所利用的离去基团的脂肪族化合物。
例如，可根据本发明的利用包括反应容器10的柱的放射性药品的制备方法制备的放射性药品可包括选自如下构成的组中的至少一种：
-[18F]氟丙基甲酯基托品烷
Figure BDA0002510927270000461
-[18F]氟硝基咪唑
Figure BDA0002510927270000462
-[18F]氟胸苷
Figure BDA0002510927270000463
-[18F]氟雌二醇
Figure BDA0002510927270000471
-[18F]氟脱氧葡萄糖
Figure BDA0002510927270000472
-[18F]氟代二硝基重氮酚(fluoroDDNP)
Figure BDA0002510927270000473
-[18F]氟比他班
Figure BDA0002510927270000474
-[18F]氟比他匹(florbetapir)
Figure BDA0002510927270000475
-[18F]FHBG
Figure BDA0002510927270000476
-[18F]HX4
Figure BDA0002510927270000477
-[18F]LBT999
Figure BDA0002510927270000481
-[18F]氟美他酚([18F]Flutemetamol)
Figure BDA0002510927270000482
-[18F]18F]FC119S([18F]FC119S)
Figure BDA0002510927270000483
以下，通过下述实施例对本发明进行更详细的说明。但是，下述实施例仅用于例示本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例，在不脱离本发明的技术思想的范围内，本发明所属技术领域的普通技术人员可对本发明进行多种变形及变更，并且上述变形及变更也属于本发明的范围。
实施例21和实施例22.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
投入溶解有4mg的(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)或(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为多官能团反应溶剂的1.0mL的1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇，并在120℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例23和实施例24.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
投入溶解有4mg的(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)或(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的0.1mL的乙腈和作为质子性溶剂的1.0mL的叔戊醇，并在120℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
实施例25和实施例26.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
投入溶解有4mg的(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-methansulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)或(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基)托品烷((3-toluenesulfonyloxipropyl)-2β-carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyl)tropane)的1.1mL的乙腈，并在120℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
比较例11-比较例16.[18F]氟丙基甲酯基托品烷的合成
使用图2的包括反应容器10a的现有的TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)和TRACERlab MX自动合成装置，并以与实施例21-26相同的试剂及条件来合成[18F]氟丙基甲酯基托品烷。
针对上述实施例21至实施例26和比较例11至比较例16的放射性药品的合成收率及是否柱破损的结果如下述表15所示。
[表15]
Figure BDA0002510927270000491
如上述表1所示地，确认到，在利用本发明的回流防止反应容器来制备放射性药品的情况下(实施例21至实施例26)，无柱的破损，从而以高收率稳定地合成放射性药品，尤其，即使使用乙腈(实施例25、26)也能够以10％左右的收率进行制备。在叔戊醇的情况下(实施例23、24)，确认到，能够以20-23％的收率制备FP-CIT，在1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇的情况下(实施例21、22)，可确认到因缩短制备时间而提高10％程度的收率的31-33％的高收率。
相反地，在原样地适用反应容器来制备放射性药品的情况下(比较例11至比较例16)，在对1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇及叔戊醇没有抵抗性的普通材质的柱的情况下，在反应过程中，因反应溶剂的逆流而产生柱破损的问题，因此放射性药品合成失败，即使使用可适用于柱的反应溶剂的乙腈，也因无法使所有反应试剂参与反应的问题而呈现1-2％程度的低制备收率，从而确认到无法实现临床适用。
实施例27.[18F]氟胸苷的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟胸苷。
投入溶解有5mg的5'-O-DMTr-2'-脱氧-3'-O-对硝基苯磺酰基-b-D-苏-戊呋喃糖基)-3-N-叔丁氧羰基-胸腺嘧啶(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC-thymine)的1.1mL的乙腈，并在120℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟胸苷。
比较例17.[18F]氟胸苷的合成
使用图2的包括反应容器10a的TRACERlab MXFDG Cassette(GE Healthcare)和TRACERlab MX自动合成装置，并以使用于实施例27的相同的试剂及条件来合成[18F]氟胸苷。
实施例28.[18F]氟硝基咪唑的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟硝基咪唑。
投入溶解有1-2mg3-(2-硝基咪唑-1-基)-2-O-四氢吡喃基-1-O-甲苯磺酰丙二醇(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-O-tetrahydropyranyl-1-O-toluenesulfonylpropanediol)的1.1mL的乙腈，并在100℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟硝基咪唑。
比较例18.[18F]氟硝基咪唑的合成
使用图2的包括反应容器10a的TRACERlab MXFDG Cassette(GE Healthcare)和TRACERlab MX自动合成装置，并以使用于实施例28的相同的试剂及条件来合成[18F]氟硝基咪唑。
实施例29.[18F]氟雌二醇的合成
将图1的回流防止反应容器10适用于TRACERlab MXFDG Cassette(GEHealthcare)，作为自动合成装置而使用TRACERlab MX来制备[18F]氟雌二醇。
投入溶解有0.5-1mg的3-(甲氧基甲氧基)-1，3，5(10)-雌甾三烯-16β，17β二醇-16，17-环硫酸酯(3-(Methoxymethoxy)-1，3，5(10)-gonatriene-16beta，17betadiol-16，17-cyclicsulfate)的1.1mL的乙腈，并在100℃的温度下进行10-20分钟的反应来合成[18F]氟雌二醇。
比较例19.[18F]氟雌二醇的合成
使用图2的包括反应容器10a的TRACERlab MXFDG Cassette(GE Healthcare)和TRACERlab MX自动合成装置，并以使用于实施例29的相同的试剂及条件来合成[18F]氟雌二醇。
针对上述实施例27至实施例29及比较例17至比较例19的放射性药品的合成收率的结果如表16所示。
[表16]
Figure BDA0002510927270000511
如上述表16所示地，在如比较例17至比较例19而使用0.5-5mg的少量的前体的情况下，不会使所有试剂参与反应，从而呈现1％至3％左右的非常低的合成收率。但是，在实施例27至实施例29的情况下，会使所有试剂参与反应，与比较例17至比较例19相比，可确认到提高了最少5倍至最大30倍程度的放射性药品的制备收率。
虽然图示并说明了本发明的几个实施例，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员，则可在不过离本发明的原则或精神的范围内对本实施例进行变形。发明的保护范围由所附的权利要求书及其等同物决定。

Claims (2)

1.一种利用包括回流防止反应容器的柱制备放射性药品的方法，其特征在于，
所述方法包括：
在所述回流防止反应容器中洗脱[18F]F-的步骤；
对所述回流防止反应容器内的洗脱液进行干燥的步骤；以及
向所述回流防止反应容器内供给放射性药品的前体以及反应溶剂，并在所述反应溶剂的存在下使所干燥的所述[18F] F-和所述放射性药品的前体发生反应的步骤，
其中放射性药品的前体是选自由以下组成的组中的任何一种：
(3-甲烷磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托品烷；
(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托品烷；
1-（ 5'-O-DMTr-2'-脱氧-3'-O-对硝基苯磺酰基-b-D-苏-戊呋喃糖基)-3-N-叔丁氧羰基-胸腺嘧啶；
3-(2-硝基咪唑-1-基)-2-O-四氢吡喃基-1-O-甲苯磺酰丙二醇；和
3-(甲氧基甲氧基)-1,3,5(10)-雌甾三烯-16β,17β二醇-16,17-环硫酸酯，
其中所述反应溶剂为选自1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇、叔戊醇和乙腈中的任一种，
其中所述回流防止反应容器包括第一管线和第二管线，所述第一管线用于供给用于制备所述放射性药品的试剂，所述第二管线用于提供真空状态，所述第一管线的端点位于至少高于向所述回流防止反应容器内供给且用于制备所述放射性药品的试剂的表面的位置，以及
其中，所述端点与所述试剂的表面的距离最大为5cm。
2.根据权利要求1所述的利用包括回流防止反应容器的柱制备放射性药品的方法，其中，包括回流防止反应容器的所述柱包括歧管形态的柱。
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