CN106084004B - 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 - Google Patents
18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106084004B CN106084004B CN201610423507.7A CN201610423507A CN106084004B CN 106084004 B CN106084004 B CN 106084004B CN 201610423507 A CN201610423507 A CN 201610423507A CN 106084004 B CN106084004 B CN 106084004B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- reaction
- tegay
- click
- teg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 44
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 44
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- -1 18f anion Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 108010072106 tumstatin (74-98) Proteins 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006115 defluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[bis[[1-(3-hydroxypropyl)triazol-4-yl]methyl]amino]methyl]triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound N1=NN(CCCO)C=C1CN(CC=1N=NN(CCCO)C=1)CC1=CN(CCCO)N=N1 VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPHYCQSJTXLFM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 YIPHYCQSJTXLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
Abstract
本发明公开了18F点击标记转铁蛋白受体靶向多肽T7及其制备方法和应用。本发明改良了点击化学的合成步骤,减少辅基TsOTEGay的投量,同时适当增加T7多肽的投量,把辅基与多肽的投料比调整为1:1‑2;反应合成18F‑TEGay后不经过HPLC纯化,直接加入多肽前体进行点击反应,采用“一锅两步”的方法合成18F‑TEG‑T7,最后再进行HPLC的纯化;减少了一次纯化流程,整个合成纯化时间大大减少,可以控制在120min内完成,放化产率约28.26±7.43%(n=3)。经过优化的“两步一锅”点击反应可用于18F标记多肽的研究中,制备新型的肿瘤靶向探针。
Description
技术领域
本发明具体涉及18F点击标记转铁蛋白受体靶向多肽T7及其制备方法和应用。
背景技术
胶质瘤是恶性度最高的脑肿瘤之一,起源于神经胶质细胞,是最常见原发性中枢神经系统的肿瘤,其发病率约占所有脑肿瘤的42%。胶质瘤的高度增殖性、侵润性及侵略性使它的治疗仍相当困难。胶质瘤及时早期的准确诊断是治疗的关键。
转铁蛋白受体(Transferrin Receptor,TfR)在肿瘤细胞的表面高度表达,特别是胶质瘤细胞以及脑毛细血管内皮细胞。T7多肽(序列为HAIYPRH,His-Ala-Ile-Tyr-Pro-Arg-His)是运用噬菌体展示技术从表达人转铁蛋白受体TfR的细胞中筛选出来的靶向多肽,具有特异性靶向TfR的作用。在体外细胞实验中,T7多肽对TfR具有高度亲和力,Kd值可达约10nM。因此对于高表达TfR的肿瘤,放射性核素标记的T7多肽可成为潜在的肿瘤靶向分子显像探针。国内学者用T7肽及TAT细胞穿膜肽共同修饰纳米脂质体,在细胞摄取对照实验中,T7 肽对bEnd.3小鼠脑微血管内皮细胞及C6胶质瘤细胞均显示出良好的靶向性,该特性使T7 肽更加有利于通过血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)而到达胶质瘤细胞。但文献报导中,尚未有学者进行通过影像学手段评价T7肽肿瘤靶向效果的实验研究。
相对于传统影像学方法如MRI、CT提供的解剖信息,正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)更加偏向于在分子水平上诊断疾病。正电子发射断层显像(PET) 具有高分辨率和高灵敏度,在神经系统、肿瘤显像等领域中具有广阔的发展前景。18F是使用最广泛的放射性核素,这取决于其优良的核素性质:半衰期适中(T1/2=109.8min);最大正电子能量较低(0.64MeV)而对人体正常组织的辐射损伤较小;正电子线性范围短(2.3mm),分辨率高。
18F-FDG为目前应用最广泛的PET显像剂,但其在胶质瘤的诊断中假阳性、假阴性均较高。有研究显示,18F-FDG PET在神经胶质瘤诊断中的灵敏度、特异性及准确率分别仅为50.00%、75.00%及60.00%。PET的发展取决于新显像剂的合成探索。
目前尚未有利用18F-标记靶向TfR的T7肽的技术,一般情况下多肽分子不能直接标记18F,因为18F标记的反应条件一般比较严苛,高温、碱性环境等条件容易导致多肽分子结构发生变化而失活,此外,多肽分子上含有多种活泼的化学基团,如氨基、羧基、巯基等,与18F竞争反应,从而导致反应失败。在众多标记方法中,各有优劣,其中尤以“点击化学”方法发展最为迅速,其概念由诺贝尔化学奖获得者Sharpless在2001年提出。根据文献报导的方法,需经过两次HPLC纯化后才能完成多肽类放射性探针的制备,其放射性回收率不高,且花费时间较长,不利于自动化合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种正电子标记靶向肿瘤的肽探针及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是:
一种正电子标记靶向肿瘤的肽探针,其结构式为:
其中R为靶向肽。
优选的,R为转铁蛋白受体靶向多肽T7,其氨基酸序列为His-Ala-Ile-Tyr-Pro-Arg-His,所得多肽探针18F-TEG-T7的结构式为:
一种靶向肽探针的制备方法,包括下列步骤:
1)18F阴离子与含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay发生亲核取代反应合成标记中间体18F-TEGay;
2)中间体18F-TEGay不经过纯化处理直接与与修饰有叠氮基的靶向肽反应生成18F-TEG-靶向肽探针。
其中,含炔基的对甲苯磺酸酯(TsOTEGay)的结构式为:
标记中间体(18F-TEGay)的结构式为:
优选的,步骤1)所加入反应物的比例为每370~1110MBq的18F阴离子中加入0.06~0.08 mg含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay。
优选的,步骤1)的反应溶液为无水乙腈,每0.06~0.08mg含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay溶于280~320μL的无水乙腈后加入到18F阴离子中进行反应。
因为18F-TEGay是放射性小分子,其化学量是无法确定的,只能用放射性活度MBq来表示;每0.06~0.08mg含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay参加反应时,所对应的反应溶液无水乙腈为280~320μL。
如果加入的无水乙腈太多或者太少,都将影响反应浓度,最终影响点击反应的放化产率。
优选的,步骤2)在中间体18F-TEGay与修饰有叠氮基的靶向肽反应前,还需对反应溶液中的无水乙腈进行蒸发浓缩,使乙腈浓度不低于0.0007mmol/mL。通过浓缩,提高反应浓度,从而提高放化产率。
优选的,所加入反应物中,控制TsOTEGay的炔基与靶向肽的叠氮基的物质的量之比为 1:(1~2)。
优选的,所加入反应物中,控制TsOTEGay的炔基与靶向肽的叠氮基的物质的量之比为 1:(1~1.5)。
优选的,所加入反应物中,控制TsOTEGay的炔基与靶向肽的叠氮基的物质的量之比为 1:1。
因为18F-TEGay炔基会与未完全反应的TsOTEGay炔基竞争靶向肽叠氮基的反应,所以把将第一步参加反应的TsOTEGay的炔基与第二步加入的靶向肽的叠氮基的物质的量之比控制在上述比例下,在这种状态下,靶向肽叠氮基完全足够与两种炔基都反应,而不会产生竞争作用。此外也不会浪费反应产物。
优选的,靶向肽为转铁蛋白受体靶向多肽T7,其氨基酸序列为 His-Ala-Ile-Tyr-Pro-Arg-His。
上述所述方法在制备PET/CT分子探针中的应用。
多肽探针18F-TEG-T7在转铁蛋白受体靶向的肿瘤PET/CT成像中的应用。
多肽探针18F-TEG-T7在制备转铁蛋白受体介导的肿瘤治疗药物中的应用。
本发明的有益效果是:
本发明改良了点击化学的合成步骤,反应合成18F-TEGay后不经过HPLC纯化,直接加入多肽前体进行点击反应,采用“一锅两步”的方法合成18F-TEG-T7,最后再进行HPLC的纯化。本发明方法将第一步反应中TsOTEGay(炔基)的投量缩小约为原来的1/40,增加T7 多肽的投量,达到炔基:叠氮=1:(1~2)的水平;同时将反应溶液由1mL减少到280~320μL 以相对提高反应浓度。最后在120min内完成了放射性药物的标记过程,第一步18F-TEGay的放化产率可达66.34±6.35%(n=3),第二步的放化产率约28.26±7.43%(n=3)(均为衰减校正),回收的放射性活度显著提高并可用于进一步的生物学实验中。
初步的酯水分配系数实验及正常小鼠体内分布实验显示,本发明制备的18F-TEG-T7为亲水性多肽探针,在体内主要通过肾脏排泄,肝脏及肠道的摄取均不高,并且在小鼠体内代谢过程中不会产生脱氟的现象。因此,经过优化的“两步一锅”点击反应可用于18F标记多肽的研究中,制备新型的肿瘤靶向探针。
利用本发明优化的“两步一锅”点击反应可用于18F标记多肽的研究中,制备新型的肿瘤靶向探针。
本发明方法减少了一次纯化流程,整个合成纯化时间大大减少,所获产物放化产率高,可用于进一步的生物学实验中。
附图说明
图1为TEGay、TsOTEGay、和19F-TEG-T7的核磁氢谱图;
图2为多肽探针18F-TEG-T7与标准品19F-TEG-T7的HPLC对照结果;
图3为18F-TEG-T7的正常小鼠体内分布实验数据。
具体实施方式
试剂与材料:
二缩三乙二醇(TEG)(纯度大于99%)、3-溴丙炔,质量分数大于80%、氢化钠(NaH)(60%,分散在石蜡油中)、对甲苯磺酰氯(PTSC)(纯度大于99%)、二乙氨基三氟化硫(DAST),百灵威科技有限公司;四氢呋喃(Tetrahydrofuran,THF)、氢氧化钾、无水碳酸钾,天津市大茂化学试剂厂;无水二氯甲烷、二氯甲烷、无水乙醇,广州化学试剂厂;灭菌注射用水,四川科伦药业股份有限公司;冠醚(K222,Kryptofix 222)、无水乙腈、美国 Sigma-aldrich公司产品;18F离子,广州原子高科有限公司;五水硫酸铜CuSO4.5H2O;抗坏血酸钠(ASC);T7多肽(CHAIYPRH)(纯度大于95%),杭州中肽有限公司(Chinese PeptideCompany)。
Sep-Pak QMA柱、Sep-Pak C18柱,美国Waters公司;微量反应瓶(5mL,V底),北京欣维尔玻璃仪器有限公司;玻璃点样毛细管(0.3×100mm),华西医科大学仪器厂;柱层层析硅胶(粗孔,200~300目),青岛海洋有限公司;无菌注射器(1mL、5mL、10mL),上海康德莱有限公司。
仪器:
电子天平,上海婉源电子科技有限公司;RE-5299旋转蒸发仪,巩义市予华仪器有限责任公司;ZF-6型三用紫外线分析仪,上海嘉鹏科技有限公司;DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,巩义市予华仪器有限责任公司;86-2型磁力加热搅拌器,嘉兴市欣欣仪器设备有限公司;高压液相色谱仪(High Performance Liquid Chromatography,HPLC),日本岛津公司。
HPLC分析条件:流动相:A水相(含0.1%(体积分数,下同)三氟乙酸);B乙腈(含0.1%三氟乙酸),紫外检测波长为220nm;C18柱5μm 4.6×250mm;流速:1mL/min。分析梯度:0→15→16→20min,15%→30%→15%→15%Buffer B。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但并不局限于此。
实施例1 18F-TEG-T7的化学合成
1)标记前体TsOTEGay的合成
在0℃的状态下,把60%NaH(2g,0.050mol)缓慢加入TEG(11.6g,0.077mol)的 THF(60mL)溶液中搅拌,待无气泡冒出后,加入3-溴丙炔(2.1mL,0.039mol),用TLC 跟踪反应(石油醚:乙酸乙酯=1:2)。溶液由无色变为棕色,反应完成,将反应液离心,浓缩溶剂,用石油醚:乙酸乙酯=1:2~1:4进行柱层析纯化。得到黄色液体产物(TEGay)3.58g,产率为49%。
将TEGay(2.00g,0.010mol)对羟基苯甲酰氯(0.012mol)溶于50mL无水CH2Cl2,冷却至0℃。分10次加入2.98g(0.053mol)KOH固体,0℃搅拌1h。室温下再搅拌5h(TLC 跟踪反应,石油醚:乙酸乙酯=2:1)。反应结束后用冷水萃取3次,浓缩有机层,用石油醚: 乙酸乙酯=2:1进行柱层析纯化,干燥后得到黄色液体产物为TsOTEGay。
2)18F-TEGay的合成
18F离子由18O(p,n)18F核反应产生,然后吸附在预处理后的阴离子交换树脂柱(QMA柱) 上,用K222/K2CO3溶液(0.5mL 24:1ACN/water,7mg K222,1.5mg K2CO3)将18F(370~950MBq)洗脱进一个5mL的V底微量反应瓶中,与300μL无水乙腈在110℃共沸蒸干3 次。加入TsOTEGay溶液(0.07mg溶于300μL无水乙腈),110℃下密闭反应15min,取20μL 反应原液稀释后,进行HPLC标记率的测定。18F-TEGay的放化产率可达66.34±6.35%(n=3)。在进行点击反应前,把300μL无水乙腈蒸发剩余约100μL,使无水乙腈在点击反应中的浓度也达到0.00074mmol/mL的水平以上。
3)18F-TEGay与T7多肽的点击标记
将0.22μmol修饰有叠氮基的T7多肽溶于100μL H2O中,在氮气保护下加入混合后的催化体系(9.0μmol CuSO4.5H2O、66.90μmol ASC及1.12μmol THPTA溶于100μL H2O中),转移至18F-TEGay的微量反应瓶中,密闭,50℃反应15min。反应结束后,用半制备Radio-HPLC检测放化产率,约28.26±7.43%(n=3),并分离产物。将接收的HPLC流出液旋转蒸发干燥,溶解于9%NaCl生理盐水中,0.22μm微孔滤膜过滤灭菌,用于进一步的生物学实验。
本发明方法采用“一锅两步”的方法:18F-TEGay的合成结束后,不进行纯化处理,直接在原反应瓶中加入T7多肽,进行点击反应,点击合成产物18F-TEG-T7后再进行HPLC纯化。进行该方式的关键环节是,把第一步反应中TsOTEGay(炔基)的投量缩小为原来的1/40,达到炔基:叠氮=1:1的水平。为了保证第一步18F-TEGay的放化产率,同时把反应溶液有1mL减少为300μL以相对提高反应浓度。最后在120min内完成了放射性药物的标记过程,第一步18F-TEGay的放化产率可达66.34±6.35%(n=3),第二步的放化产率约28.26±7.43%(n=3) (均为衰减校正),回收的放射性活度显著提高并可用于进一步的生物学实验中。
实施例2 标准品19F-TEG-T7的化学合成
H-TEGay(100mg,0.5mmol)溶于2.5mL无水二氯甲烷中,冷却至0℃。缓慢加入DAST(132μL,1mmol),0℃反应1h后,在常温下继续反应5h。反应结束后,用硅胶柱分离产物(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=1:6~1:3),干燥溶剂后得到浅黄色油状产物。
收集产物经核磁氢谱表征为19F-TEGay,用于进行第二步点击反应合成标准品19F-TEG-T7。19F-TEGay(0.34mg,1.79μmol)溶于400μL乙腈中,T7多肽(2mg,1.79μmol)、CuSO4.5H2O(2.2mg,8.9μmol)及ASC(14.2mg,71μmol)溶于800μL H2O中,混合乙腈与水溶液,密封,60℃反应30min。反应结束后,用HPLC进行检测及分离,分离后进行 LC-MS表征。
上述合成路线如下:
上述合成产物均经过核磁氢谱表征,结果见图1。
图1中显示:三甘醇炔(TEGay)经过核磁氢谱表征结构,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.13(d,J=2.5Hz,2H),3.61–58(m,10H),3.52–3.50(m,2H),2.75(br,1H),2.38(t,J=2.5Hz,1H)。炔甲苯磺酸盐(TsOTEGay),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.4Hz,2H), 7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.14–4.06(m,4H),3.65–3.58(m,6H),3.55–3.52(m,4H),2.38(s,3H),2.37(t,J=2.5Hz,1H)。
19F-TEGay经核磁氢谱表征见图1,氟三甘醇炔(19F-TEGay),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.67-4.49(m,2H),4.22(d,J=2.5Hz,2H),3.83-3.69(m,10H),2.44(t,J=2.5Hz,1H)。19F-TEGay与T7多肽点击反应,经HPLC纯化后进行LC-MS表征,MS:1311.8(M+H)。结果显示,19F-TEG-T7的结构正确,相对分子质量为1310.5。
对18F-TEG-T7和标准品19F-TEG-T7进行HPLC分析,见图2,结果显示:18F-TEG-T7 的放射性检测峰保留时间为12.40min,与标准品19F-TEG-T7的紫外检测峰保留时间(12.33min)一致。说明18F-TEG-T7的分子结构正确。
实施例3 18F-TEG-T7的脂水分配系数实验
取100μL 18F-TEG-T7PBS制剂于1.5mL离心管中(含有500μL正丁醇和400μL PBS),密封,室温下充分涡旋2min后,高速离心3min(10000r/min),至两相平衡。用移液枪从有机相和水相各取样100μL分置于两支伽玛计数管中,测定伽玛计数。重复取样测定3次。根据下列公式计算得到平均lg D7.4值。
lg D7.4=lg(N1/N2);其中:N1,每毫升正辛醇的放射性计数率,min-1·mL-1;N2,每毫升缓冲溶液PBS的放射性计数率,min-1·mL-1。
经过测量计算得出,18F-TEG-T7的脂水分配系数为-0.51±0.01,靶向多肽更加倾向于亲水性,可以初步推断其在生物体内主要通过泌尿系统排泄,而肝脏摄取则较低。
实施例4 18F-TEG-T7的正常小鼠体内分布实验
KM小鼠异氟烷氧气吸入麻醉后,尾静脉注射30μCi(50μL)放射性PBS制剂60min后,处死小白鼠,取出血液、心、肺、肝、脾、肾、胃、肠道、胰腺、皮毛、脑、肌肉、骨骼,置于伽玛计数管底部,进行放射性计数检测,最后称量脏器重量。经衰减校正后计算各组织的每克组织的放射性摄取率(%ID/g)。
18F-TEG-T7在正常小鼠体内的生物分布结果示于图3,由图中可以看出,18F-TEG-T7在正常小鼠体内肾脏的摄取最高,60min时为4.61%ID/g,而肝脏的摄取率为0.93%ID/g,肾与肝脏的摄取比约为4.9:1,结果显示多肽探针主要通过肾脏代谢。股骨的放射性摄取率仅为 0.33%ID/g,由此可推断18F-TEG-T7在60min代谢时间内未出现明显的脱氟现象。
对比例1
1)18F-TEGay的合成
18F离子由18O(p,n)18F核反应产生,然后吸附在预处理后的阴离子交换树脂柱(QMA柱) 上,用K222/K2CO3溶液(0.5mL 24:1ACN/water,7mg K222,1.5mg K2CO3)将18F(370~950MBq)洗脱进一个5mL的V底微量反应瓶中,与0.3mL无水乙腈在110℃共沸蒸干3 次。加入TsOTEGay溶液(2mg溶于500μL无水乙腈),110℃下密闭反应15min。取少量产物进行HPLC标记率的测定。然后经过C18柱纯化,纯化后取少量产物进行HPLC标记率的测定。
实验发现:第一步的放化产率可达到86.37%,但经过HPLC纯化后,放射性的18F-TEGay 仅能回收5%,标记中间体的放射性活度损失超过95%以上,大部分吸附于C18柱和HPLC 管道上。若按此投量,经过两次HPLC纯化后,最后的产物18F-TEG-T7将基本无法回收。
2)18F-TEGay与T7多肽的点击标记
鉴于步骤1)中所获得标记中间体太少,且放射性活度低,所以无法进行下一步点击化学的实验,从而无法得到符合标准的终产物18F-TEGay。
对比例2
1)18F-TEGay的合成
18F离子由18O(p,n)18F核反应产生,然后吸附在预处理后的阴离子交换树脂柱(QMA柱) 上,用K222/K2CO3溶液(0.5mL 24:1ACN/water,7mg K222,1.5mg K2CO3)将18F(370~950MBq)洗脱进一个5mL的V底微量反应瓶中,与0.3mL无水乙腈在110℃共沸蒸干3 次。加入TsOTEGay溶液(2mg溶于500μL无水乙腈),110℃下密闭反应15min。HPLC 检测放化产率后,不经过纯化,直接进行第二步点击反应。
2)18F-TEGay与T7多肽的点击标记
修饰有叠氮基的T7多肽的投量为0.223μmol,其他同实施例1的方法。
因为第一步中TsOTEGay的投量为5.8μmol,TsOTEGay炔基与T7多肽的叠氮基两者投料比为26:1,若不经过纯化除去第一步反应后剩余的TsOTEGay,则其会与18F-TEGay的炔基竞争T7多肽上的叠氮基的反应,最终18F-TEG-T7产物的产率低于3.8%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种靶向肽探针的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
1)18F阴离子与含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay发生亲核取代反应合成标记中间体18F-TEGay;
2)中间体18F-TEGay不经过纯化处理直接与修饰有叠氮基的靶向肽反应生成18F-TEG-靶向肽探针;
所述步骤1)所加入反应物的比例为每370~1110MBq的18F阴离子中加入0.06~0.08mg含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay;所述步骤1)的反应溶液为无水乙腈,每0.06~0.08mg含炔基的对甲苯磺酸酯TsOTEGay溶于280~320μL的无水乙腈后加入到18F阴离子中进行反应;
所述步骤2)在中间体18F-TEGay与修饰有叠氮基的靶向肽反应前,还需对反应溶液中的无水乙腈进行蒸发浓缩,使乙腈浓度不低于0.0007mmol/mL;
所加入反应物中,控制TsOTEGay的炔基与靶向肽的叠氮基的物质的量之比为1:(1~2);
所述靶向肽为转铁蛋白受体靶向多肽T7,其氨基酸序列为His-Ala-Ile-Tyr-Pro-Arg-His,所得多肽探针18F-TEG-T7的结构式为:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610423507.7A CN106084004B (zh) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610423507.7A CN106084004B (zh) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106084004A CN106084004A (zh) | 2016-11-09 |
CN106084004B true CN106084004B (zh) | 2020-01-14 |
Family
ID=57846044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610423507.7A Active CN106084004B (zh) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106084004B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112043839A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-12-08 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 靶向转铁蛋白受体的放射性同位素标记多肽显像剂及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101709060A (zh) * | 2009-12-02 | 2010-05-19 | 北京师范大学 | 一种f-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法 |
KR20120066550A (ko) * | 2010-12-14 | 2012-06-22 | 경북대학교 산학협력단 | 사멸세포의 양전자방출 단층촬영술을 위한 F?18 표지 ApoPep?1 화합물, 이의 제조방법 및 응용 |
-
2016
- 2016-06-15 CN CN201610423507.7A patent/CN106084004B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101709060A (zh) * | 2009-12-02 | 2010-05-19 | 北京师范大学 | 一种f-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法 |
KR20120066550A (ko) * | 2010-12-14 | 2012-06-22 | 경북대학교 산학협력단 | 사멸세포의 양전자방출 단층촬영술을 위한 F?18 표지 ApoPep?1 화합물, 이의 제조방법 및 응용 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Click Chemistry for 18F-Labeling of RGD Peptides and microPET Imaging of Tumor Integrin αvβ3 Expression;Zi-Bo Li等;《Bioconjugate Chem.》;20071231;第18卷;图1,"MATERIALS AND METHODS"部分 * |
From Unorthodox to Established: The Current Status of 18F‑Trifluoroborate- and 18F‑SiFA-Based Radiopharmaceuticals in PET Nuclear Imaging;Vadim Bernard-Gauthier等;《Bioconjugate Chem.》;20151113;第27卷;图7,第273页右栏第4段 * |
Zi-Bo Li等.Click Chemistry for 18F-Labeling of RGD Peptides and microPET Imaging of Tumor Integrin αvβ3 Expression.《Bioconjugate Chem.》.2007,第18卷第1987-1994页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106084004A (zh) | 2016-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111138504B (zh) | 一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用 | |
CN112175025B (zh) | 一种含苯环的葡萄糖衍生物及其应用 | |
CN113292538A (zh) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 | |
CN107353323A (zh) | Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN115010629B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用 | |
CN114773179A (zh) | 一种心肌代谢pet显像剂的制备方法及用途 | |
CN109776587B (zh) | 一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物 | |
CN107586317B (zh) | 一种可激活的肿瘤凋亡pet显像剂及其制备方法和用途 | |
CN106084004B (zh) | 18f点击标记转铁蛋白受体靶向多肽t7及其制备方法和应用 | |
CN114031652B (zh) | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 | |
CN114573558B (zh) | 一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用 | |
CN111333638A (zh) | 18f标记的异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 | |
CN114796534B (zh) | 包含化合物ⅰ的液体组合物、制备方法及用途 | |
CN113861254B (zh) | 一种肿瘤PET显像剂68Ga-NOTA-ADG及其制备方法和应用 | |
CN113105432B (zh) | 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 | |
CN111407900B (zh) | 一种雌激素受体靶向放射性示踪剂、制备方法及应用 | |
CN108586524B (zh) | 氟代氧化膦类化合物及其在正电子发射显像中的应用 | |
CN110577478A (zh) | 一种正电子探针及其制备方法与应用 | |
EP2268319A2 (en) | Precursors of lipid metabolism for the diagnosis and treatment of cancer | |
Jiang et al. | Quick Automatic Synthesis of Solvent-Free 16α-[18F] Fluoroestradiol: Comparison of Kryptofix 222 and Tetrabutylammonium Bicarbonate | |
CN111362828A (zh) | 一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用 | |
CN112250680B (zh) | 一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用 | |
US20100150835A1 (en) | Synthesis of [18F] Fluoromethyl Benzene Using Benzyl Pentafluorobenzenesulfonate | |
CN113087766B (zh) | 18f标记的靶向激活型化合物及其制备方法以及应用 | |
CN114853827B (zh) | 一种葡萄糖衍生配体化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |