CN116925041A - 靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体、放射性标记化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体，结构选自以下结构的一种：本发明的放射性标记化合物制备简单，标记率高，生物性能良好，且具有更好的体内稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体及其放射性标记化合物与应用。
背景技术
成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activationprotein，FAP)是跨膜丝氨酸蛋白酶，其与肝纤维化、肺纤维化、骨关节炎等多种疾病相关，FAP蛋白存在于90％的人体肿瘤间质细胞及上皮细胞中，对肿瘤的生长有重要参考价值。FAP可表达于多数上皮性肿瘤间质中的成纤维细胞上，这种特异性的表达为各种癌的诊断和治疗提供了一个有前景的靶目标，因而，FAP蛋白作为癌症检查靶点有着重要意义。2019年，德国海德堡医学院和德国癌症研究中心开发了68Ga标记的(Fibroblast activating protein inhibitor，成纤维细胞激活蛋白抑制剂)FAPI分子探针，并证明该放射性药物分子可有效识别近30种恶性肿瘤，充分展现了FAP蛋白抑制剂在诊断上的价值。而相比于68Ga核素，18F核素具有更长的半衰期、更好的显像效果、更容易大量生产等优点。因此，后续研究人员用18F核素替代68Ga核素标记FAPI分子，在临床应用上也展现出一定的诊断价值。
目前临床已经开展的68Ga标记的FAPI04，FAPI-42等物理半衰期(T1/2为68分钟)，不利于临床的广泛开展，同时使用点击化学合成的18F-葡萄糖-FAPI类似物体内稳定性极差，无法满足临床的转化。同时，目前的靶向FAP的分子探针在体内的代谢速度较快，探针在肿瘤位置的滞留时间较短。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体。
本发明的另一目的是提供一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性标记化合物。
本发明的第三个目的是提供一种所述放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体，结构选自以下结构的一种：
本发明的第二方面提供了一种放射性标记化合物，是由所述靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体与放射性核素制备获得，所述放射性核素选自18F。
所述放射性标记化合物的结构选自以下结构的一种：
本发明的第三方面提供了一种放射性标记化合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体溶解于有机溶剂和缓冲溶液的混合溶剂中，加入放射性核素18F、含氯化铝的缓冲溶液，在干燥的18F离子反应瓶中，温度为20-120℃(优选为90-100℃)的条件下反应5-20分钟(优选为7-12分钟)，经固相萃取或高压液相分离纯化，用抗坏血酸钠的溶液稀释、除菌，获得所述放射性标记化合物。
所述缓冲溶液为pH为3.5-5.5(优选为4～4.5)的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为5～15mmol/L(优选为10mmol/L)。
所述有机溶剂和缓冲溶液的体积比为1:(1～10)，优选为1:(1～5)。
所述有机溶剂选自乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃。
所述放射性核素18F的制备：
用10MV的加速器通过核反应18O(p，n)18F生产18F，打靶束流为60μA，轰击5～30min(优选为20～30min)生成10～40GBq(优选为25～32GBq)的18F；通过阴离子交换固相萃取柱QMA吸附，用体积比为(1～5):1(优选为1:1、3:1)的氯化钠水溶液和乙腈的混合溶剂淋洗18F离子，高温干燥。
所述氯化钠水溶液的质量浓度为0.1～2％(优选为0.9％)。
所述含氯化铝的缓冲溶液：所述氯化铝的浓度为5～15mmol/L(优选为5、10mmol/L)；所述缓冲溶液为pH为3.5-5.5(优选为4～4.5)的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为5～15mmol/L(优选为10mmol/L)。
所述固相萃取分离纯化的步骤：所述固相萃取色谱柱选自C-18、tC-18、HLB小柱等；将反应完全的溶液干燥，加入5％乙醇溶液溶解，用固相萃取柱分离纯化(反应液直接上样)，用灭菌注射用水冲洗，用50％的乙醇溶液将固相萃取柱上的产品淋洗到中转瓶中。
所述高压液相分离纯化前将反应溶液干燥，加入15％乙醇溶液，然后经高压液相分离纯化；所述高压液相分离纯化的条件：流动相为15％的乙醇溶液，流速为3mL/分钟，紫外吸收波长为254nm，色谱柱采用市售的C18-B，250mm×10mm，5μm，半制备型色谱柱，产品出峰时间为9-12分钟，产品收集2分钟。
所述抗坏血酸钠的溶液是将抗坏血酸钠溶于浓度为1～10％(优选为5％)的乙醇溶液中，浓度为1～1000mg/mL(优选为8.33mg/mL)；或，是将抗坏血酸钠溶于水中，浓度为1～1500mg/mL(优选为12.5mg/mL)。
所述除菌采用0.22微米的除菌滤膜除菌。
所述放射性标记化合物的未衰减矫正的放射化学产率为10～40％(优选为16.2％、26.6％)，放射性比活度为30～90GBq/uM(优选为52～80GBq/uM)。
本发明的第四方面提供了一种所述放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
所述肿瘤选自肉瘤、食道癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、肾细胞、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌、心肌梗死、结节病、肺的纤维化、肝的纤维化、肾的纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明开发出新型的标记前体NOTA-De-FAPI或NOTA-Glu-FAPI，并采用18F-Al标记方法进行放射性标记，由于18F的物理半衰期(110min)大于68Ga的物理半衰期(68min),可以满足临床用药的常规配送。
本发明的放射性标记化合物制备简单，标记率高，且具有良好的体内、外稳定性，分子探针在胎牛血清中孵育2小时后，原型保持率大于95％。
本发明首次合成了靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的两类前体试剂NOTA-De-FAPI或NOTA-Glu-FAPI，该试剂可以用18F-Al方法进行标记，在体内外具有良好的稳定性与生物活性，对成纤维细胞有较好的靶向性，能够反映出癌症或纤维化疾病的状况，非常适合PET显像。
本发明在放射性标记化合物的制备过程中，放射性标记快速高效；目标化合物分离方便简单；放射产物具有很高放射性比活度；标记物具有用于临床检查诊断的价值。
附图说明
图1是化合物NOTA-De-FAPI、NOTA-Glu-FAPI的质谱示意图。
图2是18FAl-NOTA-De-FAPI在正常小鼠的体内分布图。
图3是18FAl-NOTA-Glu-FAPI在正常小鼠的体内分布图。
图4是18FAl-NOTA-De-FAPI在肿瘤模型的体内分布图。
图5是18FAl-NOTA-Glu-FAPI在肿瘤模型的体内分布图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
(S)-N1-(2-氨基乙基)-N4-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)喹啉-8-基琥珀酰胺、N5-(4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-8-基)谷氨酰胺购自于江西南昌探针生物技术有限公司。
实施例1
将(S)-N1-(2-氨基乙基)-N4-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)喹啉-8-基琥珀酰胺(10mg，20μmol，1当量)溶于2mL无水二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(2.6mg，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0mg，4当量)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(3.1mg，1当量)和2，2，2-三氮杂烷-1，4，7-三基三乙酸(6.0mg，1当量)，室温下反应，过夜后，反应液经Semi-HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水/乙腈＝70/30，v/v)，得到白色固体2.3毫克(收率：15％)；MS(ESI)理论分子量[M+H]+787.33，实测分子量787.1[M+H]+。
实施例2
