ES2943458T3 - Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos - Google Patents

Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos

Info

Publication number
ES2943458T3
ES2943458T3 ES18813763T ES18813763T ES2943458T3 ES 2943458 T3 ES2943458 T3 ES 2943458T3 ES 18813763 T ES18813763 T ES 18813763T ES 18813763 T ES18813763 T ES 18813763T ES 2943458 T3 ES2943458 T3 ES 2943458T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
complex
compound
cancer
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18813763T
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas Alan Zia
Paul Stephen Donnelly
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clarity Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Clarity Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2017902151A external-priority patent/AU2017902151A0/en
Application filed by Clarity Pharmaceuticals Ltd filed Critical Clarity Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2943458T3 publication Critical patent/ES2943458T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nuclear Medicine (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como radiofármacos y agentes de radioimagen que portan un agente quelante de radionucleidos. Estos compuestos coordinados son útiles en radioterapia y diagnóstico por imágenes. La invención también se refiere a métodos de diagnóstico, pronóstico y terapia que utilizan los compuestos radiomarcados y no coordinados de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos
Campo
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como radiofármacos y agentes de radioimagen que portan un agente quelante de radionucleidos. Estos compuestos coordinados son útiles en radioterapia y diagnóstico por imágenes. La invención también se refiere a los compuestos para su uso en métodos de diagnóstico, pronóstico y terapia que usan los compuestos radiomarcados y no coordinados de la invención.
Antecedentes
El cáncer de próstata es una causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los hombres, atribuyéndose a menudo la tasa de mortalidad a las dificultades en la detección y el tratamiento posterior de la enfermedad. Los tumores relacionados con la próstata a menudo muestran una mayor expresión del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), que es una enzima que por lo general se expresa en el tejido de la próstata, pero que a menudo se regula al alza en algunos cánceres de próstata. Esto significa que el PSMA es un buen biomarcador o diana para fines de imagen, diagnóstico y pronóstico. Sin embargo, dado que el PSMA también se expresa en otros tejidos, tanto normales como malignos, existen dificultades para obtener imágenes satisfactorias del cáncer de próstata.
Los compuestos radiomarcados pueden usarse como un radiofármaco o agente de radioimagen, si el compuesto puede unirse suficientemente al sitio deseado y también administrar un radionúclido al mismo sitio con fines de formación de imágenes o terapia.
Se sabe que los compuestos o ligandos que contienen un motivo en base a urea, tal como la urea sustituida con glutamato a continuación, se unen al sitio catalítico de PSMA con buena afinidad.
Figure imgf000002_0001
Banerjee et al.; J. Med. Chem. 2014, vol. 57, páginas 2657-2669 y Huang et al.; Eur. J. Nucl. Mol. Imaging 2011, vol.
38, páginas 1313-1322, divulgan compuestos estructuralmente similares útiles en la formación de imágenes.
Aunque se han sintetizado compuestos que llevan este o motivos similares, se han observado problemas relacionados con su estabilidad o comportamiento de unión in vivo. Para que un compuesto sea útil en radioimagen o radioterapia, el compuesto y el complejo resultante que comprende un radionúclido deben ser estables in vivo. Uno de los problemas conocidos asociados con los compuestos radiomarcados es que el complejo formado con el radionúclido no es suficientemente fuerte y el radionúclido se "fuga" fuera del complejo y no llega al sitio previsto. Otros problemas que resultan de la fuga de radionucleidos incluyen la difusión del radionucleido a sitios no deseados. Esto puede provocar que el tejido sano se dañe como resultado de la actividad del radionúclido. Adicionalmente, la difusión del radionúclido conduce a imágenes de peor calidad, ya que se reduce el contraste entre los verdaderos sitios de unión (que indican la ubicación de los tumores) y los sitios con radionúclidos no deseados.
Otros problemas asociados con los compuestos radiomarcados incluyen la posibilidad de radiólisis, donde el propio radioisótopo conduce a la destrucción del compuesto y la posterior difusión del radionúclido. La radiólisis ocurre como resultado de la descomposición espontánea del radionúclido, y la energía liberada conduce a la escisión de los enlaces en el ligando y la destrucción del complejo. La radiólisis también conduce a la difusión del radionúclido a sitios no deseados, lo que contribuye aún más a los problemas descritos anteriormente.
Como el compuesto se va a administrar a aquellos que lo necesitan, los compuestos también deben ser inherentemente no tóxicos para el sujeto. Otro problema asociado con el uso de compuestos radiomarcados para diagnóstico, formación de imágenes y terapia es el tema de la afinidad de unión. Cuando la afinidad de unión para la diana, es decir, PSMA en este caso, es baja, es posible que el complejo no logre la unión y se excrete, o que solo muestre una unión limitada. Cuando el complejo se excreta inmediatamente, esto conduce a una reducción de la eficacia global. Sin embargo, cuando el compuesto muestra una excreción y una unión limitadas, el complejo puede difundirse por todo el sujeto y provocar los efectos no deseados descritos anteriormente. Adicionalmente, la unión limitada del complejo probablemente reducirá el tiempo disponible para obtener imágenes aceptables o el tratamiento del tumor.
Existe la necesidad de compuestos que puedan proporcionar la afinidad de unión deseada a los tumores relacionados con el cáncer de próstata y que también tengan la capacidad de proporcionar las propiedades de formación de imágenes requeridas. También existe el requisito de que los compuestos sean suficientemente estables y no sufran descomposición durante el uso.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que muestran una mejor afinidad de unión a PSMA. Los presentes inventores han encontrado que el uso de una urea sustituida con aminoácido unida a una sarcofagina macrocíclica a través de enlazantes específicos proporciona compuestos que se unen a PSMA y cuando forman un complejo con un radionúclido, proporcionan propiedades de formación de imágenes buenas/mejoradas.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que:
X es un grupo seleccionado de H, OH, halógeno, ciano, NO2 , NH2 , alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amida opcionalmente sustituida y arilo opcionalmente sustituido;
Y es un grupo alquileno C1-C12 opcionalmente sustituido, en el que uno o más de los grupos metileno en el grupo alquileno además pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de amido, carbonilo, urea y tiourea;
m es 0, 1 o 2; y
n es 0, 1 o 2.
En una realización, el compuesto, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, tiene la fórmula:
Figure imgf000003_0002
En otra realización, el compuesto, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, tiene la fórmula:
Figure imgf000004_0001
En otra realización, el compuesto, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, tiene la fórmula:
Figure imgf000004_0002
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto según un aspecto mencionado anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición acuosa para administración parenteral que comprende un compuesto de un aspecto mencionado anteriormente; y en el que la composición comprende además etanol, ácido gentísico o una sal del mismo y cloruro de sodio.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de una afección en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según un aspecto mencionado anteriormente o una composición según un aspecto mencionado anteriormente.
Breve descripción de las figuras.
Figura 1: imágenes PET de ratones NSG con LNCaP tratados con 64Cu-Sar-PSMA a los 30 minutos, 2 horas y 22 horas.
Figura 2: Gráfico que muestra la biodistribución de 64Cu-Sar-PSMA en ratones NSG con LNCaP (izquierda), en relación con los niveles en sangre (derecha), ambos a las 22 horas.
Figura 3: Imágenes PET de ratones NSG con LNCaP tratados con 64Cu-Sar-PSMA a 1 y 6 horas.
Figura 4: Gráfico que muestra la biodistribución de 64Cu-Sar-PSMA en ratones NSG con LNCaP a 1 y 6 horas. Figura 5: Gráfico que muestra la biodistribución de diversos complejos radiomarcados en ratones con xenoinjerto de LNCaP, expresado como una proporción de absorción en tumor: riñón en 1 hora.
Figura 6: Gráfico que muestra la biodistribución preclínica de complejos marcados con 64Cu-Sar-PSMA y 68Ga en ratones con xenoinjerto de LNCaP, expresado como una proporción de absorción en tumor: riñón en 1 hora.
Figura 7: Gráfico que muestra la biodistribución de diversos complejos radiomarcados en ratones con xenoinjerto de LNCaP, expresado como proporción de absorción en tumor: riñón.
Figura 8: Estructuras de dianas de ligandos de PSMA del estado de la técnica.
Figura 9: cromatograma HPLC de 64Cu-Sar-PSMA (Rt: 12.43 min) en comparación con natCu-Sar-PSMA (Rt: 12.38 min) con detección UV a 220 nm.
Figura 10: Cromatograma de radio-HPLC de 64Cu-CoSar(PSMA)2 (Rt: 13.9 min).
Figura 11: Cromatograma HPLC analítico de CoSar(PSMA)2 (Rt: 10.3 min) con detección UV a 220 nm.
Descripción detallada
Como se describe y muestra en este documento, los presentes inventores han encontrado que un compuesto que comprende una urea sustituida con un aminoácido unido a una jaula de sarcofagina a través de un grupo enlazante puede unirse a PSMA. Sin pretender imponer ninguna teoría, se piensa que la combinación del fragmento de aminoácido-urea, el enlazante y la jaula de sarcofagina proporciona las ventajas observadas y discutidas a continuación.
Los complejos como se describen en este documento se marcan radiactivamente con un radionúclido o radioisótopo que sufre una descomposición espontánea, donde estos subproductos de la descomposición se detectan por diversos medios, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). La calidad de las imágenes obtenidas y, posteriormente, la confianza en cualquier diagnóstico en base a estas imágenes, dependen de la capacidad del complejo radiomarcado para unirse específicamente al sitio del cáncer de próstata.
Como se usa en este documento, el término "sarcofagina" se refiere al ligando macrocíclico que contiene nitrógeno con la fórmula 3,6,10,13,16,19-hexaazabiciclo[6.6.0]icosano.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa a lo largo de la especificación indica que el grupo puede o no estar sustituido o condensado adicionalmente (para formar un sistema policíclico condensado), con uno o más grupos sustituyentes que no son hidrógeno. En determinadas realizaciones, los grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, =O, =S, -CN, -NO2 , -CF3, -OCF3 , alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxicicloalquilo, alquiloxiheterocicloalquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, OC(=O)NRaRb, OC(=O)Ra y acilo, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, heteroalquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, heterocicloalquilo C2-C12, heterocicloalquenilo C2-C12, arilo C6-C18, heteroarilo C1-C18 y acilo, o dos o más cualesquiera de Ra, Rb, Rc y Rd, cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico con 3 a 12 átomos en el anillo.
En algunas realizaciones, cada sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2 , -CF3 , -OCF3 , alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo , heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino , alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, -COOH, -SH y acilo.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente apropiados incluyen F, Cl, Br, I, CH3 , CH2CH3 , OH, OCH3 , CF3 , OCF3 , NO2 , NH2 , COOH, COOCH3 y CN.
"Alquenilo" como grupo o parte de un grupo indica un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, preferiblemente con 2-12 átomos de carbono, más preferiblemente 2-10 átomos de carbono, lo más preferiblemente 2-6 átomos de carbono, en la cadena normal. El grupo puede contener una pluralidad de dobles enlaces en la cadena normal y la orientación alrededor de cada uno es independientemente E o Z. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y nonenilo.
"Alquilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C1-C12, más preferiblemente un alquilo C1-C10, lo más preferiblemente C1-C6 a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de sustituyentes alquilo C1-C6 lineales y ramificados apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo y similares.
"Alquinilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, preferiblemente que tiene desde 2-12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2-10 átomos de carbono, más preferiblemente 2-6 átomos de carbono en la cadena normal. Las estructuras de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo.
"Arilo" como grupo o parte de un grupo indica (i) un carbociclo aromático monocíclico o policíclico condensado opcionalmente sustituido (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos carbono) que tiene preferiblemente desde 5 a 12 átomos por anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares; (ii) una unidad estructural carbocíclico aromático bicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el cual un fenilo y un grupo cicloalquilo C5-7 o cicloalquenilo C5-7 están fusionados para formar una estructura cíclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Por lo general, un grupo arilo es un grupo arilo C6-C18.
"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado monocíclico o policíclico condensado o espiro que contiene preferiblemente desde 3 a 9 carbonos por anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, a menos que se especifique lo contrario. Incluye sistemas monocíclicos tales como ciclopropilo y ciclohexilo, sistemas bicíclicos tales como decalina y sistemas policíclicos tales como adamantano. Un grupo cicloalquilo por lo general es un grupo cicloalquilo C3-C9.
"Halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene preferiblemente desde 2 a 12 carbonos, más preferiblemente de 2 a 6 carbonos en la cadena, en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente por un grupo heteroatómico seleccionado de S, O, P y NR' donde R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen éteres de alquilo, aminas de alquilo secundarias y terciarias, amidas, sulfuros de alquilo y similares. Los ejemplos de heteroalquilo también incluyen hidroxialquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6oxialquilo C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6aminoalquilo C1-C6 y di(alquilo C1-C6)aminoalquilo C1-C6.
"Heteroarilo", ya sea solo o como parte de un grupo, se refiere a grupos que contienen un anillo aromático (preferiblemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros) que tiene uno o más heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono. Los heteroátomos apropiados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isooxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3 - o 4- piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8- quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolinilo, 1-, 2- o 3- indolilo y 2 -, o 3-tienilo. Un grupo heteroarilo es por lo general un grupo heteroarilo C1-C18. Como se usa en este documento, el término "alquileno C1-C12" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente de cadena lineal o ramificada, donde el grupo tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena.
En una realización, X es un alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido.
En una realización, X es alquilo C1-C12.
En una realización, X es un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido.
En una realización, X es alquilo C1-C3.
En una realización, X es metilo.
En una realización, X es CH3.
En una realización, X es un amino opcionalmente sustituido, por ejemplo -NCH3.
En una realización, X es amino.
En una realización, X es una amida opcionalmente sustituida. Como se usa en este documento, el término "amida" se refiere a un grupo funcional que consiste en un grupo carbonilo unido a un átomo de nitrógeno. Por lo tanto, el término "amida opcionalmente sustituida" se refiere a un grupo funcional amida que soporta una sustitución adicional.
En una realización, X es una amida opcionalmente sustituida, por ejemplo,
Figure imgf000006_0001
o
Figure imgf000007_0002
En una realización, Y es un grupo alquileno sustituido.
En una realización, Y es un grupo alquileno no sustituido.
En una realización, Y es CH2.
En una realización, Y es un grupo carbonilo.
En una realización, Y es un grupo alquileno C1-C12 sustituido, en el que uno o más de los grupos metileno están además sustituidos con un grupo amido, por ejemplo,
Figure imgf000007_0001
En una realización, n es 1.
En una realización, n es 2.
En una realización, n es 0.
En una realización, m es 1.
En una realización, m es 2.
En una realización, m es 0.
En
Figure imgf000007_0003
una realización la presente invención proporciona un compuesto de fómula
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000008_0001
donde los dos residuos de fenilalanina son D-Phe, para dar un ligando MeCOSar-D-Phe-D-Phe-AOC-Lys-urea-Glu. Los inventores han identificado que el uso de residuos de fenilalanina con estereoquímica D específica puede dar lugar a compuestos con estabilidad metabólica mejorada. Adicionalmente, los inventores también han identificado que el uso de dos residuos de D-Phe en el ligando puede aumentar la hidrofobicidad de los compuestos y las posibles interacciones pi-pi del ligando con el bolsillo de unión de la enzima diana.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
Figure imgf000008_0002
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000008_0003
Este compuesto comprende dos enlazantes y dos motivos de urea para unirse a PSMA. Sin desear limitarse a la teoría, parecería que este compuesto que lleva dos motivos de urea puede mostrar una afinidad de unión mejorada adicional a PSMA. También se cree que este derivado bis, es decir, compuesto con dos enlazantes y dos motivos de urea, puede proporcionar una mejor proporción señal a ruido cuando se usa con fines de obtención de imágenes y en comparación con el compuesto mono correspondiente con un solo enlazante y motivo de urea. El compuesto bis también puede mostrar una mejora adicional en el aclaramiento a partir de los riñones cuando se administra. Esto puede atribuirse a la diferencia en la carga general y la separación y distribución de la carga, cuando se comparan los compuestos mono y bis.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000009_0001
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000009_0002
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000009_0003
En una realización, el compuesto se coordina con un ion metálico.
En una realización, el ion metálico es un ion de Cu, Tc, Gd, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc, Zr, Pb, Ac e Y.
En una realización, el ion metálico es un radionúclido.
En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en Cu, Tc, Ga, Co, In, Fe y Ti. Se ha encontrado que los presentes compuestos son particularmente útiles para unir iones de cobre. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu y 67Cu. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es 60Cu. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es 61Cu. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es 62Cu. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es 64Cu. En algunas realizaciones, el metal en el ion metálico es 67Cu.
El compuesto de fórmula (I) comprende un ligando macrocíclico de sarcofagina y una unidad estructural Lys-urea-Glu que se dirige a PSMA. El compuesto también comprende partes intervinientes que unen la sarcofagina y la unidad estructural de direccionamiento de PSMA. En la fórmula (I), estas incluyen un enlazante de propilo unido por dos grupos amida, dos residuos de fenilalanina y un grupo de ácido aminooctanoico (AOC). El enlazante de propilo, los residuos de fenilalanina y el grupo de ácido aminooctanoico actúan juntos como un grupo espaciador para separar la sarcofagina y la unidad estructural de direccionamiento de PSMA. Es deseable que haya un grado de separación entre la sarcofagina y la unidad estructural de direccionamiento de PSMA, para garantizar que la actividad de estos dos grupos no interfiera entre sí, sin embargo, también es importante que estos dos grupos no estén tan separados, de modo que donde la sarcofagina contiene un radionúclido unido, el complejo de radionúclido se entrega al sitio de acción identificado por la unidad estructural de direccionamiento de PSMA. La unidad estructural de direccionamiento de PSMA comprende una unidad estructural Lys-urea-Glu, que tiene tres grupos funcionales carboxi que proporcionan una carga negativa general y contribuyen a una región de unión de zinc. El grupo de ácido aminooctanoico adyacente a la unidad estructural de direccionamiento de PSMA está diseñado para proporcionar un grupo enlazante de aproximadamente 20 A de longitud para separar la carga entre la unidad estructural de direccionamiento de PSMA y el resto de la molécula. Los dos residuos de D-fenilalanina son de naturaleza hidrofóbica y permiten interacciones de unión pi-pi con el sitio activo. Estos residuos también contribuyen a la estabilidad metabólica del compuesto. El grupo propileno situado entre dos grupos funcionales amida también sirve para proporcionar la distancia necesaria entre el ligando macrocíclico (que quela un ion Cu cargado positivamente) y la unidad estructural de direccionamiento de PSMA. Los presentes inventores han encontrado que los compuestos según la presente invención comprenden diversos fragmentos (es decir, ligando macrocíclico, enlazantes y unidad estructural de direccionamiento de PSMA), que juntos proporcionan un ligando de unión a PSMA con la estabilidad y afinidad de unión requeridas. En una realización, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto como se describe anteriormente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir una afección en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe anteriormente o una composición del mismo.
En una realización, la afección es cáncer.
En una realización, la afección es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer renal, gástrico, pancreático, cáncer cerebral, una neoplasia maligna hematológica tal como linfoma o leucemia. En una realización, la afección es cáncer de próstata.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método de radioimagen de un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe anteriormente o una composición del mismo.
Idealmente, un radiofármaco se retiene en la diana deseada y no en ningún otro sitio, y cualquier radiofármaco no unido se aclara del sistema circulatorio. Luego, esto permitiría obtener imágenes con suficiente contraste, lo que a su vez permitiría realizar un análisis y un diagnóstico más precisos. Para que esto ocurra, el complejo radiomarcado debe tener propiedades físicas y químicas en las que el complejo unido permanezca unido en el sitio deseado durante un tiempo suficiente para obtener la imagen requerida; sin embargo, cualquier complejo no unido debe aclararse lo suficiente del sujeto para evitar que surja cualquier radiación de fondo del complejo no unido para interferir y reducir el contraste de las imágenes obtenidas.
Los compuestos de la presente invención muestran un perfil de distribución más favorable in vivo. Las figuras 2 y 4 muestran que la administración de 64Cu-Sar-PSMA a ratones portadores de tumores conduce a la localización del compuesto en el tumor, en lugar de en cualquier órgano principal o sangre. Minimizar la unión del complejo radiomarcado a otros tejidos reduce el daño al tejido sano. El complejo muestra una acumulación relativamente pequeña en el torrente sanguíneo, lo que también muestra la alta afinidad de unión del complejo Sar-PSMA a los tumores que expresan PSMA.
En comparación con otros complejos radiomarcados conocidos (véase la figura 5), tal como 68Ga-PSMA-617, 177Lu-PSMA-I&T y 68Ga-DOTAGA-ffk(PSMA), el complejo 64Cu-Sar-PSMA muestra una mayor absorción en tumores. Además, cuando se considera la absorción en los riñones, lo que significa la excreción del compuesto, el 64Cu-Sar-PSMA muestra una absorción significativamente menor en los riñones en comparación con otros compuestos que muestran una unión similar al sitio del tumor. En la figura 6 se muestra una comparación similar entre el complejo 64Cu-Sar-PSMA y diversos complejos 68Ga, que muestra que el uso de un radionúclido 64Cu se une al tumor tan bien o mejor que los complejos que usan un radionúclido 68Ga. Adicionalmente, el complejo 64Cu-Sar-PSMA muestra una menor absorción en los riñones que los complejos con un radionúclido 68Ga.
Posteriormente, los presentes inventores han encontrado que el uso del ligando Sar-PSMA y un radionúclido 64Cu muestra una mejor afinidad por el sitio del tumor y un mejor aclaramiento a partir de los riñones después de la administración. Estas ventajas permiten obtener mejores resultados de imagen, es decir, una mayor afinidad por el sitio del tumor proporciona imágenes con mejor contraste, ya que el radionúclido se encuentra predominantemente en el sitio diana y elimina mejor el ligando no unido de la circulación, lo que reduce la acumulación de fondo. Esto permite entonces mejorar el diagnóstico de tumores tales como el cáncer de próstata. La mayor afinidad por el sitio de unión al tumor también sugiere que hay menos difusión del radionúclido a otros tejidos, lo que mejora la calidad de las imágenes obtenidas. Adicionalmente, minimizar la difusión del radionúclido a áreas que no son el sitio del tumor significa que se requiere menos complejo radiomarcado para la administración y que se localiza cualquier efecto perjudicial del complejo radiactivo, de modo que el tejido sano no se ve afectado.
Los inventores han encontrado que los presentes compuestos pueden usarse como compuestos teranósticos. El enfoque teranóstico permite usar el mismo compuesto en el diagnóstico y tratamiento de una indicación, lo que proporciona ventajas sobre el uso de un compuesto para el diagnóstico y un compuesto diferente para el tratamiento. En general, esto permite una mayor eficiencia en el diagnóstico y tratamiento de una enfermedad en particular. Esto contrasta con los métodos tradicionales, donde un ligando con un isótopo particular puede ser apropiado para diagnosticar una enfermedad, sin embargo, la misma combinación de ligando e isótopo puede no ser apropiada para tratar la enfermedad. Esto requiere entonces que el ligando, el isótopo o tanto el ligando como el isótopo se modifiquen para tratar la enfermedad.
La figura 7 muestra la acumulación de complejos radiomarcados en tumores y el riñón a lo largo del tiempo. Cuando se administra el complejo 64Cu-Sar-PSMA, la proporción del complejo ubicado en el tumor al complejo ubicado en el tumor aumenta hasta un tiempo de 24 horas. La figura 7 muestra que la absorción del complejo 64Cu-Sar-PSMA en los sitios tumorales después de 1 hora es mayor que la de los otros complejos radiomarcados, lo que indica que el complejo 64Cu-Sar-PSMA se absorbe más rápido que los otros complejos de comparación. Adicionalmente, la proporción del complejo en tumores respecto al riñón aumenta hasta un tiempo de 24 horas, lo que indica entonces que el complejo tiene una afinidad de unión favorable al tumor. Las ventajas que surgen de esto es que como el complejo permanece unido durante un período de tiempo más largo, se pueden realizar imágenes del sujeto durante este período de tiempo para permitir que se obtengan imágenes de mejor calidad y mayor contraste. Entonces esto permite realizar un diagnóstico más preciso de la enfermedad.
El complejo 64Cu-Sar-PSMA muestra una afinidad de unión mejorada sobre otros complejos radiomarcados, lo que también indica que el mismo complejo puede ser útil para la terapia. Dado que la naturaleza terapéutica del complejo se basa en el suministro del radionúclido al sitio diana, es decir, el tumor, es necesaria una buena especificidad y afinidad por el sitio del tumor. Esto permite que el radionúclido suministre el efecto radioterapéutico en el sitio deseado y evite el daño a otros tejidos. Adicionalmente, la capacidad del complejo radiomarcado para permanecer unido al sitio diana permite administrar un efecto terapéutico prolongado, lo que aumenta la eficacia del método de tratamiento.
Los presentes inventores ahora han demostrado que el complejo radiomarcado 64Cu-Sar-PSMA tiene suficiente especificidad de unión y afinidad por el sitio diana de PSMA, de modo que la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo radiomarcado puede permitir el tratamiento del cáncer de próstata..
Los presentes inventores también han demostrado ahora que el complejo Sar-PSMA radiomarcado con un isótopo de cobre puede usarse tanto con fines diagnósticos como terapéuticos. Por ejemplo, el complejo radiomarcado con 64Cu-Sar-PSMA se puede usar tanto con fines diagnósticos como terapéuticos. El complejo radiomarcado 67Cu-Sar-PSMA también se puede usar tanto con fines diagnósticos como terapéuticos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente, e incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxílicos heterocíclicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónicos y arilsulfónicos. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos de la invención, los agentes y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para producir resultados clínicos beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una cantidad eficaz por lo general es suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, ralentizar o retrasar la progresión del estado patológico. Una cantidad eficaz para radioimagen por lo general es suficiente para identificar el radionúclido en el sujeto.
El seguimiento del sujeto para la ubicación del material radiomarcado por lo general proporcionará al analista información sobre la ubicación del material radiomarcado y, por tanto, la ubicación de cualquier material que sea la diana de la unidad estructural de reconocimiento molecular (tal como tejido canceroso). Una cantidad eficaz de los compuestos de la invención dependerá de un número de factores y necesariamente implicará un equilibrio entre la cantidad de radiactividad requerida para lograr el efecto de radioimagen deseado y el interés general de no exponer al sujeto (o sus tejidos u órganos) a cualquier nivel innecesario de radiación que pueda ser dañino.
Los métodos de tratamiento descritos en este documento implican la administración de un compuesto de fórmula (I) que ha formado un complejo con un radionúclido. Los compuestos de fórmula (I) pueden liberar el radionúclido en el lugar deseado del cuerpo donde se desea su modo de acción.
Un médico tratante puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, se deben considerar un número de factores que incluyen, pero no se limitan a, la especie de animal, su tamaño, edad y salud general, la afección específica implicada, la gravedad de la afección, la respuesta del paciente a tratamiento, el compuesto radiomarcado particular administrado, el modo de administración, la biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de otros medicamentos y otras circunstancias relevantes.
Además, el régimen de tratamiento implicará por lo general un número de ciclos de tratamiento con radiación, continuando los ciclos hasta el momento en que la condición haya mejorado. Una vez más, el número óptimo de ciclos y el espacio entre cada ciclo de tratamiento dependerán de un número de factores, tales como la gravedad de la afección que se está tratando, la salud (o la falta de ella) del sujeto que se está tratando y su reacción a la radioterapia. En general, un experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad de dosificación óptima y el régimen de tratamiento óptimo usando técnicas bien conocidas.
Al usar los compuestos de la invención, se pueden administrar en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté disponible para la aplicación deseada (formación de imágenes o radioterapia). Un experto en la técnica de preparación de formulaciones de este tipo puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, la afección que se va a tratar, la etapa de la afección que se va a tratar y otras circunstancias relevantes. Se remite al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995) para obtener más información. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, aunque eficaces por sí mismos, por lo general se formulan y administran en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, ya que estas formas son por lo general más estables, se cristalizan más fácilmente y tienen una mayor solubilidad.
Sin embargo, los compuestos se usan por lo general en forma de composiciones farmacéuticas que se formulan dependiendo del modo de administración deseado. Las composiciones se preparan de maneras bien conocidas en la técnica.
La invención en otras realizaciones proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. En dicho paquete o kit se puede encontrar al menos un recipiente que tiene una dosificación unitaria del (de los) agente(s). Convenientemente, en los kits, se pueden proporcionar dosificaciones únicas en viales estériles para que el médico pueda usar los viales directamente, donde los viales tendrán la cantidad y concentración deseadas de compuesto y radionucleótido que se pueden mezclar antes del uso. Asociado con tal(es) recipiente(s) puede(n) haber diversos materiales escritos tales como instrucciones para su uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, agentes de imágenes o productos biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para la administración humana.
Los compuestos de la invención se pueden usar o administrar en combinación con uno o más fármacos adicionales que son fármacos y/o procedimientos anticancerosos (por ejemplo, cirugía, radioterapia) para el tratamiento de los trastornos/enfermedades mencionados. Los componentes se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones separadas. Si se administran en formulaciones separadas, los compuestos de la invención se pueden administrar de forma secuencial o simultánea con los otro(s) fármaco(s).
Además de poder administrarse en combinación con uno o más fármacos adicionales que incluyen fármacos anticancerosos, los compuestos de la invención pueden usarse en una terapia de combinación. Cuando se hace esto, los compuestos se administran por lo general en combinación entre sí. De este modo, uno o más de los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como una preparación combinada) o secuencialmente para lograr el efecto deseado. Esto es especialmente deseable cuando el perfil terapéutico de cada compuesto es diferente, de manera que el efecto combinado de los dos fármacos proporciona un resultado terapéutico mejorado.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tal como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos pueden incorporarse en sistemas de liberación dirigida o de liberación lenta tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes usar.
En una realización, la presente invención proporciona una composición acuosa de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:
Figure imgf000013_0001
en la que:
X es un grupo seleccionado de H, OH, halógeno, ciano, NO2 , NH2 , alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amida opcionalmente sustituida y arilo opcionalmente sustituido;
Y es un grupo alquileno C1-C12 opcionalmente sustituido, en el que uno o más de los grupos metileno en los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de amida, carbonilo, urea y tiourea;
m es 0, 1 o 2; y
n es 0, 1 o 2;
en el que el compuesto de fórmula (I) forma un complejo con un ion Cu;
y en el que la composición comprende además etanol, ácido gentísico o una de sus sales y cloruro de sodio.
Los presentes inventores han identificado que el uso de ácido gentísico y etanol en una composición del compuesto de fórmula (I) con un ion Cu complejante puede ayudar a prevenir o minimizar la radiólisis del complejo radiomarcado. En las realizaciones anteriores, las composiciones de la presente invención comprenden etanol como componente. El etanol usado en la composición puede ser etanol anhidro. Alternativamente, el etanol usado en la composición puede no haber estado sujeto a procedimientos de secado y puede estar hidratado. El etanol es preferiblemente etanol de calidad farmacéutica. El etanol presente en la composición puede ayudar a prevenir la radiólisis del complejo radiomarcado de fórmula (I).
En las realizaciones anteriores, las composiciones de la presente invención también comprenden cloruro de sodio como componente. El cloruro de sodio en las formulaciones de la presente invención se puede proporcionar como una solución salina. Una solución salina se define como una solución acuosa de cloruro de sodio. Por ejemplo, la solución salina normal se define como una solución acuosa de cloruro de sodio a una concentración de 0.9 % (p/v). En una realización de la presente invención, el cloruro de sodio de una formulación se proporciona mediante una solución salina.
En las realizaciones anteriores, las composiciones de la presente invención comprenden ácido gentísico, o las sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, como componente. El ácido gentísico también se conoce como ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 5-hidroxisalicílico o ácido hidroquinonacarboxílico. Las sales de ácido gentísico pueden incluir la sal de sodio y el hidrato de sal de sodio. Cualquier referencia al ácido gentísico puede incluir una referencia a las sales del mismo, cuando corresponda. Los presentes inventores han identificado que el ácido gentísico, o una sal del mismo, dentro de la presente composición puede ayudar a prevenir o minimizar la radiólisis del complejo radiomarcado de fórmula (I).
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos pueden incorporarse en sistemas de liberación dirigida o de liberación lenta tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ácidos grasos ésteres de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Como se discutió anteriormente, los compuestos de las realizaciones pueden ser útiles para tratar y/o detectar enfermedades proliferativas. Ejemplos de tales enfermedades o afecciones de proliferación celular incluyen cáncer (incluyendo cualquier metástasis), psoriasis y trastornos de proliferación de células musculares lisas tales como restenosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para tratar y/o detectar tumores tales como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer renal, gástrico, pancreático y cerebral así como neoplasias malignas hematológicas tales como linfoma y leucemia. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar y/o detectar una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento y/o detección con otros fármacos anticancerosos; y para tratar y/o detectar afecciones hiperproliferativas tales como leucemia, psoriasis y restenosis. En otras realizaciones, los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar y/o detectar afecciones precancerosas o hiperplasia que incluyen poliposis adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colónicos, displasia mieloide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial con atipia, displasia cervical, neoplasia intraepitelial vaginal, neoplasia prostática benigna hiperplasia, papilomas de laringe, queratosis actínica y solar, queratosis seborreica y queratoacantoma.
Síntesis de los compuestos de la invención
Los agentes de las diversas realizaciones se pueden preparar usando las rutas de reacción y los esquemas de síntesis que se describen a continuación, empleando las técnicas disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de compuestos particulares de las realizaciones se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el técnico reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de otros agentes de las diversas realizaciones. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados se puede realizar con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo apropiadamente los grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Puede encontrarse una lista de grupos protectores apropiados en síntesis orgánica en T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991. Alternativamente, se divulgarán que otras reacciones descritas en este documento o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de las diversas realizaciones. Los reactivos útiles para sintetizar compuestos pueden obtenerse o prepararse según técnicas conocidas en la técnica.
Ejemplo 1
Síntesis de Sar-PSMA
El esquema 1 describe la ruta tomada para la síntesis del compuesto de Sar-PSMA 1.
El ligando 1 de MeCOSar-D-Phe-D-Phe-Aoc-Lys-urea-Glu, donde Aoc = ácido 8-aminooctanoico (es decir, Sar-PSMA), se preparó mediante síntesis peptídica en fase sólida. El motivo de unión de glutamatourea-lisina se sintetizó haciendo reaccionar un ácido glutámico protegido y activado por imidazol con L-lisina protegida que había sido inmovilizada en resina de Wang. El enlazante peptídico se conjugó con la £-amina de lisina a través de la síntesis peptídica en fase sólida usando un protocolo Fmoc estándar. La conjugación del quelante se realizó haciendo reaccionar (tBoc)4-5MeCOSar con el enlazante protegido de cadena lateral-urea en un soporte sólido. El Sar-PSMA se escindió de la resina y se desprotegió simultáneamente (TFA/TIPS/H2O).
Radiomarcaje de Sar-PSMA con 64Cu"
El ligando 1 de Sar-PSMA se radiomarcó con 64Cu" a temperatura ambiente en solución acuosa (NH4OAc 0.1 M, pH 8, 1 - 10 nmol de Sar-PSMA). La elución de un cartucho de fase sólida (Phenomenex Strata-X RP 60 mg/mL) proporcionó 64Cu-Sar-PSMA con un rendimiento >94 % (n.d.c.) y un rendimiento radioquímico >97 % (7.95 - 21.9 GBq/pmol).
Figure imgf000015_0001
Síntesis del producto intermedio Glu activado, 3
Referencia: Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362-8.
A un matraz que contenía L-Bis(tBu)Glu HCl 2 (3.56 g, 12.04 mmol, 1.0 eq) y carbonil diimidazol (2.15 g, 13.24 mmol, 1.1 eq) se le agregó una mezcla 1:5 de DMF/MeCN (50 mL). La reacción se agitó durante la noche a TA. Después de agitar, el disolvente se eliminó al vacío y la mezcla en bruto restante se disolvió y purificó mediante cromatografía instantánea (fase móvil: 7: 3: 1 espíritu de petróleo/cloroformo/metanol, Rf: ~ 0.24, proporción 30: 1 de sílice / masa en bruto) para proporcionar el producto como un polvo de color blanco semicristalino (2.25 g, 52.9 % de rendimiento).
Carga de resina Wang con Fmoc-Lys(DDiv)-OH
A un tubo falcon de 50 mL que contenía resina Wang (1.028 g, 1.15 mmol/g, 1.18 mmol) se le agregó una mezcla preactivada de Fmoc-Lys(DDiv)-OH (2.038 g, 3.55 mmol, 3.0 eq), HCTU (1.33 g, 3.5 mmol, 2.96 eq), DIPEA (1.24 mL, 7.09 mmol, 6 eq), DMAP (43.3 mg, 0.355 mmol, 0.3 eq) en DMF. La resina se colocó en el agitador durante 2 horas y se dejó reaccionar. Luego se agregó a la mezcla de reacción anhídrido acético (223 pL, 2.36 mmol, 2 eq) y piridina (190 pL, 2.36 mmol, 2 eq) para tapar los grupos funcionales restantes de la resina y se agitó durante 30 min. A continuación, la resina se filtró y se lavó con DMF x3, DCM x3, MeOH x2 y Et2O x2, se secó y se pesó para determinar la carga de resina final (0.759 mmol/g). La carga de resina se determinó de la siguiente manera:
Figure imgf000016_0001
Síntesis de KuE protegido en resina, 4
El ligando Sar-PSMA se sintetizó a partir del motivo KuE en la resina en condiciones estándar de síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc.
Protocolo general de desprotección de Fmoc
El péptido 4 unido a resina se trató con una solución de piperidina al 20 % en DMF durante 5 min x 3. A continuación, la resina se lavó consecutivamente con DMF x3 y DCM x3.
Prueba TNBSA para la confirmación de la reacción de acoplamiento/desprotección
Se llevó a cabo una prueba cualitativa para cada etapa de acoplamiento/desprotección usando la prueba TNBSA (ácido trinitrobencenosulfónico). Se colocó una pequeña fracción de la resina (aproximadamente 20 perlas) en un tubo Eppendorf. Se agregaron TNBSA (10 pL de solución al 5 % en DMF) y DIPEA (10 pL de solución al 5 % en DMF) y la mezcla se agitó durante 2 min. Si no se observaba cambio de color de la resina, la prueba fue indicativa de la ausencia de una amina primaria, mientras que un color naranja de la resina fue indicativo de la presencia de una amina primaria libre.
Después de la desprotección, se agregó a la resina una solución del producto intermedio 3 de Glu activado (0.95 g, 2.69 mmol, 2.0 eq) y DIPEA (240 pL, 1.38 mmol, 1.0 eq) en DMF (5 mL). La resina se agitó manualmente durante 24 h y se lavó con DMF x3 y DCM x3. Después de la confirmación del acoplamiento a través de TNBSA y la prueba de escisión/MS, el grupo DDiv se desprotegió mediante tratamiento con hidrato de hidrazina al 2 % en d Mf x3 para dar 5.
Protocolo general para acoplar Fmoc-aminoácido a resina
El aminoácido Fmoc (3 equiv.) se activó usando HCTU (0.96 equiv. con respecto a AA) y DIPEA (2 equiv. con respecto a AA) en DMF. Después de 5 min, la solución se agregó a la resina y se agitó ocasionalmente. Después de 20 min, la resina se filtró y se lavó consecutivamente con DMF x1, DCM x3 y DMF x3 para dar 6.
Acoplamiento de MeCOSar en ligando de PSMA en resina para dar 7
Se activó BocMeCOSar (0.464 g, 0.5 mmol, 1.2 eq) usando HCTU (0.207 g), HOBt (67.6 mg) y DIPEA (174 pL) en DMF. Después de 5 min, la solución se agregó a la resina 6 (0.4 mmol) y se agitó ocasionalmente. Después de 24 h, la resina se filtró y se lavó consecutivamente con DMF x1, DCM x3 y DMF x3.
Protocolo de escisión de resina para producir 1
La resina 7 se lavó varias veces con DCM y luego se transfirió a un tubo falcon de 50 mL. Se agregó TFA/TIPS/H2O 95:2.5:2.5 (15 mL) y la resina se agitó a ta, durante 2 h. La resina se filtró y se lavó dos veces con 3 mL de TFA. El filtrado se recogió y el TFA se evaporó bajo una corriente de N2. El péptido en bruto se precipitó mediante la adición de un exceso de Et2O enfriado y se centrifugó. Se decantó el Et2O y se repitió el procedimiento x3. El péptido en bruto precipitado se secó, pesó y purificó mediante HPLC preparativa.
Purificación por HPLC
El péptido en bruto (818 mg) se reconstituyó en MeCN al 22 % en H2O (6.4 mL) y se purificó en porciones mediante RP-HPLC (24 % isocrático, durante 60 min) en una columna semipreparativa Kinetex 5p 100A AXIA-packed C1821.2 x 150 mm a 5 mL/min. Las fracciones que contenían el producto se separaron y liofilizaron para proporcionar el producto 1 como un polvo de color blanco esponjoso (58.5 mg, 16.1 % en base a la resina usada).
Radiomarcaje
Se agregó una alícuota de 64Cu" (30-200 MBq, NH4OAc 0.1 M, pH 6) a una solución que contenía Sar-PSMA 1 (5 pg, 4.3 x 10-3 pmol) en agua MilliQ, NH4OAc, pH 5 (concentración final: 0.05 M), etanol (10 %) y ácido gentísico en agua MilliQ (concentración final: 0.056 %) y se midió el pH (pH: 5). La reacción se incubó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se analizó una alícuota por RP-HPLC para determinar el producto, 64Cu-Sar-PSMA con una pureza radioquímica >98 %.
Estabilidad en plasma
A 200 pL de plasma humano fresco a 37 °C se le agregó una solución de 64Cu-Sar-PSMA en solución salina (100 uL, ~8.8 MBq, <10 % de EtOH) y la mezcla se incubó a 37 °C, durante 24 horas. Después de 24 horas, se agregó acetonitrilo frío (600 pL). Las proteínas séricas precipitadas se separaron por centrifugación (13000 rpm) y se retiraron 300 pL del sobrenadante y se concentraron por evaporación. La solución se diluyó en agua (100 pL) y el producto se analizó por RP-HPLC.
Imágenes de tumores en ratones portadores de tumores LNCaP
Se investigó la biodistribución in vivo de 64CuSarPSMA en ratones NSG portadores de tumores LNCaP (NOD SCID Gamma) 1 hora, 6 horas y 22 horas después de la inyección. A 1 h, 64CuSarPSMA mostró la absorción más alta en los riñones, lo que dio como resultado proporciones bajas de tumor/riñón (Figura 5). Sin embargo, los datos de biodistribución revelaron un aclaramiento renal rápido y una retención tumoral moderada en puntos de tiempo posteriores. A pesar de la retención moderada de 64Cu-Sar-PSMA en el tumor, hubo un contraste significativo debido al rápido aclaramiento a partir de la circulación y prácticamente no hubo acumulación de fondo después de 6 h. Adicionalmente, la baja absorción en otros tejidos positivos para PSMA (pulmón, bazo) permitió proporciones altas de tumor a fondo para 64Cu-Sar-PSMA.
Ejemplo 2
Síntesis de CoSar (PSMA)2
Síntesis del producto intermedio Glu activado
Referencia: Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362-8.
A un matraz que contenía L-Bis(tbu)Glu HCl (3.56 g, 12.04 mmol, 1.0 eq) y carbonil diimidazol (2.15 g, 13.24 mmol, 1.1 eq) se le agregó una mezcla 1:5 de DMF/MeCN (50 mL). La reacción se agitó durante la noche a TA. Después de agitar, el disolvente se eliminó al vacío y la mezcla en bruto restante se disolvió y purificó mediante cromatografía instantánea (fase móvil: 7:3:1 espíritu de petróleo/cloroformo/metanol, RF: ~0.24, proporción de sílice/masa en bruto 30:1) para proporcionar el producto como un polvo de color blanco semicristalino (2.25 g, 52.9 % de rendimiento).
Síntesis de urea protegida
Figure imgf000018_0001
A un matraz que contenía H-Lys(Fmoc)-OtBu • HCl (4.84 g, 10.5 mmol, 1.0 eq) se agregó el producto intermedio Glu activado (3.71 g, 10.5 mmol, 1.0 eq) y DIPEA (1.83 mL, 10.5 mmol, 1 eq) en d Cm (30 mL) y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con agua x 3, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se cargó en un cartucho de sílice Reveleris HP de 80 g y se purificó a través del sistema de purificación de cromatografía instantánea automática Biotage Isolera (fase móvil: 70:30:2.5 espíritu de petróleo/cloroformo/metanol). Las fracciones se analizaron mediante TLC (fase móvil: 7:3:1 espíritu de petróleo/cloroformo/metanol, RF: ~0.30), se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo, 5.06 g, rendimiento del 68 %. ESIMS+ [M H+] m/z 710.386 (experimental), m/z 710.401 (calculado).
Escisión Fmoc de la urea
Figure imgf000018_0002
Se agregó dietilamina al 20 % en MeCN (100 ml) a un matraz que contenía la urea protegida (5.06 g, 7.13 mmol, 1 eq.) y la reacción se agitó durante 7 horas a TA. Se extrajeron alícuotas periódicamente para analizar mediante MS la finalización de la reacción. Después de 7 horas, la dietilamina y el MeCN se redujeron al vacío a 5 mL y se agregaron 50 mL adicionales de MeCN al azeótropo de la dietilamina mediante un evaporador rotatorio tres veces. La mezcla de reacción se redujo nuevamente a 5 mL, se agregaron 200 mL de agua/MeCN 50/50 y la mezcla de reacción se liofilizó. Debido a las impurezas derivadas de la depuración incompleta de la unidad estructural dibenzofulveno, el producto final se usó sin purificación adicional. (70 % de pureza estimada) ESIMS+ [M H+] m/z 488.329 (experimental), m/z 488.333 (calculado).
Síntesis del enlazante 8-Aoc-ff en resina
El enlazante 8-Aoc-ff se preparó usando el siguiente protocolo Fmoc a continuación.
Protocolo general de desprotección de Fmoc
El péptido unido a la resina se trató con una solución de piperidina al 20 % en DMF durante 15 min x 3. A continuación, la resina se lavó consecutivamente con DMF x3 y DCM x3.
Protocolo para cargar ácido Fmoc-aminooctanoico (Fmoc-8-Aoc-OH) en resina 2-CT
Se agregó Fmoc-8-Aoc-OH (5.00 g, 13.1 mmol, 1.75 eq) y DIPEA (2 eq con respecto a AA) en 80 mL de DCM sobre resina 2-CT (7.50 g, 1 mmol/g, 1 eq) y se agitó. Después de 2 h, se agregaron 8 mL de MeOH y la resina se agitó durante 30 min más. La resina se filtró y se lavó consecutivamente con DCM x3, DMF x3, DCM x3, MeOH x2 y Et2O x2 y se secó. La carga de resina se calculó mediante la siguiente ecuación y resultó ser de 0.628 mmol/g (6.16 mmol en total).
Figure imgf000019_0002
Protocolo para acoplar Fmoc-D-Phe-OH a la resina
Se activó Fmoc-D-Phe-OH (2 eq) usando HATU (0.96 eq con respecto a AA) y DIPEA (2 eq con respecto a AA) en NMP. Después de 5 min, la solución se agregó a la resina y se agitó durante un mínimo de 12 h. La resina se filtró y se lavó consecutivamente con DMF x1, DCM x3 y DMF x3. Luego, el acoplamiento se repitió como anteriormente durante un mínimo de 12 h, antes de filtrar y lavar consecutivamente con d Mf x1, DCM x3 y DMF x3.
Protocolo de escisión de la resina
La resina se lavó varias veces con DCM y luego se transfirió a dos tubos falcon de 50 mL. Se agregó TFA al 5 % en DCM (75 mL) y la resina se agitó a TA, durante 2 h. La resina se filtró y se lavó dos veces con 15 mL de TFA al 5 % en DCM. El filtrado se recogió y el disolvente se redujo bajo una corriente de N2. El péptido en bruto se volvió a disolver en agua/MeCN 50/50 y se liofilizó para proporcionar el péptido en bruto. El péptido en bruto se usó sin purificación adicional.
Protección de trifluoroacetamida
Figure imgf000019_0001
Se agregó trifluoroacetato de etilo (0.532 mL, 4.47 mmol, 1.5 eq) y DIPEA (1.04 mL, 5.96 mmol, 2 eq) en MeOH (10 mL) a un matraz que contenía el enlazante peptídico en bruto (1.35 g, 2.98 mmol si es puro, 1 eq). La reacción se agitó durante la noche a TA y se controló mediante MS y HPLC analítica para la conversión completa del material de partida. El MeOH se redujo al vacío y se agregó EtOAc/HCl 0.01 M a la reacción. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 0.01 M x 3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó al vacío y se secó para proporcionar el producto en bruto (0.985 g) que se usó sin purificación adicional. Orbitrap-MS+ [M H+] m/z 550.253 (experimental), m/z 550.252 (calculado), [2M H+] m/z 1099.498 (experimental), m/z 1099.497 (calculado).
Figure imgf000020_0002
Se agregó HATU (0.608 g, 1.6 mmol, 0.89 eq) y DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol, 1.79 eq) en DMF (5 mL) a un matraz que contenía el enlazante protegido con TFA en bruto (0.985 g, 1.79 mmol si es puro, 1 eq). y se agitó a TA. Después de 5 minutos, se agregó la urea desprotegida (aproximadamente 1.5 mmol) y la reacción se controló mediante MS y HPLC analítica durante la noche. Después de 24 h, se agregó K2CO3 en agua y la reacción se calentó a 60 °C, durante la noche y se controló la eliminación del grupo protector trifluoroacetamida. La reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con Et2O x3. Las fracciones de éter se combinaron y lavaron con agua, HCl 0.01 M x 3 y salmuera y se secaron sobre MgSO4. La capa acuosa se acidificó con HCl 0.1 M y se extrajo con Et2O, se lavó con agua, HCl 0.01 M y salmuera y se secó sobre MgSO4. Las capas de éter se combinaron, el disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se disolvió en MeCN al 80 % en agua y se purificó mediante RP-HPLC (60-77 % durante 35 min) en una columna semipreparativa Phenomenex Luna 5p 100A C1821.2 x 250 mm a 8 mL/min. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y liofilizaron para proporcionar el producto como un polvo de color blanco esponjoso (49.6 mg, 98 %+ de pureza). Orbitrap-MS+ [M H+] m/z 923.586 (experimental), m/z 923.585 (calculado), [M 2H+] m/z 462.297 (experimental), m/z 462.296 (calculado).
Síntesis de (tBoc)4-5CoSar-Plus
(tBoc)4-5CoSar-Plus se puede preparar según los procedimientos en Ma, M. T.; Cooper, M. S.; Paul, R. L.; Shaw, K. P.; Karas, J. A.; Scanlon, D.; White, J. M.; Blower, P. J.; Donnelly, P. S. Inorg Chem 2011, 50, 6701.
Síntesis de CoSar-(rSMA)2
Figure imgf000020_0001
A un tubo Eppendorf se agregó (tBoc)4-5COSar-Plus (25.3 mg, 0.027 mmol, 1 eq), HATU (20.4 mg, 0.054 mmol, 2 eq) y DIPEA (18.7 |iL, 0.107 mmol, 4 eq.) en NMP (500 |iL). La mezcla se agitó durante 10 minutos para permitir la activación y luego se agregó a un vial de microondas de 2 mL que contenía PSMA enlazante-Urea pura (49.6 mg, 0.054 mmol, 2 eq) en NMP (400 |iL). La reacción se agitó en el reactor de microondas a 60 °C, durante 10 minutos, se enfrió y se analizó mediante MS y HPLC analítica para mostrar el consumo completo del material de partida. Al material de reacción se le agregó 1.8 mL de MeCN al 72 % en agua y se purificó mediante RP-HPLC (60-90 % durante 60 min) en una columna semipreparativa Phenomenex Luna 5|i 100Á C1821.2 x 250 mm a 8 mL/min. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y liofilizaron para proporcionar el producto protegido como un polvo de color blanco esponjoso (14.0 mg, 5.08 |imol, 18.9 % de rendimiento). El producto protegido se disolvió en TFA al 95 % en agua durante la noche, se diluyó con MeCN/agua 50/50 y se liofilizó para proporcionar el producto como un polvo de color blanco como la sal monohidratada de tris-trifluoroacetato (12.1 mg, 5.08 pmol) (rt: 10.3 min, 96.4 % de pureza). Orbitrap-MS+ [M 2H+] m/z 1009.065 (experimental), m/z 1009.066 (calculado), [M 3h+] m/z 673.046 (experimental), m/z 673.046 (calculado).
Radiomarcaje
Se agregó una alícuota de 64Cu" (100-400 MBq, HCl 0.01 M) a una solución que contenía NH4OAc 0.1 M, pH 5.5 (500 |jL), etanol (100 jL), agua MilliQ (300 jL ) y ácido gentísico. (1.2 mg, 10 mg/mL en agua MilliQ) y se midió el pH (pH: 5). A esta solución se le agregó CoSar-(PSMA)2 (20 jg , 8.4 x 10'3 jmol, 1 mg/mL en MilliQ) y la reacción se incubó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se analizó una alícuota mediante RP-HPLC para determinar el producto, 64Cu-CoSar(PSMA)2 con una pureza radioquímica >97 % (rt: 13.9 min).
A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo:
Figure imgf000022_0001
en la que:
X es un grupo seleccionado de H, OH, halógeno, ciano, NO2 , NH2 , alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amida opcionalmente sustituida y arilo opcionalmente sustituido;
Y es un grupo alquileno C1-C12 opcionalmente sustituido, en el que uno o más de los grupos metileno en el grupo alquileno además pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de amida, carbonilo, urea y tiourea;
m es 0, 1 o 2; y
n es 0, 1 o 2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que: X es un alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, una amida opcionalmente sustituida o el grupo
Figure imgf000022_0002
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que:
Y es un grupo alquileno sustituido o no sustituido.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que:
Y es un grupo alquileno sustituido con un grupo amida y/o un grupo carbonilo, o es el grupo
Figure imgf000023_0001
o es un grupo metileno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que:
m es 1
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que:
n es 1
7. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que el compuesto está coordinado con un ion metálico.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal, complejo, estereoisómero o solvato del mismo, en el que el ion metálico es un ion de Cu, Tc, Gd, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc e Y.
10. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9, en el que el ion metálico se selecciona del grupo que consiste en 60Cu, 62Cu, 64Cu y 67Cu.
11. Una composición acuosa para administración parenteral que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición comprende además etanol, ácido gentísico o una de sus sales y cloruro de sodio.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer.
13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, cáncer renal, gástrico, pancreático, cáncer cerebral, una neoplasia maligna hematológica, linfoma y leucemia.
14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el cáncer es cáncer de próstata.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la radioimagen de un sujeto.
ES18813763T 2017-06-06 2018-06-05 Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos Active ES2943458T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017902151A AU2017902151A0 (en) 2017-06-06 Radiopharmaceuticals, radioimaging agents, and uses thereof
PCT/AU2018/050555 WO2018223180A1 (en) 2017-06-06 2018-06-05 Radiopharmaceuticals, radioimaging agents, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2943458T3 true ES2943458T3 (es) 2023-06-13

Family

ID=64565650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18813763T Active ES2943458T3 (es) 2017-06-06 2018-06-05 Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos

Country Status (15)

Country Link
US (4) US10975089B2 (es)
EP (2) EP3634965B1 (es)
JP (2) JP7144451B2 (es)
KR (1) KR102644075B1 (es)
CN (2) CN115322244A (es)
AU (1) AU2018280338B2 (es)
BR (1) BR112019025881A2 (es)
CA (1) CA3066525A1 (es)
DK (1) DK3634965T3 (es)
ES (1) ES2943458T3 (es)
FI (1) FI3634965T3 (es)
MX (2) MX2019014758A (es)
PL (1) PL3634965T3 (es)
PT (1) PT3634965T (es)
WO (1) WO2018223180A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201504064D0 (en) 2015-03-10 2015-04-22 Accretion Biotechnology Ltd Method and kits for preparing radionuclide complexes
WO2019195890A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Clarity Pharmaceuticals Pty Ltd Formulations and kits for radiotherapy and diagnostic imaging
CA3137773A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Clarity Pharmaceuticals Limited Formulations of psma imaging agents
CN114401947A (zh) * 2019-06-21 2022-04-26 省卫生服务机构 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物
WO2021087568A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 The University Of Queensland Radiolabelled targeting ligands
JP2023523226A (ja) * 2020-04-29 2023-06-02 ノバルティス アーゲー Ｐｓｍａ結合リガンドを放射標識するための方法及びそのキット
US20240050600A1 (en) * 2020-08-14 2024-02-15 Clarity Pharmaceuticals Ltd Radiopharmaceuticals, uses thereof, and methods for the production thereof
JP2023550412A (ja) * 2020-11-19 2023-12-01 ノバルティス アーゲー 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）リガンドの合成
WO2022123462A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 3B Pharmaceuticals Gmbh Radiolabelled prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors and use thereof
AU2022227439A1 (en) * 2021-02-26 2023-09-21 Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd Solid phase synthesis of glutamate-urea-lysine derived (gul derived) prostate-specific membrane antigen (psma) targeting conjugates and their use as precursors for therapeutic and / or diagnostic agents
AU2022328455A1 (en) * 2021-08-17 2024-01-25 Clarity Pharmaceuticals Ltd Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases
WO2023092184A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Clarity Pharmaceuticals Ltd Compounds and compositions thereof for the treatment of cancer
WO2024031153A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 Clarity Pharmaceuticals Limited Dimeric radiopharmaceuticals, compositions thereof and uses thereof
WO2024064969A2 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Nuclidium Ag High-purity copper radiopharmaceutical compositions and diagnostic and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPP803899A0 (en) * 1999-01-05 1999-01-28 Australian National University, The Cryptate compounds and methods for diagnosis and therapy.
US8097237B2 (en) * 2005-08-23 2012-01-17 Stc.Unm Non-invasive diagnostic agents of cancer and methods of diagnosing cancer, especially leukemia and lymphoma
JP2012510477A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 ザ ユニバーシティー オブ メルボルン 放射性医用薬剤としての窒素含有大環状結合体
WO2013003912A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Cryptate compounds
US9457107B2 (en) * 2011-12-06 2016-10-04 The University Of Melbourne Cage amine ligands for metallo-radiopharmaceuticals
CN103638536B (zh) * 2013-12-11 2016-06-22 东南大学 一种分子探针及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019144070A3 (es) 2021-09-28
BR112019025881A2 (pt) 2020-06-30
JP2020522478A (ja) 2020-07-30
MX2019014758A (es) 2022-02-28
RU2019144070A (ru) 2021-07-12
AU2018280338B2 (en) 2021-07-15
KR102644075B1 (ko) 2024-03-07
US20230382918A1 (en) 2023-11-30
FI3634965T3 (fi) 2023-05-04
EP3634965A1 (en) 2020-04-15
MX2022002401A (es) 2022-03-22
CN110914274B (zh) 2022-08-26
CN115322244A (zh) 2022-11-11
CA3066525A1 (en) 2018-12-13
WO2018223180A1 (en) 2018-12-13
EP3634965B1 (en) 2023-02-22
JP7144451B2 (ja) 2022-09-29
CN110914274A (zh) 2020-03-24
US20220315596A1 (en) 2022-10-06
PL3634965T3 (pl) 2023-08-07
US11970503B2 (en) 2024-04-30
US10975089B2 (en) 2021-04-13
US11384088B2 (en) 2022-07-12
JP2022184952A (ja) 2022-12-13
DK3634965T3 (da) 2023-05-01
EP4209495A1 (en) 2023-07-12
AU2018280338A1 (en) 2019-12-19
US20200095257A1 (en) 2020-03-26
US20220041608A1 (en) 2022-02-10
EP3634965A4 (en) 2021-03-03
PT3634965T (pt) 2023-04-20
KR20200011950A (ko) 2020-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2943458T3 (es) Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos
ES2700234T3 (es) Inhibidores marcados del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), evaluación biológica y uso como agentes para la obtención de imágenes
ES2928480T3 (es) Compuestos dirigidos a PSMA y usos de los mismos
EP3524277B1 (en) Psma-targeting compound and uses thereof
ES2924289T3 (es) Ligandos amínicos tipo jaula para metalorradiofármacos
US20170189567A1 (en) Cage-Like Bifunctional Chelators, Copper-64 Radiopharmaceuticals and PET Imaging Using the Same
BR112020011727A2 (pt) ligantes de psma para imageamento e endorradioterapia
US20170334804A1 (en) F-18 labeled tracer and methods of manufacture
EP3721907B1 (en) Psma inhibitor derivatives for labelling with 99mtc via hynic, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics
PT2788354T (pt) Funcionalização de ligandos de amina em gaiola para metalo-radiofármacos
AU2013254326B2 (en) Labelled quinoxaline derivatives as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
WO2023019303A1 (en) Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases
RU2804297C2 (ru) Радиофармацевтические средства, радиовизуализирующие средства и их применение
WO2023030509A1 (zh) 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN115368342B (zh) 成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用
Batanete Bimodal Probes for Imaging of Prostate Cancer
WO2018022603A1 (en) Methods of making 18f-labeled precursors and peptides, labeled c-met binding peptides, and methods of use thereof
Ali et al. Research Article Development of 99m Tc-N4-NIM for Molecular Imaging of Tumor Hypoxia