CN112386949B - 临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺 - Google Patents

临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种临床型单管氟‑18多功能模块设备及放射性药物合成工艺，包括氟‑18离子捕获及释放模块、高效液相色谱柱纯化模块、产品收集模块，高效液相色谱柱纯化模块采用可供静脉注射的液体作为HPLC流动相，氟‑18离子捕获及释放模块的QMA柱捕获从加速器产生的氟‑18离子，QMA柱的淋洗液和药物前体分别进入反应管与HPLC流动相混合，反应管与高效液相色谱柱纯化模块的HPLC分离柱相连接，HPLC分离柱连接产品收集模块，经在线稀释和无菌滤膜后的产品可供静脉注射。采用本发明的设备和工艺，可避免普通模块所用的溶剂转换，并可正确收集目标化合物，在线调整产品pH值和放射性浓度，该工艺适合于GMP条件下的临床常用正电子放性药物的全自动化的制备。

Description

临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺
技术领域
本发明属于使用氟-18标记的放射性药物的合成技术，具体涉及一种临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺。
背景技术
18F-FDG是目前临床应用最广泛的放射性药物，广泛应用于各种常见疾病的诊断。但18F-FDG为葡萄糖代谢，仅反映了器官及肿瘤的葡萄糖摄取和滞留，在实际临床应用中存在许多不足，如在肿瘤受体、肿瘤增殖、细胞乏氧显像等方面存在不足。临床迫切需要其它正电子放射性药物以弥补18F-FDG的不足。文献报导了多种特异性正电子放射性药物，如前列腺癌的特性药物：18F-DCFPyL、脑内Aβ沉淀的显像药物18F-AV1、细胞乏氧的18F-FMISO等均成功应用于肿瘤和大脑显像。由于正电子放射性药物具有较强的放射性和很短寿命(从20分钟到110分钟不等)，因此这些放射性药物的合成均采用自动化合成模块，以便远程快速、全自动制备，以减小操作人员剂量并提高合成的稳定性。
目前，针对以上新型放射性药物的自动化制备包括三种模块类型，一种是基于单一18F-FDG模块，辅助HPLC分离系统后开发其它药物，如比利时IBA的FDG模块，外加一个半制备的HPLC系统；第二种是采用多种阀门组开发基于所有核素和药物于一体的All-In-One模块；第三种是基于专用核素氟-18多功能模块，如GE公司Tracer Lab FX F-N,德国Raytest的Syn Chrom R&D、日本住友的氟碳一体多功能模块和中国派特(北京)科技有限公司开发的双反应管氟-18多功能合成模块(ZL200910119295.3)和连续二次合成氟-18放射性药物模块(ZL201510434051.X)。目前以上三种模块类型均在科研和临床应用，并成功合成了多种正电子放射性药物。在实际应用中，以上三种模块存在以下问题：
1、基于18F-FDG合成，辅助HPLC分离系统的模块，采用了分体的亲核合成和纯化系统，不能有效整合合成的全流程，操作中分开操作，存在脱节的现象，后期不能自主开发新的药物。
2、功能强大的All-In-One模块，将不同核素在同一模块上合成，存在核素互相污染的问题，不符合药物合成的GCP要求；同时，多种阀门组合，存在阀门浪费的现象。
3、无论是GE的Tracer Lab FX还是国产的双反应管合成模块及以上IBA和All-In-One，及住友的氟碳一体多功能模块，在处理HPLC流动相选择了溶剂转换法：固相萃取或溶剂直接蒸发，在最终产品的质量控制中，必须有机溶剂的残留一项，以保证产品的安全性。
4、以上所有模块在HPLC分离时采用测量产品出口管线的放射性，对HPLC柱上放射性分布和残留无显示，无法预警产品放射性峰。特别是多个副反应时，当产品的时间-放射性曲线检测到一个较大的放射性峰时(如图1所示，在Rt＝10.2min，出现一个放射性峰)，无法判断是产品还是杂质。
同时，根据放射性峰收集产品，无法计算产品的体积，也没有办法正确的调整终产品的pH、估算产品的放射化学纯度，一般在后期由手动完成。
5、终产品经无菌滤膜除菌后，由于产品有一定的亲脂性，在无菌滤膜上残留较多的放射性，一般在5％左右，有的高达20％以上，造成合成效率下降；同时，为了验证无菌滤膜使用后的完整性，需要使用后立即将无菌滤膜从热室中取出测量是否完整，该操作对工作人员造成额外的辐射剂量。
6、以上模块除All-In-One模块采用一次性卡套外，其余均采用了可清洗、重复使用的阀门。使用重复使用的阀门模块适用于科研中探索性多次研究，以降低研究的成本；但在临床常规使用的放射性药物合成中，为符合GMP(药品生产质量管理规范)的要求，仍使用一次性的卡套系统，以保证产品的安全性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺，以适用于临床常用正电子放射性药物的GMP条件下制备。
本发明的技术方案如下：一种临床型单管氟-18多功能模块设备，包括氟-18离子捕获及释放模块、高效液相色谱柱(HPLC柱)纯化模块、产品收集模块，其中，高效液相色谱柱纯化模块采用可供静脉注射的液体作为HPLC流动相，氟-18离子捕获及释放模块的QMA柱(阴离子捕获柱)捕获从加速器产生的氟-18离子，QMA柱的淋洗液和药物前体分别进入反应管与HPLC流动相混合，反应管与高效液相色谱柱纯化模块的HPLC分离柱相连接，HPLC分离柱连接产品收集模块，经在线稀释和无菌滤膜后的产品可供静脉注射。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述的HPLC流动相采用含适量乙醇的水溶液。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述的HPLC分离柱下半部设有放射性预警探头，实时监测放射性在HPLC分离柱上的动态分布，并生成时间-放射性曲线，提示目标产物的出现。
作为优选的具体实施方式，所述放射性预警探头设置在HPLC分离柱下2/3处。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述产品收集模块包括由单向阀和中和液组成的在线稀释中和系统，在线稀释中和系统与产品收集瓶连接。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述产品收集模块包括带有计时功能的产品收集阀门，根据收集时间估算产品体积和放射性浓度。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述产品收集模块设有在线无菌滤膜完整性检测系统，由加压装置和压力监测装置组成，根据气体压力和压力维持时间判断无菌滤膜的完整性。
进一步，如上所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其中，所述的氟-18离子捕获及释放模块包括QMA柱、若干阀门、试剂瓶、反应管，QMA柱和若干阀门集成在一体一次性卡套上，试剂瓶和反应管与卡套插接，一次性使用。
一种采用上述多功能模块设备合成放射性药物的工艺，包括：
(1)将氟-18离子从加速器传到氟-18离子捕获及释放模块的QMA柱上；
(2)用淋洗液将QMA柱上的氟-18离子淋洗入反应管，并加热除水；
(3)向反应管中加入药物前体，进行亲核反应；
(4)向反应管中加入可供静脉注射的HPLC流动相，并将反应管中的混合液通过HPLC分离柱进行分离纯化；
(5)对HPLC分离柱上的放射性进行监测，在合适的时间点打开收集阀门，使产品从HPLC分离柱流出；
(6)向产品中加入稀释中和液，并经无菌滤膜过滤，得到可供静脉注射的放射性药物；
(7)根据中和液加入后阀门上的压力曲线，在线监测无菌滤膜的完整性。
进一步，如上所述的合成放射性药物的工艺，步骤(5)中，在HPLC分离柱下半部设置放射性预警探头，在HPLC分离柱出口设置放射性产品探头；当所述放射性预警探头监测到的时间-放射性曲线达到峰值并开始下降，同时所述放射性产品探头监测到的时间-放射性曲线开始直线上升时，打开收集阀门，使产品从HPLC分离柱流出。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的临床型单管氟-18多功能模块设备上无固相萃取(溶剂转换)系统，直接采用可供静脉注射的液体作高效液相色谱(HPLC)流动相，常用含适量乙醇的水溶液，产品收集后经在线稀释(调整pH)，经无菌滤膜后可供静脉注射，安全可靠性高；
本发明通过对HPLC分离柱下半部和HPLC分离柱出口处的放射性监测，准确地确定产品收集的时间点，排除了杂质的干扰；
本发明通过在产品收集阀门安装自动计时器的方式，显示收集阀门开启时间，根据HPLC流动相的流速计算收集产品体积，从而准确计算产品浓度；
本发明可以在线稀释、中和收集的HPLC流动相，并在线检测无菌滤膜的完整性，从而减少了对工作人员造成的额外辐射剂量；
采用本发明的设备和工艺，可避免普通模块所用的溶剂转换，并可正确收集目标化合物，在线调整产品pH值和放射性浓度，该工艺适合于GMP条件下的临床常用正电子放性药物的全自动化的制备，一次性卡套系统的使用也保证了产品的安全性。
附图说明
图1为背景技术中产品出口管线时间-放射性曲线示意图；
图2为本发明临床型单管氟-18多功能模块设备原理示意图；
图3为本发明具体实施例中临床型单管氟-18多功能模块设备的操作界面示意图；
图4为本发明放射性预警探头和放射性产品探头的时间-放射性曲线示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图2所示，本发明提供的临床型单管氟-18多功能模块设备包括氟-18离子捕获及释放模块、高效液相色谱柱(HPLC柱)纯化模块、产品收集模块，具体由特殊的HPLC流动相1、放射性预警探头2、在线稀释中和系统3、在线无菌滤膜完整性检测系统4、可计时的产品收集阀门5、试剂及阀门集成的一次性卡套6等组成。模块设备上无固相萃取(溶剂转换)系统，直接采用可供静脉注射的液体作高效液相色谱(HPLC)流动相，常用含适量乙醇的水溶液，氟-18离子捕获及释放模块的QMA柱(阴离子捕获柱)捕获从加速器产生的氟-18离子，QMA柱的淋洗液和药物前体分别进入反应管与HPLC流动相混合，反应管与高效液相色谱柱纯化模块的HPLC分离柱相连接，HPLC分离柱连接产品收集模块，产品收集后经在线稀释(调整pH值)，经无菌滤膜后可供静脉注射。
在HPLC分离柱下方增加放射性测量探头，该系统由两个探头组成，一个为安装在HPLC分离柱下2/3处放射性预警探头，用于实时监测放射性在HPLC分离柱上的动态分布，提示目标产物的出现，另一个为安装在HPLC分离柱产品出口的放射性产品探头，以收集产品。
正电子放射性药物经HPLC分离收集时依据二个参数，一个产品的紫外吸收峰，另一个是产品的放射性峰。但由于正电子放性药品的化学量极低，仅微克甚至纳克级，常常紫外吸收峰很小，同时为减少产品的辐射自分解，HPLC流动相中常加入VC，而VC存在有强干扰；另一方面正电子药品合成常有多个副反应，且副反应的比例不一，出现时间也不一，常常干扰产品的收集。如果设置放射性预警探头，当产品出口检测到一个较大的放射性杂峰时，根据放射性预警探头的时间-放射性曲线显示计数仍处于低位，判断主要产品仍在HPLC柱上，对产品收集有很大帮助。
只有放射性预警探头监测到的时间-放射性曲线上计数达到高峰，且开始下降，同时放射性产品探头监测到的时间-放射性曲线放射性计数开始直线上升时，如图4所示，才确定是产品即将流出HPLC柱的时刻。
作为一种优选的实施方式，本发明在产品收集模块的产品收集阀门上安装一自动计时器，构成可计时的产品收集阀门，计时器由收集阀门触发和关闭，显示收集阀门开启时间，根据HPLC流动相的流速计算收集产品体积，从而计算产品的浓度。
作为一种优选的实施方式，本发明在产品收集模块的产品收集口安装了一单向阀组成的在线稀释中和系统，由二个单向阀和稀释中和液组成；可以在线稀释、中和收集的HPLC流动相，以减少收集后放射性操作。
作为一种优选的实施方式，本发明在产品收集模块安装了一个在线检测无菌滤膜完整性系统，由加压装置和压力监测、记录装置组成；在收集完产品后，根据加气体压力和压力维持时间，判断无菌滤膜完整性。
作为一种优选的实施方式，本发明的氟-18离子捕获及释放模块采用符合GMP要求的试剂及阀门集中于一体一次性卡套，由QMA收集柱、10个阀门、试剂瓶、反应管组成；QMA收集柱、10个阀门固定于一个卡套上，试剂瓶、反应管直接插到卡套上；阀门和试剂瓶使用一次，无需清洗和重复使用，符合GMP要求。
实施例1.18F-DCFPyL的合成
如图3所示，合成前在以下瓶中分别安装试剂，并安装到模块上：
B1：1mL含TBA的乙腈溶液；B2：2mL乙腈；B3：0.5mL乙腈溶解的5mg前体；B4：0.5ml50％磷酸(V/V)；B5：7mL HPLC流动相；B6:10mL 0.5mol/L NaHCO3。
将2200mCi的18F离子从加速器传到QMA柱上，启动自动程序，在计算机控制下自动运行：用B1瓶内的含TBA的乙腈溶液淋洗QMA柱入反应管，加热、通气与乙腈共沸除水，再加入B2瓶内的乙腈重复除水，冷却到45℃，加入B3瓶内的前体，50℃下亲核反应5min，再加入B4瓶内的磷酸,50℃下水解10min，加入B5瓶内的HPLC流动相后，将混和液上半部分制备HPLC分离，流动相为：17％乙醇(0.1％磷酸,v/v)，流速为6mL/min，观察放射性预警探头监测的R4的计数，待R4计数达到最大，放射性产品探头监测的R5的计数开始大幅度上升，手动打开(约14min)收集阀门V18，自动计时，收集60秒的产品，关闭。手动打开阀门V19，将B6瓶内稀释中和液加到收集瓶。
测量产品的活度为：480mCi，不校正合成效率为：23％。
打开阀门V9后，自动显示加到无菌滤膜上的压力为0.15MPa,关闭后，压力保持2min不变。
实施例2.18F-7Q-PSMA的合成
如图3所示，合成前在以下瓶中分别安装试剂：
B1：1mL含TBA的乙腈溶液；B2：2mL乙腈；B3：0.5mL DMF溶解的0.5mg前体；B4：空；B5：7mL HPLC流动相；B6:10mL 0.5mol/L NaHCO3。
将800mCi的18F离子从加速器传到QMA柱上，启动自动程序，在计算机控制下自动运行：用B1瓶内的含TBA的乙腈溶液淋洗QMA柱入反应管，加热、通气与乙腈共沸除水，再加入B2瓶内的乙腈溶液重复除水，冷却到45℃，加入B3瓶内的前体，50℃下亲核反应5min，加入B5瓶内的HPLC流动相后，将混和液上半部分制备HPLC分离，流动相为：22％乙醇(0.1％磷酸,v/v)，流速为6mL/min，观察放射性预警探头监测的R4的计数，待R4计数达到最大，放射性产品探头监测的R5的计数开始大幅度上升，手动打开(约10.9min)收集阀门V18，自动计时，收集60秒的产品，关闭。手动打开V19，将B6瓶内稀释中和液加到收集瓶。
测量产品的活度为：350mCi，不校正合成效率为：43.7％。
打开阀门V9后，检测无菌滤膜完整性同上。
实施例3.18F-FMSIO的合成
如图3所示，合成前在以下瓶中分别安装试剂：
B1：1mL含K2.2.2的乙腈溶液；B2：2mL乙腈；B3：1mL乙腈溶解的5mg前体；B4：2ml1mol/L盐酸；B5：1mL 2mol/L NaOH和5mLHPLC流动相混和液；B6:空。
将1940mCi的18F离子从加速器传到QMA柱上，启动自动程序，在计算机控制下自动运行：用B1瓶中含K2.2.2的乙腈溶液淋洗QMA柱入反应管，加热、通气与乙腈共沸除水，再加入B2瓶中的乙腈溶液重复除水，冷却，加入B3瓶中的前体，115℃下亲核反应5min，再加入B4瓶中的盐酸溶液,110℃下水解5min，加入B5瓶中的流动相混合液后，将混和液上半部分制备HPLC分离，流动相为：5％乙醇(v/v)，流速为6mL/min，观察放射性预警探头监测的R4的计数，待R4计数达到最大，放射性产品探头监测的R5的计数开始大幅度上升，手动打开(约10.2min)收集阀门V18，自动计时，收集60秒的产品，关闭。
测量产品的活度为：830mCi，不校正合成效率为：42.7％。
打开阀门V9后，检测无菌滤膜完整性同上。
实施例4.18F-FHBG的合成
如图3所示，合成前在以下瓶中分别安装试剂：
B1：1mL含K2.2.2的乙腈溶液；B2：2mL乙腈；B3：0.5mL乙腈溶解的3mg前体；B4：0.5ml 1mol/L盐酸；B5：0.3mL 2mol/L NaOH和7mLHPLC流动相混和液；B6:空。
将2380mCi的18F离子从加速器传到QMA柱上，启动自动程序，在计算机控制下自动运行：用B1瓶中的含K2.2.2的乙腈溶液淋洗QMA柱入反应管，加热、通气与乙腈共沸除水，再加入B2瓶中的乙腈溶液重复除水，冷却，加入B3瓶中的前体，120℃下亲核反应10min，再加入B4瓶中的盐酸溶液,95℃下水解5min，加入B5瓶中的流动相混和液后，将混和液上半部分制备HPLC分离，流动相为：6％乙醇(v/v)，流速为6mL/min，观察放射性预警探头监测的R4的计数，待R4计数达到最大，放射性产品探头监测的R5计数开始大幅度上升，手动打开(约10.9min)收集阀门V18，自动计时，收集60秒的产品，关闭。
测量产品的活度为：190mCi，不校正合成效率为：7.9％。
打开阀门V9后，检测无菌滤膜完整性同上。
实施例5.18F-AV1的合成
如图3所示，合成前在以下瓶中分别安装试剂：
B1：1mL含K2.2.2的乙腈溶液；B2空；B3：1.8mL乙腈溶解的7mg前体；B4：1.7ml2mol/L盐酸；B5：5mL(含1.2mL 2mol/L NaOH、0.8mL 1.0mol/L甲酸铵、0.5mL水、0.5mL乙醇、2mL乙腈)中和液；B6:29mL稀释液(聚乙二醇400：5.2mL、抗坏血酸0.15g、抗坏血酸钠0.98g、无水乙醇0.75mL)
将1500mCi的18F离子从加速器传到QMA柱上，启动自动程序，在计算机控制下自动运行：用B1瓶中的含K2.2.2的乙腈溶液淋洗QMA柱入反应管，加热、通气与乙腈共沸除水，冷却，加入B3瓶中的前体，120℃下亲核反应10min，再加入B4瓶中的盐酸溶液,110℃下水解5min，加入B5瓶中的中和液后，将混和液上半部分制备HPLC分离，流动相为：60％乙醇水溶液(含0.16g抗坏血酸、1.02g抗坏血酸钠)，流速为6mL/min，观察放射性预警探头监测的R4的计数，待R4计数达到最大，放射性产品探头监测的R5的计数开始大幅度上升，手动打开(约6.8min)收集阀门V18，自动计时，收集60秒的产品，关闭。手动打开阀门V19，将B6瓶内稀释中和液加到收集瓶。
测量产品的活度为：750mCi，不校正合成效率为：50％。
打开阀门V9后，检测无菌滤膜完整性同上。
对于本领域技术人员而言，显然本发明的设备及方法不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明的技术方案。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (8)

1.一种临床型单管氟-18多功能模块设备，包括氟-18离子捕获及释放模块、高效液相色谱柱纯化模块、产品收集模块，其特征在于，高效液相色谱柱纯化模块采用可供静脉注射的液体作为HPLC流动相，氟-18离子捕获及释放模块的QMA柱捕获从加速器产生的氟-18离子，QMA柱的淋洗液和药物前体分别进入反应管与HPLC流动相混合，反应管与高效液相色谱柱纯化模块的HPLC分离柱相连接，HPLC分离柱连接产品收集模块，经在线稀释和无菌滤膜后的产品可供静脉注射，所述的HPLC分离柱下半部设有放射性预警探头，HPLC分离柱出口设置放射性产品探头，实时监测放射性在HPLC分离柱上的动态分布，并生成时间-放射性曲线，当所述放射性预警探头监测到的时间-放射性曲线达到峰值并开始下降，同时所述放射性产品探头监测到的时间-放射性曲线开始直线上升时，提示目标产物的出现。
2.如权利要求1所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述的HPLC流动相采用含适量乙醇的水溶液。
3.如权利要求1所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述放射性预警探头设置在HPLC分离柱下2/3处。
4.如权利要求1所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述产品收集模块包括由单向阀和中和液组成的在线稀释中和系统，在线稀释中和系统与产品收集瓶连接。
5.如权利要求1或4所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述产品收集模块包括带有计时功能的产品收集阀门，根据收集时间估算产品体积和放射性浓度。
6.如权利要求1或4所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述产品收集模块设有在线无菌滤膜完整性检测系统，由加压装置和压力监测装置组成，根据气体压力和压力维持时间判断无菌滤膜的完整性。
7.如权利要求1所述的临床型单管氟-18多功能模块设备，其特征在于，所述的氟-18离子捕获及释放模块包括QMA柱、若干阀门、试剂瓶、反应管，QMA柱和若干阀门集成在一体一次性卡套上，试剂瓶和反应管与卡套插接，一次性使用。
8.一种采用权利要求1-7中任意一项所述的多功能模块设备合成放射性药物的工艺，包括：
(1)将氟-18离子从加速器传到氟-18离子捕获及释放模块的QMA柱上；
(2)用淋洗液将QMA柱上的氟-18离子淋洗入反应管，并加热除水；
(3)向反应管中加入药物前体，进行亲核反应；
(4)向反应管中加入可供静脉注射的HPLC流动相，并将反应管中的混合液通过HPLC分离柱进行分离纯化；
(5)对HPLC分离柱上的放射性进行监测，当所述放射性预警探头监测到的时间-放射性曲线达到峰值并开始下降，同时所述放射性产品探头监测到的时间-放射性曲线开始直线上升时，打开收集阀门，使产品从HPLC分离柱流出；
(6)向产品中加入稀释中和液，并经无菌滤膜过滤，得到可供静脉注射的放射性药物；
(7)根据中和液加入后阀门上的压力曲线，在线监测无菌滤膜的完整性。
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