CN113292538A - 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于核医学领域，涉及靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向FAP的肿瘤显影剂。所述靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物化学结构式如式I所示。本发明提供的Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，是正电子核素18F标记的放射性示踪剂Al18F‑NOTA‑FAPI，体内外稳定性好，FAP特异性高，显像效果好，可将其作为广谱肿瘤显影剂，用于临床PET/CT及PET/MRI显像，以对肿瘤患者进行诊断和肿瘤治疗效果评价。
Figure DDA0003058831980000011

Description

靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和 应用与靶向FAP的肿瘤显影剂
技术领域
本发明属于核医学领域，具体地，涉及一种靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物，该靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物的制备方法和应用，一种Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，该Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂的制备方法和应用。
背景技术
肿瘤组织包括恶性肿瘤细胞以及基质细胞(血管细胞、炎性细胞和成纤维细胞等)。正常的成纤维细胞可表达成纤维细胞刺激蛋白1(FSP1)和α1β1整合素等，而活化的成纤维细胞可表达不同的标志物，例如α平滑肌肌动蛋白(αSMA)，血小板衍生生长因子β(PDGFRβ)和成纤维细胞激活蛋白(FAP)等。活化的成纤维细胞不仅存在于肿瘤中，而且还存在于伤口愈合和具有基质重塑的疾病中，例如慢性炎症，心脏梗塞以及肝和肺纤维化等。研究显示，FAP的表达与肿瘤中的微血管密度之间存在相关性，而且FAP的表达与多种肿瘤如结肠癌，胰腺癌，卵巢癌和肝细胞癌等的不良预后密切相关。在组织病理学研究中，在90％以上的上皮肿瘤中发现了FAP 阳性的癌症相关成纤维细胞，而正常组织成纤维细胞极少甚至不表达FAP。这使得FAP成为各种恶性肿瘤成像和治疗的潜在靶标。
由于恶性肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤的生长、迁移和进展中起着关键作用，在基因上比癌细胞更稳定，更不易产生治疗耐药性，因此逐渐被认为是抗肿瘤治疗的优秀靶细胞。FAP在多种肿瘤的微环境中广泛表达，因此可以靶向不同的肿瘤实体，包括胰腺癌，乳腺癌和肺癌等，而它们占实体瘤整体的很大一部分。目前通过靶向FAP的几种肿瘤治疗方法包括：抑制FAP酶活性，消灭FAP阳性表达的细胞，抑制FAP在肿瘤微环境中激活或靶向传递细胞毒性化合物的选择性表达。如FAP小分子抑制剂(FAP inhibitors，FAPI)、免疫缀合物、CART细胞、疫苗、肽类药物复合物和抗体等，而且部分研究已取得了令人鼓舞的效果。
目前关于FAPI的研究逐渐引起业内广泛关注。Dr.Veken等人于2013 年和2014年制备了各种与其结构相关的小分子，结果显示其中一些小分子对FAP具有高度特异性。这些分子可以用作新放射性药物的先导结构。目前研究最多的FAPI探针，其基本母核结构最早来源于安特卫普大学药物化学系(UAMC)的Dr.Veken团队的研究成果。该团队于2012年研究发现，乙酰化的甘氨酸-2-氰基-吡咯烷结构是一种具有选择性的FAP抑制剂。随后，他们继续对该结构进行改造，包括将萘环替换为喹啉环，并将吡咯烷结构进行氟代，最终于2014年形成了FAPI探针的基本母核结构 UAMC1110。
由于目前临床使用的广谱肿瘤显像探针18F-FDG尚有一定的局限性，例如其在胆管癌中的摄取表现出相当大的可变性；在胰腺癌中，18F-FDG摄取容易出现假阳性结果；在卵巢癌显像中容易受到肠壁异质摄取的影响；在良性和恶性头颈部肿瘤的鉴别诊断方面效果不明显；以及低级别肉瘤中18F-FDG摄取较低等。与18F-FDG相比，68Ga/18F标记的FAPI化合物的优点在于：1)在肝脏、口腔粘膜和脑部等的背景摄取低，利于病灶的突出显示；2)成像不受血糖代谢影响，在准备检查时不需要禁食；3)联合治疗型放射性核素有望通过抑制FAP达到肿瘤靶向治疗的目的。因此，FAPI探针的出现有望克服上述18F-FDG-PET的局限性，成为新一代广谱PET显像剂。
尽管68Ga标记的FAPI在临床试验中已经取得了一定的成果，但是其广泛应用仍然受到一定的限制，主要是因为正电子核素68Ga目前主要通过68Ge/68Ga发生器制备，产量有限，且68Ga半衰期相对较短(68分钟)，单次制备的68Ga-FAPI药物仅可满足3-4例患者使用。18F可通过医用回旋加速器制备，且我国医用加速器的装机数量远高于68Ge/68Ga发生器的数目。此外，加速器单次可生产18F的放射性活度>4000mCi，而且18F的半衰期较长(109.7分钟)，因此利用18F标记生产的放射性药物可满足更多患者的使用需求，甚至实现局部地区的配送。同时，18F的β+射线能量较68Ga更低，所获得图像能够有更高的空间分辨率。因此，发展一种更有利于临床推广应用的18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂用于肿瘤患者显像将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向FAP的肿瘤显影剂。
本发明的第一方面提供一种靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物，其化学结构式如式I所示，
Figure BDA0003058831960000031
本发明的第二方面提供上述靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将6-羟基-4-喹啉羧酸与1-溴-3-氯丙烷混合，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入碳酸铯，50～70℃搅拌过夜，然后将反应体系冷却，柱层析纯化得到中间产物A；
S2、将中间产物A溶于四氢呋喃，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌至反应完全，纯化得到中间产物B；
S3、将中间产物B与1-Boc-哌嗪混合，以碘化钾为催化剂，得到中间产物C；
S4、以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将中间产物C与HBTU、HOBT和 DIPEA混合，然后加入中间体原料1，得到中间产物D，中间体原料1的化学结构如式II所示；
Figure BDA0003058831960000041
S5、将中间产物D脱去Boc保护基，得到中间产物E；
S6、将中间产物E与NOTA-NHS酯混合，以DMSO为溶剂，利用DIPEA 调节pH值为8.5～9.5，室温下振荡反应，经分离纯化得到式I所示化合物。
根据本发明一种具体实施方式，所述靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将6-羟基-4-喹啉羧酸与1-溴-3-氯丙烷混合，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入碳酸铯，60℃搅拌过夜，然后将反应体系冷却，柱层析纯化得到中间产物A；
S2、将中间产物A溶于四氢呋喃，加入1M氢氧化锂水溶液，室温搅拌至反应完全，纯化得到中间产物B；
S3、将中间产物B与1-Boc-哌嗪混合，以碘化钾为催化剂，得到中间产物C；
S4、以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将中间产物C(1e.q.)与HBTU(1.2 e.q.)、HOBT(1.5e.q.)和DIPEA(2e.q.)混合，然后加入中间体原料1 (1.2e.q.)，得到中间产物D；
S5、将中间产物D在一水合4-甲基苯磺酸作用下脱去Boc保护基，得到中间产物E；
S6、将中间产物E与NOTA-NHS酯混合，以DMSO为溶剂，利用DIPEA 调节pH值为9.0，室温下振荡反应2h，经分离纯化得到目标化合物。
本发明的第三方面提供上述化合物在制备靶向FAP的肿瘤显像剂中的应用。
本发明的第四方面提供一种Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，其为Al18F标记的权利要求1所述化合物。
本发明的第五方面提供上述Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、以醋酸缓冲液为溶剂，配制AlCl3溶液，加入18F，室温放置3～10 分钟，再加入NOTA-FAPI溶液，100～120℃下反应10分钟，得到Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂；
S2、用Sep-pak Light C18 Cartridge分离纯化所述Al18F标记的靶向FAP 的肿瘤显影剂，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
根据本发明一种具体实施方式，所述Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂的制备方法，包括以下步骤：
以0.1mM，pH4.0的醋酸缓冲液为溶剂，配制2mM AlCl3溶液，取0.1 mL 0.1mM，pH4.0的醋酸缓冲液，6μL AlCl3溶液，加入740-3700MBq 18F- (0.1mL)，室温放置5分钟，再加入5μL NOTA-FAPI溶液，110℃下反应 10分钟，得到目标化合物，即Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂；其中， NOTA-FAPI溶液的浓度为4mmol/L，以0.1M，pH 4.0的NaAc缓冲液为溶剂。
用Sep-pak Light C18 Cartridge分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。使用前Sep-pak Light C18 Cartridge需用无水乙醇和超纯水活化。纯化过程中先将目标化合物负载于Sep-pak Light C18 Cartridge之上，再用超纯水洗脱放射性杂质，最后用乙醇洗脱出目标化合物，并用生理盐水进行稀释使乙醇含量低于10％，即得到Al18F标记的靶向 FAP的肿瘤显影剂(Al18F-NOTA-FAPI)。
本发明的第六方面提供上述Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂在制备PET/CT及PET/MRI临床显像试剂中的应用。
Al18F-NOTA-FAPI的体外稳定性分析结果显示，其在0.9％NaCl溶液中 4小时内保持良好的稳定性，Radio-HPLC检测其放射性化学纯度在95％以上。在5％人血清白蛋白溶液中孵育4小时内也能保持良好的稳定性， Radio-HPLC检测其放放射性化学纯度在95％以上。体内稳定性分析结果显示，在小鼠的血液和尿液中1小时内能保持较好的稳定性，Radio-HPLC检测其放化纯保持在90％以上。
脂水分配系数实验结果显示logD7.4＝-1.88±0.01，表明Al18F-NOTA-FAPI 是一种亲水性物质。
Al18F-NOTA-FAPI在正常Kunming雌性小鼠体内的生物分布实验结果表明，其在小鼠体内清除迅速并主要通过尿路排泄，在非靶组织和器官中摄取低且代谢快。小动物PET/CT显像实验结果表明，在FAP表达阳性的 U87MG荷瘤裸鼠中，Al18F-NOTA-FAPI在肿瘤组织内具有较高摄取。而在 FAP低表达的A549荷瘤裸鼠体内，肿瘤组织几乎没有Al18F-NOTA-FAPI摄取。
本发明提供的Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，性质稳定，显像效果好，对FAP有高的亲和力和特异性，经进一步临床前动物实验研究证实，其有望成为具有良好应用前景的广谱肿瘤显影剂。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1：经Sep-pak Light C18 Cartridge纯化后Al18F-NOTA-FAPI的放射化学纯度分析结果。
图2：Al18F-NOTA-FAPI在生理盐水及5％的HSA溶液中的体外稳定性分析结果。
图3：Al18F-NOTA-FAPI在正常Kunming小鼠体内稳定性分析结果。
图4：Al18F-NOTA-FAPI在正常Kunming小鼠体内生物分布结果。
图5：Al18F-NOTA-FAPI在U87MG及A549荷瘤鼠体内Micro-PET/CT 显像结果。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1：Al18F-NOTA-FAPI的制备
以0.1mM,pH4.0的醋酸缓冲液为溶剂，配制2mM AlCl3溶液，取0.1 mL 0.1mM，pH4.0的醋酸缓冲液，6μL AlCl3溶液，加入740-3700MBq 18F- (0.1mL)，室温放置5分钟，再加入5μL NOTA-FAPI溶液，110℃下反应 10分钟，得到目标化合物，即Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂；其中， NOTA-FAPI溶液的浓度为4mmol/L，以0.1M,pH 4.0的NaAc缓冲液为溶剂。
用Sep-pak Light C18 Cartridge分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。使用前Sep-pak Light C18 Cartridge需用无水乙醇和超纯水活化。纯化过程中先将目标化合物负载于Sep-pak Light C18 Cartridge之上，再用超纯水洗脱放射性杂质，最后用乙醇洗脱出目标化合物，并用生理盐水进行稀释使乙醇含量低于10％，即得到Al18F标记的靶向 FAP的肿瘤显影剂(Al18F-NOTA-FAPI)。
用Radio-HPLC测定标记率及放射化学纯度。分析条件：Aglient 1200 高效液相色谱仪，Eclipse Plus C18 column，250mm×4mm，流速1.0 mL/min；0.1％TFA Water(A)，0.1％TFA Acetontrile(B)；0-3min，5％(B)， 3-18min，5-95％(B)，18-20min，95％(B)。图1结果显示经Sep-pak Light C18 Cartridge纯化后Al18F-NOTA-FAPI的放射化学纯度大于99％。
实施例2：Al18F-NOTA-FAPI的体内外稳定性分析
体外稳定性分析：取50μL纯化后的Al18F-NOTA-FAPI与等1mL生理盐水混合，分别在1小时、2小时和4小时后取适量溶液用Radio-HPLC 测定其放射性化学纯度，结果表明Al18F-NOTA-FAPI在生理盐水中具有较高的稳定性。取500μL纯化后的Al18F-NOTA-FAPI与等体积10％的HSA 溶液混合，分别在1小时、2小时和4小时后取适量溶液用Radio-HPLC测定其放射性化学纯度，结果表明Al18F-NOTA-FAPI在5％的HSA溶液中具有较高的稳定性，结果如图2所示。
体内稳定性分析：取1mCi纯化后的Al18F-NOTA-FAPI经尾静脉注入 Kunming小鼠体内，共3只，分别在注射后10分钟、30分钟和1小时处死小鼠，分别取其血液和尿液。血液离心后取血浆，并与等体积无水乙醇混合后再离心，取上清液用Radio-HPLC分析其放射性化学纯度。尿液与等体积无水乙醇混合后离心，取上清液，Radio-HPLC分析其放射性化学纯度，结果表明Al18F-NOTA-FAPI在小鼠血液和尿液中均具有较高的稳定性，结果如图3所示。
实施例3：Al18F-NOTA-FAPI在正常Kunming小鼠的生物分布
取15只正常的Kunming雌性小鼠，分别通过尾静脉注射0.2mL Al18F-NOTA-FAPI(1.11MBq)，分别于注射后5分钟、30分钟、60分钟、 120分钟和240分钟后断颈处死，取其血液、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、小肠、大肠、肌肉、骨、脑等有关组织和器官，擦净后称重，并用γ-Counter测其放射性计数，每个时相3只小鼠，计算单克组织百分注射剂量率，记为％ID/g，结果如图4所示，Al18F-NOTA-FAPI在血液中快速清除，迅速经肾脏通过尿路代谢出体内，在其他主要器官如心脏、肝脏、脾脏、肺脏、脑等脏器中的摄取较低且代谢快，具有良好的代谢性质。
实施例4：Al18F-NOTA-FAPI在U87MG及A549荷瘤鼠的Micro-PET/CT 显像
取右肩部接种FAP高表达的人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87MG的雌性Balb/c Nude小鼠，和右肩部接种FAP低表达的人非小细胞肺癌细胞A549 的雌性Balb/c Nude小鼠，肿瘤直径约1.0cm，经尾静脉注射0.2mL Al18F-NOTA-FAPI显影剂(约7.4MBq)，分别于注射后60分钟进行 Micro-PET/CT显像。U87MG荷瘤鼠设置阻断组，同时注射20μg未经放射性标记的NOTA-FAPI化合物。显像前将裸鼠在用混有3％(体积分数)异氟烷的氧气麻醉，显像过程中维持含1％(体积分数)异氟烷的氧气麻醉， PET采集时间为10分钟。显像结果见图5。结果显示，在FAP高表达的 U87MG荷瘤鼠中，肿瘤组织有较高的探针摄取，而在FAP低表达的A549荷瘤鼠体内，肿瘤组织未见明显探针摄取。此外，在阻断组中，肿瘤组织也未见显著的探针摄取，证明Al18F-NOTA-FAPI显影剂具有较高的特异性。
本发明提供的Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，是正电子核素18F 标记的放射性示踪剂Al18F-NOTA-FAPI，体内外稳定性好，FAP特异性高，显像效果好，可将其作为广谱肿瘤显影剂，用于临床PET/CT及PET/MRI 显像，以对肿瘤患者进行诊断和肿瘤治疗效果评价。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (7)

1.一种靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物，其特征在于，其化学结构式如式I所示，
Figure FDA0003058831950000011
2.权利要求1所述的靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将6-羟基-4-喹啉羧酸与1-溴-3-氯丙烷混合，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入碳酸铯，50～70℃搅拌过夜，然后将反应体系冷却，柱层析纯化得到中间产物A；
S2、将中间产物A溶于四氢呋喃，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌至反应完全，纯化得到中间产物B；
S3、将中间产物B与1-Boc-哌嗪混合，以碘化钾为催化剂，得到中间产物C；
S4、以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将中间产物C与HBTU、HOBT和DIPEA混合，然后加入中间体原料1，得到中间产物D，中间体原料1的化学结构如式II所示；
Figure FDA0003058831950000012
S5、将中间产物D脱去Boc保护基，得到中间产物E；
S6、将中间产物E与NOTA-NHS酯混合，以DMSO为溶剂，利用DIPEA调节pH值为8.5～9.5，室温下振荡反应，经分离纯化得到式I所示化合物。
3.权利要求1所述化合物在制备靶向FAP的肿瘤显像剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述靶向FAP的肿瘤显像剂为Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂、68Ga标记的靶向FAP的肿瘤显像剂或64Cu标记的靶向FAP的肿瘤显像剂。
5.一种Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，其特征在于，其为Al18F标记的权利要求1所述化合物。
6.权利要求5所述的Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、以醋酸缓冲液为溶剂，配制AlCl3溶液，加入18F，室温放置3～10分钟，再加入NOTA-FAPI溶液，100～120℃下反应10分钟，得到Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂；
S2、用Sep-pak Light C18 Cartridge分离纯化所述Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
7.权利要求5所述的Al18F标记的靶向FAP的肿瘤显影剂在制备PET/CT及PET/MRI临床显像试剂中的应用。
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