将N5-(4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-8-基)谷氨酰胺(9.8mg，20μmol，1当量)溶于2mL无水二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(2.7mg，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.2mg，4当量)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(3.0mg，1当量)和2，2，2-三氮杂烷-1，4，7-三基三乙酸(6.1mg，1当量)，室温下反应，过夜后，反应液经Semi-HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水/乙腈＝75/25，v/v)，得到白色固体2.1毫克(收率：13.5％)；MS(ESI)理论分子量[M+H]+773.29，实测分子量774.2[M+H]+；图1是化合物NOTA-De-FAP、NOTA-Glu-FAPI的质谱示意图。
实施例3
一种放射性标记化合物18FAl-NOTA-De-FAPI的制备方法，包括以下步骤：
放射性核素18F的制备方法包括以下步骤：
用日本住友10MV的加速器通过核反应18O(p，n)18F生产18F，打靶束流为60μA，轰击20min生成25GBq的18F；通过阴离子交换固相萃取柱QMA吸附，用1mL体积比为1:1的0.9％的氯化钠水溶液和乙腈的混合溶剂将18F离子淋洗到反应瓶中，高温(温度大于90度)干燥溶剂。
将100微克的NOTA-De-FAPI溶解于500微升pH为4.0、浓度为10mmol/L的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和500微升乙腈中，加入放射性核素18F，加入5微升、浓度为10mmol/L的氯化铝的乙酸/乙酸钠缓冲溶液，缓冲溶液为pH为4.0的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为10mmol/L，转移到干燥的18F离子反应瓶中，温度为90℃的条件下反应12分钟，经固相萃取分离纯化，固相萃取色谱柱采用C-18柱，将反应完全的溶液干燥，加入10毫升5％乙醇溶液溶解，用固相萃取柱分离纯化(反应液直接上样)，用10毫升的灭菌注射用水(商品化购买获得)冲洗，用2毫升50％的乙醇溶液将固相萃取柱上的产品淋洗到中转瓶中。加入含100毫克抗坏血酸钠的水溶液8毫升稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，得到6.66GBq的放射性标记化合物18FAl-NOTA-De-FAPI。未衰减矫正的放射化学产率为26.6％，放射性比活度为52GBq/uM。图2是18FAl-NOTA-De-FAPI在正常小鼠的体内分布图。图中可以表明主要通过肾脏代谢清除，随着时间的推移，分子探针在肾脏中的摄取先升高后降低，药物在肝脏中的摄取变化规律和肾脏类似，单总摄取值远低于肾脏。
肿瘤模型U87MG小鼠的建立：复苏高表达FAP的U87MG细胞株，向T75瓶中加入CHOD02培养基，接种细胞并放置于37℃5％CO2培养箱进行培养。在细胞密度达到要求时离心收集细胞，使用无菌PBS稀释重悬细胞，进行细胞计数，按50万细胞每只小鼠接种密度吸取相应体积细胞悬液，并置于冰上保存，转移至动物操作间。选取5周龄Balb/c nude小鼠，固定小鼠，注射细胞前使用移液枪将细胞悬液充分吹打均匀，使用无菌注射器吸取细胞悬液，按每只小鼠100-150微升液体体积将含目标细胞量的细胞悬液缓慢注射入小鼠腋窝皮下位置，注射完毕后观察小鼠生命体征及运动。待肿瘤体积大于300mm3后用于后续的实验。
图4是在肿瘤模型U87MG小鼠中注射3.2MBq的探针18FAl-NOTA-De-FAPI代谢1小时后的小动物PET/CT图像，表明分子探针18FAl-NOTA-De-FAPI在肿瘤中具有较高的摄取，放射性标记化合物本身是作为分子探针来应用。
实施例4
一种放射性标记化合物18FAl-NOTA-Glu-FAPI的制备方法，包括以下步骤：
放射性核素18F的制备：
用日本住友10MV的加速器通过核反应18O(p，n)18F生产18F，打靶束流为60μA，轰击30min生成32GBq的18F；通过阴离子交换固相萃取柱QMA吸附，用1mL体积比为3:1的0.9％的氯化钠水溶液和乙腈的混合溶剂将18F离子淋洗到反应瓶中，高温干燥溶剂。
将50微克的NOTA-Glu-FAPI溶解于1000微升pH为4.2、浓度为10mmol/L的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和500微升乙腈中，加入放射性核素18F，加入5微升、浓度为5mmol/L的氯化铝的乙酸/乙酸钠缓冲溶液，缓冲溶液为pH为4.2的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为10mmol/L，转移到干燥的18F离子反应瓶中，温度为100℃的条件下反应7分钟，待上述溶液干燥，加入2毫升15％乙醇溶液，经HPLC分离纯化，加入含50毫克抗坏血酸钠的6毫升的5％乙醇溶液稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，得到5.18GBq的放射性标记化合物18FAl-NOTA-Glu-FAPI。未衰减矫正的放射化学产率为16.2％，放射性比活度为80GBq/uM。
HPLC分离纯化的条件：流动相为15％的乙醇溶液，流速为3mL/分钟，紫外吸收波长为254nm，色谱柱采用市售的C18-B，250mm×10mm，5μm，半制备型色谱柱，产品出峰时间为9-12分钟，产品收集2分钟。
图3是18FAl-NOTA-Glu-FAPI在正常小鼠的体内分布图。图中可以表明此探针主要通过肾脏代谢清除。随着时间的推移，分子探针在肾脏中的摄取先升高后降低，药物在肝脏中的摄取变化规律和肾脏类似，单总摄取值远低于肾脏。
图5是在肿瘤模型U87MG小鼠中注射4.1MBq的探针18FAl-NOTA-Glu-FAPI代谢1小时后的小动物PET/CT图像，表明分子探针18FAl-NOTA-Glu-FAPI在肿瘤中同样具有较高的摄取。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体，其特征在于，结构选自以下结构的一种：
2.一种放射性标记化合物，是由权利要求1所述的靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体与放射性核素制备获得，所述放射性核素选自18F。
3.根据权利要求2所述的放射性标记化合物，其特征在于，所述放射性标记化合物的结构选自以下结构的一种：
4.一种权利要求2或3所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述靶向成纤维细胞激活蛋白的氟标记放射性药物前体溶解于有机溶剂和缓冲溶液的混合溶剂中，加入放射性核素18F、含氯化铝的缓冲溶液，在干燥的18F离子反应瓶中，温度为20-120℃的条件下反应5-20分钟，经固相萃取或高压液相分离纯化，用抗坏血酸钠的溶液稀释、除菌，获得所述放射性标记化合物。
5.根据权利要求4所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为pH为3.5-5.5的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为5～15mmol/L；
所述有机溶剂和缓冲溶液的体积比为1:(1～10)；
所述有机溶剂选自乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃；
所述放射性核素18F的制备：
用10MV的加速器通过核反应18O(p，n)18F生产18F，打靶束流为60μA，轰击5～30min生成10～40GBq的18F；通过阴离子交换固相萃取柱QMA吸附，用体积比为(1～5):1的氯化钠水溶液和乙腈的混合溶剂淋洗18F离子，高温干燥；
所述含氯化铝的缓冲溶液：所述氯化铝的浓度为5～15mmol/L；所述缓冲溶液为pH为3.5-5.5的乙酸和乙酸钠缓冲溶液，浓度为5～15mmol/L。
6.根据权利要求3所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述固相萃取分离纯化的步骤：所述固相萃取色谱柱选自C-18、tC-18、HLB小柱；将反应完全的溶液干燥，加入5％乙醇溶液溶解，用固相萃取柱分离纯化，用灭菌注射用水冲洗，用50％的乙醇溶液将固相萃取柱上的产品淋洗到中转瓶中。
7.根据权利要求3所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述高压液相分离纯化前将反应溶液干燥，加入15％乙醇溶液，然后经高压液相分离纯化；所述高压液相分离纯化的条件：流动相为15％的乙醇溶液，流速为3mL/分钟，紫外吸收波长为254nm，色谱柱采用市售的C18-B，250mm×10mm，5μm，半制备型色谱柱，产品出峰时间为9-12分钟，产品收集2分钟。
8.根据权利要求3所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述抗坏血酸钠的溶液是将抗坏血酸钠溶于浓度为1～10％的乙醇溶液中，浓度为1～1000mg/mL；或，是将抗坏血酸钠溶于水中，浓度为1～1500mg/mL；
所述除菌采用0.22微米的除菌滤膜除菌；
所述放射性标记化合物的未衰减矫正的放射化学产率为10～40％，放射性比活度为30～90GBq/uM。
9.一种权利要求3至8任一项所述方法制备的放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肉瘤、食道癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、肾细胞、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌、心肌梗死、结节病、肺的纤维化、肝的纤维化、肾的纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
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