CN114736112A - 一种心肌代谢pet显像剂的制备方法及用途 - Google Patents

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CN114736112A CN202210666003.3A CN202210666003A CN114736112A CN 114736112 A CN114736112 A CN 114736112A CN 202210666003 A CN202210666003 A CN 202210666003A CN 114736112 A CN114736112 A CN 114736112A
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Abstract

本申请提供了一种心肌代谢PET显像剂反式‑2‑(2‑(5‑(氟[18F])十三烷基)环丙基)乙酸（简称化合物Ⅰ）的制备方法及其用途。包括亲核取代反应：将经活化后的18F离子与含化合物Ⅰ叔丁酯前体的溶液混合，进行亲核取代反应，得到含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液；脱叔丁酯基反应：向上述化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液中加入酸性溶剂，进行脱叔丁酯基反应，得到含有化合物Ⅰ的产品。收率和标记率提高，放射化学纯度高。

Description

一种心肌代谢PET显像剂的制备方法及用途
技术领域
本申请属于化学制药技术领域，特别是涉及一种18F标记心肌代谢PET显像剂的制备方法及用途。
背景技术
作为当今生物医学工程领域最先进的成像技术，分子医学影像技术是应用影像学的方法对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究，在分子水平上对生物体生理、病理的变化进行实时、动态、在体、无创的成像技术。它是研究靶向性、特异性分子探针及治疗药物的关键、核心技术。多模态分子影像技术可实现不同影像设备的优势互补，使获取的影像结果更精确、更可靠。临床实践已证明，多模态分子医学影像设备在重大疾病的早诊早治、治疗方案的制定、治疗效果的验证与评估中发挥着重要作用。
正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography，PET)设备主要是功能成像，它由一个PET成像装置和注射到病人血液中的放射性示踪剂组成。一种经常使用的放射性示踪剂是氟代脱氧葡萄糖(Fluoro-deoxy-glucose，FDG)，它是一种由一个简单的糖和少量的放射性氟合成的化合物，人体注射[18F]FDG后，其会在体内的组织和器官中蓄积，与此同时，18F会进行衰变，发射出一个正电子，正电子发生湮灭反应，产生一对反向运动的光子，其能量为511KeV。PET设备能够检测到这些光子，并记录下这一对光子的信息，通过这些信息，还原正电子在体内湮灭的位置，从而得到[18F]FDG在人体内的分布图。
然而18F-FDG在以葡萄糖代谢为能量底物的脑肿瘤显像、肿瘤与炎症的鉴别诊断等方面的临床应用中仍存在一些局限性。
发明内容
本申请提供了一种可用于心脏影像的化合物Ⅰ的制备方法及其用途。
本申请技术方案如下：
1. 一种化合物Ⅰ的制备方法，包括：
亲核取代反应：将经活化后的18F离子与含化合物Ⅰ叔丁酯前体的溶液混合，进行亲核取代反应，得到含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液；
脱叔丁酯基反应：向上述化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液中加入酸性溶剂，进行脱叔丁酯基反应，得到含有化合物Ⅰ的产品。
其中，化合物Ⅰ为反式-2-(2-(5-(氟[18F])十三烷基)环丙基)乙酸；
化合物Ⅰ叔丁酯前体为反式-2-(2-(5-(甲磺酰氧基)十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯；
化合物Ⅰ叔丁酯为反式-2-(2-(5-氟[18F]十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯。
2. 根据项1所述的制备方法，
在亲核取代反应中，
化合物Ⅰ叔丁酯前体（mg）/ 18F离子活度(Ci)比值范围为(0.2-5):1；
优选地，所述反应溶剂为非质子极性溶剂；
进一步优选地，所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基-2-丁醇中的一种或两种以上。
3. 根据项1所述的制备方法，
在脱叔丁酯基反应中，
所述酸性溶剂选自三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂、盐酸、甲酸中的一种，优选为三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂；
优选地，在三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂中，
相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸为0.1-1体积份；
进一步优选地，相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸为0.5-1体积份。4. 根据项1所述的制备方法，
在脱叔丁酯基反应中，
反应温度为30℃-100℃，优选为40℃-80℃。
5. 根据项1所述的制备方法，
在脱叔丁酯基反应中，
反应时间为1min-30min，优选为1min-15min。
6. 根据项1所述的制备方法，
在亲核取代反应之前，还包括18F离子制备步骤；
优选地，18F离子制备步骤还包括18F离子溶液制备、18F离子富集与洗脱、18F离子活化；
