CN115322244A - 放射性药物、放射成像剂及其用途 - Google Patents

放射性药物、放射成像剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115322244A
CN115322244A CN202210956079.XA CN202210956079A CN115322244A CN 115322244 A CN115322244 A CN 115322244A CN 202210956079 A CN202210956079 A CN 202210956079A CN 115322244 A CN115322244 A CN 115322244A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
compound
formula
solution
psma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210956079.XA
Other languages
English (en)
Inventor
尼古拉斯·阿兰·齐亚
保罗·斯蒂芬·唐纳利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Transparent Medicine Co ltd
Original Assignee
Transparent Medicine Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2017902151A external-priority patent/AU2017902151A0/en
Application filed by Transparent Medicine Co ltd filed Critical Transparent Medicine Co ltd
Publication of CN115322244A publication Critical patent/CN115322244A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nuclear Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及用作具有放射性核素螯合剂的放射性药物和放射成像剂的化合物。这些配位化合物可用于放射疗法和诊断成像。本发明还涉及利用本发明的非配位的和放射性标记的化合物进行诊断、预后和治疗的方法。

Description

放射性药物、放射成像剂及其用途
本申请是申请日为2018年6月5日、申请号为CN 201880037177.5、发明名称为“放射性药物、放射成像剂及其用途”的发明专利申请的分案申请，在此通过引用将原母案申请全部内容结合到本申请中。
技术领域
本发明涉及用作含有放射性核素螯合剂的放射性药物和放射成像剂的化合物。这些配位化合物可用于放射疗法和诊断成像。本发明还涉及利用本发明的非配位的和放射性标记的化合物进行诊断、预后和治疗的方法。
技术背景
前列腺癌是男性与癌症相关的死亡的主要原因，其死亡率通常归因于该疾病的检测和后续治疗的困难。前列腺相关的肿瘤通常表现出前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达增加，PSMA是一种通常在前列腺组织中表达的酶，但在某些前列腺癌中常常被上调。这意味着PSMA是用于成像、诊断、预后目的的良好生物标志物或靶标。然而，由于PSMA也在正常和恶性的其他组织中表达，因此成功地对前列腺癌进行成像存在困难。
如果放射性标记的化合物可以充分结合至所需部位，并且还可以出于成像或治疗目的将放射性核素递送至同一部位，则可以将放射性标记的化合物用作放射性药物或放射成像剂。
已知包含基于脲的基序的化合物或配体，例如下面的谷氨酸取代的脲，以良好的亲和力结合到PSMA的催化位点。
Figure BDA0003791420440000021
虽然已经合成了含有该基序或类似基序的化合物，但是已经观察到与其在体内的稳定性或结合行为有关的问题。为了使化合物可用于放射成像或放射疗法，该化合物和包含放射性核素的所得配合物必须在体内是稳定的。与放射性标记的化合物有关的已知问题之一是与放射性核素形成的配合物不够牢固，并且放射性核素从配合物中“渗出”并且不被递送至预期的部位。放射性核素渗出引起的其他问题包括放射性核素扩散到不需要的位点。由于放射性核素的活性，这可能导致健康的组织受到损害。此外，放射性核素的扩散导致质量较差的图像，因为真实结合位点(表明肿瘤的位置)与具有不想要的放射性核素的位点之间的对比度降低了。
与放射性标记的化合物有关的其他问题包括放射性分解的可能性，其中放射性同位素本身会导致化合物的破坏和随后的放射性核素扩散。放射性核素的自发衰变导致发生辐解，释放出的能量导致配体中的键断裂以及配合物的破坏。辐解还导致放射性核素扩散到不需要的位置，这进一步加剧了上述问题。
由于该化合物要施用于有需要的人，因此该化合物还必须本身对受试者无毒。与使用放射性标记的化合物进行诊断、成像和治疗有关的另一个问题是结合亲和力的问题。对目标的结合亲和力，即在这种情况下的PSMA，较低，配合物可能无法实现结合并被排泄，或者可能仅显示有限的结合。当配合物被立即排泄时，这会导致整体功效降低。然而，在配合物显示出有限的排泄和有限的结合的情况下，配合物可扩散到整个受试者中并导致上述不良作用。此外，配合物的有限结合将可能减少可用于可接受的成像或治疗肿瘤的时间。
需要一类化合物，其能够提供所需的与前列腺癌相关的肿瘤的结合亲和力并且还具有提供必要的成像性质的能力。还需要这些化合物足够稳定并且在使用过程中不发生分解。
发明内容
本发明涉及对PSMA显示改善的结合亲和力的新型化合物。本发明人发现，使用通过特定的接头与大环石棺(sarcophagine)结合的氨基酸取代的脲提供了与PSMA结合的化合物，并且当与放射性核素复合时，提供了良好的/改进的成像性能。
一方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐、配合物、异构体、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003791420440000031
其中：
X是选自H、OH、卤素、氰基、NO2、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺和任选取代的芳基的基团；
Y是任选取代的C1-C12亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个亚甲基可以进一步任选地取代选自酰胺基、羰基、脲和硫脲的基团；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
在一实施例中，该化合物或其盐、配合物、异构体、溶剂化物或前药具有下式：
Figure BDA0003791420440000041
在另一实施例中，该化合物或其盐、配合物、异构体、溶剂化物或前药具有下式：
Figure BDA0003791420440000042
在另一实施例中，该化合物或其盐、配合物、异构体、溶剂化物或前药具有下式：
Figure BDA0003791420440000043
在另一方面，本发明提供了包含根据前述方面的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，本发明提供了用于肠胃外给药的水性组合物，其包含上述方面的化合物，其中，组合物还包括：乙醇，龙胆酸或其盐，以及氯化钠。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据上述方面的化合物或根据上述方面的组合物。
附图说明
图1：在30分钟、2小时和22小时用64Cu-Sar-PSMA处理的携带LNCaPs的NSG小鼠的PET成像。
图2：显示在携带LNCaPs的NSG小鼠中64Cu-Sar-PSMA在22小时时相对于血液水平(右)的生物分布的图。
图3：在1和6小时，用64Cu-Sar-PSMA处理的携带LNCaPs的NSG小鼠的PET成像。
图4：显示64Cu-Sar-PSMA在携带NSG小鼠的LNCaP中在1和6小时时的生物分布。
图5：显示在LNCaPs异种移植小鼠中各种放射性标记的配合物的生物分布的图，表示为在1小时时肿瘤：肾脏中摄取的比例。
图6：显示在LNCaPs异种移植小鼠中64Cu-Sar-PSMA和68Ga标记的配合物的临床前生物分布的图，表示为在1小时时肿瘤：肾脏中摄取的比例。
图7：显示在LNCaPs异种移植小鼠中各种放射性标记的配合物的生物分布的图，表示为在肿瘤：肾脏中摄取的比例。
图8：现有技术的PSMA配体靶的结构。
图9：在220nm下用UV检测的64Cu-Sar-PSMA(RT：12.43分钟)与nat Cu-Sar-PSMA(RT：12.38分钟)相比的HPLC色谱图。
图10：64Cu-CoSar(PSMA)2的放射-HPLC色谱图(RT：13.9分钟)。
图11：CoSar(PSMA)2的分析型HPLC色谱图(RT：10.3分钟)，在220nm处进行UV检测。
详细说明
如本文所述和所示，本发明人发现，包含通过接头基团连接至石棺笼的氨基酸取代的脲的化合物可以与PSMA结合。不希望被理论所束缚，认为氨基酸-脲片段、接头和石棺笼的组合被认为提供了下面观察的和讨论的优点。
本文所述的配合物用经历自发衰变的放射性核素或放射性同位素进行放射性标记，其中，这些衰变的副产物通过各种方式检测，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。所获得图像的质量以及随后基于这些图像进行任何诊断的信心取决于放射性标记的配合物的特异性结合到前列腺癌部位的能力。
如本文所用，术语“石棺”是指具有式3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.0]二十烷的含氮大环配体。
在整个说明书中使用的术语“任选取代的”表示该基团可以被或可以不被一个或多个非氢取代基团进一步取代或稠合(以形成稠合的多环系统)。在某些实施例中，取代基是一个或多个独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基氧基、炔基氧基、环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝NOH)Ra、C(＝NRa)NRbRc、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaC(＝O)ORb、NRaC(＝O)NRbRc、NRaC(＝NRb)NRcRd、NRaSO2Rb、-SRa、SO2NRaRb、-ORa、OC(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra和酰基，其中，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C12杂环烷基、C2-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任意两个或更多个，与它们所连接的原子一起构成一个具有3到12个环原子的杂环系统。
在一些实施例中，每个任选的取代基独立地选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯基氧基、炔基氧基、环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、-COOH、-SH和酰基。
特别合适的任选取代基的示例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2、COOH、COOCH3和CN。
作为基团或基团的一部分的“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链的，在正链上优选具有2-12个碳原子，更优选具有2-10个碳原子，最优选具有2-6个碳原子。该基团可以在正链上包含多个双键，并且每个的取向独立地是E或Z。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。
除非另有说明，作为基团或基团的一部分的“烷基”是指直链或支链脂族烃基，优选C1-C12烷基，更优选C1-C10烷基，最优选C1-C6。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的示例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。
作为基团或基团的一部分的“炔基”是指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，优选的在其正链上具有2-12个碳原子，更优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。示例性结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。
作为基团或基团的一部分的“芳基”表示：(i)任选取代的单环或稠合多环、芳族碳环(具有环原子均为碳的环结构)，每个环优选具有5至12个原子，芳基的示例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中，苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。通常，芳基是C6-C18芳基。
除非另有说明，“环烷基”是指饱和的单环或稠合或螺环多环碳环，优选每个环含有3至9个碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。它包括单环系统(例如环丙基和环己基)、双环系统(例如十氢化萘)和多环系统(例如金刚烷)。环烷基通常为C3-C9环烷基。
“卤素”代表氯、氟、溴或碘。
“杂烷基”是指在链中优选具有2至12个碳，更优选2至6个碳的直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自为独立地被选自S、O、P和NR'的杂原子基团取代，其中R'选自H，任选取代的C1-C12烷基，任选取代的C3-C12环烷基，任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的示例还包括：羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基以及二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。
单独的或基团的一部分的“杂芳基”是指含有芳香环(优选5或6元芳香环)的基团，其中，芳香环中具有一个或多个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的示例包括噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并恶唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，萘并[2,3-b]噻吩，呋喃，异吲哚嗪，黄嘌呤，吩恶噻，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，四唑，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，嘌呤，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，噌啉，咔唑，菲啶，吖啶，吩嗪，噻唑，异噻唑，吩噻嗪，噁唑，异噁唑，呋咱，吩恶嗪,2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基，以及2-或3-噻吩基。杂芳基通常为C1-C18杂芳基。
如本文所用，术语“C1-C12亚烷基”是指二价直链或支链脂族烃基，其中该基团在链中具有1至12个碳原子。
在一实施例中，X是任选取代的C1-C12烷基。
在一实施例中，X为C1-C12烷基。
在一实施例中，X是任选取代的C1-C3烷基。
在一实施例中，X为C1-C3烷基。
在一实施例中，X为甲基。
在一实施例中，X为CH3。
在一实施例中，X是任选取代的氨基，例如–NCH3。
在一实施例中，X是氨基。
在一实施例中，X是任选取代的酰胺。如本文所用，术语“酰胺”是指由连接至氮原子的羰基组成的官能团。因此，术语“任选取代的酰胺”是指带有进一步取代的酰胺官能团。
在一实施例中，X是任选取代的酰胺，例如，
Figure BDA0003791420440000091
Figure BDA0003791420440000092
在一实施例中，Y是取代的亚烷基。
在一实施例中，Y是未取代的亚烷基。
在一实施例中，Y是CH2。
在一实施例中，Y是羰基。
在一实施例中，Y是取代的C1-C12亚烷基，其中，亚甲基中的一个或多个进一步被酰胺基取代，例如，
Figure BDA0003791420440000093
在一实施例中，n为1。
在一实施例中，n为2。
在一实施例中，n为0。
在一实施例中，m为1。
在一实施例中，m为2。
在一实施例中，m为0。
在一实施例中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000101
在另一实施例中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000102
其中，两个苯丙氨酸残基是D-Phe，得到MeCOSar-D-Phe-D-Phe-AOC-Lys-脲-Glu配体。发明人已经发现，将苯丙氨酸残基用于特定的D-立体化学可以产生具有改善的代谢稳定性的化合物。另外，发明人还已经确定，在配体中使用两个D-Phe残基可以增加化合物的疏水性以及配体与靶酶的结合口袋的潜在的π-π相互作用。
在另一实施例中，本发明提供了下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000111
在另一实施例中，本发明提供了下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000112
