CN114031652B - 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含环己烷的葡萄糖衍生物，其99mTc标记物制备简单、放射化学纯度高、稳定性好、其在荷瘤小鼠的肿瘤部位有明显摄取，靶/非靶比值好，并且肝脏摄取较低，是性能优良的新型99mTc标记肿瘤显像剂。

Description

一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用
技术领域
本发明属于放射性药物和临床核医学技术领域，特别涉及一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用。
背景技术
近年来，随着单光子发射计算机断层成像术(Single Photon Emission ComputedTomography，SPECT)和正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography，PET)的广泛使用，核医学显像可以检测体内的分子生物学行为以及病理生理的变化，已经成为肿瘤诊断的一大类检测手段。
肿瘤细胞相对于正常细胞而言会摄取更多的葡萄糖，以提供不断增殖所需的能量。因此，可以对葡萄糖分子进行修饰标记上放射性核素，从而可以实现体内肿瘤的靶向诊断。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前临床应用最广的肿瘤显像剂，但18F需要加速器制备且PET显像价格昂贵，临床推广应用受限。目前在全球范围内SPECT仪器的数量远多于PET，因此，研究一种性能优良的新型SPECT肿瘤显像剂具有重要的科学意义和临床应用价值。放射性核素99mTc具有良好的核素性质，半衰期为6.02h，发射140keV的γ射线，且具有配位化学多样性的优点，廉价易得，是目前使用最广泛的SPECT显像核素。
在99mTc标记的葡萄糖衍生物的研究中，99mTc标记含异腈的葡萄糖衍生物作为肿瘤显像剂已被成功制备(专利号：ZL201710451094.8)，其中99mTc-(CN5DG)6 +具有一定的肿瘤摄取和较好的靶/非靶比值，但其在肿瘤中的摄取有待提高。专利号为ZL202010032704.2的发明专利公开了一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用，其在螯合基团(异氰基-NC)和靶向基团(氨基葡萄糖)之间引入了一个苯环，成功制备了99mTc-CNPEDG配合物，其在肿瘤中有较高的摄取和良好的滞留，但其在血液中的清除较慢，肿瘤/血液比值有待提高。为研制肿瘤摄取高且肿瘤/非靶比值好的新型显像剂，本发明通过在靶向分子(氨基葡萄糖)与螯合基团(异氰基-NC)之间引入环己烷，合成了一种含有环己烷的葡萄糖衍生物(简称为：CNCHDG)，对其进行99mTc标记来探求肿瘤显像效果好的新型肿瘤显像剂，具有重要的科学意义和广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明提供了一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用，该类衍生物制备简便，进行放射性标记后用于肿瘤诊疗，肿瘤摄取高且靶/非靶比值好，在肿瘤诊疗领域具有重要的临床价值。
具体地，本发明提供以下技术方案：
一种含环己烷的葡萄糖衍生物，所述的结构式为(I)：
Figure BDA0003337257890000021
式中:m表示0或0以上的整数，n表示0或0以上的整数。
优选的，上述含环己烷的葡萄糖衍生物中，当m＝0，n＝1时，所述葡萄糖衍生物的结构式为下面一种(II)，由该衍生物制备得到的99mTc配合物具有高的肿瘤摄取值和满意的肿瘤/血和肿瘤/肌肉比值，在肝脏等非靶器官中摄取低，能够针对肿瘤诊疗取得满意效果。
Figure BDA0003337257890000022
本发明还提供一种放射性制剂，所述放射性制剂包含用放射性核素标记的上述含环己烷的葡萄糖衍生物。
优选的，上述放射性制剂中，所述放射性核素部分为金属放射性核素。
优选的，上述放射性制剂中，所述金属放射性核素为99mTc、99Tc、94mTc、94Tc、52Mn、186Re或188Re。
优选的，所述放射性制剂的结构式为(Ⅲ)：
Figure BDA0003337257890000031
/>
本发明还提供上述放射性制剂在肿瘤诊断领域和/或肿瘤治疗领域中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种含环己烷的葡萄糖衍生物，将其用放射性核素标记得到的放射性制剂，其在肿瘤中摄取高且肿瘤/非靶比值好，是一种有推广价值的新型肿瘤放射性药物。
具体实施方式
本发明提供了一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用，在一种优选的实施方式中，本发明提供结构通式为99mTc-CNCHDG的放射性制剂：
Figure BDA0003337257890000041
式中:m表示0或0以上的整数，n表示0或0以上的整数。
其制备步骤如下：
(1)配体CNCHDG的合成
称取适量D-葡萄糖胺盐酸盐于100mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇溶解，然后加入适量NaOH，室温搅拌反应30min。待固体完全溶解后，向其中加入化合物1，加料完毕后继续在室温下反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，乙腈洗涤后经乙醇重结晶得到配体CNCHDG。
具体合成路线为：
Figure BDA0003337257890000042
(2)99mTc-CNCHDG配合物的制备
将适量的柠檬酸钠、L-半胱氨酸溶于生理盐水中，加入SnCl2·2H2O，调节溶液pH5.6-6.0，向其中依次加入适量CNCHDG和新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液，100℃下反应20min即得到所述的99mTc-CNCHDG配合物。
通过上述方法制备的99mTc-CNCHDG配合物的放射化学纯度大于90％，为亲水性物质，体外稳定性良好。其在荷瘤小鼠肿瘤部位摄取高，肿瘤/非靶比值好，作为新型肿瘤显像剂值得推广应用。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。本发明中，所用仪器等未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1
本实施例提供一种99mTc标记的含环己烷的葡萄糖衍生物，简称为99mTc-CNMECHDG，结构式如下：
Figure BDA0003337257890000051
其制备步骤如下：
1、CNMECHDG的合成：
称取0.647g(3.0mmol)D-葡萄糖胺盐酸盐于100mL圆底烧瓶中，加入20mL无水甲醇溶解，然后加入0.132g(3.3mmol)氢氧化钠，室温搅拌反应30min。待固体完全溶解后，向其中加入1.135g化合物1(m＝0,n＝1,3.6mmol)，加料完毕后继续在室温下反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，乙腈洗涤后经乙醇重结晶和干燥得到浅黄色固体0.659g，产率67％。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):5.08(d,J＝3.3Hz,1H),4.60(d,J＝8.3Hz,1H),3.81(m,3H),3.75-3.69(m,2H),3.59(m,2H),3.35(t,J＝4.4Hz,1H),2.31(m,1H),2.22(m,2H),1.90(m,2H),1.65-1.51(m,4H)；HR-MS(ESI)forC15H25N2O6[M+H]+:found329.1714,calcd 329.1707.
2、99mTc-CNMECHDG的制备：
将2.6mg柠檬酸钠、1mgL-半胱氨酸溶于适量生理盐水中，向其中加0.10mgSnCl2·2H2O，调节溶液pH5.6-6.0，向其中依次加入0.5mgCNMECHDG和新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液，100℃下反应20min即得到本实施例所述的99mTc-CNMECHDG配合物。
试验例
1、实施例1提供的放射性制剂的层析鉴定
(1)TLC法
采用薄层色谱层析法(TLC)进行标记物放射化学产率和放射化学纯度的测定，所用展开体系为聚酰胺薄膜-醋酸铵(1M)/甲醇(体积比：2/1)，该体系下，各放射性组分的Rf值如表1所示。
表1放射性组分在聚酰胺薄膜-醋酸铵(1M)/甲醇体系下的Rf值
Figure BDA0003337257890000061
由上述层析鉴定所测得的99mTc-CNMECHDG配合物的放射化学产率和放射化学纯度均大于90％，未经进一步纯化即用于后续实验。
(2)HPLC法
采用高效液相色谱(HPLC)进行标记物放射化学纯度的鉴定:以含0.1％三氟乙酸的纯水(A相)和含0.1％三氟乙酸的乙腈(B相)为流动相，洗脱梯度如下表2所示。
表2.HPLC洗脱梯度
Figure BDA0003337257890000062
Figure BDA0003337257890000071
HPLC鉴定结果表明，99mTc-CNMECHDG配合物的保留时间为10.54min。
2、配合物的脂水分配系数的测定
取1.4mLpH7.4的磷酸盐缓冲液(0.025mol/L)于5mL离心试管中，在离心试管中加入1.5mL正辛醇和0.1mL99mTc-CNMECHDG溶液，盖上塞子，涡旋5min，离心5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出3×0.1mL，测定二相的放射性计数，并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，重复三次，测得logP＝-3.91±0.08，表明其是水溶性物质。
3、配合物的体外稳定性测定
将99mTc-CNMECHDG配合物分别在室温下放置和37℃小鼠血清中放置4小时后测定其放射化学纯度，结果表明其在室温下和37℃小鼠血清中放置4小时后放射化学纯度大于90％，说明其体外稳定性良好。
4、配合物在荷瘤小鼠中的生物分布实验
从荷S180肉瘤小鼠的尾静脉注射0.1mL99mTc-CNMECHDG配合物溶液(约370KBq)，注射后30和120min时断头处死。取其心、肝、肺、肾、脾、胃、骨、肌肉、肠、血、肿瘤等有关组织和器官，擦净后称重，并在γ-Counter上测其放射性计数，计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。每个时相的小鼠数为5只。结果见表3。
表399mTc-CNMECHDG在S180小鼠中的生物分布(mean±SD,％ID/g)
Figure BDA0003337257890000072
Figure BDA0003337257890000081
将99mTc-CNMECHDG与专利公布的99mTc-(CN5DG)6 +和99mTc-CNPEDG在荷瘤小鼠体内生物分布数据做比较，结果见表4。
表4.99mTc-CNMECHDG与99mTc-(CN5DG)6 +和99mTc-CNPEDG在注射2h后在荷S180肉瘤小鼠体内的生物分布数据比较(％ID/g)
Figure BDA0003337257890000082
从以上结果可以看出，99mTc-CNMECHDG配合物保持了在肿瘤中的高摄取，尤其是其肿瘤/血液比值均显著优于99mTc-(CN5DG)6 +和99mTc-CNPEDG。此外，99mTc-CNMECHDG在肝脏和肾脏等非靶器官的摄取较低，有利于提高肿瘤显像质量，是亲肿瘤性能优良的肿瘤显像剂，达到了发明目的。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，除了本发明涉及到的反式结构的含环己烷的葡萄糖衍生物外，相应顺式结构含环己烷的葡萄糖衍生物经放射性核素标记后得到的放射性制剂均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种结构式为(II)的配合物，其特征在于，所述配合物的结构式为(II)：
Figure FDA0004193754890000011
2.一种如权利要求1所述的配合物在制备肿瘤显像剂中的应用。
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