CN115368342B - 成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用 - Google Patents

成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用，属于生物医药技术领域，本发明的成纤维细胞活性蛋白抑制剂的化学结构如式I所示，其放射性核素标记物的化学结构如式II所示，用于在制备多种上皮细胞癌和炎症的诊断试剂/药物、或/和治疗药物。本发明化合物结构新颖，物理化学性质稳定，能用于制备多种上皮细胞癌和炎症诊断及治疗药物中，同时用于病变的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。

Description

成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及，属于生物医药技术领域，具体涉及成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用。
背景技术
精准靶向放射性药物通常由放射性核素、靶向结构、连接基团构成。随着正电子发射显像(PET)、单光子发射断层显像(SPECT)在医学中的广泛应用，医用同位素在医学诊断和治疗扮演越来越重要的作用，特别是在肿瘤的诊断、定位、分期、疗效评估中其中不可替代的作用，真正做到所见即所得。而当放射性核素为β-电子、α离子或者俄歇电子时，放射性药物往往可以作为治疗用途的放射性配体治疗(RLT)。截止到目前，已经批准用于临床的放射性药物已经达到数十种。
在过去几十年中，PET和SPECT放射性药物发展迅速，而PET药物因其更高灵敏度，成为核医学的主要显像技术。18F长期以来是PET显像的主要核素，其中18F标记的FDG在临床广泛用于肿瘤、炎症等的诊断。近年来，随着锗镓发生器成熟，正电子核素68Ga来源更加稳定便利，且68Ga的灵敏度更高。在标记化学方面，68Ga的标记化学通常较为容易。更重要的是，68Ga的金属配体DOTA，DOTAGA等和177Lu和223Ac等金属治疗核素相同，因此可以作为诊疗一体化核素，而NOTA既可以标记68Ga又可以标记18F，也具有广泛的应用。
2018年，Loktev等(Loktev A,Lindner T,Mier W,et al.J Nucl Med,2018,59(9):1423-1429.)首次研发出了基于FAPI的小分子放射性药物125I-FAPI-01和177Lu-FAPI-02，并证实其临床价值。其中，68Ga-FAPI-02对肿瘤具有很高靶向结合能力，且在脑和肝脏中均无摄取或摄取极低。与18F-FDG相比，其优异的肾脏清除速率更有利于肾脏疾病的诊断。同年，Lindner等(Lindner T,Loktev A,Altmann A,et al.J Nucl Med,2018,59(9):1415-1422.)设计并发现FAPI-04更具临床应用的潜力。相比于FAPI-02,FAPI-04在小鼠血清中表现出更高的稳定性和更低的清除率，且在小鼠肿瘤病灶中显现出更高更长时间的肿瘤摄取。Kratochwil等(Kratochwil C,Flechsig P,Lindner T,et al.J Nucl Med,2019,60(6):801-805.)对患有28种不同类型实体肿瘤的80例患者行68Ga-FAPI-04PET/CT，结果表明，在绝大多数的病灶中的SUV值都处在较高或适中的水平。在Chen等(Chen HJ,Zhao L,Ruan D,et al.Clin Nucl Med,2020,45(6):468-470.)2020年发表的个案报道中，1例71岁的直肠癌男性患者在术前被发现左肺结节在68Ga-FAPI PET/CT中呈高摄取，而在18F-FDGPET/CT中呈低摄取，行CT引导下的穿刺活体组织病理学检查后被确诊为原发性肺腺癌，这表明68Ga-FAPI PET/CT对早期肺腺癌的诊断效能可能优于18F-FDG PET/CT。2020年，Chen等(Chen HJ,Pang YZ,Wu JX,et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2020,47(8):1820-1832.)发现，68Ga-DOTA-FAPI-04PET/CT对不同类型肿瘤原发灶和转移灶的诊断效能均优于18F-FDG PET/CT，特别是肝转移瘤、腹膜癌和脑转移瘤。亦有研究者将68Ga-FAPI-04用于前列腺特异性膜抗原显像结果呈阴性的前列腺癌患者的影像学诊断(Khreish F,Rosar F,Kratochwil C,et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2020,47(8):2040-2041.)。68Ga-FAPI在检出下消化道恶性肿瘤的原发灶和转移灶中也具有重要价值(Koerber SA,StaudingerF,Kratochwil C,et al.J Nucl Med,2020,61(9):1331-1336.)。Voltin等(Voltin CA,Mettler J,Grosse J,et al.Cancers,2020,12(3):601)在论述18F-FDG PET/CT在霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用现状中提到，68Ga-FAPI有望作为一种新型示踪剂来阐明淋巴瘤治疗和治愈的机制。以上研究结果表明，68Ga-FAPI在肿瘤诊断中的应用还处于初步探索阶段，大部分还只是个案报道，尽管如此，我们仍可以看出68Ga-FAPI具有很大的发展潜力。
与正常成纤维细胞相比，TME中癌相关成纤维细胞会高水平表达一种成纤维细胞活化蛋白(FAP)的独特蛋白，这已被认为是一个潜在的预后标志物。成纤维细胞活化蛋白是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于脯氨酸寡肽酶家族。其他具有脯氨酸后裂解活性的酶包括二肽基肽酶8、二肽基肽酶9、二肽基肽酶II和脯氨酸寡肽酶7-9。二肽基肽酶(DPPs)是一种特异的外肽酶，而PREP是一种特异的内肽酶。FAP具有独特的外肽酶和内肽酶活性。但它有这与其他蛋白有不同的特点，FAP在几乎所有上皮细胞癌中活化的间质成纤维细胞上高表达，但在癌细胞本身、正常成纤维细胞或正常组织上不表达。因此，FAP已成为肿瘤、肉芽组织和纤维化病变中活性成纤维细胞的标志。由于FAP蛋白表达的广泛性和特异性，使得该蛋白成为针对肿瘤、炎症以及其他病变的诊断和治疗的新型靶点，并且具有良好的研究意义和应用前景。
FAPI靶向药物的化学结构与靶向特性关系密切。同时，药物有效性和药物的吸收剂量与其结构有密切关系，高的内化率和摄取率往往能降低给药剂量，从而减少放射性药物毒性。通过结构分析进行结构设计与合成以获得高内化率和高摄取率并且代谢特性合适的放射性药物是FAPI治疗药物研究的重要途经。目前为止，尚未有一个FAPI放射性药物获得批准用于临床，但近年来对FAPI一系列放射性药物的生物或临床研究的报道非常的广泛，177Lu-FAP-2286和68Ga-FAP-2286均已进入临床二期研究。尽管如此，就目前研究最为广泛的FAPI-04而言，也因为其生物半衰期较短，体内清除速率较快等原因，在核素治疗应用中的效果比较局限。同时，作为药物靶点的FAP蛋白分布范围较广，故FAPI-04在肿瘤与炎症之间的鉴别中还存在一定的困难。
从化学结构上来看，基于FAP的靶向放射性药物包括以下几大功能模块：双功能螯合基团，连接基团，靶向基团。其中靶向基团对药物的靶向性和亲和性影响较大。目前进入临床阶段的FAPI小分子抑制剂采用UAMC1110结构片段的居多，其中喹啉酸与(S)-1-(2-氨基乙酰基)-4.4-二氟-2-腈基以酰胺基相连。由于靶向基团和FAP蛋白结合具有空间选择性，即使对抑制剂的极小的结构修饰也可能导致抑制剂的亲和性极大变化。因此，分析现有FAPI抑制剂结构特征，设计合成结构新颖、摄取率较高和代谢性质合理的FAPI小分子抑制剂是当前FAP靶向药物的重要研究方向。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供式I所示的成纤维活性蛋白抑制剂，其结构新颖，物理化学性质稳定，可用于多种上皮细胞癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明的目的之二在于，提供式I所示的成纤维活性蛋白抑制剂的放射性标记物，其放射化学产率高，对成纤维活性蛋白受体具有优异的靶向作用，可用于多种上皮细胞癌的诊断、分期、疗效评估。
本发明的目的之三在于，提供式I所示的成纤维活性蛋白抑制剂的制备方法。
本发明的目的之四在于，提供式II所示的放射性核素标记物的制备方法。
本发明的目的之五在于，提供式I所示的成纤维活性蛋白抑制剂的应用。
本发明的目的之六在于，提供式II所示的放射性核素标记物的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的如式Ⅰ所示的成纤维活性蛋白抑制剂，
，
其中n为1～8的整数。
本发明的式I化合物分子骨架由吡咯烷-氨基乙酸-氨基喹啉酸-聚乙二醇-多氨羧酸构成。其中由8-氨基喹啉-4-羧酸与(S)-1-(2-氨基乙酰基)-4.4-二氟-2-腈基以酰胺键相连的部分为FAPI的靶向部分，多胺羧酸为68Ga、177Lu、64Cu、225Ac的螯合基团，聚乙二醇和多种官能团为连接基团。结构新颖，理化性质稳定，用于上皮细胞癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明所述的式I化合物的金属标记物，结构如式II所示，
其中，当R3＝DOTA-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu；
当R3＝NOTA-M时，M＝68Ga，18F；
当R3＝AAZTA5-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu；
当R3＝DATA5m-C时，C＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu；
当R3＝HBED-CC-M时，M＝68Ga；
当R3＝DTPA-M时，M＝99mTc；其中n为1～8的整数。
本发明的式II为化合物式I的放射性核素标记物，该分子骨架由1个放射性金属M标记的多胺羧酸、吡咯烷、氨基乙酸、氨基喹啉酸、聚乙二醇构成。其中8-氨基喹啉-4-羧酸与(S)-1-(2-氨基乙酰基)-4.4-二氟-2-腈基以酰胺键相连的部分为FAPI的靶向部分，放射性核素标记为该药物的显像功能模块或治疗功能模块、聚乙二醇和多种官能团为连接基团。当放射性核素＝68Ga，64Cu时，放射性核素标记为该药物的显像功能模块；当放射性核素＝177Lu，225Ac时，放射性核素标记为该药物的治疗功能模块。该标记物结构新颖，理化性质稳定，放射化学产率高，与FAP蛋白受体特异性结合率，荷瘤鼠显像清晰，可用于上皮细胞癌的诊断、分期、疗效评估等显像和治疗领域。
本发明提供的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.化合物b1与b2发生缩合反应生成化合物b3；
步骤2-1.化合物b3与b4-n发生缩合反应生成化合物b5-1；
步骤2-2.化合物b3与b4-n发生缩合反应生成化合物b5-2；
步骤3-1.化合物b5-n(n＝1或2)与b6发生缩合反应生成化合物b7；
步骤3-2.化合物b5-n(n＝1或2)与b8-2发生缩合反应生成化合物b9；
步骤4.化合物b7与b8-1发生多肽偶联反应生成化合物b9；
步骤5.化合物b9脱除保护基生成化合物式I；
反应路线如下所示：
；
其中R1、R2、X的定义同权利要求1；
优选地，所述步骤1中，化合物b1与化合物b2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b3；缩合剂为催化剂，作用为加速反应或使反应顺利进行。有机溶剂作为反应体系的基础，让溶质分散在溶液中，才能使反应进行；
优选地，所述步骤2-1中，化合物b3与化合物b4-1在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b5-1；
优选地，所述步骤2-2中，化合物b3与化合物b4-2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b5-2；
优选地，所述步骤3-1中，化合物b5-n(n＝1或2)与化合物b6在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b7；
优选地，所述步骤3-2中，化合物b5-n(n＝1或2)与化合物b8-2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b9；
优选地，所述步骤4中，化合物b7与化合物b8-1在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b9；
进一步优选地，所述步骤1或步骤2-1或步骤2-1或步骤3-1或步骤3-2或步骤4中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，二甲亚砜，四氢呋喃，1，4-二氧六环等；
进一步优选地，所述步骤1或步骤2-1或步骤2-1或步骤3-1或步骤3-2或步骤4中，缩合剂为DCC,NHS,HOBT,HOAT,HBTU,EDC等多肽缩合剂；
优选地，所述步骤5中，化合物b9在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I。
本发明的部分实施方案中，化合物b1与化合物b2的摩尔比为：1:1.0～2.0；
化合物b3与化合物b4-1的摩尔比为：1:1.0～3.5；
化合物b3与化合物b4-2的摩尔比为：1:1.0～3.5；
化合物b5-n(n＝1或2)与化合物b6的摩尔比为：1:1.0～5.0；
化合物b5-n(n＝1或2)与化合物b8-2的摩尔比为：1:1.0～5.0；
化合物b6与化合物b7的摩尔比为：1:1.0～3.0；
化合物b7与化合物b8-1的摩尔比为：1:1.0～2.0；
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，化合物b1与化合物b2在有机溶剂中缩合反应生成化合物b3；
或/和所述步骤2中，化合物b3在有机溶剂中与化合物b4-1缩合反应生成化合物b5-1；
或/和所述步骤2-2中，化合物b3在有机溶剂中与化合物b4-2缩合反应生成化合物b5-2；
或/和所述步骤3-1中，化合物b5-n(n＝1或2)在有机溶剂中与化合物b6反应生成b7；
或/和所述步骤3-2中，化合物b5-n(n＝1或2)在有机溶剂中与化合物b8-2反应生成b9；
或/和所述步骤4中，化合物b7与化合物b8-1在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b9；
或/和所述步骤5中，化合物b9在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I；
优选地，所述步骤1，3-1，3-2，4中碱为三乙胺，二乙胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，化合物b1，b5-1，b5-2，b7与碱的摩尔比全部为：1：1.0～5.0；
优选地，所述步骤1，2-1，2-2，3-1，3-2，4中偶联反应所用偶联剂为HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的一种或多种，化合物b1，b3，b5-1,，b5-2,，b7与偶联剂的摩尔比全部为:1：1.0～2.0；
优选地，所述步骤5中所用酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种，化合物b9与酸的摩尔比为:1：10.0～50.0；
优选地，全部所述步骤中所用溶剂为极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺中的任意一种或几种；
本发明的部分实施方案中，步骤1中的反应温度为0～40℃，反应时间为4～16小时；
步骤2-1中的反应温度为0～60℃，反应时间为1～20小时；
步骤2-2中的反应温度为0～60℃，反应时间为1～20小时；
步骤3-1中的反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时；
步骤3-2中的反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时；
步骤4中的反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时；
步骤5中的反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时。
进一步的，步骤1中的反应温度为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃或39℃，步骤1中的反应时间为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15小时。
进一步的，步骤2中的反应温度为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃或59℃，步骤2中的反应时间为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19小时。
进一步的，步骤3-1和步骤3-2中的反应温度为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃，步骤3-1和步骤3-2中的反应时间为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时。
进一步的，步骤4和步骤5中的反应温度为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃或49℃，步骤4和步骤5中的反应时间为2℃、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时。
本发明提供的式I化合物的金属标记物的制备方法，该方法中式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的金属标记物式II化合物，其反应式为：
本发明的部分实施方案中，式I化合物的放射性核素标记物的制备方法中，反应体系的pH值为3.5～10.0，所述反应温度为25～95℃，反应时间为5～60min；
优选地，反应体系中还包括稳定剂，进一步优选地，所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
与某一些特定核素标记或者特定标记条件下时，需要还原剂还原为固定价态才能药物络合，为了维持该价态不被空气中一些物质所氧化，可以加入稳定剂保护。
本发明通过在反应体系添加缓冲溶液以调节pH值，所述缓冲溶液选自醋酸钠/醋酸体系、醋酸铵/醋酸体系、醋酸钠/盐酸体系、HEPES体系、或Tris体系。
本发明的部分实施方案中，式I化合物的放射性核素标记物的制备方法中，反应溶剂为缓冲溶液、纯水、0.85％～0.9％的生理盐水中一种或任意两种或三种溶剂的组合。
本发明提供的式I所示的化合物在制备上皮细胞癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
本发明提供的式I化合物的金属标记物在制备上皮细胞癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
本发明中所述的化合物或基团的英文缩写为：
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，
HOBT：1-羟基苯并三唑
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
tBu：叔丁基
TEA：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM:二氯甲烷
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
THF：四氢呋喃
DIPEA:二异丙基乙胺。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1.本发明合成的式I的FAPI化合物制备容易，制备周期短，放射性标记过程简单、条件温和，且标记产物在PBS缓冲溶液、胎牛血清中稳定，正电子标记物在神经胶质瘤动物模型中显像清晰，靶/非靶比值高，可用于临床多种上皮细胞癌的诊断、分期、疗效评估和治疗。
附图说明
附图1为化合物式Ⅰ-SW-A-4-DOTA的高分辨质谱图；
附图2为化合物式Ⅰ-SW-A-8-DOTA的高分辨质谱图；
附图3为化合物式Ⅰ-SW-B-4-DOTA的高分辨质谱图；
附图4为化合物式Ⅰ-SW-C-4-DOTA的高分辨质谱图；
附图5为化合物式Ⅰ-SW-D-a-8-DOTA的高分辨质谱图；
附图6为68Ga-式II-SW-A-4-DOTA的放射性高效液相色谱图；
附图7为68Ga-式II-SW-A-8-DOTA的放射性高效液相色谱图；
附图8为68Ga-式II-SW-B-4-DOTA的放射性高效液相色谱图；
附图9为68Ga-式II-SW-C-4-DOTA的放射性高效液相色谱图；
附图10为68Ga-式II-SW-D-a-8-DOTA的放射性高效液相色谱图；
附图11为68Ga-式II-SW-A-4-DOTA在胎牛血清中的稳定性(120分钟)高效液相色谱图；
附图12为68Ga-式II-SW-A-8-DOTA在胎牛血清中的稳定性(120分钟)高效液相色谱图；
附图13为68Ga-式II-SW-B-4-DOTA在胎牛血清中的稳定性(120分钟)高效液相色谱图；
附图14为68Ga-式II-SW-C-4-DOTA在胎牛血清中的稳定性(120分钟)高效液相色谱图；
附图15为68Ga-式II-SW-D-a-8-DOTA在胎牛血清中的稳定性(120分钟)高效液相色谱图；
附图16为68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA-U87MG显像图；其中，A、B、C、D依次为给药10分钟、30分钟、60分钟、和120分钟的micro PET/CT显像图。
附图17为68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA-U87MG显像图；其中，A、B、C、D依次为给药10分钟、30分钟、60分钟、和120分钟的micro PET/CT显像图。
附图18为68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA-U87MG显像图；其中，A、B、C、D依次为给药10分钟、30分钟、60分钟、和120分钟的micro PET/CT显像图。
附图19为68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA-U87MG显像图；其中，A、B、C、D依次为给药10分钟、30分钟、60分钟、和120分钟的micro PET/CT显像图。
附图20为68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA-U87MG显像图；其中，A、B、C、D依次为给药10分钟、30分钟、60分钟、和120分钟的micro PET/CT显像图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。
实施例1
本实施例公开了化合物b3的合成，其反应式为：
具体为：将化合物b1(271.5mg,1.44mmol)和b2(573.5mg,1.58mmol)溶解10mL在DCM/DMF的混合溶剂(1:40)，随后加入HATU(548.6mg 1.44mmol)、DIPEA(745.7mg5.76mmol)，室温下搅拌4小时。将上述反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤分出有机相，旋蒸出掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到黄色琥珀状固体b3，共计450mg,产率：87％。
实施例2-1
本实施例公开了化合物b5-1-4的合成(即化合物b-5-1中，n＝4)，其反应式为：
将b3(100mg,0.28mmol)溶解在DMF(2mL)，加入HATU(128mg,0.336mmol)和DIPEA(44mg,0.336mmol),室温条件下搅拌30分钟后，加入b4-1-4(200.8mg,0.42mmol)，室温条件下搅拌8小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤分出有机相，旋蒸出掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到黄色油状物b5-1-4共计，193mg,产率：83％。
实施例2-2
本实施例公开了化合物b5-1-4的合成(即化合物b-5-1中，n＝4)，其反应式为：
将b3(100mg,0.28mmol)溶解在DMF(2mL)，加入HATU(128mg,0.336mmol)和DIPEA(44mg,0.336mmol),室温条件下搅拌30分钟后，加入b4-2-4(82.3mg,0.28mmol)，室温条件下搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤分出有机相，旋蒸出掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色油状物b5-2-4共计，78mg,产率：44％。
实施例3-1
本实施例公开了化合物b7-SW-A-4(即化合物b7-SW-A中，n＝4)的合成，其反应式为：
将反应物b5-1-4(150mg，0.21mmol)溶解在含有25％三乙胺的四氢呋喃(2ml)溶液中，室温条件下搅拌2小时。反应结束后旋蒸除掉有机溶剂，重复多次加正己烷洗涤反应产物，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝8/1)获得黄色油状物b7-SW-A-4，45mg，产率：45％。
实施例3-2
本实施例公开了化合物b9-SW-A-4-DOTA(tBu)3(即化合物b9-SW-A中，n＝4)的合成，其反应式为：
将b7-SW-A-4(30mg,0.063mmol)溶解在DMF(1mL)，再加入HATU(37mg,0.095mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入DOTA(tBu)3(60mg,0.076mmol)和DIPEA(32.6mg,0.252mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂。产物直接用于下一步反应。
实施例3-3
本实施例公开了化合物式Ⅰ-SW-A-4-DOTA(即化合物式Ⅰ-SW-A中，n＝4,R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b9-SW-A-4-DOTA(tBu)3(20mg，0.0172mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-SW-A-4-DOTA,共计4.2mg，产率：24.5％。1/2[M+H+]＝497.2。
实施例4-1
本实施例公开了化合物式I-SW-B-4-DOTA(即化合物式I-SW-B中，n＝4、R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b5-2-4(30mg,0.047mmol)溶解在DMF(1mL)，再加入HATU(21.7mg,0.057mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入DOTA-SW-B(29mg,0.056mmol)和DIPEA(24.3mg,0.188mmol)，室温条件下搅拌12小时，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-SW-B-4-DOTA,共计6.4mg，产率：12％。1/2[M+H+]＝567.2和1/3[M+H+]＝378.5。
实施例4-2
本实施例公开了实施例4-1中原料DOTA-SW-B的合成，其反应式为：
将DOTA(tBu)3(57.2mg,0.10mmol)溶解在DMF(1mL)中，再加入HATU(46.3mg,0.12mmol)，室温搅拌30分钟后，加入SW-B-Boc(27.5mg,0.12mmol)和DIPEA(51.7mg,0.40mmol)，室温条件下搅拌6小时。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物DOTA(tBu)3-SW-B-Boc共计，40.7mg,产率：52％。将DOTA(tBu)3-SW-B-Boc(40mg,0.05mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，得到产物DOTA-SW-B直接用于下一步反应。
实施例5-1
本实施例公开了化合物式I-SW-C-4-DOTA(即化合物式I-SW-C中，n＝4、R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b5-1-4(30mg,0.049mmol)和DOTA-SW-C(31.6mg,0.054mmol)溶解在1ml 0.5MPBS缓冲液(pH＝7)中，室温条件下搅拌过夜，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-SW-C-4-DOTA,共计7.2mg，产率：13％。1/2[M+H+]＝566.4。
实施例5-2
本实施例公开了实施例5-1中原料DOTA-SW-C的合成，其反应式为：
将DOTA(tBu)3(57.2mg,0.10mmol)溶解在DMF(1mL)中，再加入HATU(46.3mg,0.12mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入原料1(19.2mg,0.12mmol)和DIPEA(51.72mg,0.40mmol)，室温条件下搅拌6小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物DOTA(tBu)3-中间体1共计，37.2mg,产率：52％。将DOTA(tBu)3-中间体1(30mg,0.042mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，得到产物DOTA-中间体2直接用于下一步反应。
实施例5-3
本实施例公开了实施例5-1中原料DOTA-SW-C的合成，其反应式为：
将DOTA-中间体2(20mg,0.045mmol)溶解在1ml 0.5M PBS缓冲液(pH＝7)中，再加入原料2(7.65mg,0.045mmol)，室温搅拌过夜。反应液制备高效液相色谱分离纯化获得产品DOTA-SW-C，共计16.2mg，产率63％。
实施例6-1
本实施例公开了化合物b7-SW-D-a-中间体2的合成，其反应式为：
将b5-1-8(30mg,0.038mmol)溶解在DMF(1mL)，再加入HATU(17.3mg,0.046mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入原料1(19.6mg,0.042mmol)和DIPEA(19.6mg,0.152mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物b7-SW-D-a-中间体1，共计32.7mg,产率：70％。将b7-SW-D-a-中间体1(30mg,0.024mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物b7-SW-D-a-中间体2，共计20.4mg,产率：75％。
实施例6-2
本实施例公开了化合物式I-SW-D-a-DOTA-中间体2的合成，其反应式为：
将b7-SW-D-a-中间体2(20mg,0.018mmol)溶解在DMF(1mL)，加入DOTA-NHS(10mg,0.020mmol)和DIPEA(9.3mg,0.072mmol)，室温条件下搅拌12小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到产物式I-SW-D-a-中间体1，共计15.3mg,产率：56％。将反应物式I-SW-D-a-中间体1(15mg，0.010mmol)溶解在含有25％三乙胺的四氢呋喃(2ml)溶液中，室温条件下搅拌2小时。反应结束后旋蒸除掉有机溶剂，重复多次加正己烷洗涤反应产物，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝6/1)获得产物式I-SW-D-a-中间体2，共计5.7mg，产率：44％。
实施例6-3
本实施例公开了化合物式I-SW-D-a-8-DOTA(即化合物式I-SW-D-a中，n＝8、R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将I-SW-D-a-中间体2(10mg,0.0077mmol)溶解在DMF(1mL)，加入原料2(2.6mg,0.0077mmol)和DIPEA(3.98mg,0.030mmol)，室温条件下搅拌12小时，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-SW-B-4-DOTA,共计2.3mg，产率：19％。1/2[M+H+]＝761.0和1/3[M+H+]＝507.7。
对本实施例制得的化合物进行LC-MS分析。
质谱为Agilent 1200系列6120型号，电喷雾质子化(ESI)，HPLC条件为：Waters XBridge C18柱(150mm x 4.6mm x 3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:40℃，梯度为乙腈(0.05％TFA):水(0.05％)，其中乙腈10分钟内从5％升至100％，且在100％出等度淋洗10分钟)。
实施例7
本实施例公开了68Ga标记化合物68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备，反应式为：·1
68Ga标记化合物68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备方法为：将NaAc/HAc缓冲溶液(pH＝4.2，1mL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入式I-SW-A-4-DOTA(20μL，20μg)，混匀后再加入68GaCl3高纯盐酸溶液(6mCi，4mL，0.05mol/L)，加热至95℃反应10分钟，过C18lighting反相柱，生理盐水洗涤并收集为废液。再用50％的医用酒精(1mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(8mL)洗涤，收集酒精洗液和生理盐水洗涤液，高效液相色谱(乙腈/水，15分钟内乙腈10％到90％，水和乙腈均含有0.1％三氟乙酸)测量其保留时间和放射化学纯度，产品放射性峰保留时间7.23min，放化纯：98％。
68Ga标记的式Ⅱ化合物68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的制备方法相同。
本实施例制得的式68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图6、附图7、附图8、附图9、附图10所示。HPLC条件为：Angilent C18柱(250mm x4.6mm x 3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:室温。梯度为乙腈(0.1％TFA)：水(0.1％)，其中乙腈15分钟内从10％升至90％，且在90％处等度淋洗10分钟。
实施例8
本实施例公开了177LuCl3标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备，反应式为
177LuCl3标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备方法为：将NaAc/HAc缓冲溶液(pH＝4.6，1mL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入前体式I-SW-A-4-DOTA(20μL，20μg)，混匀后再加入177LuCl3高纯盐酸溶液(5μL，0.04mol/L的高纯盐酸，比活度1mCi/μL)，加热至85℃反应10分钟，过C18lighting反相柱，盐水洗涤并收集作为废液。再用50％的医用酒精(0.2mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(2mL)洗涤，收集酒精溶液和洗涤液，抽取10μL的产品液用放射性高效液相色谱法检测放化纯度。
177Lu标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的制备方法相同。
实施例9
本实施例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备，反应式为
225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备方法为：在5mL的EP管中加入0.1M的Tris缓冲液(pH 9.0，1.0mL)，再加入纯化后的225Ac储备液(0.1mL 0.3MBq)及前体式I-SW-A-4-DOTA(20μL，20μg)。在金属浴中预热至85℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，85℃条件下加热5分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18微型分离柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL 50％的医用酒精淋洗，再用2mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和2mL无菌注射用水收集为产品，抽取10μL的产品液用放射性高效液相色谱法检测放化纯度。
225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的制备方法相同。
实施例10
本实施例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备，反应式为
64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-Ⅱ-SW-A-4-DOTA的制备方法为：在5mL的EP管中加入1.0M的NaAc/HAc缓冲液(pH 4.4,1.0mL)，再加入纯化后的64CuCl2储备液(1mL,3.8MBq)及前体式I-SW-A-4-DOTA(20μL，20μg)。在金属浴中预热至85℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，85℃条件下加热10分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18微型柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL 50％的医用酒精淋洗，再用2mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和2mL无菌注射用水收集为产品，抽取10μL的产品液用放射性高效液相色谱法测定放化纯度。
64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的制备方法相同。
实施例11
本实施例公开了68Ga标记的式Ⅱ化合物68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取10μL的68Ga-式Ⅱ-DOTA标记物溶解在3支490μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰保留时间的变化情况。
测试结果：如表1所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持95％以上的放化纯。因此，所列的68Ga-式Ⅱ标记物在PBS中稳定性良好。
表1
30min 60min 120min
68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 99.4％±1.4％ 98.5％±0.7％ 97.9％±1.6％
68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 98.9％±1.0％ 98.4％±1.1％ 98.1％±0.9％
68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 99.5％±0.8％ 98.5％±1.5％ 98.2％±1.3％
68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 98.5％±1.2％ 98.2％±0.3％ 97.2％±0.5％
68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 98.4％±1.4％ 98.0％±0.6％ 97.9％±0.7％
实施例12
本实施例公开了68Ga标记的式Ⅱ化合物68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取500μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的68Ga-式Ⅱ-DOTA标记物100μL(比活度：2.5μCi/μL)，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：如表2所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持90％以上的放化纯。因此，所列的68Ga-式Ⅱ标记物在FBS中稳定性良好。
表2
30min 60min 120min
68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 94.6％±0.7％ 93.4％±0.3％ 91.8％±0.6％
68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 96.2％±0.2％ 93.1％±0.3％ 92.8％±1.2％
68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 95.6％±1.4％ 94.7％±0.9％ 90.3％±0.8％
68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 97.3％±1.1％ 92.4％±0.5％ 91.1％±0.4％
68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 93.2％±1.2％ 91.8％±1.5％ 91.3％±1.1％
实施例13
本实施例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取100μL的225Ac-式Ⅱ-DOTA标记物溶解在3支500μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰保留时间的变化情况。
测试结果：如表3所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持95％以上的放化纯。因此，所列的225Ac-式Ⅱ标记物在FBS中稳定性良好。
表3
30min 60min 120min
225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 99.2％±1.9％ 98.3％±1.5％ 98.2％±1.1％
225Ac-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 98.3％±0.3％ 98.1％±1.4％ 97.4％±0.4％
225Ac-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 99.1％±0.6％ 98.4％±0.3％ 98.1％±1.7％
225Ac-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 99.0％±1.6％ 98.9％±1.3％ 97.3％±0.5％
225Ac-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 98.6％±0.8％ 98.2％±0.6％ 98.0％±1.4％
实施例14
本实施例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、225Ac-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取500μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>98％的225Ac-式Ⅱ-DOTA标记物100μL，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：如表4所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持90％以上的放化纯。因此，所列的225Ac-式Ⅱ标记物在FBS中稳定性良好。
表4
30min 60min 120min
225Ac-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 96.2％±0.3％ 93.4％±0.9％ 92.8％±0.3％
225Ac-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 94.3％±0.4％ 92.2％±0.6％ 91.6％±0.9％
225Ac-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 95.3％±1.2％ 93.9％±1.1％ 92.9％±0.4％
225Ac-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 94.1％±0.5％ 93.6％±1.4％ 92.5％±1.6％
225Ac-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 97.2％±1.4％ 92.4％±0.9％ 92.0％±0.8％
实施例15
本实施例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取100μL的64Cu-式Ⅱ-DOTA标记物溶解在3支500μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况，检测其产品的放化纯。
测试结果：如表5所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持95％以上的放化纯。因此，所列的64Cu-式Ⅱ标记物在PBS中稳定性良好。
表5
30min 60min 120min
64Cu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 98.3％±1.2％ 97.8％±0.9％ 97.5％±1.3％
64Cu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 99.1％±0.8％ 98.6％±0.6％ 98.2％±1.1％
64Cu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 99.6％±1.4％ 98.8％±0.9％ 98.7％±1.2％
64Cu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 98.7％±1.1％ 97.9％±0.8％ 97.8％±0.7％
64Cu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 99.2％±1.2％ 98.9％±1.5％ 98.4％±1.7％
实施例16
本实施例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、64Cu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取500μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>98％的64Cu-式Ⅱ-DOTA标记物100μL，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：如表6所示，放置2小时后，所有标记物仍然保持90％以上的放化纯。因此，所列的64Cu-式Ⅱ标记物在FBS中稳定性良好。
表6
30min 60min 120min
64Cu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 98.3％±0.7％ 95.4％±0.5％ 93.2％±1.3％
64Cu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 97.6％±1.6％ 94.8％±1.7％ 92.6％±0.6％
64Cu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 95.4％±0.4％ 94.3％±0.8％ 91.9％±1.2％
64Cu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 96.6％±1.5％ 95.5％±1.3％ 92.2％±0.5％
64Cu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 94.2％±0.5％ 93.8％±1.1％ 92.1％±0.9％
实施例17
本实施例公开了177Lu标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
取100μL的177Lu-式Ⅱ-DOTA标记物溶解在500μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育2h，4h，24h并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况。
测试结果：如表7所示，放置24小时后，所有标记物仍然保持95％以上的放化纯。因此，所列的177Lu-式Ⅱ标记物在PBS中稳定性良好。
表7
2h 4h 24h
177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 99.3％±1.1％ 98.4％±1.0％ 97.8％±0.6％
177Lu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 98.9％±1.6％ 97.8％±1.8％ 97.7％±0.7％
177Lu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 99.1％±0.8％ 98.8％±0.7％ 98.3％±0.6％
177Lu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 98.1％±1.5％ 97.9％±0.6％ 97.8％±1.6％
177Lu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 98.4％±1.2％ 98.2％±1.2％ 97.6％±0.4％
实施例18
本实施例公开了177Lu标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、177Lu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取500μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>98％的177Lu-式Ⅱ-DOTA标记物100μL(比活度：2.8μCi/μL)，37℃条件下孵育2h，4h,24h。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：如表8所示，放置24小时后，所有标记物仍然保持80％以上的放化纯。因此，所列的177Lu-式Ⅱ标记物在FBS中稳定性良好。
表8
2h 4h 24h
177Lu-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA的放化纯 93.2％±1.3％ 89.5％±1.5％ 82.6％±1.2％
177Lu-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA的放化纯 91.6％±1.7％ 87.4％±2.2％ 84.7％±2.3％
177Lu-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA的放化纯 94.3％±0.4％ 88.8％±2.8％ 83.1％±2.7％
177Lu-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA的放化纯 92.5％±0.8％ 90.6％±3.2％ 82.2％±1.4％
177Lu-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的放化纯 93.8％±0.9％ 89.4％±2,5％ 85.1％±3.3％
实施例19
本实施例公开了68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的U87MG动物模型PET/CT显像实验，具体为：
在BALB/c nu/nu小鼠右前肢腋下种植U87MG细胞，SPF级别动物房饲养约2-3周，肿瘤块大约直径大约0.5cm。通过尾静脉注射约100μL剂量约70μCi的68Ga-式Ⅱ-DOTA的高放化纯药品(放化纯度>98.5％)。分别在10分钟，30分钟，60分钟和120分钟显像。显像结果见附图6-附图10。
实施例20
本实施例公开了68Ga-式Ⅱ-SW-A-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-A-8-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-B-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-C-4-DOTA、68Ga-式Ⅱ-SW-D-a-8-DOTA的U87MG动物模型生物分布数据，具体为：
于U87MG细胞BALB/c nu/nu荷瘤小鼠，尾静脉注射68Ga-式Ⅱ-DOTA(～3.2MBq)，于注射后0.5h、1h、2h麻醉后颈椎脱臼处死小鼠，每个时间点各5只，收集心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃、肠道、骨、肌肉、肿瘤以及血液等组织，干燥后进行称重及测定放射性计数，计算每克组织注射剂量百分率(％ID/g)＝(组织的放射性计数-背景)/[(注射药物的放射性计数-背景)*组织质量]。生物分布数据结果见表9-表13。
表9表10
表11
表12
表13
综上所述，本发明首次制备得到结构新颖的式I化合物。该化合物制备条件温和，化学反应类型简单。通过标记和稳定性试验，发现该分子标记产率高，放化纯可达98％以上，在PBS和FBS里面均具有很好的稳定性。
为进一步验证化合物对FAP的亲和性，本发明采用正电子核素68Ga和64Cu标记式I化合物并首次获得正电子标记物68Ga-式Ⅱ和64Cu-式Ⅱ。体内性质研究发现，68Ga-式Ⅱ和64Cu-式Ⅱ显像清晰，靶向速度较快，U87MG肿瘤摄取高，放射性剂量的靶/非靶值较高，正常组织摄取较低，有潜力成为新一代上皮细胞癌的显像剂。
为进一步验证式I作为治疗药物前体的潜力，本发明采用治疗核素177Lu和225Ac标记式I首次获得177Lu-式Ⅱ和225Ac-式Ⅱ，并研究其标记化学、理化性质和体内外性质。式I的177Lu和225Ac标记化学简单，条件温和，标记率和放化纯均高于98％。177Lu-式Ⅱ和225Ac-式Ⅱ的24小时的PBS和血清稳定性卓越，双肿瘤(U87MG和HT1080-fap)模型研究发现，药物展现出对FAP较高的特异性和亲和性。具有较大潜力成为新一代FAP放射性配体药物。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (18)

1.一种如式I所示的成纤维细胞活性蛋白抑制剂，
，
其中n为1～8的整数。
2.式I的放射性标记物，其特征在于，其结构如式II所示，
其中，当R3＝DOTA-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu；其中n为1～8的整数。
3.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.化合物b1与b2发生缩合反应生成化合物b3；
步骤2-1.化合物b3与b4-1发生缩合反应生成化合物b5-1；
步骤2-2.化合物b3与b4-2发生缩合反应生成化合物b5-2；
步骤3-1.化合物b5-n与b6发生缩合反应生成化合物b7，n＝1或2；
步骤3-2.化合物b5-n与b8-2发生缩合反应生成化合物b9，n＝1或2；
步骤4.化合物b7与b8-1发生多肽偶联反应生成化合物b9；
步骤5.化合物b9脱除保护基生成化合物式I；
反应路线如下所示：
；
其中R1、R2、X、n的定义同权利要求1。
4.权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物b1与化合物b2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b3；
或/和所述步骤2-1中，化合物b3与化合物b4-1在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b5-1；
或/和所述步骤2-2中，化合物b3与化合物b4-2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b5-2；
或/和所述步骤3-1中，化合物b5-n与化合物b6在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b7，n＝1或2；
或/和所述步骤3-2中，化合物b5-n与化合物b8-2在有机溶剂和缩合剂存在条件下缩合反应生成化合物b9，n＝1或2；
或/和所述步骤4中，化合物b7与化合物b8-1在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b9；
或/和所述步骤5中，化合物b9在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I。
5.根据权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
化合物b1与化合物b2的摩尔比为：1:1.0～2.0；
化合物b3与化合物b4-1的摩尔比为：1:1.0～3.5；
化合物b3与化合物b4-2的摩尔比为：1:1.0～3.5；
化合物b5-n与化合物b6的摩尔比为：1:1.0～5.0，n＝1或2；
化合物b5-n与化合物b8-2的摩尔比为：1:1.0～5.0，n＝1或2；
化合物b6与化合物b7的摩尔比为：1:1.0～3.0；
化合物b7与化合物b8-1的摩尔比为：1:1.0～2.0。
6.根据权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤1中，化合物b1与化合物b2在有机溶剂中缩合反应生成化合物b3；
或/和所述步骤2-1中，化合物b3在有机溶剂中与化合物b4-1缩合反应生成化合物b5-1；或/和所述步骤2-2中，化合物b3在有机溶剂中与化合物b4-2缩合反应生成化合物b5-2；或/和所述步骤3-1中，化合物b5-n在有机溶剂中与化合物b6反应生成b7，n＝1或2；
或/和所述步骤3-2中，化合物b5-n在有机溶剂中与化合物b8-2反应生成b9，n＝1或2；或/和所述步骤4中，化合物b7与化合物b8-1在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b9；
或/和所述步骤5中，化合物b9在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1，3-1，3-2，4中使用了碱，所述碱为三乙胺，二乙胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b1，b5-1，b5-2，b7的摩尔比为：1：1.0～5.0。
8.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1，2-1，2-2，3-1，3-2，4中使用了偶联剂，所述偶联剂为HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的一种或多种，化合物b1，b3，b5-1，b5-2，b7与偶联剂的摩尔比为:1：1.0～2.0。
9.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5中使用了酸，所述酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种，化合物b9与酸的摩尔比为:1：10.0～50.0。
10.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，全部所述步骤中所用溶剂为极性溶剂。
11.根据权利要求10所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，全部所述步骤中所用溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺中的任意一种或几种。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
步骤1中的反应温度为0～40℃，反应时间为4～16小时；
步骤2-1中的反应温度为0～60℃，反应时间为1～20小时；
步骤2-2中的反应温度为0～60℃，反应时间为1～20小时；
步骤3-1中的反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时；
步骤3-2中的反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时；
步骤4中的反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时；
步骤5中的反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时。
13.根据权利要求1所述的式I化合物的放射性标记物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的金属标记物式Ⅱ化合物，其反应式为：
；
其中R1和R2定义同权利要求1，R3、X和n的定义同权利要求2。
14.根据权利要求13所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，反应体系的pH值为3.5～10.0，所述反应温度为25～95℃，反应时间为5～60min。
15.根据权利要求13所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，反应体系中还包括稳定剂。
16.根据权利要求15所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
17.根据权利要求1所述的式I所示的化合物在制备上皮细胞癌诊断试剂/药物、或/和治疗上皮细胞癌药物中的应用。
18.根据权利要求2所述的式I化合物的放射性标记物在制备上皮细胞癌诊断试剂/药物、或/和治疗上皮细胞癌药物中的应用。
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