进一步优选地，
18F离子溶液制备：加速器制备18F离子溶液；
18F离子富集：将上述制备的18F离子溶液通过阴离子交换小柱富集；
18F离子洗脱：采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子；
18F离子活化：通过程序控制温度、氮气或惰性气体气流吹干溶剂，活化18F离子，得到活化后的18F离子。
7. 根据项6所述的制备方法，
在18F离子溶液制备步骤中，
将含18O的水传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含18O的水，生产出含18F离子的溶液；
优选地，所述18F起始活度为0.09Ci-4.4Ci。
8. 根据项6所述的制备方法，
在18F离子富集中，
阴离子交换小柱为QMA小柱，即四烷基铵盐阴离子交换小柱。
9. 根据项6所述的制备方法，
在18F离子洗脱步骤中，
穴醚用量为2mg-20mg，碱金属用量为0.5mg-10mg；
优选地，所述穴醚为4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六烷（Kryptofix-2.2.2，氨基聚醚），所述碱金属盐为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KHCO3、NaHCO3中的一种或两种以上；
进一步优选地，所述催化剂溶液选自乙腈/水混合溶剂体系，其中乙腈与水的体积比为(0.2-10):1。
10. 根据项6所述的制备方法，
在18F离子活化步骤中，
活化温度为80℃-130℃；
程序控制温度包括如下步骤： 100-120℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发60-120s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发150-200s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-60～-100mbar，蒸发10-30s； 100-120℃，氮气正压800-1200mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发80-120s； 80-100℃，氮气正压400-600mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发100-120s； 80-100℃，氮气正压600-900mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发10-20s。
11. 根据项1所述的制备方法，
对含有化合物Ⅰ的产品利用高效液相色谱进行纯化，其中色谱柱为C18 OBD色谱柱，流动相为乙腈与水的混合溶剂体系，收集含化合物Ⅰ的洗脱液；
优选地，稀释上述含化合物Ⅰ的洗脱液，然后通过Sep-Pak C18小柱后富集，纯化后的化合物Ⅰ富集于C18小柱。用无水乙醇淋洗C18小柱至氯化钠注射液中，得到化合物Ⅰ液体组合物。
12. 根据项11所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤中，
在所述流动相中，乙腈与水的体积比为(3-6):1；
优选地，所述色谱柱为XBridge BEH C18 OBD Prep column；
进一步优选地，所述流速为3mL/min-6mL/min。
13. 根据项1-12任一项所述方法制备的化合物Ⅰ在用于心肌代谢PET显像剂中的应用。
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
（1）本申请通过优化实验工艺方案，提高起始18F离子的放射性活度下减少了反应时间，提高了标记率和收率，得到化合物Ⅰ产品。工艺参数与工艺流程明确具体，可适用于大批量活度生产，满足了自动化需求。
（2）提高每步反应效率，提高收率。
（3）优化了制备工艺，简化了时间，提高了产品的放射化学纯度和稳定性。
具体实施方式
化合物Ⅰ，名称为反式-2-(2-(5-(氟[18F])十三烷基)环丙基)乙酸，化学结构式为：
Figure 7916DEST_PATH_IMAGE001
化学式为：C18H33 18FO2
分子量为：299.46
在本申请中，18F标记心肌代谢PET显像剂指化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ叔丁酯前体，化学名称为反式-2-(2-(5-(甲磺酰氧基)十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯，化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
化学式为：C23H44O5S
分子量为：432.66
化合物Ⅰ叔丁酯，化学名称为反式-2-(2-(5-氟[18F]十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯，化学结构式为：
Figure 518531DEST_PATH_IMAGE003
化学式为：C22H41 18FO2
分子量为：355.57
化合物Ⅰ甲酯前体，化学名称为反式-2-(2-(5-(甲磺酰氧基)十三烷基)环丙基)乙酸甲酯，化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
化学式为：C20H38O5S
分子量为：390.58
氨基聚醚(K222)为具有穴状空腔的三桥冠醚分子，是典型的氮杂穴醚，为穴醚的一种。氮杂穴醚由于其独特的配位特性，能很好地选择络合过渡金属和重金属的阳离子，得到的络合物更加稳定，并且还具有亲脂性和亲水性，因此具有较好的研究前景。
现有技术中，氨基聚醚(K222)的经典合成方法是Lehn等提出的高度稀释法，是典型的非模板离子合成法之一，具体步骤为，将原料1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷和1,8-二酰氯-3,6-二氧杂辛烷溶于大量的苯溶剂中，并加热反应8h，然后通过四氢铝锂还原反应24h，再通过柱层析分离和重结晶得到氨基聚醚(K222)。该方法需要大量的溶剂，如苯，合成路线长，操作繁杂，收率较低，经济效益不高。除了高度稀释法，氨基聚醚(K222)的另一经典合成方法是Kulstad和Malmsten提出的利用Na2CO3等为模板在乙腈中得到氨基聚醚(K222)的碘化钠配合物，然后通过树脂来进行解络，得到氨基聚醚(K222)的合成方法。其具体步骤为，将原料1,2-二(2-碘乙氧基)乙烷和苄胺在乙腈溶液中回流反应3天，然后通过后处理得到中间体，该中间体用丙酮重结晶，过滤后得到NaI的络合物，该络合物在酸性条件下，分别通过阳离子交换树脂和阴离子交换树脂进行解络合制备得到氨基聚醚(K222)。该方法设备简单，溶剂用量少，反应条件较为温和。但是，申请人经过研究发现，通过离子交换树脂进行解络的方法，当钠离子的含量降低到一定量时，解络合就无法进行下去，产率较低。
本申请提供了一种化学物I的制备方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
有保护基团（如叔丁酯基保护羧基、叔丁氧羰基保护氨基等）的反应，均采用两步法进行。
本申请提供了一种化合物Ⅰ的制备方法，包括：
亲核取代反应：将经活化后的18F离子与含化合物Ⅰ叔丁酯前体的溶液混合，进行亲核取代反应，得到含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液；
脱叔丁酯基反应：向上述化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液中加入酸性溶剂，进行脱叔丁酯基反应，得到含有化合物Ⅰ的产品。
在本申请的一些实施方式中，在亲核取代反应中，化合物Ⅰ叔丁酯前体（mg）/ 18F离子活度(Ci)比值范围为(0.2-5):1，
其中，化合物Ⅰ叔丁酯前体（mg）/ 18F离子活度(Ci)比值可以为0.2:1、0.3:1、0.5:1、0.7:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在亲核取代反应中，所述反应溶剂为非质子极性溶剂；进一步优选地，所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基-2-丁醇中的一种或两种以上。
在本申请的一些实施方式中，在脱叔丁酯基反应中，所述酸性溶剂选自三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂、盐酸、甲酸中的一种，优选为三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂。
在本申请的一些实施方式中，在三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂中，相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸为0.1-1体积份；优选地，相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸为0.5-1体积份；
例如，相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸可以为0.1体积份、0.2体积份、0.3体积份、0.4体积份、0.5体积份、0.6体积份、0.7体积份、0.8体积份、0.9体积份、1体积份或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在脱叔丁酯基反应中，反应温度为30℃-100℃，优选为40℃-80℃；
其中，在脱叔丁酯基反应中，反应温度可以为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在脱叔丁酯基反应中，反应时间为1min-30min，优选为1min-15min；
其中，在脱叔丁酯基反应中，反应时间可以为1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min、30min或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在亲核取代反应之前，还包括18F离子制备步骤；优选地，18F离子制备步骤还包括18F离子溶液制备、18F离子富集与洗脱、18F离子活化。
在本申请的一些实施方式中，18F离子溶液制备：加速器制备18F离子溶液；18F离子富集：将上述制备的18F离子溶液通过阴离子交换小柱富集；18F离子洗脱：采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子；18F离子活化：通过程序控制温度、氮气或惰性气体气流吹干溶剂，活化18F离子，得到活化后的18F离子。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子溶液制备步骤中，将含18O的水传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含18O的水，生产出含18F离子的溶液。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子富集中，阴离子交换小柱为QMA小柱，即四烷基铵盐阴离子交换小柱。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子洗脱步骤中，穴醚用量为2mg-20mg，碱金属用量为0.5mg-10mg。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子洗脱步骤中，所述穴醚为4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六烷（Kryptofix-2.2.2，氨基聚醚），所述碱金属盐为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KHCO3、NaHCO3中的一种或两种以上。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂溶液选自乙腈/水混合溶剂体系，其中乙腈与水的体积比为(0.2-10):1。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子活化步骤中，活化温度为80-130℃；程序控制温度包括如下步骤： 100-120℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发60-120s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发150-200s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-60～-100mbar，蒸发10-30s； 100-120℃，氮气正压800-1200mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发80-120s； 80-100℃，氮气正压400-600mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发100-120s； 80-100℃，氮气正压600-900mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发10-20s。
在本申请的一些实施方式中，对含有化合物Ⅰ的产品利用高效液相色谱进行纯化，其中色谱柱为C18 OBD色谱柱，流动相为乙腈与水的混合溶剂体系，收集含化合物Ⅰ的洗脱液；
在本申请的一些实施方式中，稀释上述化合物Ⅰ的洗脱液，然后通过Sep-Pak C18小柱后富集，纯化后的化合物Ⅰ富集于C18小柱。
在本申请的一些实施方式中，无水乙醇淋洗C18小柱至氯化钠注射液中，得到化合物Ⅰ液体组合物。
在本申请的一些实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中，在所述流动相中，乙腈与水的体积比为(3-6):1；
其中，乙腈与水的体积比可以为3:1、4:1、5:1、6:1或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中，所述色谱柱为XBridgeBEH C18 OBD Prep column。
在本申请的一些实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中，所述流速为3mL/min-6mL/min；
其中，所述流速可以为3mL/min、4mL/min、5mL/min、6mL/min或其之间的任意范围。
本申请还提供了上述化合物Ⅰ在用于心肌代谢PET显像剂中的应用
本申请采用化合物Ⅰ叔丁酯前体进行反应，使得产率提高至15%以上，生产时间由100min左右缩短至了80min左右。在本制备方法中，反应由化合物Ⅰ甲酯前体更换为化合物Ⅰ叔丁酯前体，提高了亲核取代反应的标记率；缩短流程，亲核取代反应之后先不纯化，直接进行脱叔丁酯基反应，简化了亲核取代反应的纯化时间。脱叔丁酯基反应使用三氟乙酸/二氯甲烷体系，而不是LiOH/甲醇体系，提高了脱叔丁酯基反应的转化率；脱叔丁酯基反应完成后直接吹干溶剂，去除加酸中和及后面的乙醚萃取步骤，均能节约生产时间。本申请在亲核取代反应中，前体选用叔丁酯前体类型，相比于甲酯前体类型，化合物Ⅰ叔丁酯前体结构中叔丁基的空间位阻更大，对碱的稳定性更好，标记反应时不易脱落，后续脱保护可通过酸解快速完成，因此可得到更高的产率。
本申请中氟[18F]离子的用量由100mCi级别提高至4Ci级别。本申请制备方法可适用于更高的18F离子起标量。
现有技术中，化合物Ⅰ的制备方法中，使用LiOH/甲醇体系，脱保护反应完之后还要加入盐酸中和，然后乙醚萃取，极大的增加了制备时间；而使用三氟乙酸/二氯甲烷体系混合溶剂，可以在脱叔丁酯基反应完成后，直接用氮气吹干，就可以进行下一步的纯化，缩短了反应时间。
由于提高18F起标量后，无法使用手动标记操作，需要使用自动化合成设备进行。上述脱保护步骤使用的乙醚萃取步骤对于自动化合成设备较难实现，限制了其实际应用。
现有工艺中，采用Sep-Pak正相硅胶小柱进行纯化，小柱较短，理论塔板数小、分离度差，无法分离与化合物Ⅰ极性相近的杂质。
本申请中，在高效液相色谱纯化步骤中，选用C18键合硅胶反相色谱柱，优选XBridge BEH C18 OBD Prep column色谱柱，理论塔板数高，可以通过改变固定相种类、流动相的种类或比例、流速等调整分离效果，其分离效果好。
本申请中，在高效液相色谱纯化步骤中，流动相使用乙腈和水的混合体系，效果如下：1.乙腈和水互溶；2.乙腈的极性比水小很多，可以通过调整乙腈的比例使分离效果更好；3.乙腈的溶解性很好；4.乙腈对液相系统没有腐蚀性；5.乙腈的紫外吸收波长低，在低波长的检测中，能提供更平整的基线和更好的定量结果；6.乙腈的粘度低，对液相系统的压力要求低，适合快速高效的液相分析等。
在本申请中，18F起始活度又称为18F离子活度，是指启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水后，生产出含18F离子的溶液，利用活度计测定的18F离子活度。
在本申请中，18F起始活度是指利用启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水后，生产出含18F离子的溶液之后即可检测的浓度，即可检测是指本领域技术人员可以掌控的合理的检测时间，例如生产之后10分钟之内。此外，本领域技术人员可以理解，随着生产之后放置时间的变化，18F起始活度会有一定的变化，但通常误差范围在±10%的范围即可。
在本申请的一些实施方式中，所述18F起始活度为0.09Ci-4.4Ci；
其中，所述18F起始活度可以为0.09Ci、0.1Ci、0.5Ci、1Ci、1.5Ci、2Ci、2.5Ci、3Ci、3.5Ci、4Ci、4.4Ci或其之间的任意范围。
在本申请中，大批量是指高的总活度产品，一般可指超过1Ci即37GBq的总活度产品；
高活度浓度产品，一般可指超过50mCi/mL，即1850MBq/mL活度浓度产品。
在本申请中，标记率是指18F与反应前体之间进行标记反应，18F取代前体中的离去基团，转化为最终标记产物，标记产物含18F，因此标记率定义为标记产物的活度比上参加反应的总18F活度。
在本申请中，产率是指最终产品化合物I液体组合物活度与18F起始活度的比值。
本申请提供的上述化合物Ⅰ的制备方法，改进后的纯化方法为半制备HPLC分离纯化。半制备HPLC分离使用的半制备HPLC色谱柱理论塔板数高，并且可以通过改变固定相种类、流动相的种类或比例、流速等调整分离效果，因此，采用半制备HPLC其分离效果好，能将大部分放射化学杂质分开，能因此提高化合物I的放射化学纯度。
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，表1为实施例中所用到的原料来源。
表1 实施例中所用到的原料来源
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
实施例
自动化设备选用Trasis公司的型号为AllinOne的设备。设备动力单元为高纯氮气与注射器电动转子，可提供真空系统，并且配置有HPLC纯化系统。由于本工艺使用了自动化设备，自动化设备置于射线屏蔽箱中，可以保护操作人员避免辐射伤害，加大操作剂量，同时由于计算机的控制，可使工艺步骤控制更加精确，可重复性更高，减少人为偏差。
实施例1化合物Ⅰ的制备
1）18F离子溶液制备
将含氧[18O]的水2g传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水，生产出含18F离子的溶液，18F起始活度4Ci。
2）18F离子富集
将上述制得的18F离子的溶液通过阴离子交换固相萃取小柱（Waters品牌的QMA小柱，QMA小柱优选先用5mL 0.5mol/L的K2CO3淋洗，再用10mL水淋洗，完成活化后，18F离子富集至QMA小柱上。
3）18F离子洗脱
采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子至反应瓶中，具体地，将K2228mg（溶于0.5mL乙腈）与K2CO3 4mg（溶于0.1mL水）混合配制成乙腈与水（乙腈与水的体积比5:1）的混合溶液，洗脱上述QMA小柱，K18F/K222复合物洗脱至反应瓶中。
4）18F离子活化
将步骤3）中经洗脱的18F离子在氮气流下程序加热95℃-125℃吹干溶剂后得到活化后的18F离子。
5）18F离子亲核取代反应
向反应瓶中加入含化合物Ⅰ叔丁酯前体的乙腈溶液，其中，化合物Ⅰ叔丁酯前体用量为1mg，化合物Ⅰ叔丁酯前体用量（mg）/18F起始活度（Ci）为1mg/4Ci（即0.25:1），密闭条件下加热至120℃反应10min，化合物Ⅰ叔丁酯前体与K18F/K222进行亲核取代反应，得到含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品，取代反应完成后氮气流下加热100℃去除乙腈。
6）脱叔丁酯基反应
向上述含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品中加入三氟乙酸和二氯甲烷混合体系1mL（三氟乙酸和二氯甲烷体积比为0.43:1），反应温度为40℃，反应时间为15min，脱去叔丁酯保护基团，得到含化合物Ⅰ的粗产品，反应完成后氮气流下加热100℃去除溶剂。
7）高效液相色谱进行纯化
将含化合物Ⅰ的粗产品上样至进样环，按下列色谱条件进行纯化：得到HPLC洗脱液
色谱柱1：XBridge BEH C18 OBD Prep column，130A，5μm，10×250mm；
流动相：乙腈与水的混合体系，其中乙腈与水的体积比为4:1；
流速：5mL/min
检测器：放射性检测器
监测跟踪放射性信号，收集CardioPET放射性主峰至中转瓶1。
8）C18小柱纯化
向步骤7）的中转瓶中加入30mL灭菌注射用水稀释HPLC洗脱液，然后通过Sep-PakC18小柱后富集，再用20mL灭菌注射用水冲洗C18小柱，纯化后的化合物Ⅰ富集于C18小柱，用2mL无水乙醇淋洗C18小柱至18mL氯化钠注射液中，得到化合物Ⅰ产品。
实施例2
实施例2与实施例1的区别仅在于：18F离子亲核取代反应中，化合物Ⅰ叔丁酯前体用量为3mg，化合物Ⅰ叔丁酯前体用量（mg）/18F起始活度（Ci）为3mg/4Ci（即0.75:1），其余条件均相同。
实施例3
实施例3与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，向上述含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品中加入三氟乙酸和二氯甲烷混合体系1mL（三氟乙酸和二氯甲烷体积比为0.67:1），其余条件均相同。
实施例4
实施例4与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，向上述含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品中加入三氟乙酸和二氯甲烷混合体系1mL（三氟乙酸和二氯甲烷体积比为1:1），其余条件均相同。
实施例5
实施例5与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应温度为50℃，其余条件均相同。
实施例6
实施例6与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应温度为60℃，其余条件均相同。
实施例7
实施例7与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应温度为70℃，其余条件均相同。
实施例8
实施例8与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应温度为80℃，其余条件均相同。
实施例9
实施例9与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应温度为100℃，其余条件均相同。
实施例10
实施例10与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应时间为10min，其余条件均相同。
实施例11
实施例11与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应时间为5min，其余条件均相同。
实施例12
实施例12与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，反应时间为2min，其余条件均相同。
实施例13
实施例13与实施例2的区别仅在于：替换高效液相色谱进行纯化步骤，采用Sep-Pak正相硅胶小柱纯化，洗脱剂使用乙醇与二氯甲烷，体积比为0.05:1，洗脱后吹干溶剂即得化合物I，其余条件均相同。
实施例14
实施例14与实施例2的区别仅在于：高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙腈与水的混合体系，其中乙腈与水的体积比为3:1；其余条件均相同。
实施例15
实施例15与实施例2的区别仅在于：高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙腈与水的混合体系，其中乙腈与水的体积比为1:1；其余条件均相同。
对比例1
对比例1与实施例2的区别仅在于：18F离子亲核取代反应中，向反应瓶中加入含化合物Ⅰ甲酯前体的乙腈溶液，其中，化合物Ⅰ甲酯前体用量为3mg，其余条件均相同。
对比例2
对比例1与实施例2的区别仅在于：脱叔丁酯基反应中，向上述含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品中加入LiOH和甲醇混合体系1mL（1M LiOH和甲醇体积比为0.43:1），再加入0.3mL1M HCl中和反应溶液，其余条件均相同。
表2 实施例1-15及对比例1-2的参数
Figure 124700DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
表2中，色谱柱1为XBridge BEH C18 OBD Prep column，130A，5μm，10×250mm，此外，表2中的显示的18F起始活度数据是指生产之后即可检测的数据，但本领域技术人员可以理解，通常18F起始活度会随放置时间和使用条件有所变化，因此实施例1-15以及对比例1-2中的18F起始活度的数据通常为该目标的18F起始活度数据±10%的范围内，均属于本领域技术人员所认可的范围，例如4Ci是目标的18F起始活度，在实际检测中起始活度可以为3.6Ci-4.4Ci。
验证例
标记率的测定方法为：标记反应完成后，利用高效液相色谱法（HPLC）进样分析，液相色谱图中目标产物放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
未衰变校正的收率的测定方法为：利用活度计测定的最终液体组合物产品的活度与起始18F活度的比值。
放射化学纯度0h的测定方法为：利用HPLC进样分析，产品放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
6h稳定性（放化纯指标）的测定方法为：最终产品在室温下放置6h后，利用HPLC进样分析，产品放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
表3 实施例1-15及对比例1-2的实验效果数据
Figure 254330DEST_PATH_IMAGE009
与实施例1相比，实施例2增大了前体用量，会促进18F的转化，会使得收率和标记率有所提高。放射化学纯度变化不大。
与实施例2相比，实施例3和实施例4改变了三氟乙酸和二氯甲烷的体积比，随着三氟乙酸比例的增大，促进脱叔丁酯基反应的进行，收率和标记率有所提高。放射化学纯度变化不大。
与实施例2相比，实施例5-9改变了脱叔丁酯基反应的温度，其中，实施例2与实施例5-8的收率和标记率都优于实施例9的收率和标记率。放射化学纯度变化不大。其中当脱叔丁酯基保护反应的温度为70℃时，收率和标记率最高，优于温度为40℃或100℃时。
与实施例2相比，实施例10-12改变了反应时间，随着反应时间的缩短，收率和标记率有所提高。放射化学纯度变化不大。
与实施例2相比，实施例13更换为Sep-Pak正相硅胶小柱，收率和标记率下降很多，而且放射化学纯度下降很多。
与实施例2相比，实施例14和实施例15更换了高效液相色谱纯化中流动相的乙腈与水的体积比，增大了流动相中水的含量，导致产品出峰时间延长，增加了总制备时间，收率和标记率下降很多。
与实施例2相比，对比例1选用化合物Ⅰ甲酯前体，标记率和收率都下降。
与实施例2相比，对比例2选用的脱保护体系为LiOH和甲醇混合体系，其中，LiOH和甲醇体积比为0.43:1，标记率和收率都下降。
对于，化合物Ⅰ，放射化学纯度需要≥90%，<90%是不合适的，不能使用。
虽然本案已以实施例揭露如上然其并非用以限定本案，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本案的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，故本案的保护范围当视后附的专利申请范围所界定者为准。

Claims (15)

1.一种化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括：
亲核取代反应：将经活化后的18F离子与含化合物Ⅰ叔丁酯前体的溶液混合，进行亲核取代反应，得到含化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液；
脱叔丁酯基反应：向上述化合物Ⅰ叔丁酯的中间产品溶液中加入酸性溶剂，进行脱叔丁酯基反应，得到含有化合物Ⅰ的产品；
其中，化合物Ⅰ为反式-2-(2-(5-(氟[18F])十三烷基)环丙基)乙酸；
化合物Ⅰ叔丁酯前体为反式-2-(2-(5-(甲磺酰氧基)十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯；
化合物Ⅰ叔丁酯为反式-2-(2-(5-氟[18F]十三烷基)环丙基)乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在亲核取代反应中，
化合物Ⅰ叔丁酯前体（mg）/ 18F离子活度(Ci)比值范围为(0.2-5):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在亲核取代反应中，所述反应溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基-2-丁醇中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在脱叔丁酯基反应中，
所述酸性溶剂选自三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂、盐酸、甲酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在脱叔丁酯基反应中，
所述酸性溶剂为三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
在三氟乙酸与二氯甲烷混合溶剂中，相对于1体积份的二氯甲烷，三氟乙酸为0.1-1体积份。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在脱叔丁酯基反应中，
反应温度为30℃-100℃；或者
反应时间为1min-30min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在亲核取代反应之前，还包括18F离子制备步骤；18F离子制备步骤还包括18F离子溶液制备、18F离子富集与洗脱、18F离子活化；
其中，
18F离子溶液制备：加速器制备18F离子溶液；
18F离子富集：将上述制备的18F离子溶液通过阴离子交换小柱富集；
18F离子洗脱：采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子；
18F离子活化：通过程序控制温度、氮气或惰性气体气流吹干溶剂，活化18F离子，得到活化后的18F离子。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
在18F离子溶液制备步骤中，
将含18O的水传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含18O的水，生产出含18F离子的溶液。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
在18F离子富集中，
阴离子交换小柱为QMA小柱，即四烷基铵盐阴离子交换小柱；或者
在18F离子洗脱步骤中，
穴醚用量为2mg-20mg，碱金属用量为0.5mg-10mg。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
在18F离子活化步骤中，
活化温度为80℃-130℃；
程序控制温度包括如下步骤： 100-120℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发60-120s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发150-200s； 120-130℃，氮气正压50-200mbar，真空压力-60～-100mbar，蒸发10-30s； 100-120℃，氮气正压800-1200mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发80-120s； 80-100℃，氮气正压400-600mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发100-120s； 80-100℃，氮气正压600-900mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发10-20s。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
对含有化合物Ⅰ的产品利用高效液相色谱进行纯化，其中色谱柱为C18 OBD色谱柱，流动相为乙腈与水的混合溶剂体系，收集含化合物Ⅰ的洗脱液。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
稀释所述含化合物Ⅰ的洗脱液，然后通过Sep-Pak C18小柱后富集，纯化后的化合物Ⅰ富集于C18小柱，用无水乙醇淋洗C18小柱至氯化钠注射液中，得到化合物Ⅰ液体组合物。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
在高效液相色谱纯化步骤中，
在所述流动相中，乙腈与水的体积比为(3-6):1。
15.根据权利要求1-14任一项所述方法制备的化合物Ⅰ在用于心肌代谢PET显像剂中的应用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160167A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 江苏华益科技有限公司 一种符合gmp规范的18f-fdopa新型制备方法
CN115181013A (zh) * 2022-07-22 2022-10-14 北京先通国际医药科技股份有限公司 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途
CN115521276A (zh) * 2022-11-24 2022-12-27 中山大学附属第一医院 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
CN115947775A (zh) * 2023-03-13 2023-04-11 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种制备化合物（i）的方法和化合物（i）及其用途
CN115970012A (zh) * 2023-03-16 2023-04-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 正电子心肌脂肪酸代谢显像剂与正电子18f-fdg心肌葡萄糖显像剂用于pet联合显像的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093650A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The General Hospital Corporation Method for monitoring blood flow and metabolic uptake in tissue with radiolabeled alkanoic acid
CN108884083A (zh) * 2016-04-07 2018-11-23 葛兰素史克知识产权第二有限公司 作为溴结构域抑制剂的苯并[b]呋喃类化合物
CN112807276A (zh) * 2021-01-26 2021-05-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093650A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The General Hospital Corporation Method for monitoring blood flow and metabolic uptake in tissue with radiolabeled alkanoic acid
CN108884083A (zh) * 2016-04-07 2018-11-23 葛兰素史克知识产权第二有限公司 作为溴结构域抑制剂的苯并[b]呋喃类化合物
CN112807276A (zh) * 2021-01-26 2021-05-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TIMONTHY M. SHOUP ET AL.: "Evaluation of trans-9-18F-Fluoro-3,4-Methyleneheptadecanoic Acid as a PET Tracer for Myocardial Fatty Acid Imaging", 《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》 *
段希焱: "《有机合成反应及路线设计研究》", 30 September 2019, 中国原子能出版社 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115181013A (zh) * 2022-07-22 2022-10-14 北京先通国际医药科技股份有限公司 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途
CN115181013B (zh) * 2022-07-22 2023-08-08 北京先通国际医药科技股份有限公司 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途
CN115160167A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 江苏华益科技有限公司 一种符合gmp规范的18f-fdopa新型制备方法
CN115521276A (zh) * 2022-11-24 2022-12-27 中山大学附属第一医院 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
CN115521276B (zh) * 2022-11-24 2023-03-10 中山大学附属第一医院 一种f-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用
CN115947775A (zh) * 2023-03-13 2023-04-11 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种制备化合物（i）的方法和化合物（i）及其用途
CN115947775B (zh) * 2023-03-13 2023-06-09 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种制备化合物（i）的方法和化合物（i）及其用途
CN115970012A (zh) * 2023-03-16 2023-04-18 北京先通国际医药科技股份有限公司 正电子心肌脂肪酸代谢显像剂与正电子18f-fdg心肌葡萄糖显像剂用于pet联合显像的用途

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