CN102336678A

CN102336678A - 一种制备18f-fet的方法

Info

Publication number: CN102336678A
Application number: CN2011101953097A
Authority: CN
Inventors: 张锦明; 黄伟; 田嘉禾; 张晓军
Original assignee: Chinese PLA General Hospital; China Institute of Atomic of Energy
Current assignee: Chinese PLA General Hospital; China Institute of Atomic of Energy
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2011-07-13
Publication date: 2012-02-01

Abstract

本发明涉及一种自动化合成及纯化O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的方法，以乙二醇对甲苯磺酸酯为原料，在FDG模块上与18F-亲核反应，反应产物不经纯化，在同一反应容器内与L-酪氨酸盐反应，经高效液相色谱不同流动相纯化，分离物经中和后过无菌滤膜即符合注射要求。该工艺可在普通FDG模块上自动运行，具有合成时间短(30min，含HPLC纯化)、产率高(40％，校正)的优点。

Description

一种制备18F-FET的方法

技术领域

本发明涉及一种正电子断层显像(PET)诊断用放射性药物的自动化合成方法，具体涉及一种在加热条件下以酪氨酸为前体合成¹⁸F-FET(O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸)的方法。

背景技术

O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(¹⁸F-FET)是一种可以大批量合成，并可以采用配送中心方式供应于临床的F-18标记的氨基酸，已应用于胶质瘤的分级及预后、胶质瘤的范围评估，鉴别肿瘤复发与放疗的坏死，评价各种肿瘤治疗的疗效等，并取得了较满意的结果。

¹⁸F-FET的合成方法国内外均已有报道。《Synthesis and radiopharmacology ofO-(2-[18F]fluoroethyl-L-Tyrosine for tumor imaging》(Wester H，et al，J NuclMed，1999，40：205-212)、《O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的合成及临床实验》(党永红等，中国医学科学院学报，2002，24：370)、《O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的全自动合成》(唐刚华等，核化学与放射化学，2003，25：41)，其特点是合成过程中需对中间产物氟-18乙基对甲苯磺酸酯进行纯化处理，再使之与酪氨酸钠在DMSO反应，然后经HPLC纯化、萃取得到最终产品。另有报道合成¹⁸F-FET的方法是使氟-18离子与羧基和N-保护的O-(2-对甲苯磺酸酯)-L-酪氨酸酯反应，然后再脱保护，经HPLC纯化后直接使用，无需对中间产物氟-18乙基对甲苯磺酸酯进行纯化处理(Hamacher K，et al.Efficient routine production of18F-labelled amino acid O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine，Appl RadiatIsot，2002，57：853；王明伟等，直接亲核放射氟化法合成O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸，核技术，2006，29：522)，但这一过程繁琐，不便于自动化合成，且合成时间较长(80min)，最快的为63min(Bourdier T，et al.Fully automatedone-pot radiosynthesis of O-(2-18F Fluoroethyl)-L-Tyrosine on Trace Lab FXFNmodule，Nucl Med Biol，2011，in Press)。

《一锅法自动化合成3’-脱氧-3’-18F-氟代胸苷和O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸》(唐刚华等，核技术，2009，32：154-160)披露了一种新型的合成¹⁸F-FET的方法，该方法先使氟-18与乙二醇对甲苯磺酸酯在容器中反应合成氟-18乙基对甲苯磺酸酯，然后直接将含有L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中加热反应合成¹⁸F-FET，省去了中间的纯化步骤。该合成在氟多功能模块上进行，由于操作复杂，推广难度较大，且采用单一流动相，产品分离后化学纯度不高、合成时间长(50min)、效率不高(20％)的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以在所有PET中心操作、提高合成效率、合成时间短、且纯度高的¹⁸F-FET制备方法。

用于实现本发明目的技术方案为：

一种制备¹⁸F-FET的方法，包括如下步骤：

(1)利用氟-18与乙二醇对甲苯磺酸酯反应合成氟-18乙基对甲苯磺酸酯；

(2)直接将含有L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中加热反应合成¹⁸F-FET；

(3)将合成的¹⁸F-FET进行HPLC纯化；

其中，HPLC流动相为乙醇和乙酸的混合水溶液，在纯化过程中，乙醇的体积浓度开始时为6～9％，后改为10～15％，乙酸的体积浓度为0～10％。

进一步的，在纯化过程中流动相中乙酸的体积浓度为2.5％。

进一步的，改变乙醇浓度的时间是开始纯化后10min。

进一步的，合成是在FDG模块上进行的。

目前许多采用多功能合成的氟-18的药物均通过改进采用FDG合成，如细胞增殖显像剂18F-FLT，雌激素受体显像剂18F-FES，18F-乙基胆碱等均可以用FDG模块合成(Oh SJ，Fully automated synthesis of[18F]fluoromisonidazole using aconventional[18F]FDG module，Nucl Med Biol，2005：899-905；Mor，Automaticsynthesis of 16a-[18F]f luoro-17h-estradiol using a assette-type[18F]Fluoro-deoxyglucose synthesizer；Nucl Med Biol，2006：281-285)。

本发明直接将L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中与氟-18乙基对甲苯磺酸酯反应生成18F-FET，既可利用现有的普通FDG模块便于推广应用，又省去了对氟-18乙基对甲苯磺酸酯进行纯化的操作，减少了废物的产生量，一次合成的时间由现有的50～90min缩短至30min左右；同时，采用不同的流动相纯化产品，在提高合成效率的同时提高了产品的化学纯度，收集产品中和后即可注射。

附图说明

附图1为本发明所用装置示意图。

附图2实施例1的半制备HPLC放射性分离图谱。

附图3为实施例2的半制备HPLC放射性分离图谱。

附图4实施例2的分析HPLC图谱，左为紫外，右为放射性。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方案作进一步的描述。

实施例1.

在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，由加速器生产的含放射性F-18离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上，K2.2.2/K2CO₃乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈，再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将0.6mL含有10mg乙二醇对甲苯磺酸酯的DMSO溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85℃反应5min，向反应管内加入0.6mL含9mg酪氨酸钠/40μL10％KOH的DMSO溶液(D瓶)，加热反应管到120℃反应5min。向反应管内加入3mL的8％乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为9％乙醇、2.5％乙酸(v/v)的水溶液，流速为6ml/min；10min后改变流动相的比例，为11％乙醇、2.5％乙酸(v/v)的水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。半制备HPLC分离效果图见图2，可见采用两种流动相，产品和杂质离子两者Rt则能有效分开。向纯化产物中加入1mL 1mol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为30min，合成效率为38％。

实施例2.

在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，但改变半制备HPLC流动相，提高产品化学纯度：由加速器生产的含放射性F-18离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上，K2.2.2/K2CO₃乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈，再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将0.6mL含有10mg乙二醇对甲苯磺酸酯的乙腈溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85℃反应5min，通氮气除乙腈至0.1mL，向反应管内加入0.6mL含9mg酪氨酸钠/40μL10％KOH的DMSO溶液(D瓶)，加热反应管到120℃反应4min，通入氮气混合，再加热反应1min。向反应管内加入3mL的8％乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为8％乙醇、2.5％乙酸(v/v)的水溶液，流速为6ml/min；10min后改变流动相的比例，为12％的乙醇水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。半制备HPLC分离效果图见图3，产品和杂质离子两者Rt则明显分开。向纯化产物中加入1mL1mol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为30min，合成效率为42％。合成产品分析HPLC结果见附图4。其中，左图为紫外，此时Rt＝7.5min紫外峰明显减小，峰高：0.003AU，化学纯度明显提高；右图为放射性峰，产品18F-FET的放化纯度大于99％。

实施例3.

在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，由加速器生产的含放射性F-18离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上，K2.2.2/K2CO₃乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈，再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将0.6mL含有10mg乙二醇对甲苯磺酸酯的乙腈溶液溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85℃反应5min，直接向反应管内加入0.6mL含9mg酪氨酸钠/40μL10％KOH的DMSO(D瓶)，加热反应管到120℃反应5min。向反应管内加入3mL的8％乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为6％乙醇、2.5％乙酸(v/v)的水溶液，流速为5ml/min；12min后改变流动相的比例，为15％乙醇、10乙酸(v/v)的水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。向纯化产物中加入1mL 1mol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为31min，合成效率为40％。半制备HPLC分离效果与图3所示相似，产品分析HPLC结果图4所示相似。

在上述实施例中，对合成产品进行HPLC纯化时，流动相中乙醇浓度改变的时机是与流速相关的，若流速较低，乙醇浓度改变的时间要晚些，若流动相流速较高，则乙醇浓度改变要早些。其具体时机选择为：根据半制备柱上紫外指示的前体峰切换，紫外上出现了前体的峰，即可以切换高浓度的乙醇，以加速产品从柱上淋洗下来。)通过大量的实验发现，利用本发明的方法可将¹⁸F-FET合成时间、合成效率分别保持在30min和40％左右。

Claims

1.一种制备¹⁸F-FET的方法，包括如下步骤：

(3)将合成的¹⁸F-FET进行HPLC纯化；

其特征在于：HPLC流动相为乙醇和乙酸的混合水溶液，在纯化过程中，乙醇的体积浓度开始时为6～9％，后改为10～15％，乙酸的体积浓度为0～10％。

2.如权利要求1所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：在纯化过程中流动相中乙酸的体积浓度为2.5％。

3.如权利要求2所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为9％，后改为10％。

4.如权利要求2所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为8％，后改为12％。

5.如权利要求2所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为6％，后改为15％。

6.如权利要求1～5任一项所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：改变乙醇浓度的时间是开始纯化后10min，且流动相流速保持不变。

7.如权利要求6所述的制备¹⁸F-FET的方法，其特征在于：制备过程是在FDG模块上进行的。