该化合物包含两个接头和两个与PSMA结合的脲基序。不希望被理论所束缚，似乎带有两个脲基序的该化合物可能显示出对PSMA的进一步改善的结合亲和力。也有人认为这种双衍生物，即具有两个接头和两个脲基序的化合物，当用于成像目的并且与具有单个接头和脲基序的相应单化合物相比，可以提供更好的信噪比。当施用时，双化合物还可以显示出从肾脏清除的进一步改善。当比较单化合物和双化合物时，这可能归因于总体电荷以及电荷分离和分布的差异。
在另一实施例中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000121
在另一实施例中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000122
在另一实施例中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0003791420440000123
在一实施例中，该化合物与金属离子配位。
在一实施例中，金属离子是Cu、Tc、Gd、Ga、In、Co、Re、Fe、Au、Mg、Ca、Ag、Rh、Pt、Bi、Cr、W、Ni、V、Ir、Zn、Cd、Mn、Ru、Pd、Hg、Ti、Lu、Sc、Zr、Pb、Ac和Y。
在一实施例中，金属离子是放射性核素。
在一些实施例中，金属离子中的金属是选自由Cu、Tc、Ga、Co、In、Fe和Ti组成的组的放射性核素。已经发现本发明的化合物特别适用于结合铜离子。在一些实施例中，金属离子中的金属是选自由60Cu、61Cu、62Cu、64Cu以及67Cu所组成的组的放射性核素。在一些实施例中，金属离子中的金属为60Cu。在一些实施例中，金属离子中的金属是61Cu。在一些实施例中，金属离子中的金属是62Cu。在一些实施例中，金属离子中的金属是64Cu。在一些实施例中，金属离子中的金属是67Cu。
式(I)的化合物包含石棺大环配体以及靶向PSMA的Lys-脲-Glu部分。该化合物还包含连接石棺和PSMA靶向部分的中间部分。在式(I)中，这些包括与两个酰胺基、两个苯丙氨酸残基和一个氨基辛酸(AOC)基团结合的丙基连接基。丙基连接基团、苯丙氨酸残基和氨基辛酸基团一起充当间隔基团，以分隔石棺和PSMA靶向部分。期望在石棺和PSMA靶向部分之间存在一定程度的分离，以确保这两个基团的活性不互相干扰，然而，重要的是，这两个基团不要相隔太远，以便在石棺中含有结合的放射性核素的情况下，将放射性核素配合物递送至PSMA靶向部分确定的作用位点。PSMA靶向部分包含Lys-脲-Glu部分，其具有三个羧基官能团，这些羧基官能团提供总的负电荷并有助于锌结合区。与PSMA靶向部分相邻的氨基辛酸基团被设计成提供长度约为
Figure BDA0003791420440000131
的连接基团，以分离PSMA靶向部分和分子其余部分之间的电荷。两个D-苯丙氨酸残基本质上是疏水性的，并允许与活性位点的π-π结合相互作用。这些残基也有助于化合物的代谢稳定性。位于两个酰胺官能团之间的丙烯基还用于提供大环配体(螯合带正电荷的Cu离子)与PSMA靶向部分之间的必要距离。本发明人发现，根据本发明的化合物包含各种片段(即大环配体、连接基团和PSMA靶向部分)，它们一起提供具有必需的稳定性和结合亲和力的PSMA结合配体。
在一实施例中，本发明提供了包含如上所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其组合物。
在一实施例中，所述病症是癌症。
在一实施例中，所述疾病是乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和/或颈癌、或肾、胃、胰腺癌、脑癌、血液系统恶性肿瘤例如淋巴瘤或白血病。
在一实施例中，所述病症是前列腺癌。
在另一方面，本发明提供了对受试者进行放射成像的方法，该方法包括给予有效量的如上所述的化合物或其组合物。
理想情况下，放射性药物应保留在预定目标位置，而不要保留在其他任何位置，并且从循环系统清除任何未结合的放射性药物。然后，这将允许获得具有足够对比度的图像，继而又允许进行更准确的分析和诊断。为此，放射性标记的配合物应具有物理和化学性质，其中结合的配合物在所需位点保持结合所需的时间足以进行必要的成像，但是任何未结合的配合物均应从受试者身上清除干净，以防止由未结合的配合物引起的任何背景辐射，干扰并降低所获得图像的对比度。
本发明的化合物在体内显示出更有利的分布特征。图2和图4表明，向荷瘤小鼠施用64Cu-Sar-PSMA会导致化合物在肿瘤中而不是在任何主要器官或血液中定位。使放射性标记的配合物与其他组织的结合最小化可减少对健康组织的损害。该配合物在血流中显示出相对较少的积累，这也显示了Sar-PSMA配合物与表达PSMA的肿瘤的高结合亲和力。
与其他已知的放射性标记的配合物(参见图5)相比，例如68Ga-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T和68Ga-DOTAGA-ffk(PSMA)，64Cu-Sar-PSMA配合物显示出更多的肿瘤吸收。另外，当考虑到肾脏的摄取(意味着化合物的排泄)时，与显示出与肿瘤部位相似结合的其他化合物相比，64Cu-Sar-PSMA显示出明显更少的肾脏摄取。图6显示了64Cu-Sar-PSMA配合物与各种68Ga配合物之间的相似比较，表明使用64Cu放射性核素也可以像使用68Ga放射性核素的配合物那样很好地结合或者相比使用68Ga放射性核素的配合物更好地结合到肿瘤上。此外，与具有68Ga放射性核素的配合物相比，64Cu-Sar-PSMA配合物显示出更少的肾脏摄取。
随后，本发明人发现，使用Sar-PSMA配体和64Cu放射性核素显示出对肿瘤部位的更好的亲和力和给药后从肾脏的更好的清除率。这些优点允许获得更好的成像结果，即对肿瘤部位的更高亲和力提供了具有更好对比度的图像，因为放射性核素主要位于靶部位，并且从循环中更好地去除了未结合的配体，从而减少了背景积累。然后，这可以改善对诸如前列腺癌的肿瘤的诊断。对肿瘤结合位点增加的亲和力还表明，放射性核素向其他组织的扩散较少，从而提高了所获得图像的质量。此外，使放射性核素向非肿瘤部位的扩散最小化意味着给药所需的放射性标记的配合物较少，并且放射性配合物的任何有害作用都被定位，从而健康组织不受影响。
发明人发现本发明的化合物可以用作诊疗化合物。诊疗方法允许将相同的化合物用于适应症的诊断和治疗，与使用一种化合物进行诊断和使用另一种化合物进行治疗相比，具有优势。总体而言，这可以提高特定疾病的诊断和治疗效率。这与传统方法相反，在传统方法中，具有特定同位素的配体可能适用于诊断疾病，但是配体和同位素的相同组合可能不适用于治疗疾病。然后这要求对配体、同位素或者配体和同位素二者进行修饰以便治疗该疾病。
图7显示了放射性标记的配合物在肿瘤和肾脏中随时间的积累。在施用64Cu-Sar-PSMA配合物的情况下，位于肿瘤中的配合物与位于肿瘤中的配合物的比例一直增加到24小时。图7显示1小时后肿瘤部位中64Cu-Sar-PSMA配合物的吸收大于其他放射性标记的配合物，这表明64Cu-Sar-PSMA配合物的吸收速度快于其他比较配合物。此外，肿瘤中与肾脏中的配合物的比例直到24小时才增加，这表明该配合物对肿瘤具有有利的结合亲和力。由此产生的优点在于，由于配合物保持较长时间结合，因此可以在该时间段内对对象进行成像，从而可以获得更好的质量和更高的对比度的图像。然后，这使得可以对疾病进行更准确的诊断。
64Cu-Sar-PSMA配合物显示出比其他放射性标记的配合物更高的结合亲和力，这也表明相同的配合物可用于治疗。由于配合物的治疗性质依赖于放射性核素向靶位点即肿瘤的递送，因此对于肿瘤位点的良好特异性和亲和性是必需的。这允许放射性核素将放射疗法作用传递至所需部位并防止对其他组织造成损害。此外，放射性标记的配合物保持与靶位点结合的能力允许递送延长的治疗效果，这增加了治疗方法的效率。
本发明人现已表明，64Cu-Sar-PSMA放射性标记的配合物对靶标PSMA位点具有足够的结合特异性和亲和力，使得给予治疗有效量的放射性标记的配合物可用于治疗前列腺癌。
本发明人现在还表明，用铜同位素放射性标记的Sar-PSMA配合物可用于诊断和治疗目的。例如，64Cu-Sar-PSMA放射性标记的配合物可用于诊断和治疗目的。67Cu-Sar-PSMA放射性标记的配合物也可以用于诊断和治疗目的。
术语“药学上可接受的盐”是指保留上述化合物所需的生物学活性的盐，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。这种无机酸的示例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。关于药学上可接受的盐的其他信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,19th Edition,MackPublishing Co.,Easton,PA 1995中找到。在固体试剂的情况下，本领域技术人员应理解，本发明的化合物、试剂和盐可以以不同的结晶或多晶型形式存在，所有这些均应在本发明和具体化学结构式的范围内。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益或期望的临床结果的量。可以一次或多次施用来施用有效量。有效量通常足以缓解、改善、稳定、逆转、减慢或延迟疾病状态的进展。放射成像的有效量通常足以识别受试者体内的放射性核素。
对受试者的放射性标记材料的位置的监视通常将为分析人员提供有关放射性标记材料的位置的信息，从而为分子识别部分靶向的任何材料的位置(例如癌组织)提供信息。本发明化合物的有效量将取决于许多因素，并且必然涉及在实现所需放射成像效果所需的放射性量与避免将受试者(或其组织或器官)暴露在任何不必要的有害辐射水平下的一般利益之间的平衡。
本发明的治疗方法包括给予已与放射性核素复合的式(I)化合物。式(I)化合物能够将放射性核素递送至体内需要其作用方式的所需位置。
主治医生可以通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果很容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，要考虑许多因素，包括但不限于动物的种类、大小、年龄和总体健康状况，所涉及的特定病症，病症的严重程度，患者对治疗的反应，施用的特定放射性标记的化合物，施用方式，制剂的生物利用度，选择的剂量方案，其他药物的使用以及其他相关情况。
另外，治疗方案通常将涉及放射疗法的多个周期，这些周期一直持续到病症得到缓解为止。再一次，最佳周期数和每个治疗周期之间的间隔将取决于许多因素，例如所治疗病症的严重程度，所治疗的受试者的健康(或其缺乏)及其对放射疗法的反应。通常，最佳剂量和最佳治疗方案可以由本领域技术人员使用熟知的技术容易地确定。
在使用本发明的化合物时，它们可以以使该化合物可用于所需应用(成像或放射疗法)的任何形式或方式施用。制备这种类型制剂的本领域技术人员可以容易地选择合适的形式和给药方式，这取决于所选择化合物的特定特征、所治疗的病症、所治疗的病症的阶段以及其他相关情况。我们为读者提供有关Remington's Pharmaceutical Sciences,19thedition,Mack Publishing Co.(1995)的更多信息。
本发明的化合物可以单独给药或以药物组合物的形式与可药用载体、稀释剂或赋形剂组合给药。尽管本发明的化合物本身有效，但是通常以其药学上可接受的盐的形式配制和给药，因为这些形式通常更稳定、更容易结晶并且具有增加的溶解度。
然而，化合物通常以药物组合物的形式使用，其根据所需的给药方式进行配制。所述组合物以本领域众所周知的方式制备。
在其他实施例中，本发明提供了一种药物包装或试剂盒，其包括一个或多个装有本发明药物组合物的一种或多种成分的容器。在这样的包装或试剂盒中，可以发现至少一个具有单位剂量药剂的容器。方便地，在试剂盒中，可以在无菌小瓶中提供单剂量，以便临床医生可以直接使用小瓶，其中小瓶将具有所需量和浓度的化合物和放射性核苷酸，可以在使用前混合。与此类容器相关的可以是各种书面材料，例如使用说明，或者以规范药物、显像剂或生物产品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式的告示，该告示反映了经生产、使用或销售的机构批准用于人类管理。
本发明的化合物可以与一种或多种额外药物一起使用或给药，所述额外的药物是抗癌药和/或用于治疗所述功能失调/疾病的方法(例如手术、放射疗法)。组分可以相同制剂或分开制剂的形式给药。如果以单独的制剂给药，则本发明的化合物可以与其他药物顺序或同时给药。
除了能够与包括抗癌药的一种或多种其他药物组合给药之外，本发明的化合物还可以用于联合治疗。完成此操作后，通常将化合物相互组合给药。因此，本发明的一种或多种化合物可以同时给药(作为组合制剂)或依次给药以获得所需的效果。当每种化合物的治疗特性不同从而两种药物的联合作用提供改善的治疗效果时，这是特别理想的。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于在即将使用前重新配制成无菌注射液或分散液的无菌粉剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的示例包括：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，以及可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射药物形式的吸收。
如果需要，并且为了更有效地分配，可以将化合物掺入缓慢释放或靶向递送系统中，例如聚合物基质、脂质体和微球。
可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
在一实施例中，本发明提供式(I)的化合物或其盐的水性组合物：
Figure BDA0003791420440000191
其中：X是选自H、OH、卤素、氰基、NO2、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺和任选取代的芳基的基团；
Y是任选取代的C1-C12亚烷基，其中，亚烷基中的一个或多个亚甲基任选地取代选自酰胺、羰基、脲和硫脲的基团；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
其中，式(I)的化合物与Cu离子复合；
其中，组合物还包括：乙醇，龙胆酸或其盐，以及氯化钠。
本发明人已经发现，在具有复合的Cu离子的式(I)化合物的组合物中使用龙胆酸和乙醇可以有助于防止或最小化放射性标记的配合物的放射分解。
在以上实施例中，本发明的组合物包含乙醇作为组分。组合物中使用的乙醇可以是无水乙醇。可选择地，组合物中使用的乙醇可能没有经过干燥过程并且可能被水合。乙醇优选是药物级乙醇。组合物中存在的乙醇可有助于防止放射标记的式(I)的配合物的放射分解。
在以上实施例中，本发明的组合物还包括氯化钠作为组分。本发明制剂中的氯化钠可以盐溶液形式提供。盐溶液定义为氯化钠的水溶液。例如，生理盐水定义为浓度为0.9％(w/v)的氯化钠水溶液。在本发明的一实施例中，制剂的氯化钠由盐溶液提供。
在以上实施例中，本发明的组合物包含龙胆酸或其药学上可接受的盐和/或水合物作为组分。龙胆酸也称为2,5-二羟基苯甲酸、5-羟基水杨酸或氢醌羧酸。龙胆酸的盐可包括钠盐和钠盐水合物。在相关的情况下，对龙胆酸的任何提及可包括对其盐的提及。本发明人已经确定，本发明组合物中的龙胆酸或其盐可以帮助防止(I)的放射性标记的配合物的放射分解或使其最小化式。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和衣壳如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以具有仅或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的示例包括聚合物质和蜡。
如有需要并且为了更有效地分配，可以将化合物掺入缓慢释放或靶向递送系统中，例如聚合物基质、脂质体和微球。
如果合适，活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂呈微囊形式。
口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和甘香酒剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸脱水山梨糖醇的酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
如上所述，实施例的化合物可用于治疗和/或检测增生性疾病。此类细胞增生性疾病或病症的示例包括癌症(包括任何转移癌)，牛皮癣和平滑肌细胞增生性疾病，例如再狭窄。本发明的化合物可特别用于治疗和/或检测肿瘤，例如乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和/或颈癌，或肾、胃、胰腺癌和脑癌症以及血液系统恶性肿瘤，例如淋巴瘤和白血病。另外，本发明的化合物可用于治疗和/或检测对其他抗癌药的治疗和/或检测是难治的增生性疾病。用于治疗和/或检测过度增生的疾病，例如白血病、牛皮癣和再狭窄。在其他实施例中，本发明的化合物可用于治疗和/或检测癌前状况或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉、髓样异型增生、子宫内膜异型增生、子宫内膜增生伴异型、宫颈异型增生、阴道上皮内增生、良性增生、喉头乳头状瘤、光化性和日光性角化病、脂溢性角化病和角棘皮瘤。
本发明化合物的合成
各种实施例的试剂可以使用如下所述的反应路线和合成方案，使用本领域可用的技术，使用容易获得的起始原料来制备。在以下实施例中详细描述了实施例的具体化合物的制备，但是技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适于制备各种实施例的许多其他试剂。例如，可以通过本领域技术人员显而易见的修饰成功地进行非示例性化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰基团，通过改变为本领域已知的其他合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的修饰。有机合成中合适的保护基的列表可以在T.W.Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,1991。或者，本文公开的或本领域已知的其他反应将被认为具有用于制备各种实施例的其他化合物的适用性。可以根据本领域已知的技术获得或制备用于合成化合物的试剂。
示例1
Sar-PSMA的合成
方案1概括了Sar-PSMA1化合物合成的路线。
MeCOSar-D-Phe-D-Phe-Aoc-Lys-脲-Glu配体1，其中，
通过固相肽合成制备Aoc＝8-氨基辛酸(即Sar-PSMA)。谷氨酸-脲-赖氨酸的结合基序是通过使咪唑活化并保护的谷氨酸与固定在Wang树脂上的保护的L-赖氨酸反应而合成的。使用标准的Fmoc方案，通过固相肽合成，将肽接头连接到赖氨酸的ε-胺上。通过使(tBoc)4-5MeCOSar与在固体支持物上侧链保护的连接基团-脲反应来进行螯合剂的偶联。将Sar-PSMA从树脂上切下并同时去保护(TFA/TIPS/H20)。
64Cu对Sar-PSMA的放射性标记
在室温下在水溶液(0.1MNH4OAc，pH8，1-10nmolSar-PSMA)中用64CuII对Sar-PS MA配体1进行放射性标记。从固相小柱(Phenomenex Strata-X RP 60mg/mL)中洗脱，以＞94％的收率(n.d.c.)和＞97％的放射化学收率(7.95-21.9GBq/μmol)得到64Cu-Sar-PSMA。
Figure BDA0003791420440000231
活化的Glu中间体3的合成
文献：Duspara,P.A.；Islam,M.S.；Lough,A.J.；Batey,R.A.,Synthesis andreactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles:development of N-methylcarbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent.J Org Chem 2012,77(22),10362-8。
向含有L-Bis(tBu)GluHCl2(3.56g，12.04mmol，1.0eq)和羰基二咪唑(2.15g，13.24mmol，1.1eq)的烧瓶中加入1：5的DMF/MeCN混合物(50mL)。将反应在室温搅拌过夜。搅拌后，真空除去溶剂，并将剩余的粗混合物溶解并通过快速层析(流动相：7：3：1石油溶剂油/氯仿/甲醇，Rf：～0.24，30：1二氧化硅/原油质量比)进行纯化，得到白色半结晶粉末状的产物(2.25g，52.9％产率)。
Wang树脂中的Fmoc-Lys(DDiv)-OH负载量
向装有Wang树脂(1.028g，1.15mmol/g，1.18mmol)的50mLFalcon管中加入在DMF中预活化的Fmoc-Lys(DDiv)-OH(2.038g，3.55mmol，3.0eq)，HCTU(1.33g，3.5mmol，2.96eq)，DIPEA(1.24mL，7.09mmol，6eq)，DMAP(43.3mg，0.355mmol，0.3eq)的混合物。将该树脂在摇床上放置2小时，使其反应。然后向反应混合物中加入乙酸酐(223μL，2.36mmol，2eq)和吡啶(190μL，2.36mmol，2eq)以覆盖树脂的剩余官能团并搅拌30分钟。然后将树脂过滤并用DMF×3、DCM×3、MeOH×2和Et2O×2洗涤，干燥，并称重以确定最终树脂负载量(0.759mmol/g)。树脂负载确定如下：
Figure BDA0003791420440000241
树脂上保护的KuE4的合成
在标准Fmoc固相肽合成条件下，由树脂上的KuE基序合成Sar-PSMA配体。
一般的Fmoc去保护实验方案
将树脂结合的肽4用含20％哌啶的DMF溶液处理5分钟，三次。然后将树脂依次用DMF×3和DCM×3洗涤。
用于确认偶联/去保护反应的TNBSA测试
使用TNBSA(三硝基苯磺酸)测试对每个偶联/去保护步骤进行了定性测试。将一小部分树脂(约20个珠子)放入Eppendorf管中。加入TNBSA(10μL的5％的DMF溶液)和DIPEA(10μL的5％的DMF溶液)，并将混合物搅拌2分钟。如果未观察到树脂的颜色变化，则该测试表明不存在伯胺，而树脂的橙色表明存在游离伯胺。
去保护后，将活化的Glu中间体3(0.95g，2.69mmol，2.0eq)以及DIPEA(240μl，1.38mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液添加到树脂中。手动搅拌树脂24小时，并用DMF×3和DCM×3洗涤。在通过TNBSA偶联确认和测试裂解/MS后，通过用含2％水合肼的DMF×3处理使DDiv基去保护，得到5。
Fmoc-氨基酸与树脂偶联的一般实验方案
使用含HCTU(相对于AA为0.96eq)和DIPEA(相对于AA为2eq)的DMF溶液活化Fmoc氨基酸(3eq)。5分钟后，将溶液加入到树脂中，并间断性地搅拌。20分钟后，将树脂过滤并依次用DMF×1，DCM×3和DMF×3洗涤，得到6。
将MeCOSar偶联到树脂上的PSMA配体上得到7
使用含HCTU(0.207g)、HOBt(67.6mg)和DIPEA(174μL)的DMF溶液对BocMeCOSar(0.464g，0.5mmol，1.2eq)进行活化。5分钟后，将该溶液加入到树脂6(0.4mmol)中，并间断性地搅拌。24小时后，过滤树脂，并依次用DMF×1，DCM×3和DMF×3洗涤。
树脂裂解实验方案以产生1
树脂7用DCM洗涤几次，然后转移到50mL的Falcon管中。95:2.5:2.5TFA/TIPS/H2O(15mL)加入到树脂中并在室温下搅拌2h。过滤树脂，并用3mLTFA洗涤两次。收集滤液，并将TFA在N2流下蒸发。加入过量的冷Et2O沉淀粗肽并离心。倒出Et2O，并重复3次该过程。将沉淀的粗肽干燥并称重，并通过制备型HPLC纯化。
HPLC纯化
将粗制肽(818mg)溶于含22％MeCN的H2O(6.4mL)溶液，并通过RP-HPLC(24％等度洗脱60分钟)在Kinetex5μl100A AXIA填充的C18 21.2×150mm半制备柱，流速为5mL/min。分离包含产物的馏分并冻干，得到呈蓬松白色粉末的产物1(58.5mg，基于所用树脂计为16.1％)。
放射性标记
将等分的64CuII(30-200MBq，0.1MNH4OAc，pH 6)添加到包含：Sar-PSMA1(5μg，4.3×10-3μmol)的MilliQ水，pH5的NH4OAc(最终浓度：0.05M)，乙醇(10％)，以及龙胆酸的MilliQ水(最终浓度：0.056％)中，并测量pH(pH：5)。将反应在室温下孵育30分钟。30分钟后，通过RP-HPLC分析等分试样以确定具有＞98％放射化学纯度的产物64Cu-Sar-PSMA。
血浆稳定性
在37℃下向200μL新鲜人血浆中添加64Cu-Sar-PSMA的盐水溶液(100uL，～8.8MBq，<10％EtOH)，并将混合物在37℃下孵育24小时。24小时后，加入冷乙腈(600μL)。通过离心(13000rpm)分离沉淀的血清蛋白，并除去300μL上清液，并通过蒸发浓缩。将该溶液用水(100μL)稀释，并通过RP-HPLC分析产物。
LNCaP荷瘤小鼠的肿瘤成像
在注射后1小时、6小时和22小时，在携带LNCaP肿瘤的NSG(NOD SCID Gamma)小鼠中研究了64CuSarPSMA的体内生物分布。在1小时时，64CuSarPSMA在肾脏中显示出最高的摄取，导致低的肿瘤/肾脏比率(图5)。但是，生物分布数据显示，在较晚的时间点，肾脏清除速度很快，肿瘤保留程度中等。尽管在肿瘤中适度保留了64Cu-Sar-PSMA，但是由于从循环中快速清除并且在6h后几乎没有背景积累，因此存在明显的对比。此外，在其他PSMA阳性组织(肺、脾)中的低摄取允许64Cu-Sar-PSMA的高肿瘤与背景比率。
示例2
CoSar(PSMA)2的合成
活性谷氨酸中间体的合成
文献：Duspara,P.A.；Islam,M.S.；Lough,A.J.；Batey,R.A.,Synthesis andreactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles:development of N-methylcarbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent.J Org Chem 2012,77(22),10362-8。
向含有L-Bis(tbu)GluHCl(3.56g，12.04mmol，1.0eq)和羰基二咪唑(2.15g，13.24mmol，1.1eq)的烧瓶中加入DMF/MeCN(50mL)的1：5混合物。将反应在室温搅拌过夜。搅拌后，真空除去溶剂，并将剩余的粗混合物溶解并通过快速层析纯化(流动相：7：3：1石油溶剂油/氯仿/甲醇，RF：～0.24，30：1二氧化硅/原油质量比)，得到白色半结晶粉末状的产物(2.25g，52.9％产率)。
合成保护的脲
Figure BDA0003791420440000271
向含有H-Lys(Fmoc)-OtBu·HCl(4.84g，10.5mmol，1.0eq)的烧瓶中加入活化的Glu中间体(3.71g，10.5mmol，1.0eq)和DIPEA(1.83mL，10.5mmol，1eq))在DCM(30mL)中的溶液，在室温搅拌过夜。将反应混合物用水×3、盐水洗涤，并用MgSO4干燥，并加载到80gReveleris HP Silica柱上，并通过Biotage Isolera自动快速层析纯化系统纯化(流动相：70：30：2.5石油溶剂油/氯仿/甲醇)。通过TLC(流动相：7：3：1石油溶剂/氯仿/甲醇，RF：～0.30)分析、合并、并真空除去溶剂，得到黄色油状产物5.06g，68％。
ESIMS+[M+H+]m/z710.386(实验)，m/z710.401(计算)。
Fmoc脲裂解
Figure BDA0003791420440000272
向含有受保护的脲(5.06g，7.13mmol，1eq)的烧瓶中加入20％二乙胺的MeCN(100mL)溶液，并将反应混合物在室温搅拌7小时。定期取出等分试样以通过MS分析反应完成。7小时后，将二乙胺和MeCN在真空下还原至5mL，并且另外添加50mL的MeCN，以通过旋转蒸发器将二乙胺共沸3次。将反应混合物再次降低至5mL，加入200mL的50/50水/MeCN，并将反应混合物冻干。由于二苯并富勒烯部分不完全清除而产生的杂质，最终产物无需进一步纯化即可使用。(估计的纯度为70％)ESIMS+[M+H+]m/z(实验)，m/z 488.333(计算)。
树脂上8-Aoc-ff接头的合成
使用下面的以下Fmoc实验方案制备8-Aoc-ff连接子。
一般的Fmoc去保护实验方案
将树脂结合的肽用20％哌啶的DMF溶液处理15分钟×3。然后将树脂依次用DMF×3和DCM×3洗涤。
将Fmoc-氨基辛酸(Fmoc-8-Aoc-OH)负载到2-CT树脂的实验方案
含Fmoc-8-Aoc-OH(5.00g，13.1mmol，1.75eq)和DIPEA(相对于AA为2eq)的80mLDCM被加入到2-CT树脂(7.50g，1mmol/g，1eq)中并搅拌。2小时后，加入8mLMeOH，并将树脂再搅拌30分钟。过滤树脂，并依次用DCM×3，DMF×3，DCM×3，MeOH×2和Et2O×2洗涤并干燥。使用以下等式计算树脂负载量，计算得出0.628mmol/g(总计6.16mmol)
Figure BDA0003791420440000281
Fmoc-D-Phe-OH与树脂偶联的实验方案
在使用含HATU(相对于AA为0.96eq)和DIPEA(相对于AA为2eq)的NMP溶液来激活Fmoc-D-Phe-OH(2eq)。5分钟后，将溶液添加到树脂上，并搅拌至少12小时。过滤树脂，并依次用DMF×1，DCM×3和DMF×3洗涤。然后，如上所述重复偶联至少12小时，然后过滤并依次用DMF×l，DCM×3和DMF×3洗涤。
树脂裂解方案
将该树脂用DCM洗涤几次，然后转移至两个50mL的Falcon管中。5％TFA的DCM溶液(75mL)加入到树脂中并在室温搅拌2h。过滤树脂，并用15mL5％TFA的DCM溶液洗涤两次。收集滤液，并在N2流下还原溶剂。将粗肽重新溶解在50/50水/MeCN中，并冻干，得到粗肽。粗肽无需进一步纯化即可使用。
三氟乙酰胺保护
Figure BDA0003791420440000291
向含有粗肽接头(1.35g，如果纯的话2.98mmol，1eq)的烧瓶中，加入三氟乙酸乙酯(0.532mL，4.47mmol，1.5eq)和DIPEA(1.04mL，5.96mmol，2eq)的MeOH溶液(10mL)。将反应物在室温搅拌过夜，并通过MS和分析型HPLC监测起始原料的完全转化。真空还原MeOH，并将EtOAc/0.01MHCl加入反应中。分离有机层，并用0.01MHCl×3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空除去溶剂，干燥，得到粗产物(0.985g)，其无需进一步纯化即可使用。Orbitrap-MS+[M+H+]m/z 550.253(实验)，m/z 550.252(计算)，[2M+H+]m/z 1099.498(实验)，m/z 1099.497(计算)。
脲接头偶联
Figure BDA0003791420440000292
向含有粗制TFA保护的接头(0.985g，如果纯的话，1.79mmol，1eq)的烧瓶中加入的HATU(0.608g，1.6mmol，0.89eq)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol，1.79eq)的DMF溶液(5mL)并在室温搅拌。5分钟后，加入去保护的脲(约1.5mmol)，并通过MS和分析型HPLC监测反应过夜。24小时后，加入K2CO3水溶液并将反应加热至60℃过夜，并监测三氟乙酰胺保护基的除去。用水(150mL)稀释反应，并用Et2O×3萃取。合并醚馏分，用水，0.01M HCl×3和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用0.1M HCl酸化水层，并用Et2O萃取，用水，0.01M HCl和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。合并醚层，真空除去溶剂，并将粗产物溶于水中的80％MeCN中，并通过RP-HPLC(在35分钟内60-77％)在Phenomenex Luna 5μ
Figure BDA0003791420440000301
C18 21.2×250mm毫米半制备柱上纯化，流速为8mL/min。收集含有产物的馏分并冻干，得到呈蓬松白色粉末的产物(49.6mg，98％+纯度)。Orbitrap-MS+[M+H+]m/z 923.586(实验)，[M+2H+]m/z 462.297(计算)，[M+2H+]m/z462.297(实验)，m/z 462.296(计算)。
(tBoc)4-5CoSar-Plus的合成
(tBoc)4-5CoSar-Plus可以按照Ma,M.T.；Cooper,M.S.；Paul,R.L.；Shaw,K.P.；Karas,J.A.；Scanlon,D.；White,J.M.；Blower,P.J.；Donnelly,P.S.Inorg Chem 2011,50,6701的步骤制备。
CoSar-(PSMA)2的合成
Figure BDA0003791420440000302
向Eppendorf管中加入含(tBoc)4-5COSar-Plus(25.3mg，0.027mmol，1eq)，HATU(20.4mg，0.054mmol，2eq)和DIPEA(18.7μL，0.107mmol，4eq.)的NMP溶液(500μL)中。将混合物摇动10分钟以使其活化，然后将其添加到2mL微波瓶中，该瓶中含有纯的PSMA接头-脲(49.6mg，0.054mmol，2eq)的NMP(400μL)。将反应物在微波反应器中在60℃下搅拌10分钟，冷却，并通过MS和分析型HPLC进行分析以显示原料完全消耗。向反应材料中添加1.8mL的72％MeCN水溶液，并通过RP-HPLC(在60分钟内60-90％)在Phenomenex Luna 5μ
Figure BDA0003791420440000311
C1821.2×250mm半制备柱上以8mL/min的速度纯化。收集含有产物的馏分并冻干，得到蓬松的白色粉末状的被保护的产物(14.0mg，5.08μmol，18.9％产率)。将受保护的产物溶于95％TFA的水中过夜，用50/50MeCN/水稀释，冻干，得到白色粉末状的三-三氟乙酸盐一水合物盐(12.1mg，5.08μmol)(室温：10.3)分钟，纯度96.4％)。Orbitrap-MS+[M+2H+]m/z 1009.065(实验)，m/z 1009.066(计算)，[M+3H+]m/z 673.046(实验)，m/z 673.046(计算)。
放射性标记
将64CuII(100-400MBq，0.01M HCl)的等分试样加入到包含0.1M NH4OAc，pH 5.5(500μL)，乙醇(100μL)，MilliQ水(300μL)以及龙胆酸(1.2mg，10mg/mL在MilliQ水中)的溶液中，测定pH(pH：5)。向该溶液中加入CoSar-(PSMA)2(20μg，8.4×10-3μmol，在MilliQ中为1mg/mL)，并将该反应在室温下温育30分钟。30分钟后，通过RP-HPLC分析等分试样以确定具有＞97％放射化学纯度的产物64Cu-CoSar(PSMA)2(rt：13.9min)。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包括”和“包含”之类的变体将被理解为暗示包括所述整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。
在本说明书中，对任何先前的出版物(或从其衍生的信息)或任何已知问题的引用均不是，也不应该被视为对该先前出版物(或信息)或本说明书所涉及的领域的公知常识的一部分的承认或认可或任何形式的暗示。

Claims (16)

1.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其保护形式的方法：
Figure FDA0003791420430000011
其中：
X是选自H、OH、卤素、氰基、NO2、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺和任选取代的芳基的基团；
Y是任选取代的C1-C12亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个亚甲基可以进一步任选地取代选自酰胺、羰基、脲和硫脲的基团；
m为0、1或2；且
n为0、1或2；
所述方法包括将式(A)的化合物或其保护形式与式(B)的化合物或其保护形式偶联的步骤：
Figure FDA0003791420430000012
Figure FDA0003791420430000021
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括一个或多个去保护步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括通过HPLC进行纯化的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述通过HPLC进行的纯化的步骤是在反相条件下进行的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述式(A)的化合物或其保护形式通过使具有式(C)的结构的化合物或其保护形式经受一个或多个肽偶联步骤而产生，
Figure FDA0003791420430000022
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述偶联步骤在固相或溶液相肽合成条件下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述偶联步骤在固相肽合成条件下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0003791420430000031
9.一种制备金属-配体络合物的方法，所述金属-配体络合物包括：具有式(I)的化合物的结构的配体，以及铜离子；所述方法包括：将包含式(I)的化合物的溶液与包含铜离子的溶液在缓冲液中合并的步骤；
Figure FDA0003791420430000032
其中：
X是选自H、OH、卤素、氰基、NO2、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺和任选取代的芳基的基团；
Y是任选取代的C1-C12亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个亚甲基可以进一步任选地取代选自酰胺、羰基、脲和硫脲的基团；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，铜离子为选自60Cu、61Cu、62Cu、64Cu或者67Cu的铜放射性同位素。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述包含铜离子的溶液是盐酸溶液。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，所述包含铜离子的溶液进一步包含：乙醇以及龙胆酸或其盐。
13.一种用于制备金属-配体络合物的试剂盒，所述金属-配体络合物包含：具有式(I)的化合物的结构的配体，以及铜离子；
Figure FDA0003791420430000041
其中：
X是选自H、OH、卤素、氰基、NO2、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰胺和任选取代的芳基的基团；
Y是任选取代的C1-C12亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个亚甲基可以进一步任选地取代选自酰胺、羰基、脲和硫脲的基团；
m为0、1或2；且
n为0、1或2；
所述试剂盒包括：
i)包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的容器；
ii)包含铜离子溶液的容器；以及
iii)制备所述金属-配体络合物的说明。
14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，铜离子为选自60Cu、61Cu、62Cu、64Cu或者67Cu的铜放射性同位素。
15.根据权利要求13或14所述的试剂盒，其中，所述说明包括将式(I)的化合物的溶液添加到铜离子溶液中。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的试剂盒，其中，所述式(I)的化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0003791420430000051
CN202210956079.XA 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途 Pending CN115322244A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017902151 2017-06-06
AU2017902151A AU2017902151A0 (en) 2017-06-06 Radiopharmaceuticals, radioimaging agents, and uses thereof
PCT/AU2018/050555 WO2018223180A1 (en) 2017-06-06 2018-06-05 Radiopharmaceuticals, radioimaging agents, and uses thereof
CN201880037177.5A CN110914274B (zh) 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880037177.5A Division CN110914274B (zh) 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115322244A true CN115322244A (zh) 2022-11-11

Family

ID=64565650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880037177.5A Active CN110914274B (zh) 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途
CN202210956079.XA Pending CN115322244A (zh) 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880037177.5A Active CN110914274B (zh) 2017-06-06 2018-06-05 放射性药物、放射成像剂及其用途

Country Status (15)

Country Link
US (4) US10975089B2 (zh)
EP (2) EP4209495A1 (zh)
JP (2) JP7144451B2 (zh)
KR (1) KR102644075B1 (zh)
CN (2) CN110914274B (zh)
AU (1) AU2018280338B2 (zh)
BR (1) BR112019025881A2 (zh)
CA (1) CA3066525A1 (zh)
DK (1) DK3634965T3 (zh)
ES (1) ES2943458T3 (zh)
FI (1) FI3634965T3 (zh)
MX (2) MX2019014758A (zh)
PL (1) PL3634965T3 (zh)
PT (1) PT3634965T (zh)
WO (1) WO2018223180A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201504064D0 (en) 2015-03-10 2015-04-22 Accretion Biotechnology Ltd Method and kits for preparing radionuclide complexes
EP3773553A4 (en) * 2018-04-11 2022-03-09 Clarity Pharmaceuticals Limited RADIOTHERAPY AND DIAGNOSTIC IMAGING FORMULATIONS AND KITS
CA3137773A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Clarity Pharmaceuticals Limited Formulations of psma imaging agents
KR20220024595A (ko) * 2019-06-21 2022-03-03 프로빈셜 헬스 서비시즈 오쏘리티 전립선-특이적 막 항원을 표적으로 하는 방사성표지 화합물
JP2023500377A (ja) * 2019-11-08 2023-01-05 ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド 放射性標識された標的化リガンド
CA3180680A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Novartis Ag Methods for radiolabeling psma binding ligands and their kits
AU2021326005A1 (en) * 2020-08-14 2023-04-13 Clarity Pharmaceuticals Ltd Radiopharmaceuticals, uses thereof, and methods for the production thereof
EP4247785A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Novartis AG Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2022123462A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 3B Pharmaceuticals Gmbh Radiolabelled prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors and use thereof
JP2024512283A (ja) * 2021-02-26 2024-03-19 テリックス ファーマシューティカルズ （イノベーションズ） ピーティーワイ リミテッド グルタメート－尿素－リジン由来（ｇｕｌ由来）前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）標的化コンジュゲートの固相合成並びに治療剤及び／又は診断剤のための前駆体としてのそれらの使用
WO2023019303A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 Clarity Pharmaceuticals Ltd Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases
WO2023092184A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Clarity Pharmaceuticals Ltd Compounds and compositions thereof for the treatment of cancer
WO2024031153A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 Clarity Pharmaceuticals Limited Dimeric radiopharmaceuticals, compositions thereof and uses thereof
WO2024064969A2 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Nuclidium Ag High-purity copper radiopharmaceutical compositions and diagnostic and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPP803899A0 (en) * 1999-01-05 1999-01-28 Australian National University, The Cryptate compounds and methods for diagnosis and therapy.
US8097237B2 (en) * 2005-08-23 2012-01-17 Stc.Unm Non-invasive diagnostic agents of cancer and methods of diagnosing cancer, especially leukemia and lymphoma
AU2009322081C1 (en) 2008-12-02 2016-09-01 Clarity Pharmaceuticals Ltd Nitrogen-containing macrocyclic conjugates as radiopharmaceuticals
WO2013003912A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Cryptate compounds
WO2013082656A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 The University Of Melbourne Cage amine ligands for metallo-radiopharmaceuticals
CN103638536B (zh) * 2013-12-11 2016-06-22 东南大学 一种分子探针及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN110914274A (zh) 2020-03-24
MX2022002401A (es) 2022-03-22
EP3634965A1 (en) 2020-04-15
PL3634965T3 (pl) 2023-08-07
EP4209495A1 (en) 2023-07-12
US20230382918A1 (en) 2023-11-30
AU2018280338A1 (en) 2019-12-19
CA3066525A1 (en) 2018-12-13
EP3634965B1 (en) 2023-02-22
JP2022184952A (ja) 2022-12-13
US20200095257A1 (en) 2020-03-26
AU2018280338B2 (en) 2021-07-15
JP2020522478A (ja) 2020-07-30
DK3634965T3 (da) 2023-05-01
KR20200011950A (ko) 2020-02-04
US11970503B2 (en) 2024-04-30
WO2018223180A1 (en) 2018-12-13
RU2019144070A (ru) 2021-07-12
MX2019014758A (es) 2022-02-28
US20220041608A1 (en) 2022-02-10
PT3634965T (pt) 2023-04-20
US20220315596A1 (en) 2022-10-06
FI3634965T3 (fi) 2023-05-04
CN110914274B (zh) 2022-08-26
EP3634965A4 (en) 2021-03-03
RU2019144070A3 (zh) 2021-09-28
BR112019025881A2 (pt) 2020-06-30
US10975089B2 (en) 2021-04-13
US11384088B2 (en) 2022-07-12
KR102644075B1 (ko) 2024-03-07
JP7144451B2 (ja) 2022-09-29
ES2943458T3 (es) 2023-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110914274B (zh) 放射性药物、放射成像剂及其用途
US10646598B2 (en) Cage-like bifunctional chelators, copper-64 radiopharmaceuticals and PET imaging using the same
KR102658933B1 (ko) 이중 표적화 화합물 및 이의 제조 방법과 응용
JP6047581B2 (ja) 金属放射性医薬品のためのケージアミン配位子
AU2012350146B2 (en) Functionalisation of cage amine ligands for metallo-radiopharmaceuticals
WO2023019303A1 (en) Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases
RU2804297C2 (ru) Радиофармацевтические средства, радиовизуализирующие средства и их применение
CN115175910A (zh) 放射性标记的靶向配体
CN118119581A (zh) 放射性药物、其生产方法以及在疾病治疗、诊断和成像中的用途
JP2021505686A (ja) 肝臓の画像化用配位子としての新規なｄａｚａキレート剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination