CN115521276B - 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115521276B
CN115521276B CN202211479508.5A CN202211479508A CN115521276B CN 115521276 B CN115521276 B CN 115521276B CN 202211479508 A CN202211479508 A CN 202211479508A CN 115521276 B CN115521276 B CN 115521276B
Authority
CN
China
Prior art keywords
faa
solution
compound
anhydrous acetonitrile
mobile phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211479508.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115521276A (zh
Inventor
查智豪
张祥松
吴仁博
刘建波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Original Assignee
First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University filed Critical First Affiliated Hospital of Sun Yat Sen University
Priority to CN202211479508.5A priority Critical patent/CN115521276B/zh
Publication of CN115521276A publication Critical patent/CN115521276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115521276B publication Critical patent/CN115521276B/zh
Priority to US18/201,806 priority patent/US20240182381A1/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/0412—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K51/0427—Lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供一种F‑18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的（4R,5R）[18F]FAA是手性纯的放射性化合物，本发明亦提供了另外三种手性纯的[18F]FAA结构式。本发明提供手性纯的放射性探针（4R,5R）[18F]FAA，显示出独特的肿瘤诊断效率和与AA相似的分布，可用于肿瘤的早期诊断、病理研究，评估病程发展、疗效评价。

Description

一种F-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及新型的放射性核素标记探针及其制备方法，尤其涉及一种F-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
L-抗坏血酸（AA）被认为具有抗肿瘤作用并进行临床研究，但是并非对所有肿瘤都有效，需要寻求精准筛选工具甄别出对AA敏感的肿瘤。分子成像技术可以提供一种在细胞或者亚细胞水平有效监测生物分子的非入侵性方法，是一种可视化的精准筛选工具。在现有的分子成像技术中，正电子断层发射成像（PET）被认为是一种理想的工具。近年来人们应用放射性核素（18F、125I、131I、11C、14C）标记技术研究了与AA结构类似的相关化合物，18F标记的AA结构类似物则是很好的PET分子探针。
Rumsey等人的研究表明，AA及其类似物在细胞中装运的结构要求之一是五元还原环的C-4位具有S-绝对构型，而C-2和C-3位没有被取代。通过对5-O-（4-[125I]碘苄基）-L-抗环血酸研究发现，在AA上的C-5位引入一个大的取代基，如碘苄氧基，其化合物并不能很好保持AA本身在体内特有的分布特性。而在AA的C-6位引入18F、131I等放射性同位素，显像显示其在啮齿动物的肾上腺等组织器官中显示出如预期的分布，因此表明C-6位点引入的取代基化合物适合作为放射性示踪剂。由于6-卤代-L抗坏血酸在原子坐标、键长和角度、氢坐标、各向异性和各向同性位移参数等方面与天然AA高度相似。放射化学合成的18F标记的6-卤代-L-抗坏血酸为可视化研究AA在体内、体外的作用过程提供生化功能均与AA高度类似的正电子示踪剂。
与AA类似的正电子示踪剂 [18F]6-F-抗坏血酸（[18F]DFA）的合成方法国外已有报道，其标记方法存在标记时间长（90 min），效率不高（4.9-15.6%）的缺陷。另外，文献显示已报到的分子探针[18F]DFA分子结构中C-6位的手性并未分开，表明[18F]DFA是具有多种构型的混合物，因而其生物性能与手性纯的抗坏血酸也有不同。文献表明[18F]DFA标记产率较低，且在小鼠体内生物性能一般，故而并未有自动化制备报道，也未有后续的临床试验。
发明内容
本发明制备了手性纯的L-抗坏血酸18F标记物 （4R, 5R）[18F]FAA以及其他3个手性纯的旋光异构体，并在All-in-one自动化合成装置上完成F-18标记，标记产率30%左右（未经矫正）。临床前生物数据显示（4R, 5R）[18F]FAA在荷瘤小鼠体内有一定的肿瘤摄取。临床研究数据表明：（4R, 5R）[18F]FAA在肾癌以及肠癌患者中肿瘤放射性摄取一般，但出乎意料的是，（4R, 5R）[18F]FAA检测甲癌以及肺癌效果极佳，肿瘤原发灶以及转移灶摄取均非常高。
本发明采用两步法标记合成手性纯的L-抗坏血酸类似物放射性化合物（4R, 5R）[18F]FAA，使其能用于研究AA在人体内分布、肿瘤诊断以及辐射计量学。
本发明提供的一种手性纯的L-抗坏血酸类似物放射性化合物（4R, 5R）[18F]FAA，其具有式（Ⅰ）所示的结构式：
Figure 316387DEST_PATH_IMAGE001
本发明还提供了（4R, 5R）[18F]FAA其他三种构型，如式（Ⅲ）所示：
Figure 642677DEST_PATH_IMAGE002
本发明的再一方面提供了上述的手性纯的L-抗坏血酸类似物放射性化合物（4R,5R）[18F]FAA的制备方法，包括：
Figure 527456DEST_PATH_IMAGE003
1) 将式Ⅱ所示化合物a溶于无水乙腈中，得到含前体的无水乙腈；
2）将含前体的无水乙腈与18F的K2.2.2/K2CO3固体混合后，于80℃下加热10min，110℃下以氮气吹干溶剂，然后，向反应瓶中加入四氢呋喃以及浓酸，110℃，加热反应10分钟，得到标记溶液；所述四氢呋喃：浓酸=1：1；所述浓酸为浓硫酸或浓盐酸；
3）反应结束后，以冰水浴冷却至0℃，向所述标记溶液中加入1N的氢氧化钠溶液，直至pH值为3-4之间，或与 PBS混合，得到混合溶液；
4）将所述混合溶液利用氧化铝固相萃取柱和/或半制备柱子分离即得；所述分离时以pH 值 3.6、50 mM醋酸钠溶液为流动相，流速为3mL/min。
在根据本发明的一个实施方案中，制备过程是通过手动或基于AllinOne模块自动化完成的。
在根据本发明的一个实施方案中，步骤1）中以mg：mL计，化合物a：无水乙腈=20：3。
在根据本发明的一个实施方案中，所述18F的K2.2.2/K2CO3固体是经过QMA固相萃取小柱吸附18F后，再以淋洗液淋所述QMA固相萃取小柱收集得到18F的K2.2.2/K2CO3溶液，再经加热、氮气流、无水乙腈共沸蒸干后得到的；所述淋洗液是将10mg K2.2.2和1.8mg K2CO3溶于0.84 mL无水乙腈及0.16mL水中，配制得到的；以mg:mg:mL:mL计，所述K2.2.2：K2CO3：无水乙腈：水=250：45：21：4。
在根据本发明的一个实施方案中，还包括得到（4R, 5R）[18F]FAA后在带放射性检测器的高效液相色谱（radio-HPLC）中测定纯度。
在根据本发明的一个实施方案中，所述测定纯度包括：
第一流动相为0.1%三氟乙酸的水溶液，第二流动相为乙腈溶液，梯度洗脱条件：0~15 min，95%的第一流动相+5%第二流动相；流动相的流速为1 mL/min。
本发明进一步提供了一种用于诊断或检测用途的组合物，其包含上述的 [18F]FAA化合物。
本发明进一步提供了上述的 [18F]FAA化合物在制备用于追踪L-抗坏血酸在人体内分布、肿瘤诊断或辐射计量学中的试剂或药物中的应用。
本发明的另一方面提供了上述手性纯AA类似物放射性化合物（4R, 5R）[18F]FAA，在研究AA在人体的分布、肿瘤的诊断及辐射计量学等方面的应用。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明提供的放射性探针（4R, 5R）[18F]FAA，是AA的类似物，是手性纯化合物，可用于研究AA在人体内分布的研究、肿瘤的诊断、辐射计量学等方面。
附图说明
图1为根据本发明实施例2实施案例2的自动化合成装置结构示意图。
图2为根据本发明实施例2制备的半制备产品的HPLC图谱。
图3为根据本发明实施例2制备的合成产品（4R, 5R）[18F]FAA的HPLC图谱。
图4为根据本发明实施例2、3的（4R, 5R）[19F]FAA 的HPLC图谱。
图5为根据本发明实施例3的（4R, 5R）[19F]FAA的合成路线图。
图6为本发明实施例4中荷瘤鼠瘤内注射动态显像及延迟显像显像图。
图7为本发明实施例4中荷瘤鼠尾静脉注射静态显像图。
图8为本发明实施例5中不同肿瘤患者的PET/CT显像图。
图9为本发明实施例5中患者甲癌术后全身多发转移的动态PET/CT显像图。
图10为本发明实施例6中主要器官的平均时间-活性曲线。
图11为本发明实施例7中主要器官的（4R, 5R）[18F]FAA停留时间表。
图12为本发明实施例7中主要器官的辐射剂量估算表。
附图标记说明
1-18 第一-十八三通阀 19-25 第一-七电磁阀
26 三通电磁阀 27 18F传输管开关
28 18O水收集瓶 29 带加热功能的反应器
30 无菌产品瓶 31 废液瓶
32 无菌滤膜 33 通气滤膜
34 QMA固相萃取小柱 　 35 辅助加载试剂瓶试剂的注射器
36 氧化铝固相萃取小柱 37 HPLC系统
38 加载18F离子的注射筒 39 HPLC中的半制备柱
40 HPLC中的六通阀
A 加载K2.2.2/K2CO3溶液的注射器 B 装载缓冲溶液的缓冲瓶
C 装载前体的试剂瓶 D 装载四氢呋喃和浓盐酸的试剂瓶
E 装载VitC的试剂瓶 F 水袋
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
术语和定义
ACN，Anhydrous Acetonitrile，无水乙腈
PBS，phosphate buffer saline，磷酸缓冲盐溶液
反应式
Figure 106074DEST_PATH_IMAGE003
实施例1：（4R, 5R）[18F]FAA的手动制备
将2毫克前体即式(Ⅱ)中所示的化合物a溶于0.3毫升ACN中；将10mg K2.2.2和1.8mg K2CO3溶于0.84 mL ACN及0.16mL水中，配成淋洗液；99mg 醋酸钠、1.429克醋酸溶于500 mL水中获得pH 值为3.6的50 mM醋酸钠溶液；用10ml 1M NaHCO3及10ml ddH2O激活 QMA柱；将18F-溶液过QMA，再以淋洗液淋QMA，收集洗脱液，110℃下以氮气吹干溶剂，加入1 mL无水乙腈，并于相同条件下除去溶剂，重复2次，含前体的无水乙腈加入标记反应瓶内，80℃下加热10min，110℃下以氮气吹干溶剂，向反应瓶中加入0.3毫升四氢呋喃以及0.3毫升浓硫酸，110℃，加热10分钟，冰水浴冷却至0℃，向标记溶液中加入1N的氢氧化钠溶液，直至pH值为3-4之间，混合溶液利用半制备柱子分离，流动相即为50 mM醋酸钠溶液，pH 值 3.6。
实施例2 ：（4R, 5R）[18F]FAA的自动化制备
在如图1所示的AllinOne模块上合成（4R, 5R）[18F]FAA，由加速器生产的含放射性18F-离子通过氮气传到QMA固相萃取小柱34上，由加载K2.2.2/K2CO3溶液的注射器（A）注入K2.2.2/K2CO3溶液将18F-从QMA 固相萃取小柱34上淋到带加热功能的反应器29中，在开放条件下加热蒸发除去水分。
通过装载前体的试剂瓶（C）将0.6 mL 含有3mg环硫酸酯化合物1的乙腈溶液加入带加热功能的反应器29中，加热到110℃反应10min。
开放条件下蒸发除去乙腈，加入0.6 mL四氢呋喃和浓盐酸(V:V=1:1)在110℃反应10min。通过装载缓冲溶液的缓冲瓶(B)向带加热功能的反应器29中加入PBS，将混合液过氧化铝固相萃取小柱36后传输至HPLC中的半制备柱39上分离，分离柱为C18柱，流动相为乙酸钠和冰乙酸的混合溶液，流速3mL/min，半制备效果图见图2，最高的放射性峰为目标产物，收集此峰的液体至无菌产品瓶30，即可获得高纯度、高比活度的产物。
通过装载VitC的试剂瓶E向纯化产物中加入vitC抗氧化，过无菌滤膜32即可得产品。制备用时为40min，合成效率为30%。合成产品的HPLC结果见图3，保留时间为9.317min，纯度>95%。（4R, 5R）[18F]FAA的冷化合物（4R, 5R）[19F]FAA的HPLC结果分析见图4，其保留时间为9.206min。产品与（4R, 5R）[19F]FAA在HPLC上的保留时间基本一致，证明合成产品确实为（4R, 5R）[18F]FAA。
实施例3 ：（4R, 5R）[19F]FAA的合成
合成线路图如图5所示。化合物2：将化合物1（5 g，17 mmol）溶于50 mL无水二甲基甲酰胺，向混合溶液中依次加入碘甲烷（4.8 g，34 mmol）以及碳酸钾（3.5 mg，25.5 mmol）。室温下反应过夜后，加入300 mL乙酸乙酯，用水（50 mL × 2）以及饱和食盐水（50 mL）洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体杂质。利用旋转蒸发仪减压除去滤液中的有机相，用乙酸乙酯/石油醚（v/v，2/8）过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到4 g淡黄色油状物（产率：82%）。
化合物3：将化合物2（2 g，6.9 mmol）溶于20 mL无水二甲基甲酰胺，向混合溶液中加入醋酸铜（20 mg，2 mmol）。加热回流30分钟。冷却至室温后，利用旋转蒸发仪减压除去溶剂，用乙酸乙酯/石油醚（v/v，7/3）过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到1.1 g淡黄色油状物（产率：64%）。
化合物4：将化合物3（500 mg，2 mmol）溶于10 mL吡啶中，向混合液中加入 对甲基苯磺酰氯 （380 mg， 2 mmol），室温下搅拌2小时。旋转蒸发仪减压除去有机相，用乙酸乙酯/石油醚（v/v，3/7）过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到506 mg淡黄色油状物（产率：63%）。
化合物5：将化合物4（500 mg，1.24 mmol）溶于10 mL无水二氯甲烷，向混合溶液中依次加入3,4-二氢吡喃酮（210 mg，2.5 mmol）以及吡啶对甲苯磺酸盐（62 mg，0.25 mmol）。室温下反应过夜后，利用旋转蒸发仪减压除去有机相，用乙酸乙酯/石油醚（v/v，2/8）过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到337 mg淡黄色油状物（产率：56%）。
化合物6：将化合物5（100 mg，0.21 mmol）溶于5 mL四氢呋喃中，向混合溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（1M，0.5 mL）室温下搅拌过夜。随后加入5毫升40%的硫酸，加热回流2小时。冷却至室温后，利用乙酸乙酯萃取（10 mL × 3），合并有机相，利用旋转蒸发仪减压除去有机溶剂，用二氯甲烷/甲醇/醋酸（v/v/v，6/1/1）过硅胶柱分离，收集目标组分，减压除去溶剂，得到12 mg淡黄色油状物（产率：31%）。
实施例4 ：（4R, 5R）[18F]FAA用于不同注射方式荷瘤小鼠micro-PET/CT动态显像
建立HCT8异种移植瘤裸鼠模型，麻醉荷瘤鼠后瘤内注射后进行动态显像：1ml注射器针取0.1 mL（约100μCi）加/不加过饱和抗坏血酸钠的用生理盐水稀释自动化制备所得的溶液，用自动注射泵给模型裸鼠予瘤内注射0.1mL/min，行动态1h microPET/CT显像。进行延迟显像：注射2h后行静态显像。
麻醉荷瘤鼠后尾静脉注射后1小时后行micro-PET/CT静态显像。荷瘤鼠瘤内注射动态显像及延迟显像显像图如图6所示。荷瘤鼠尾静脉注射静态显像图如图7所示。
瘤内注射动态显像中显像剂（4R, 5R）[18F]FAA在肿瘤中聚集，经过肿瘤组织吸收进入全身循环，经肝脏、肾脏排泄，加过饱和抗坏血酸钠能明显抑制肝脏中（4R, 5R）[18F]FAA的代谢，注射后5min加/不加过饱和抗坏血酸钠肿瘤的SUVmax（%ID/g）分别为165、88。经瘤内加/不加过饱和抗坏血酸钠、尾静脉注射（4R, 5R）[18F]FAA 1h后显像小鼠肿瘤的SUVmax（%ID/g）分别为45、34、6.3。不加过饱和抗坏血酸钠瘤内注射（4R, 5R）[18F]FAA后2h延迟显像小鼠肿瘤的SUVmax（%ID/g）为35。（4R, 5R）[18F]FAA在肿瘤中表现出高摄取，是良好的肿瘤示踪剂。抗坏血酸钠能显著抑制（4R, 5R）[18F]FAA在肝脏中的代谢，但只能部分抑制肿瘤的摄取，说明瘤内注射（4R, 5R）[18F]FAA是经过弥散作用和转运体的转运进入肿瘤细胞的，瘤内注射的方式或能通过弥散作用增加AA到达肿瘤细胞中的剂量和滞留时间。
实施例5：（4R, 5R）[18F]FAA用于肿瘤患者PET/CT动态显像
6名患有不同肿瘤的患者在接受PET/CT扫描之前禁食至少6小时并排尿，在注射（4R, 5R）[18F]FAA（平均448±113 MBq）后约5、13、30、45和60分钟，使用uMI 780扫描仪（United Imaging Healthcare）或Discovery MI扫描仪（GE Healthcore）对每位参与者进行五次连续全身动态PET/CT扫描。uMI 780扫描仪的CT采集参数为120 kV、智能100-200mAs、探测器覆盖范围40mm、间距0.9875、切片厚度1.0mm和旋转时间0.5s。PET发射扫描时间为每个床位1.5分钟，6个床位覆盖扫描范围。最后，通过正则化有序子集期望最大化算法（R-OSEM，UNITED IMAGING）重建PET图像，并使用ACCT图像进行衰减校正。Discovery MI扫描仪的CT采集参数为120 kV、智能120-180mA、探测器覆盖范围40mm、切片厚度0.625 mm、节距和速度0.984:1、39.37和旋转时间0.6s。PET发射扫描时间为每个床位1分钟，6至8个床位覆盖扫描范围。最后，通过贝叶斯惩罚似然（BPL）重建算法（Q.clear，GE Healthcare）重建PET图像，并使用ACCT图像进行衰减校正。在最后一次PET/CT扫描后收集尿样，并评估尿液总放射性。
不同肿瘤患者的PET/CT显像图如图8所示。患者甲癌术后全身多发转移的动态PET/CT显像图如图9所示。肿瘤与背景的良好对比导致了良好的肿瘤成像，除6例肝转移外，6例患者的（4R, 5R）[18F]FAA检测到2例原发性病灶和168例转移。所有肿瘤病变中（4R, 5R）[18F]FAA的平均SUVmax为6.89±3.82（范围1.62-22.85，中位数6.07）。肿瘤病变中（4R, 5R）[18F]FAA的放射性摄取随时间快速而稳定地增加。（4R, 5R）[18F]FAA在人体内使用是安全的，在肿瘤中表现出高摄取。
实施例6：人体内生物分布
对于6组通过实施案例5得到的图像，在第一个时间点的全身图像中描绘ROI，并复制到随后的时间点扫描中，以确定每个源器官中的累积放射性活度，必要时手动调整生殖器官体积。主要来源器官包括大脑、甲状腺、肺、心壁、肝脏、胆囊、胃、肾上腺、肾脏、胰腺、脾脏、子宫（仅限女性）、睾丸（仅限男性）和骨髓。生物分布分析包括肌肉，吸收剂量分析包括膀胱。脊椎ROI被绘制为红骨髓的替代物。从每个ROI导出时间-活性曲线，每个源器官的累积放射性表示为注射剂量的百分比（%ID）。
主要器官的平均时间-活性曲线如图10所示。结果显示所有受试者表现出相似的生物分布特征。在最早的成像时间点，大多数受试者在肝脏、肾上腺、肾脏、脉络丛、垂体和甲状腺中都有[18F]DFA的高摄取。除肾脏外，这些器官在注射（4R, 5R）[18F]FAA后1小时仍表现出高摄取。（4R, 5R）[18F]FAA在脾脏、肠道、唾液腺和骨髓中表现出中等摄取，随着时间的推移，示踪剂清除率缓慢。示踪剂主要通过肾脏排泄到膀胱，随着时间的推移，膀胱中的活性积累逐渐增加。在成像阶段，心脏、肌肉和大脑的摄取量一直很低。大多数器官的活性呈指数下降，可以用单指数或双指数函数拟合。（4R, 5R）[18F]FAA在人体中显示出与AA相似的生物分布模式，并在肿瘤中以适当的动力学表现出高摄取和滞留。
实施例7：辐射计量学
对于6组通过实施案例6得到的数据，通过单指数或双指数函数模型的曲线拟合，将停留时间计算为每个时间-活性曲线下的面积。膀胱的停留时间是通过从时间零点到最后一次发射扫描时间的时间-活动曲线的积分加上从最后一次扫描时间到无穷大（仅物理衰减）的函数的积分而产生的。随后，这些停留时间用于辐射吸收剂量计算。使用医用内部辐射剂量（MIRD）算法计算每个受试者的辐射吸收剂量。根据标准化Cristy Eckerman 70kg成年男性模型计算MIRD指定目标区域的吸收剂量，并根据国际放射防护委员会出版物中的组织加权因子评估有效剂量。
主要器官的（4R, 5R）[18F]FAA停留时间表如图11所示，辐射剂量估算表如图12所示。结果显示停留时间最长的器官是肝脏，为22.5±4.94E−02小时，然后是肺部（3.18±0.49 E−02小时），脾脏（2.19±1.59E−02小时），肾脏（1.77±0.53E−03 h）和膀胱壁（1.16±0.54E−03小时）。胸腺的停留时间最低（2.74±1.37E−05 h），全身停留时间为9.87±2.75E。吸收剂量最高的器官是肝脏（3.42±0.75E−02 mGy/MBq），脾脏（2.95±1.70E−02 mGy/MBq）、肾上腺（1.89±0.61E−02 mGy/MBq）和肾脏（1.87±0.38E−02mGy/MBq），最低的是脑（4.88±1.21E−03mGy/MBq）。平均全身吸收剂量为6.54±1.58E-03 mSv/MBq。平均有效剂量（ED）为1.68±0.36 E−02 mSv/MBq。（4R, 5R）[18F]FAA的全身吸收有效剂量与最广泛使用的PET示踪剂[18F]FDG（1.90±0.36 E-02 mSv/MBq）相似。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种放射性化合物（4R, 5R）[18F]FAA，其特征在于，具有式(I)所示的结构式：
Figure QLYQS_1
。
2.如权利要求1所述的放射性化合物（4R, 5R）[18F]FAA的制备方法，其特征在于，包括：
Figure QLYQS_2
1) 将式Ⅱ所示化合物a溶于无水乙腈中，得到含前体的无水乙腈；
2）将含前体的无水乙腈与18F的K2.2.2/K2CO3固体混合后，于80℃下加热10min，110℃下以氮气吹干溶剂，然后，向反应瓶中加入四氢呋喃以及浓酸，110℃，加热反应10分钟，得到标记溶液；所述四氢呋喃：浓酸=1：1；所述浓酸为浓硫酸或浓盐酸；
3）反应结束后，以冰水浴冷却至0℃，向所述标记溶液中加入1N的氢氧化钠溶液，直至pH值为3-4之间，或与PBS混合，得到混合溶液；
4）将所述混合溶液利用氧化铝固相萃取柱和/或半制备柱子分离即得；所述分离时以pH 值 3.6、50 mM醋酸钠溶液为流动相，流速为3mL/min。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备过程是通过手动或基于AllinOne模块自动化完成的。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以mg：mL计，化合物a：无水乙腈=20：3。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述18F的K2.2.2/K2CO3固体是经过QMA固相萃取小柱吸附18F后，再以淋洗液淋所述QMA固相萃取小柱收集得到18F的K2.2.2/K2CO3溶液，再经加热、氮气流、无水乙腈共沸蒸干后得到的；所述淋洗液是将10mg K2.2.2和1.8mgK2CO3溶于0.84 mL无水乙腈及0.16mL水中，配制得到的；以mg:mg:mL:mL计，所述K2.2.2：K2CO3：无水乙腈：水=250：45：21：4。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括得到（4R, 5R）[18F]FAA后在带放射性检测器的高效液相色谱中测定纯度。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述测定纯度包括：
第一流动相为0.1%三氟乙酸的水溶液，第二流动相为乙腈溶液，梯度洗脱条件：0~15min，95%的第一流动相、5%第二流动相；流动相的流速为1 mL/min。
8.一种用于诊断或检测用途的组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的（4R, 5R）[18F]FAA化合物。
9.如权利要求1 所述的（4R, 5R）[18F]FAA化合物在制备用于追踪L-抗坏血酸在人体内分布或肿瘤诊断中的试剂或药物中的应用。
CN202211479508.5A 2022-11-24 2022-11-24 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用 Active CN115521276B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211479508.5A CN115521276B (zh) 2022-11-24 2022-11-24 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
US18/201,806 US20240182381A1 (en) 2022-11-24 2023-05-25 F-18 labeled chiral pure derivative of hydroxyfuran, preparation method and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211479508.5A CN115521276B (zh) 2022-11-24 2022-11-24 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115521276A CN115521276A (zh) 2022-12-27
CN115521276B true CN115521276B (zh) 2023-03-10

Family

ID=84705022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211479508.5A Active CN115521276B (zh) 2022-11-24 2022-11-24 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20240182381A1 (zh)
CN (1) CN115521276B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4043937A (en) * 1975-05-03 1977-08-23 Hoffmann-La Roche Inc. Halogen derivatives of ascorbic acid and D-araboascorbic acid antioxidants
CN109922837A (zh) * 2016-11-08 2019-06-21 加利福尼亚大学董事会 用于临床应用的[f-18]fddnp的多剂量合成方法
CN112386949A (zh) * 2020-09-18 2021-02-23 派特（北京）科技有限公司 临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺
CN112807276A (zh) * 2021-01-26 2021-05-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用
US20210283095A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Harold E. Siess Detection and Treatment of Viral Diseases and Cancer
CN114736112A (zh) * 2022-06-14 2022-07-12 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种心肌代谢pet显像剂的制备方法及用途
CN114989166A (zh) * 2022-06-02 2022-09-02 中国人民解放军空军军医大学 肿瘤kras g12c突变靶向正电子示踪剂、制备方法及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4043937A (en) * 1975-05-03 1977-08-23 Hoffmann-La Roche Inc. Halogen derivatives of ascorbic acid and D-araboascorbic acid antioxidants
CN109922837A (zh) * 2016-11-08 2019-06-21 加利福尼亚大学董事会 用于临床应用的[f-18]fddnp的多剂量合成方法
US20210283095A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Harold E. Siess Detection and Treatment of Viral Diseases and Cancer
CN112386949A (zh) * 2020-09-18 2021-02-23 派特（北京）科技有限公司 临床型单管氟-18多功能模块设备及放射性药物合成工艺
CN112807276A (zh) * 2021-01-26 2021-05-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用
CN114989166A (zh) * 2022-06-02 2022-09-02 中国人民解放军空军军医大学 肿瘤kras g12c突变靶向正电子示踪剂、制备方法及应用
CN114736112A (zh) * 2022-06-14 2022-07-12 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种心肌代谢pet显像剂的制备方法及用途

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
6-Deoxy-6-fluoro-l-ascorbic acid: crystal structure and oxidative degradation;Janusz Madaj et al.;《Carbohydrate Research》;20001231;第329卷;第477-485页 *
Ascorbic acid analogue 6-Deoxy-6-[ 18 F] fluoro- L -ascorbic acid as a tracer for identifying human colorectal cancer with SVCT2 overexpression;Peng He et al.;《Translational Oncology》;20210531;第14 卷;第1-8页 *
Fumihiko Yamamoto et al..Positron Labeled Antioxidants: Synthesis and Tissue Biodistribution of 6-Deoxy-6-[18F]fluoro-L-ascorbic Acid.《Applied Radiation and Isotopes》.1992,第43卷(第5期),第633-639页. *
Increased Tumoral Microenvironmental pH Improves Cytotoxic Effect of Pharmacologic Ascorbic Acid in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells;Zhoulei Li et al.;《Frontiers in Pharmacology》;20200930;第11卷;第1-12页 *
Peng He et al..Ascorbic acid analogue 6-Deoxy-6-[ 18 F] fluoro- L -ascorbic acid as a tracer for identifying human colorectal cancer with SVCT2 overexpression.《Translational Oncology》.2021,第14 卷第1-8页. *
Positron Labeled Antioxidants: Synthesis and Tissue Biodistribution of 6-Deoxy-6-[18F]fluoro-L-ascorbic Acid;Fumihiko Yamamoto et al.;《Applied Radiation and Isotopes》;19921231;第43卷(第5期);第633-639页 *
Positron-Labeled Antioxidant 6-Deoxy-6-[18F]Fluoro-L-Ascorbic Acid: Increased Uptake in Transient Global Ischemic Rat Brain;Furnihiko Yumumoto et al.;《Nuclear Medicine &a Biology》;19961231;第23卷;第479-486页 *
Synthese und Eigenschaften von 6-Desoxy-6-halogen-Derivaten der L-Ascorbinsaure;Joseph Kiss et al.;《Helvetica Chimica Acta》;19800917;第63卷;第1728-1739页 *
Zhoulei Li et al..Increased Tumoral Microenvironmental pH Improves Cytotoxic Effect of Pharmacologic Ascorbic Acid in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells.《Frontiers in Pharmacology》.2020,第11卷第1-12页. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20240182381A1 (en) 2024-06-06
CN115521276A (zh) 2022-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yao et al. Infection imaging with 18F-FDS and first-in-human evaluation
CN107353323B (zh) Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用
CA2849278C (en) Radioactive fluorine-labeled 2-nitroimidazole derivatives
CN111592584A (zh) Her2亲和体和诊疗核素标记物及其制备方法与应用
CN108434468B (zh) 一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用
WO2006053785A1 (en) Radiolabelled quinoline-based ligands for the 5-ht6 receptor functionality
WO2020253824A1 (zh) 一种18f标记的氟吡啶甲酰甘氨酸及其制备方法和应用
Brandau et al. Structure distribution relationship of iodine-123-iodobenzamides as tracers for the detection of melanotic melanoma
CN115521276B (zh) 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
CN113444146A (zh) 靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备pet显像剂中的应用
CN115286693A (zh) 针对癌胚抗原相关细胞黏附分子ceacam6的肿瘤靶向肽及其应用
CN113861254B (zh) 一种肿瘤PET显像剂68Ga-NOTA-ADG及其制备方法和应用
CN114075268A (zh) 靶向her2的亲和体及其应用
CN113368264B (zh) 放射性标记肉桂霉素，其制备方法及其用途
CN114853851B (zh) 靶向pd-l1多肽探针及其在制备pet显像剂中的应用
CN114805109B (zh) 氟[18f]沙芬酰胺的高效制备方法及pet显像剂应用
CN105611948A (zh) 对于癌症治疗效果的诊断剂
CN113372413B (zh) 一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途
CN112250680B (zh) 一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用
CN109438265B (zh) 一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用
CN109091681B (zh) [18f]三氟甲基含硫氨基酸类pet显像剂及其制备方法和应用
CN109796465B (zh) 靶向pet显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途
CN118324791A (zh) 含硼化合物及其制备方法和应用
EP3903831A1 (en) Magnetic resonance imaging drug containing a deuterated natural branched-chain amino acid, and diagnostic method using said drug
CN115850371A (zh) 一种靶向dr5的多肽类pet显像剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant