KR20220024595A - 전립선-특이적 막 항원을 표적으로 하는 방사성표지 화합물 - Google Patents

전립선-특이적 막 항원을 표적으로 하는 방사성표지 화합물 Download PDF

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KR20220024595A
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궈-시안 린
프랑수아 베르나르
샤오-팅 궈
젱싱 장
데이비드 페린
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프로빈셜 헬스 서비시즈 오쏘리티
더 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아
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Abstract

하기 화학식 또는 이의 염 또는 용매화물의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-표적화 모이어티를 포함하는 화합물에 관한 것이다. R0는 O 또는 S이다. R1a, R1b 및 R1c 각각은 예를 들어 -CO2H, -SO2H, -SO3H, -PO2H, 또는 -PO3H2일 수 있다. R2는 임의로 치환된 메틸렌 또는 이의 유도체, 프로필렌 또는 이의 유도체, 또는 에틸렌의 유도체일 수 있다. R3는 링커이다. PSMA-표적화 모이어티가 방사성표지 기에 연결되면, 화합물은 PSMA-발현성 질환/병태에 대한 영상화제 또는 치료제로 사용될 수 있다.

Description

전립선-특이적 막 항원을 표적으로 하는 방사성표지 화합물
본 발명은 전립선-특이적 막 항원의 발현을 특징으로 하는 질병 또는 병태의 치료 또는 생체내 영상화를 위한 방사성 표지된 화합물, 특히 침샘 및/또는 신장에서 낮은 흡수율을 갖는 화합물에 관한 것이다.
전립선-특이적 막 항원 (PSMA)은 N-아세틸-아스파르틸글루타메이트가 글루타메이트와 N-아세틸아스파르테이트로 가수분해되는 것을 촉매하는 막관통 단백질이다. PSMA는 대부분의 정상 조직에 비해 특정 질병 및 병태에서 선택적으로 과발현된다. 예를 들어, PSMA는 전립선 종양 및 전이에서 최대 1,000배 과발현된다. 이의 병리학적 발현 패턴으로 인해, 다양한 방사성 표지된 PSMA-표적화 구조체가 PSMA-발현성 조직의 영상화 및/또는 PSMA 발현을 특징으로 하는 질병 또는 병태의 치료를 위해 설계되고 평가되었다.
18F-DCFBC, 18F-DCFPyL, 68Ga-PSMA-HBED-CC, 68Ga-PSMA-617, 68Ga-PSMA I & T (도 1 참조) 및 알파 방출체 (예를 들어 225Ac) 또는 베타 방출체 (예를 들어 177Lu 또는 90Y)로 표지된 상기의 버전을 비롯한 라이신-우레아-글루타메이트 (Lys-우레이도-Glu)의 다수의 방사성 표지된 PSMA-표적화 유도체가 개발되었다.
임상 실험에서, 177Lu 및 225Ac와 같은 치료학적 방사성 핵종으로 방사성 표지된 PSMA-617은 전이성 거세 저항성 전립선 암 (mCRPC)에 대하여 효과적인 전신 치료로서의 가능성을 보여주었다. 그러나, 구강 건조 (구강 건조증), 미각 변화 및 신장 부작용은 방사성 트레이서의 침샘 및 신장 축적이 높음으로 인해 이 치료의 일반적인 부작용을 갖는다 (Hofman et al., 2018 The Lancet 16(6):825-833; Rathke et al. 2019 Eur J Nucl Med Mol Imaging　46(1):139-147; Sathekge et al. 2019 Eur J Nucl Med Mol Imaging 46(1):129-138 참고). 따라서, 신장 및 침샘에서의 방사성 트레이서 축적은 환자에게 안전하게 제공할 수 있는 최대 누적 투여 활성을 감소시키는 제한 요소이며, 이는 Lys-우레아-Glu 기반 방사성 의약품의 잠재적 치료 효과를 제한한다 (Violet et al. 2019 J Nucl Med. 60(4):517-523 참고). 따라서 신규한 방사성 표지된 PSMA-표적화 화합물, 특히 침샘 및 신장에서의 축적이 낮은 화합물이 필요하다.
전술한 정보 중 어느 것도 본 발명에 대한 종래 기술을 구성한다는 것을 반드시 인정하려는 것은 아니고, 그렇게 해석되어서도 안 된다.
요약
본원에 개시된 다양한 구현예는 화학식 I 또는 화학식 I의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I),
상기 식에서:
n은 0 또는 1이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 -CO2H, -SO2H, -SO3H, -SO4H, -PO2H, -PO3H 또는 -PO4H이고;
n이 0일 때, R2는 -CH2-, -CHOH-, -CHF-, -CH2CHOH-, -CH2CHF-, -CH2CHOHCH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CHOH-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2- 또는 -CH2SCH2-이고;
n이 1일 때, R2는 -CH2-, -CHOH-, -CHF-, -CH2CHOH-, -CH2CHF- 또는 -(CH2)2-이고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4: -O-, -S-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는
Figure pct00004
이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, 또는 R10은 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 또는
Figure pct00007
이고;
R11는 없음,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이고;
R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
Xaa2는, 존재하는 경우, -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 및 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기 (radiolabeling group)이다.
본원에 개시된 다양한 구현예는 화학식 II 또는 화학식 II의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00017
(II),
상기 식에서:
R0는 O 또는 S이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, OPO3H2, OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00018
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00019
이고; R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00020
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐, 또는 알키닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐, 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 단지 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계 (aromatic fused ring system)이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
, 또는
Figure pct00037
이고;
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단; 또는 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 설포닐플루오라이드, 또는 이들의 조합을 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
화학식 II의 화합물, 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서:
R0는 O이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 -CO2H, -SO2H, -SO3H, -SO4H, -PO2H, -PO3H 또는 -PO4H이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3) -, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이거나; 또는 R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 또는
Figure pct00042
이고;
R11은 없음,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, 또는
Figure pct00051
이고;
R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
Xaa2는, 존재하는 경우, -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 및 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
본원에 개시된 다양한 구현예는 화학식 III 또는 화학식 III의 염 또는 용매화물의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-표적화 모이어티를 포함하는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00052
(III),
상기 식에서:
R0는 O 또는 S이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, OPO3H2, OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00053
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00054
이고; R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00055
이고;
R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고; 그리고
R3는 링커 (linker)이다.
화학식 III의 화합물, 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서:
R0는 O이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 -CO2H, -SO2H, -SO3H, -SO4H, -PO2H, -PO3H 또는 -PO4H이고;
R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2CH(COOH)CH2-, 또는 -CH2CH2CH(COOH)-이고; 그리고
R3는 링커이다.
본원에 개시된 다양한 구현예는 화학식 IV 또는 화학식 IV의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00056
(IV),
상기 식에서:
R0는 S 또는 O이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00057
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00058
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00059
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
, 또는
Figure pct00075
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 단지 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 또는
Figure pct00087
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 또는
Figure pct00090
이고;
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이며;
여기서 R7-(Xaa1)1-4-N(R6)-R5-R4-R3 내의 아미드 링키지의 어느 하나 또는 임의의 조합은 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, 및 -C(O)-NH-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 조합으로 임의로 대체된다.
본원에 개시된 다양한 구현예는 화학식 V 또는 화학식 V의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00093
(V),
상기 식에서:
R0는 S 또는 O이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00094
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00095
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00096
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
, 또는
Figure pct00112
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고,
R6는 임의로 Xaa1의 알파-질소에 연결되어 각각 아미드 포스포아미데이트/포스폰아미데이트, 또는 설폰아미드 링키지를 제공하는 카르보닐, 포스포릴 또는 설포닐 기이거나; 또는 대안적으로 Xaa1의 알파-질소에 결합하기 위한 -NHC(O)-, -(NH)2-C(O)-, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)-, -OC(S)-, -NHC(S)-, -NHC(O)C(O)-, -NH-NH-C(O)-이다.
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계 이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
, 또는
Figure pct00124
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00125
,, 또는
Figure pct00126
;
Figure pct00127
이고
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
다양한 양태가 대상체에서 PSMA-발현 조직을 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 양태가 대상체에서 PSMA-발현 병태 또는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특징들은 첨부된 도면을 참조하는 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1은 전립선암 영상화를 위한 종래 기술 PSMA-표적화 화합물의 실시예를 나타낸 것이다.
도 2는 고체상 접금법을 사용하는 HTK03149에 대한 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 3은 Lys-우레이도-Aad PSMA-결합 모이어티를 포함하는 몇몇 실시예 화합물에 대한 일반적인 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 2개의 BF3-표지 그룹을 갖는 화합물의 실시예에 대한 일반적인 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 68Ga-HTK03149가 주사된 마우스의 재구성된 68Ga-표지된 PET 영상을 도시한다. LNCaP 이종 이식이 있는 면역결핍 마우스에 68Ga-HTK03149를 정맥 주사한 후 1시간 및 3시간에 영상을 얻었다. 실선 화살표는 종양 축적이 매우 높은 것을 나타낸다. 점선 화살표는 신장 축적이 최소인 것을 나타낸다.
도 6은 화합물 HTK03041, HTK03149, HTK03169, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03153, HTK03170, HTK03189A, HTK03189B, HTK04033, HTK04036, HTK04037, HTK04040, HTK04041, HTK04053, HTK03162, 및 HTK04055의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 7은 주사 후 1시간차에 획득한 68Ga-HTK03041, 68Ga-HTK03149, 68Ga-HTK03161, 68Ga-HTK03169, 68Ga-HTK03177, 68Ga-HTK03187, 68Ga-HTK03189A, 68Ga-HTK03189B, 68Ga-HTK04033, 68Ga-HTK04036, 68Ga-HTK04037, 68Ga-HTK04040, 68Ga-HTK04041, 및 68Ga-HTK04053의 최대 강도 투영 PET/CT 영상을 도시한다.
도 8은 주사 후 1시간, 4시간, 24시간, 72시간, 및 120시간차에 획득한 177Lu-HTK03149의 최대 강도 투영 SPECT/CT 영상을 도시한다 (t: 종양, k: 신장, b: 방광).
도 9는 주사 후 1시간, 4시간, 24시간, 72시간, 및 120시간차에 획득한 177Lu-HTK03153의 최대 강도 투영 SPECT/CT 영상을 도시한다 (t: 종양, k: 신장, b: 방광).
도 10은 주사 후 1시간, 4시간, 24시간, 72시간, 및 120시간차에 획득한 177Lu-HTK03170의 최대 강도 투영 SPECT/CT 영상을 도시한다 (t: 종양, k: 신장, b: 방광).
도 11은 주사 후 1시간, 4시간, 24시간, 72시간, 및 120시간차에 획득한 177Lu-HTK04028의 최대 강도 투영 SPECT/CT 영상을 도시한다 (t: 종양, k: 신장, b: 방광).
도 12는 주사 후 1시간, 4시간, 24시간, 72시간, 및 120시간차에 획득한 177Lu-HTK04048의 최대 강도 투영 SPECT/CT 영상을 도시한다(t: 종양, k: 신장, b: 방광).
도 13은 주사 후 1시간 및 2시간차에 획득한 18F-HTK03162 및 18F-HTK04055의 최대 강도 투영 PET/CT 영상을 도시한다 (t: 종양, k: 신장, b: 방광).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는 (comprising)," "갖는 (having)", "포함하는 (including)" 및 "함유하는 (containing)," 및 이들의 문법적 변형은 포괄적이거나 개방형이며 비록 일부로서 정의된 기능/구성요소가 명시된 특징(들)/구성요소(들)로 구성되거나 이들로 본질적으로 구성되더라도 추가적인 언급되지 않은 요소 및/또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 용어 "로 본질적으로 구성되는 (consisting essentially of)"은, 화합물, 조성물, 용도 또는 방법과 관련하여 본원에 사용되는 경우, 추가적인 요소 및/또는 방법 단계들이 존재할 수 있지만, 이들의 첨가가 언급된 화합물, 조성물, 방법 또는 용도가 기능하는 방식에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 용어 "로 구성되는 (consisting of)"은 조성물, 용도 또는 방법의 특징과 관련하여 사용되는 경우, 그 특징에서 추가적인 요소 및/또는 방법 단계들의 존재를 배제한다. 특정 요소 및/또는 단계들을 포함하는 것으로 본원에 개시된 화합물, 조성물, 용도 또는 방법은 또한 특정 구현예에서는 그러한 요소 및/또는 단계들로 본질적으로 구성되고, 다른 구현예에서는 이들 구현예들이 구체적으로 언급되는지 유무에 관계 없이, 이들 요소 및/또는 단계들로 구성된다. 특정 요소 및/또는 단계들을 포함하는 것으로 본원에 개시된 용도 또는 방법은 또한 특정 구현예에서는 그러한 요소 및/또는 단계들로 본질적으로 구성되고, 다른 구현예에서는 이들 구현예들이 구체적으로 언급되는지 유무에 관계 없이 이들 요소 및/또는 단계들로 구성된다.
부정 관사 "a"에 의한 요소에 대한 언급은 문맥상 요소 중 하나 및 단 하나만 존재하도록 명확하게 요구하지 않는 한 요소가 하나 이상으로 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 명시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 본원에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 "하나"를 의미할 수 있지만 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와도 일치한다.
본 개시내용에서, 종점에 의해 표현되는 수치 범위는 모든 전체 수치, 모든 정수, 적절한 경우, 그 사이에 존재하는 모든 분수 중간체를 비롯한 그 범위 내에 포함되는 모든 수치들을 포함한다 (예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 및 5 등을 포함할 수 있음.).
달리 명시하지 않는 한, "특정 구현예", "다양한 구현예", "구현예" 및 유사 용어들은 다른 구현예들이 직접 또는 간접적으로 언급되는지의 여부 및 특징 또는 구현예가 방법, 생산물, 용도, 조성물, 화합물 등의 문맥에서 기재되는지와 상관없이 단독으로 또는 본원에 개시된 임의의 다른 구현예 또는 구현예들과 조합하여 그 구현예에 대해 개시된 특정한 특징(들)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다 (treat)", "치료 (treatment)", "치료학적 (therapeutic)" 등은 증상 개선, 질환 진행의 감소, 예후 개선 및 재발 감소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "진단제 (diagnostic agent)"는 "영상화제 (imaging agent)"를 포함한다. 이와 같이, 진단용 방사성 금속"은 영상화제로 사용하기에 적합한 방사성 금속을 포함한다.
용어 "대상체 (subject)"는 동물 (예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 인간을 제외한 영장류일 수 있다. 대상체는 실험용 포유류 (예를 들어, 마우스, 랫, 토끼, 햄스터 등)일 수 있다. 대상체는 농장 동물 (예를 들어, 말, 양, 소, 돼지, 낙타과 등) 또는 가축 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 이의 염기가 없는 형태, 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 청구되고 개시된 화합물들은 본원에 명확하게 표시되는지의 여부와 관계없이 모든 라세믹 혼합물 및 모든 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 하전된 기를 갖는 것으로 표시될 수 있으며, 비-하전된 (예를 들어, 양성자화된) 상태에서 이온화가능한 기로 표시될 수 있거나 형식 전하를 명시하지 않고 표시될 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 화합물 내의 특정 기 (예를 들어, 제한 없이, CO2H, PO3H2, SO2H, SO3H, SO4H, OPO3H2 등)의 이온화 상태는 특히 그 기의 pKa 및 그 위치에서의 pH에 의존한다. 예를 들어, 제한 없이, 카르복실산 기(즉, COOH)는 양성자화된 상태가 안정화되지 않는 한 중성 pH 및 최대 생리학적 pH 값에서 통상적으로 탈양성자화 (및 음으로 하전)되는 것으로 이해될 것이다. 마찬가지로, OSO3H (즉, SO4H) 기, SO2H 기, SO3H 기, OPO3H2 (즉, PO4H2 기 및 PO3H 기는 일반적으로 중성 및 생리학적 pH 값에서 탈양성자화 (및 음으로 하전)될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 및 "용매화물"은 화학에서의 통상적인 의미를 갖는다. 이와 같이, 화합물이 염 또는 용매화물인 경우, 적절한 반대-이온과 결합된다. 염을 제조하거나 반대-이온을 교환하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 함량의 적정 염기 (예를 들어, 제한 없이, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 또는 기타 등등)와 반응시켜, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 함량의 적정 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물 중에 또는 유기 용매 중에, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 반대-이온은 예를 들어 이온-교환 크로마토그래피와 같은 이온-교환 기법에 의해 교환될 수 있다. 특정 형태가 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 양쪽성 이온, 염, 용매화물 및 반대-이온이 의도된다.
특정 구현예에서, 염 또는 반대-이온은 대상체에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용될 수 있다. 보다 일반적으로, 본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물과 관련하여, 적합한 부형제의 비-제한적인 예로는 임의의 적합한 완충제, 안정화제, 염, 항산화제, 착화제, 등장화제, 동결보호제, 현탁제, 유화제, 항균제, 방부제, 킬레이트제, 결합제, 계면활성제, 습윤제, 고정유와 같은 비-수성 비히클, 또는 서방형 또는 제어 방출형 폴리머가 있다. 예를 들어, Berge et al. 1977. (J. Pharm Sci. 66:1-19), 또는 Remington- The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Gennaro et al editors. Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia)를 참고하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 통합된다.
본원에 사용된 바와 같이, y 및 z가 정수 (예를 들어, , X1-X15, X1-X30, X1-X100, 등)인 표현 "Xy-Xz"는 화합물, R-기 또는 치환기에서 탄소 (포화 또는 불포화 알킬, 또는 아릴의 경우)의 개수를 나타내거나 화합물, R-기 또는 치환기에서 탄소와 헤테로원자 (포화 또는 불포화 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴의 경우)의 수를 나타낸다. 헤테로원자는 임의의, 일부 또는 모든 가능한 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 헤테로원자는 N, O, S, P 및 Se로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로원자는 N, O, S 및 P로부터 선택된다. 이러한 구현예는 비-제한적이다. 알킬 및 아릴은 대안적으로 y 및 z가 정수 (예를 들어, C3-C15 등)인 표현 "Cy-Cz"을 사용하여 지칭될 수 있다.
명시적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬" 및 "헤테로알킬"은 각각 다음 중 임의의 합리적인 조합을 포함한다: (1) 포화 알킬 및 불포화 (부분 불포화 포함) 알킬 (예를 들어, 알케닐 및 알키닐); (2) 선형 또는 분지형; (3) 비환형 또는 환형 (방향족 또는 비방향족), 후자는 다중-환형 (축합 고리, 다중 비-축합 고리 또는 이들의 조합); 및 (4) 비치환 또는 치환. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로알킬 (즉, "알킬/헤테로알킬")은 포화, 분지형 및 환형, 또는 불포화, 분지형 및 환형, 또는 선형 및 불포화, 또는 당해 기술 분야의 당업자의 기술에 따른 임의의 다른 합리적인 조합일 수 있다. 명시하지 않은 경우, 알킬/헤테로알킬의 크기는 당해 기술 분야의 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도일 것이다. 예를 들어, 제한 없이, 명시하지 않은 경우, 알킬의 크기는 당해 기술 분야의 당업자의 공통적인 일반 상식에 속하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개 또는 100개 이상의 탄소로 된 길이일 수 있다. 또한, 제한 없이, 명시하지 않은 경우, 헤테로알킬의 크기는 당해 기술 분야의 당업자의 공통적인 일반 상식에 속하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개 또는 100개 이상의 탄소 및 헤테로원자로 된 길이일 수 있다. 표현 "알킬, 알케닐 또는 알키닐" 및 유사한 표현의 맥락에서 "알킬"은 포화 알킬인것으로 이해될 것이다. 마찬가지로, 표현 "헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐" 및 유사한 표현의 맥락에서, "헤테로알킬"은 포화 헤테로알킬인 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 알킬/헤테로알킬 기의 맥락에서, 용어 "선형"은 당해 기술 분야의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용될 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 인접한 사슬로 분할되지 않은 골격 (skeleton) 또는 주쇄 (main chain)를 포함하는 화학 물질 (chemical entity)을 지칭한다. 선형 알킬의 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분지형"은 당해 기술 분야의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용될 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 인접한 사슬로 분할되는 골격 또는 주쇄를 포함하는 화학 물질을 지칭한다. 하나 이상의 방향으로 분할되는 골격 또는 주쇄의 일부는 선형, 환형 또는 이들의 조합일 수 있다. 분지형 알킬 기의 비-제한적인 예로는 tert-부틸 및 이소프로필이 있다.
용어 "알킬레닐"은 알킬 기의 2가 유사체를 지칭한다. 표현 "알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐", "알킬레닐 또는 알케닐레닐" 및 유사한 표현의 맥락에서, "알킬레닐"은 포화 알킬레닐인 것으로 이해될 것이다. 용어 "헤테로알킬레닐"은 헤테로알킬 기의 2가 유사체를 지칭한다. 표현 "헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐", "헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐" 및 유사한 표현의 맥락에서, "헤테로알킬레닐"은 포화 헤테로알킬레닐인 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학 물질을 언급할 때 용어 "포화된 (saturated)" 은 당해 기술 분야의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용될 수 있으며 일반적으로 단일 결합만을 포함하는 화학 물질을 지칭하고, 선형, 분지형, 및/또는 환형 기를 포함할 수 있다. 포화 C1-C20 알킬 기의 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, sec-펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2-에틸프로필, 1-메틸-2-에틸프로필, l-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리에틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, sec-헥실, t-헥실, n-헵틸, i-헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, n-옥틸, i-옥틸, sec-옥틸, t-옥틸, n-노닐, i-노닐, sec-노닐, t-노닐, n-데실, i-데실, sec-데실, t-데실, 사이클로프로파닐, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐 등을 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, C1-C20 알킬레닐은 따라서, 제한 없이, 상기 열거된 포화 알킬 기에 대한 모든 2가 유사체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학 물질을 언급할 때 용어 "불포화"는 당해 기술 분야의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용될 수 있으며 일반적으로 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 화학 물질을 지칭하고, 선형, 분지형, 및/또는 환형 기를 포함할 수 있다. C2-C20 알케닐 기의 비-제한적인 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, l-프로판-2-일, 1-부텐-l-일, l-부텐-2-일, l-부텐-3-일, 2-부텐-l-일, 2-부텐-2-일, 옥테닐, 데세닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노난닐, 사이클로데칸닐 등을 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, C1-C20 알케닐레닐은 따라서, 제한 없이, 상기 열거된 알케닐 기의 모든 2가 유사체를 포함한다. C2-C20 알키닐 기의 비-제한적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, C1-C20 알키닐레닐은 따라서, 제한 없이, 상기 열거된 알키닐 기의 모든 2가 유사체를 포함한다. 제한 없이, 상기 열거된 포화 C1-C20 알킬 기, C2-C20 알케닐 기 및 C2-C20 알키닐 기는 달리 표시하지 않는 한 용어 "X1-X20 알킬" 내에 모두 포함된다. 제한 없이, 상기 열거된 포화 C1-C20 알킬레닐 기, C2-C20 알케닐레닐 기 및 C2-C20 알키닐레닐 기는 달리 표시하지 않는 한 용어 "X1-X20 알킬레닐" 내에 모두 포함된다.
제한 없이, 용어 "X1-X20 헤테로알킬"은 상기 열거된 포화 C1-C20 알킬 기, C2-C20 알케닐 기 및 C2-C20 알키닐 기 각각을 포함할 것이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로원자로 대체된다. 마찬가지로, 제한 없이, 용어 "X1-X20 헤테로알킬레닐"은 상기 열거된 포화 C1-C20 알킬레닐 기, C2-C20 알케닐레닐 기 및 C2-C20 알키닐레닐 기 각각을 포함할 것이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 독립적으로 헤테로원자로 대체된다. 당해 기술 분야의 당업자는 상이한 헤테로원자의 다양한 조합이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. -방향족 헤테로고리 기의 비-제한적인 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 디아제티디닐, 피폴리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 프탈이미딜, 숙시니이미딜, 옥시라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 디옥사닐, 티에타닐, 티에티닐, 모르폴리닐, 옥사티올라닐 등을 포함한다.
추가로 명시하지 않는 한, "아릴" 기는 단일 방향족 고리뿐 아니라 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 축합 고리 둘 다를 포함한다. C3-C20 아릴 기의 비-제한적인 예로는 페닐 (Ph), 펜타레닐, 인데닐, 나프틸 및 아줄레닐을 포함한다. X3-X20 방향족 헤테로고리 기의 비-제한적인 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페나지닐, 페난트롤리닐, 페리미디닐, 푸릴, 디벤조푸릴, 크산테닐, 벤조푸릴, 티오페닐, 티안트레닐, 벤조티오페닐, 포스포리닐, 포스피놀리닐, 포스핀돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 (substituted)"은 당해 기술의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용되며 일반적으로 하나의 화학 기가 상이한 화학 기로 대체된 화합물 또는 화학 물질을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 치환된 알킬은 하나 이상의 수소 원자 (들)가 각각 독립적으로 수소가 아닌 원자로 대체된 알킬이다. 예를 들어, 클로로메틸은치환된 알킬의 비-제한적인 예, 보다 특히 치환된 알킬의 예이다. 아미노에틸은 치환된 알킬의 또 다른 비-제한적인 예, 보다 특히 치환된 에틸의 예이다. 달리 명시하지 않는 한, 치환된 화합물 또는 기 (예를 들어, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등)는 당해 기술 분야의 당업자에게 합리적인 임의의 화학 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 탄소 또는 헤테로원자 (예를 들어, N)에 결합된 수소는 할라이드 (예를 들어, F, I, Br, Cl), 아민, 아미드 옥소, 하이드록실, 티올, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트, SO2H, SO3H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 케톤, 카르복스알데하이드(carboxaldehyde), 카르복실레이트, 카르복스아미드, 니트릴, 모노할로메틸, 디할로메틸 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비치환된"은 당해 기술의 당업자에게 정상적으로 이해되는 바와 같이 사용된다. 비치환된 알킬의 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 표현 "임의로 치환된 (optionally substituted)"은 표현 "비치환된 또는 치환된"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 제공된 구조에서, 수소는 도시되거나 도시되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 수소 (도시된 것이든 암시적인 것이든)는 프로튬 (즉, 1H), 듀테륨 (즉, 2H) 또는 1H 및 2H의 조합일 수 있다. 1시간을 2시간로 교환하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져있다. 용매-교환성 수소의 경우, 1H와 2H의 교환은 촉매 없이 적합한 듀테룸 공급원의 존재하에 쉽게 발생한다. 산, 염기 또는 금속 촉매를 승온된 온도 및 압력 조건과 조합 사용하여, 비-교환성 수소 원자의 교환을 촉진할 수 있으며, 이로써 일반적으로 분자에서 모든 1H가 2H로 교환된다.
용어 "Xaa"는 펩타이드 사슬의 아미노산 잔기 또는 그 외에는 화합물의 일부인 아미노산을 지칭한다. 아미노산은 아미노 기 및 카르복실산 기 모두를 가지고 있으며, 둘 중 하나 또는 둘 다 공유 부착에 사용할 수 있다. 화합물의 나머지 부분에 부착할 때, 아미노 기 및/또는 카르복실산 기는 아미드 또는다른 구조로 변환될 수 있고; 예를 들어, 첫 번째 아미노산의 카르복실산 기는 두 번째 아미노산의 아미노기에 결합될 때 아미드 (즉, 펩타이드 결합)로 변환된다. 이와 같이, Xaa는 화학식 -N(Ra)RbC(O)-를 가질 수 있으며, 여기서 Ra 및 Rb는 R-기이다. Ra는 전형적으로 수소 또는 메틸일 것이다. 펩타이드의 아미노산 잔기는 전형적인 펩타이드 (아미드) 결합을 포함할 수 있고, 측쇄 관능기와 다른 아미노산의 측쇄 또는 주쇄 관능기 사이의 결합을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 (예를 들어, Asp, Glu, 등) 내 한 아미노산 잔기의 측쇄 카르복실레이트는 펩타이드 (예를 들어, Dap, Dab, Orn, Lys) 내 다른 아미노산 잔기의 아민과 결합될 수 있다. 추가적인 상세한 설명은 이하에 제공되어 있다. 달리 표시하지 않는 한, "Xaa"는 단백질성 및 비단백질성 아미노산을 포함한, 임의의 아미노산일 수 있다. 비단백질성 아미노산의 비-제한적인 예는 표 1에 열거하며, 이하를 포함한다: D-아미노산 (아미노산의 임의의 D-형을 제한 없이 포함), 오르니틴 (Orn), 3-(1-나프틸)알라닌 (Nal), 3-(2-나프틸)알라닌 (2-Nal), α-아미노부티르산, 노르발린, 노르로이신 (Nle), 호모노르로이신, 베타-(1,2,3-트리아졸-4-일)-L-알라닌, 1,2,4-트리아졸-3-알라닌, Phe(4-F), Phe(4-Cl), Phe(4-Br), Phe(4-I), Phe(4-NH2), Phe(4-NO2), 호모아르기닌 (hArg), 2-아미노-4-구아니디노부티르산 (Agb), 2-아미노-3-구아니디노프로피온산 (Agp), β-알라닌, 4-아미노부티르산, 5-아미노발레르산, 6-아미노헥산산, 7-아미노헵탄산, 8-아미노옥탄산, 9-아미노노난산, 10-아미노데칸산, 2-아미노옥탄산, 2-아미노-3-(안트라센-2-일)프로판산, 2-아미노-3-(안트라센-9-일)프로판산, 2-아미노-3-(피렌-1-일)프로판산, Trp(5-Br), Trp(5-OCH3), Trp(6-F), Trp(5-OH) 또는 Trp(CHO), 2-아미노아디프산 (2-Aad), 3-아미노아디프산 (3Aad), 프로파길글리신 (Pra), 호모프로파길글리신 (Hpg), 베타-호모프로파길글리신 (Bpg), 2,3-디아미노프로피온산 (Dap), 2,4-디아미노부티르산 (Dab), 아지도라이신 (Lys(N3)), 아지도-오르니틴 (Orn(N3)), 2-아미노-4-아지도부탄산 Dab(N3), Dap(N3), 2-(5'-아지도펜틸)알라닌, 2-(6'-아지도헥실)알라닌, 4-아미노-1-카르복시메틸-피페리딘 (Pip), 4-(2-아미노에틸)-1-카르복시메틸-피페라진 (Acp), 및 트라넥사민산. L- 또는 D-아미노산으로 명시되지 않은 경우, 아미노산은 L- 및 D-아미노산 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure pct00128
화학식 (예를 들어, 화학식 I의 정의 R4, R6, R7, R9 및 R11 등)에서 결합을 통해 또는 결합의 말단에 표시된 물결선 "
Figure pct00129
"은 물결선의 반대쪽에 있는 구조에 대한 정의를 수정하지 않고 물결선의 한쪽에 있는 R 기를 정의하기 위한 것이다. R 기가 둘 이상의 면 (예를 들어, R11)에 결합되어 있는 경우, 물결선의 외부에 표시낸 임의의 원자는 R 기의 방향을 명확하게 하기 위한 것이다. 이와 같이, 두 물결선 사이의 원자만이 R 기의 정의를 구성한다. 원자가 물결선 외부에 표시되지 않는 경우 또는 물결선 없이 표시되지만 다수의 면에 결합이 있는 화학 기 (예를 들어, -C(O)NH-, 등)의 경우, 화학 기는 기와 관련된 화학식에서의 방향과 일치하도록 좌측에서 우측 방향으로 읽어야한다 (예를 들어, 화학식 -Ra-Rb-Rc-의 경우, Rb가 -C(O)NH-로 정의되면 식에는 -Ra-NHC(O)-Rc-가 아닌 -Ra-C(O)NH-Rc-로서 병합됨).
다양한 측면에서, 화학식 I (하기와 같음), 화학식 II (하기와 같음), 화학식 IV (하기와 같음), 또는 화학식 V (하기와 같음)의 화합물, 또는 상기 화합물의 염 또는 용매화물을 포함한 화학식 III (하기와 같음)의 PSMA-표적화 모이어티를 포함하는 화합물이 개시된다.
이하의 정의는 화학식 I 화합물 (및 이의 염/용매화물)에 적용된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이거나 또는 화학식 I의 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00130
(I),
상기 식에서:
n은 0 또는 1이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 -CO2H, -SO2H, -SO3H, -SO4H, -PO2H, -PO3H 또는 -PO4H이고;
n이 0일 때, R2는 -CH2-, -CHOH-, -CHF-, -CH2CHOH-, -CH2CHF-, -CH2CHOHCH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CHOH-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2- 또는 -CH2SCH2-이고;
n이 1일 때, R2는 -CH2-, -CHOH-, -CHF-, -CH2CHOH-, -CH2CHF- 또는 -(CH2)2-이고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00131
또는
Figure pct00132
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는
Figure pct00133
이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, 또는 R10은 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
, 또는
Figure pct00136
이고;
R11는 없음,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
, 또는
Figure pct00145
이고;
R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이고;
Xaa2는, 존재하는 경우, -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 및 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
일부 구현예에서, 그 화합물은 화학식 I의 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00146
(Ia),
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6, Xaa1 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 Ia의 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, R1a는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1b는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1c는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a 및 R1b는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a 및 R1c는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1b 및 R1c는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 -CO2H이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2OCH2- 또는 -CH2SCH2-이다.
일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CHOH-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CHF-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2CHOH-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2CHF-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2CHOHCH2-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2CHFCH2-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -(CH2)2CHOH-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -(CH2)2CHF-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고 R2는 -CH2SCH2-이다.
일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -CHOH-이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -CHF-이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -CH2CHOH-이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -CH2CHF-이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R2는 -(CH2)2-이다.
일부 구현예에서, n은 0이고, R1a는 -CO2H 및 R2는-(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고, R1a는 -CO2H 및 R2는-CH2-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고, R1a는 -CO2H, R1b는 -CO2H, R1c는 -CO2H, 및 R2는-(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, n은 0이고, R1a는 -CO2H 및 R2는-CH2-이다.
일부 구현예에서, R3는 선형 비환형 C3-C15 알킬레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 1-5개의 N, S 및/또는 O 헤테로원자를 갖는 선형 비환형 C3-C15 헤테로알킬레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 1-5개의 아민, 아미드, 옥소, 하이드록실, 티올, 메틸 또는 에틸 기로 임의로 치환된 선형 비환형 포화 C3-C10 알킬레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-15-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4-. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)5-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-S-CH2-이다.
일부 구현예에서, R4는 -O-이다. 일부 구현예에서, R4는 -S-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(O)-이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00147
이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00148
이다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-15-이고 R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-5- 이고 R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4- 이고 R4는 -C(O)NH-이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH2CH(R10)-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)CH2-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이다.
일부 구현예에서, R10은 C6-C16 아릴 또는 N, S 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 갖는 X6-X16 헤테로아릴을 함유하는 알케닐이다. 일부 구현예에서, C6-C16 아릴은 벤질이다. 일부 구현예에서, X6-X16 헤테로아릴은 벤질옥실 또는 벤질티오다. 일부 구현예에서, R10은:
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
또는
Figure pct00152
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00153
이다. 일부 구현예에서, R10은:
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
또는
Figure pct00157
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00158
이다.
일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이고 여기서 R10은 상기 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고 R10은 -(CH2)5CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)- 이고 R10은 -(CH2)5CH3이다.
일부 구현예에서, R5는
Figure pct00159
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00160
이다.
일부 구현예에서, R6는 수소이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이다.
일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 단일 아미노산 잔기로 이루어진다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 디펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 트리펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 펩타이드 결합에 의해 연결된 4개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 Xaa1는 표 1에 열거된 단백질성 아미노산 및 비-단백질성 아미노산으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 펩타이드 백본 아미노 기는 임의로 메틸화된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은
Figure pct00161
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은
Figure pct00162
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, 모든 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Xaa1은 트라넥사민산 잔기이다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 단일 트라넥사민산 잔기로 이루어진다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4- 및 -(Xaa1)1-4N(R6)R5R4-는
Figure pct00163
이다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4- 및 -(Xaa1)1-4N(R6)R5R4-는
Figure pct00164
이다.
이하의 정의는 화학식 II 화합물 (및 이의 염/용매화물)에 적용된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이거나 또는 화학식 II의 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00165
(II),
상기 식에서:
R0는 O 또는 S이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00166
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00167
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00168
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐, 또는 알키닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐, 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9는 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 하나 이상의 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
, 또는
Figure pct00182
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
, 또는
Figure pct00185
이고;
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 및 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단; 또는 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 설포닐플루오라이드, 또는 이들의 조합을 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
Figure pct00186
(IIa),
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6, Xaa1 및 R7은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IIa의 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(OH)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CHF-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CF2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(OH)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CHF-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CHFCH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CF2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CF2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(OH)CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(CH3) -이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2CH(COOH)CH2-, 또는 -CH2CH2CH(COOH)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2OCH2- 또는 -CH2SCH2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(F)CH2-, 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, 또는 -CH2CH(CH3)-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CHF-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(OH)CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CHFCH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)2CH(OH)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)2CHF-이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2SCH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CHFCH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(OH)CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(CH3)CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH2CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2C(CH3)2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH2C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-O-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-O-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-NH-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
이하의 정의는 화학식 III에 적용된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III의 염 또는 용매화물의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-표적화 모이어티를 포함하는 화합물이다:
Figure pct00187
(III),
상기 식에서:
R0는 O 또는 S이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00188
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00189
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00190
이고;
R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고; 그리고
R3는 링커이다.
일부 구현예에서, 화학식 III의 PSMA-표적화 모이어티는 화학식 IIIa의 PSMA-표적화 모이어티이다:
Figure pct00191
(IIIa),
상기 식에서 R1a, R1b, R1c, R2, 및 R3는 화학식 III에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, PSMA-표적화 모이어티는 화학식 IIIa의 염 또는 용매화물이다.
링커 (R3)는 임의의 링커일 수 있다. 일부 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐, 또는 알키닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐, 또는 헤테로알키닐레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형 펩타이드 링커이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, 또는 -CH2-S(O)2-C(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(CH3)CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH2CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2C(CH3)2CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH2C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-O-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-O-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S(O)-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH(CH3)-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(CH3)2-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-S(O)2-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-CH2-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R2는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
일부 구현예에서, R2는 -CH2CH(CH3)CH2-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물은 독립적으로 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 선택된, 링커에 연결된 하나 이상의 방사성표지 기를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 방사성 금속 킬레이터를 포함한다. 일부 구현예에서, 방사성 금속 킬레이터는 방사성 금속에 의해 결합된다. 일부 구현예에서, 화합물은 방사성할로겐으로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 플루오로포스페이트를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 플루오로설페이트를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 언급된 기의 플루오린은 18F이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성표지 기는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 및 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단을 포함하고, 임의로 여기서 트리플루오로보레이트 내의 1, 2 또는 3개의 플루오린은 18F이다.
일부 구현예에서, 화학식 III의 PSMA-표적화 모이어티를 포함하는 화합물은 화학식 II (또는 화학식 IIa)의 화합물이거나 화학식 II (또는 화학식 IIa)의 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이다.
달리 명시하지 않는 한, 이하의 정의는 임의의 화학식 II/IIa 화합물 (또는 이의 염/용매화물)뿐만 아니라 화학식 III/IIla의 PSMA-표적화 모이어티 (또는 이의 염/용매화물)를 포함하는 임의의 화합물에 적용된다. 따라서 이하의 정의는 학식 III/IIIa PSMA-표적화 모이어티를 포함하는 화합물에 적용되며, 이러한 화합물이 화학식 II/IIa 화합물인 경우를 포함하지만 반드시 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, R0는 O이다. 다른 구현예에서, R0는 S이다.
일부 구현예에서, R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, 또는 -OSO3H이다. 일부 구현예에서, R2a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, 또는 -PO3H2이다. 일부 구현예에서, R3a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, 또는 -PO3H2이다. 일부 구현예에서, R1a는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1b는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1c는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a 및 R1b는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a 및 R1c는각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1b 및 R1c는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R1a, R1b 및 R1c는 전술한 것의 음이온성 또는 금속화 염이다.
일부 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이다.
일부 구현예에서, R3는 선형 비환형 C3-C15 알킬레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 선형 비환형 C3-C15 알킬레닐이고 여기서 1-5개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체된다. 일부 구현예에서, R3는 1-5개의 아민, 아미드, 옥소, 하이드록실, 티올, 메틸 또는 에틸 기로 임의로 치환된 선형 비환형 포화 C3-C10 알킬레닐이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-15-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4-. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)5-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-O-CH2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-S-CH2-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH=CH-이다. 일부 구현예에서, R3는 -CH2-C≡C-이다. 일부 구현예에서, R3는 선형 C3-C5 알케닐레닐 및/또는 알키닐레닐이다.
일부 구현예에서, R4는 -O-이다. 일부 구현예에서, R4는 -S-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(O)-이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00192
이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00193
이다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)-이다. 일부 구현예에서, R4는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, R4는 -C(O)-(NH)2-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R4는 -OC(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(O)C-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는 -OC(S)NH이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(S)O-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(S)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NHC(O)C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R4는 -S-S-이다. 일부 구현예에서, R4는 -S-CH2-S-이다. 일부 구현예에서, R4는 -NH-NH-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R4는 또는 -C(O)-NH-NH-이다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-15-이고 R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)3-5-이고 R4는 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4-이고 R4는 -C(O)NH-이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH2CH(R10)-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)CH2-이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이다.
일부 구현예에서, R10은 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2R23이고, 여기서 R23는 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R10은 할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 하나 이상의 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
, 또는
Figure pct00205
이다.
일부 구현예에서, R10은 N, S 및/또는 O로부터 독립적으로 선택된 C6-C16 아릴 또는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 X6-X16 헤테로아릴을 함유하는 알케닐이다. 일부 구현예에서, C6-C16 아릴은 벤질이다. 일부 구현예에서, X6-X16 헤테로아릴은 벤질옥실 또는 벤질티오이다.
일부 구현예에서, R10은:
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
또는
Figure pct00209
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00210
. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00211
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00212
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00213
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00214
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00215
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00216
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00217
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00218
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00219
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00220
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00221
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00222
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00223
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00224
이다. 일부 구현예에서, R10은 이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00225
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00226
이다. 일부 구현예에서, R10은:
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이다. 일부 구현예에서, R10은
Figure pct00231
이다.
일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이고, 여기서 R10은 상기 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고 R10은 -(CH2)5CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 -CH(R10)-이고 R10은 -(CH2)5CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2-R23이다. 일부 구현예에서, R23는 1 또는 2개의 요오도 기로 치환되고 1개의 옥시 기로 임의로 추가 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은 -CH2R23 이고 R23는 1 또는 2개의 요오도 기로 치환되고 1개의 옥시 기로 임의로 추가 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00232
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00233
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00234
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00235
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00236
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00237
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00238
이다. 일부 구현예에서, R23는
Figure pct00239
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9 또는 R5는
Figure pct00240
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9 또는 R5는
Figure pct00241
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9 또는 R5는
Figure pct00242
이다.
일부 구현예에서, R5는
Figure pct00243
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00244
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00245
이다.
일부 구현예에서, R6는 수소이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이다. 일부 구현예에서, R6는 에틸이다.
일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 단일 아미노산 잔기로 이루어진다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 디펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 트리펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 펩타이드 결합에 의해 연결된 4개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 여기서 각각의 Xaa1는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 Xaa1는 표 1에 열거된 단백질성 아미노산 및 비-단백질성 아미노산으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 펩타이드 백본 아미노 기는 임의로 메틸화된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은 R24-R25-R26이고, 여기서 R24-R25-R26는: -(CH2)0-3-; 0-3개의 탄소가 N, S 또는 O 헤테로원자로 대체되고 하나 이상의 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕실기로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬렌; 및 0-3개의 탄소가 N, S 또는 O 헤테로원자로 대체되고 하나 이상의 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕실기로 임의로 치환된 C4-C16 아릴렌으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 (Xaa1)0-3NHR27C(O)이고, 여기서 R27은
Figure pct00246
,
Figure pct00247
, 또는
Figure pct00248
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은
Figure pct00249
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은
Figure pct00250
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R9은
Figure pct00251
이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, 모든 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Xaa1는 트라넥사민산 잔기이다. 일부 구현예에서, (Xaa1)1-4는 단일 트라넥사민산 잔기로 이루어진다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4- 및 -(Xaa1)1-4N(R6)R5R4-은
Figure pct00252
이고 여기서, 대안적인 구현예에서, R10은 상기 정의된 임의의 R10이다. 이러한 일부 구현예에서, R10은 -CH2-R23이고 R23는 1 또는 2개의 요오도 기로 치환되고 1개의 옥시 기로 임의로 추가 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R3는 -(CH2)4- 및 -(Xaa1)1-4N(R6)R5R4-은
Figure pct00253
이고 여기서, 대안적인 구현예에서, R10은 상기 정의된 임의의 R10이다. 이러한 일부 구현예에서, R10은 -CH2-R23이고 R23는 1 또는 2개의 요오도 기로 치환되고 1개의 옥시 기로 임의로 추가 치환된 페닐이다.
달리 명시하지 않는 한, 이하의 정의는 임의의 적용 가능한 화학식 I/Ia 화합물 (또는 이의 염/용매화물), 모든 화학식 II/IIa 화합물 (또는 이의 염/용매화물) 및 화학식 III/IIIa (또는 이의 염/용매화물)의 PSMA-표적화 모이어티를 포함하는 화합물에 적용된다. 이하의 정의는 화학식 III/IIIa PSMA-표적화 모이어티를 포함하는 화합물에 적용되며, 이러한 화합물이 화학식 화학식 II/IIa 화합물인 경우를 포함하지만 반드시 이에 한정되지는 않는다.
R7은 아미노산 또는 펩타이드 링커를 사용하여 임의로 이격된 방사성표지 기를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서 R7은 RX-(Xaa2)0-4-이고, 여기서 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노산 기 (예를 들어, 알파 아미노산의 측쇄)에 결합한다. RX와 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2 측쇄의 예는 아미노 기이다. RX와 아미드 결합을 형성할 수 있는 아미노산 잔기의 비-제한적인 예는 Lys, Orn, Dab, Dap, Arg, 호모-Arg 등을 포함한다. 일부 구현예에서, RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단에 결합한다. 다른 구현예에서, Xaa2는 없음이다.
일부 구현예에서, R7은 아미노산 또는 펩타이드 링커가 방사성표지 기에 대해 2개의 부착 지점을 제공하는 2개의 방사성표지 기를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, R7은
Figure pct00254
이다. 예를 들어, 첫 번째 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단에 결합할 수 있고 두 번째 RX 는 Xaa2의 측쇄 관능기 (예를 들어, 아미노 기)에 결합할 수 있다. 대안적으로, 2개의 RX 기는 상이한 Xaa2 측쇄 또는 다른 관능기에 결합할 수 있다.
R7은 방사성표지 기 및 알부민-결합 기 모두를 포함할 수 있다.
따라서, 단일 RX 기를 갖는 일부 구현예에서, R7은
Figure pct00255
이고, 여기서 (Xaa2)0-4가 (Xaa2)1-4일 때 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노 기 (예를 들어, 알파 아미노산의 측쇄)에 결합하고, 여기서 (Xaa3)0-4 가 (Xaa3)1-4일 때 (Xaa3)1-4 는 배향되어 인접한 카르보닐 및 아민 기와 아미드 결합을 형성한다. 단일 RX 기를 갖는 다른 구현예에서, R7은
Figure pct00256
이고, 여기서 (Xaa2)0-4가 (Xaa2)1-4일 때 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노 기 (예를 들어, 알파 아미노산의 측쇄)에 결합하고, 여기서 (Xaa3)0-4가 (Xaa3)1-4일 때 (Xaa3)1-4는배향되어 인접한 카르보닐 및 아민 기와 아미드 결합을 형성한다.
알부민 결합 기 R28은임의의 알부민 결합기일 수 있다.
일부 구현예에서, 알부민 결합 기 R28은
Figure pct00257
이다.
일부 구현예에서, 알부민 결합 기 R28은
Figure pct00258
이다.
일부 구현예에서, 알부민 결합 기 R28은
Figure pct00259
이고, 여기서 R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3이다.
일부 구현예에서, R7은
Figure pct00260
이고, 여기서 (Xaa2)0-4가 (Xaa2)1-4일 때 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노 기 (예를 들어, 알파 아미노산의 측쇄)에 결합한다.
다른 구현예에서, R7은
Figure pct00261
이고, 여기서 (Xaa2)0-4가 (Xaa2)1-4일 때RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노 기 (예를 들어, 알파 아미노산의 측쇄)에 결합한다.
다른 구현예에서, R7은
Figure pct00262
이고, 여기서 (Xaa2)0-4가 (Xaa2)1-4일 때 RX는 N-말단 Xaa2의 N-말단 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 Xaa2의 아미노 기에 결합한다.
일부 구현예에서, R11은 없음이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00263
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00264
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00265
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00266
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00267
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00268
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00269
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00270
이다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00271
이다.
일부 구현예에서, R12는 오르토 (ortho)이다. 일부 구현예에서, R12는 파라 (para)이다. 일부 구현예에서, R12는 메타 (meta)이다. 일부 구현예에서, R12는 요오드다. 일부 구현예에서, R12는 플루오린이다. 일부 구현예에서, R12는 클로린이다. 일부 구현예에서, R12는 수소이다. 일부 구현예에서, R12는 하이드록사이드이다. 일부 구현예에서, R12는 OCH3이다. 일부 구현예에서, R12는 NH2이다. 일부 구현예에서, R12는 NO2이다. 일부 구현예에서, R12는 CH3이다. 일부 구현예에서, R12는 파라 위치의 CH3이다. 일부 구현예에서, R12는 파라 위치의 요오드이다. 일부 구현예에서, R12는 파라 위치의 클로린이다. 일부 구현예에서, R12는 파라 위치의 OCH3이다.
일부 구현예에서, Xaa2는 없음이다. 일부 구현예에서, (Xaa2)0-4는 단일 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, (Xaa2)0-4는 디펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa2는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa2)0-4는 트리펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa2는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa2)0-4는 펩타이드 결합에 의해 연결된 4개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 여기서 각각의 Xaa2는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 Xaa2는 표 1에 열거된 단백질성 아미노산 및 비-단백질성 아미노산으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 펩타이드 백본 아미노 기는 임의로 메틸화된다. 일부 구현예에서, (Xaa2)1-4에서 각각의 R13은 수소이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, (Xaa2)1-4에서 적어도 하나의 R14은 -(CH2)2[O(CH2)2]1-6-(예를 들어, Xaa2가 아미노-dPEGTM 4-산 또는 아미노-dPEGTM 6-산의 잔기인 경우)이다.
일부 구현예에서, Xaa3는 없음이다. 일부 구현예에서, (Xaa3)0-4는 단일 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, (Xaa3)0-4는 디펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa3는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa3)0-4는 트리펩타이드이고, 여기서 각각의 Xaa3는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, (Xaa3)0-4는 펩타이드 결합에 의해 연결된 4개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 여기서 각각의 Xaa3는 동일하거나 상이하거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 Xaa3는 표 1에 열거된 단백질성 아미노산 및 비-단백질성 아미노산으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 펩타이드 백본 아미노 기는 임의로 메틸화된다. 일부 구현예에서, (Xaa3)1-4에서 각각의 R13은 수소이다. 일부 구현예에서, (Xaa3)1-4에서 적어도 하나의 R13은 메틸이다. 일부 구현예에서, (Xaa3)1-4에서 적어도 하나의 R14은 -(CH2)2[O(CH2)2]1-6-(예를 들어, Xaa3가 아미노-dPEGTM 4-산 또는 아미노-dPEGTM 6-산의 잔기인 경우)이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터를 포함한다. 방사성 금속 킬레이터는 방사성 금속에 결합하기에 적합하고 아미노 기에 부착되도록 작용화된 임의의 방사성 금속 킬레이터일 수 있다. 많은 적합한 방사성 금속 킬레이터는, 그 전체 내용이 참조로서 포함되는 Price and Orvig, Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 260-290에 요약된 바와 같이 공지되어 있다. 방사성 동위원소 킬레이터의 비-제한적인 예는: DOTA 및 유도체; DOTAGA; NOTA; NODAGA; NODASA; CB-DO2A; 3p-C-DEPA; TCMC; DO3A; CHX-A"-DTPA 및 1B4M-DTPA 로부터 임의로 선택된 DTPA 및 DTPA 유사체; TETA; NOPO; Me-3,2-HOPO; CB-TE1A1P; CB-TE2P; MM-TE2A; DM-TE2A; SarAr, SarAr-NCS, diamSar, AmBaSar, 및 BaBaSar로부터 임의로 선택된 사르고파긴 및 사르고파긴 유도체; TRAP; AAZTA; DATA 및 DATA 유도체; H2-macropa 또는 이의 유도체; H2dedpa, H4octapa, H4py4pa, H4Pypa, H2azapa, H5decapa, 및 다른 피콜린산 유도체; CP256; PCTA; C-NETA; C-NE3TA; HBED; SHBED; BCPA; CP256; YM103; 데스페리옥사민 (DFO) 및 DFO 유도체; 및 H6phospa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 킬레이터를 포함한다. 방사성 동위원소 킬레이터의 예시적인 비-제한적인 예 및 이러한 킬레이터에 의해 킬레이트화된 예시적인 방사성 동위원소가 표 2에 나타나 있다. 대안적인 구현예에서, RX는 상기 또는 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 방사성 동위원소 킬레이터를 포함하거나, 임의의 다른 방사성 동위원소 킬레이터이다. 당해 기술 분야의 당업자는 본원에 열거된 임의의 킬레이터를 다른 킬레이터로 대체할 수 있다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
일부 구현예에서, 방사성 동위원소 킬레이터는 방사성 동위원소와 접합된다. 접합된 방사성 동위원소는, 제한 없이, 68Ga, 61Cu, 64Cu, 67Ga, 99mTc, 111In, 44Sc, 86Y, 89Zr, 90Nb, 177Lu, 117mSn, 165Er, 90Y, 227Th, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 211As, 203Pb, 212Pb, 47Sc, 166Ho, 188Re, 186Re, 149Pm, 159Gd, 105Rh, 109Pd, 198Au, 199Au, 175Yb, 142Pr, 114mIn,, 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 표 2로부터의 킬레이터이고, 접합된 방사성 동위원소는 킬레이터의 바인더로서 표 2에 나타낸 방사성 동위원소이다.
일부 구현예에서, 방사성 동위원소 킬레이터는 방사성 동위원소에 접합되지 않는다.
일부 구현예에서, 킬레이터는: 177Lu, 111In, 213Bi, 68Ga, 67Ga, 203Pb, 212Pb, 44Sc, 47Sc, 90Y, 86Y, 225Ac, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 165Er, 213Bi, 224Ra, 212Bi, 227Th, 223Ra, 64Cu 또는 67Cu와 접합된, DOTA 또는 이의 유도체; 225Ac와 접합된 H2-MACROPA; 227Th와 접합된 Me-3,2-HOPO; 225Ac, 227Th 또는 177Lu와 접합된 H4py4pa; 177Lu와 접합된 H4pypa; 68Ga와 접합된 NODAGA; 111In와 접합된 DTPA; 또는 89Zr와 접합된 DFO이다.
일부 구현예에서, 킬레이터는 TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), SarAr (1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자비사이클로[6.6.6]-아이코산-1,8-디아민), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산), TRAP (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리스 [메틸(2-카르복시에틸)포스핀산), HBED (N,N0-비스(2-하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산), 2,3-HOPO (3-하이드록시피리딘-2-온), PCTA (3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9,-트리아세트산), DFO (데스페리옥사민), DTPA (디에틸렌트리아민펜타아세트산), OCTAPA (N,N0-비스(6-카르복시-2-피리딜메틸)-에틸렌디아민-N,N0-디아세트산) 또는 다른 피콜린산 유도체이다.
하나 이상의 RX는 메르캅토아세틸, 히드라지노니코틴아미드 디메르캅토숙신산, 1,2-에틸렌디일비스-L-시스테인 디에틸 에스테르, 메틸렌디포스포네이트, 헥사메틸프로필렌아민옥심 및 헥사키스(메톡시 이소부틸 이소니트릴, 등과 같은 99mTc, 94mTc, 186Re, 또는 188Re로 방사성표지 하기 위한 킬레이터를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는 킬레이터를 포함하고, 여기서 킬레이터는 메르캅토아세틸, 히드라지노니코틴아미드 디메르캅토숙신산, 1,2-에틸렌디일비스-L-시스테인 디에틸 에스테르, 메틸렌디포스포네이트, 헥사메틸프로필렌아민옥심 또는 헥사키스(메톡시 이소부틸 이소니트릴)이다. 이러한 구현예 중 일부에서, 킬레이터는 방사성 동위원소에 의해 결합된다. 이러한 일부 구현예에서, 방사성 동위원소는 99mTc, 94mTc, 186Re, 또는 188Re이다.
하나 이상의 RX는1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트 (NODA) 등과 같은 18F-알루미늄 플루오라이드 ([18F]AlF)에 결합할 수 있는 킬레이터를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 NODA이다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 [18F]AlF에 의해 결합된다.
하나 이상의 RX는 트리티올 킬레이트 등과 같은 72As 또는 77As에 결합할 수 있는 킬레이터를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 트리티올 킬레이트이다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 72As에 접합된다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 77As에 접합된다.
하나 이상의 RX는 방사성 동위원소로 치환된 아릴 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00277
이고, 여기서 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이고 R15은 방사성할로겐이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00278
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00279
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00280
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00281
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00282
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00283
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00284
이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는
Figure pct00285
이다. 이러한 구현예 중 일부에서, R15은 독립적으로 211At, 131I, 124I, 123I, 77Br 또는 18F이다. 이러한 구현예 중 일부에서, R15은 18F이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는18F/19F 교환 방사성표지가 가능한 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단 (BF3)을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 하나 이상의 RX는 R16R17BF3일 수 있고, 여기서 각각의 R16은 독립적으로
Figure pct00286
이고 R18은 없음,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
, 또는
Figure pct00289
이다. 각각의 -R17BF3는 표 3 (이하), 표 4 (이하)에 열거된 것 중 하나 또는 이들의 조합, 또는
Figure pct00290
로부터 독립적으로 선택될 수 있고 여기서 R19 및 R20는 독립적으로 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기이다. 표 3 및 4의 경우, -OR, -SR, -NR-, -NHR 또는 -NR2 기로 치환된 피리딘의 R은 C1-C5 분지형 또는 선형 알킬이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 -R17BF3는 표 3에 열거된 것들 중 하나 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 -R17BF3는 표 4에 열거된 것들 중 하나 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 플루오린은 18F이다. 일부 구현예에서, 3개의 모든 플루오린은 19F이다.
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
일부 구현예에서, R17BF3는
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
, 또는
Figure pct00338
를 형성할 수 있고, 여기서-OR, -SR, -NR-, -NHR 또는 -NR2로 치환된 피리딘의 R (존재하는 경우)은 분지형 또는 선형 C1-C5 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 분지형 또는 선형 C1-C5 포화 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 에틸이다. 일부 구현예에서, R은 프로필이다. 일부 구현예에서, R은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 하나의 플루오린은 18F이다. 일부 구현예에서, 3개의 모든 플루오린은 19F이다.
일부 구현예에서, R17BF3는
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
를 형성할 수 있고, 여기서 -OR, -SR, -NR- 또는 -NR2로 치환된 피리딘의 R (존재하는 경우)은 분지형 또는 선형 C1-C5 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 분지형 또는 선형 C1-C5 포화 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 에틸이다. 일부 구현예에서, R은 프로필이다. 일부 구현예에서, R은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 -R17BF3은
Figure pct00391
이다. 일부 구현예에서, 하나의 플루오린은 18F이다. 일부 구현예에서, 3개의 모든 플루오린은 19F이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 -R17BF3은
Figure pct00392
이다. 일부 구현예에서, R19은 메틸이다. 일부 구현예에서, R19은 에틸이다. 일부 구현예에서, R19은 프로필이다. 일부 구현예에서, R19은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R19은 부틸이다. 일부 구현예에서, R19은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R19은 펜틸이다. 일부 구현예에서, R20은 메틸이다. 일부 구현예에서, R20은 에틸이다. 일부 구현예에서, R20은 프로필이다. 일부 구현예에서, R20은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R20은 부틸이다. 일부 구현예에서, R20은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R20은 펜틸이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 둘 다 메틸이다. 일부 구현예에서, 하나의 플루오린은 18F이다. 일부 구현예에서, 3개의 모든 플루오린은 19F이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 실리콘-플루오린 수용체 모이어티의 플루오린 은 18F이다. 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단은
Figure pct00393
또는
Figure pct00394
중 하나 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C10 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기다. 일부 구현예에서, R21 및 R22는 페닐, tert-부틸, sec-프로필 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 보결 분자단은
Figure pct00395
이다. 일부 구현예에서, 보결 분자단은
Figure pct00396
이다. 일부 구현예에서, 보결 분자단은
Figure pct00397
이다. 일부 구현예에서, 보결 분자단은
Figure pct00398
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는 플루오로포스페이트를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX는 플루오로설페이트를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 RX 는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단을 포함한다. 이러한 보결 분자단은 잘 알려져 있고, 상업적으로 구입가능하며, (예를 들어, 아미드 링키지를 통해) 부착하기 용이하다. 일부 구현예에서, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트 또는 설포닐플루오라이드의 플루오린 원자는 18F이다. 일부 구현예에서, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트 또는 설포닐플루오라이드의 플루오린 원자는 19F이다.
특정 이중 표지된 화합물 (즉, R7이 2개의 RX 기를 포함하는 경우)에는 단일 방사성 원자만 있다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 하나의 RX 기는 18F로 표지될 수 있고 다른 RX 기는 19F만을 포함할 수 있거나 다른 RX 기는 방사성 금속으로 킬레이트화되지 않거나 방사성 동위원소가 아닌 금속으로 킬레이트화되는 킬레이터를 포함할 수 있다. 다른 비-제한적인 예에서, 하나의 RX 방사성 동위원소로 치환된 아릴을 포함할 수 있고 다른 RX 기는 19F 만을 포함할 수 있거나 다른 RX 기는 방사성 금속으로 킬레이트화되지 않거나 방사성 동위원소가 아닌 금속으로 킬레이트화되는 킬레이터를 포함할 수 있다. 또 다른 비-제한적인 예에서, 하나의 RX 기는 방사성 동위원소와 접합된 킬레이터를 포함할 수 있고 다른 RX 기는 19F 만을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, R7은 제1 RX 기 및 제2 RX 기를 포함하고, 여기서 제1 RX 기는 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터이며 제2 RX 기는 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단이다. 일부 구현예에서, R7은 제1 RX 기 및 제2 RX 기를 포함하고, 여기서 제1 RX 기는 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터이며 제2 RX 기는 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단이다.
특정 구현예에서, 화합물은 PSMA 발현 종양의 양전자 방출 단층 촬영 (positron emission tomography, PET) 또는 단일 광자 방출 단층 촬영 (single photon emission computed tomography, SPECT) 영상화를 위한 방사성 동위원소와 접합되고, 여기서 화합물은 양전자 방출체 또는 감마 방출체인 방사성 동위원소와 접합된다. 제한 없이, 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소는 68Ga, 67Ga, 61Cu, 64Cu, 99mTc, 110mIn, 111In, 44Sc, 86Y, 89Zr, 90Nb, 18F, 131I, 123I, 124I 및 72As이다.
특정 구현예에서 화합물은 PSMA-발현성 종양을 치료하는데 사용되는 방사성 동위원소와 접합된다. 이는 165Er, 212Bi, 211At, 166Ho, 149Pm, 159Gd, 105Rh, 109Pd, 198Au, 199Au, 175Yb, 142Pr, 177Lu, 111In, 213Bi, 203Pb, 212Pb, 44Sc, 47Sc, 90Y, 225Ac, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 224Ra, 227Th, 223Ra, 77As, 64Cu 또는 67Cu 와 같은 방사성 동위원소를 포함한다.
화합물은 방사성 금속과 임의로 접합된, HTK03149 또는 이의 염 또는 용매화물일 수 있다, 일부 구현예에서, 방사성 금속은 177Lu, 111In, 213Bi, 68Ga, 67Ga, 203Pb, 212Pb, 44Sc, 47Sc, 90Y, 86Y, 225Ac, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 165Er, 224Ra, 212Bi, 227Th, 223Ra, 64Cu 또는 67Cu이다. 일부 구현예에서, 방사성 금속은 68Ga이다.
화합물은 방사성 금속과 임의로 접합된, HTK03169, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03153, HTK03170, HTK04053, HTK03189A, HTK03189B, HTK04018, HTK04033, HTK04040, HTK04036, HTK04037, HTK04041, HTK04028, HTK04048, HTK04050, HTK03162, 또는 HTK04055, 또는 이의 염 또는 용매화물일 수 있다. 일부 구현예에서, 방사성 금속은 177Lu, 111In, 213Bi, 68Ga, 67Ga, 203Pb, 212Pb, 44Sc, 47Sc, 90Y, 86Y, 225Ac, 117mSn, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 165Er, 224Ra, 212Bi, 227Th, 223Ra, 64Cu 또는 67Cu이다. 일부 구현예에서, 방사성 금속은 68Ga이다. 일부 구현예에서, 방사성 금속은 177Lu이다.
방사성표지 기가 진단 방사성 동위원소를 포함하거나 이에 접합되는 경우, 대상체의 PSMA-발현성 조직을 영상화하기 위한 방사성표지된 트레이서의 제조를 위한 화합물의 특정 구현예의 용도가 개시되어 있다. 또한 대상체의 PSMA-발현성 조직을 영상화하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 여기서 방법은: 화합물의 특정 구현예를 포함하는 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 대상체에 투여하는 단계; 및 예를 들어 PET 또는 SPECT를 사용하여 대상체의 조직을 영상화하는 단계를 포함한다. 조직이 병든 조직 (예를 들어, PSMA-발현성 암)인 경우, PSMA-표적화된 치료는 대상체를 치료하기 위해 선택될 수 있다.
방사성표지 기가 치료학적 방사성 동위원소를 포함하는 경우, 대상체의 PSMA-발현성 병태 또는 질환 (예를 들어, 암 등)을 치료하기 위한 화합물 (또는 이의 약제학적 조성물)의 특정 구현예의 용도가 개시되어 있다. 따라서, 대상체의 PSMA-발현성 병태 또는 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 대상체의 PSMA-발현성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 질환은 PSMA-발현성 암일 수 있다.
PSMA 발현은 다양한 암에서 검출되었다 (예를 들어, Rowe et al., 2015, Annals of Nuclear Medicine 29:877-882; Sathekge et al., 2015, Eur J Nucl Med Mol 영상화 42:1482-1483; Verburg et al., 2015, Eur J Nucl Med Mol 영상화 42:1622-1623; 및 Pyka et al., J Nucl Med November 19, 2015 jnumed.115.164442 참고). 따라서, 제한 없이, PSMA-발현성 암은 전립선 암, 신장 암, 유방 암, 갑상선 암, 위 암, 대장 암, 방광 암, 췌장 암, 폐 암, 간 암, 뇌 종양, 악성 흑생종, 신경 내분비계 종양, 난소 암 또는 육종일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 전립선 암이다.
레트로-인버소 (retro-inverso) 펩타이드 링커를 포함하는 화합물
레트로-인버소 펩타이드 디자인의 개념이 상기 다양한 화합물에 대해 정의된 링커 구조체를 추가로 변화시키기 위해 적용될 수 있다는 것이 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져있다. 주어진 입체 이성체에 대한 편견 없이 그리고 반드시 주어진 입체 이성체에 구속되지 않고, 레트로-인버소 접근법의 사용은 괄호로 입체유전자 원자를 묶는 결합기 (들)의 극성이 제공된다면 특정 입체유전자 원자에서 선호되는 입체화학적 배열이 반전될 것을 요구할 것이며, 예를 들어 N-말단 및 C-말단은 레트로-인버소 펩타이드 단편의 디자인에서 반전되었다. 펩타이드 링커의 아미드 링키지는 대안적인 링키지로 대체될 수 있고 특정 경우에는 추가 원자 그룹, 예를 들어 주어진 아미노산에서 CH2 또는 C=O에 의해 확장될 수 있다는 것도 잘 알려져 있다. 이와 같이, 상기 정의된 임의의 그러한 링커 (또는 본원의 다른 곳, 예를 들어 실시예)를 아미노산의 극성이 반전되고/되거나 아미드 링키지가 링커의 전체 위치 및 3D 형태가 유지되는 대안적인 링키지로 대체되는 링커로 대체하는 것이 명백할 것이다. 이 원리는 펩타이드 화학 반응 (peptide chemistry)의 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이 동일하거나 유사한 관능기를 갖는 분자의 일부가 레트로-인버소 대응물 (counterparts)로 대체되는 방법을 예시하기 위한 구현예의 하기 비-제한적인 예에서 입증되었다:
Figure pct00399
.
따라서, 하기에 정의된 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또한 개시되어 있다.
화학식 IV 또는 화학식 IV의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00400
(IV),
상기 식에서:
R0는 S 또는 O이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00401
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00402
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00403
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
, 또는
Figure pct00419
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
Xaa1은 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
, 또는
Figure pct00431
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
, 또는
Figure pct00434
이고;
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이며;
여기서 R7-(Xaa1)1-4-N(R6)-R5-R4-R3 내의 아미드 링키지의 어느 하나 또는 임의의 조합은 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, 및 -C(O)-NH-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 조합으로 임의로 대체된다.
화학식 IV의 화합물, 또는 화학식 IV의 염 또는 용매화물의 다양한 구현예에서, 변수 R0, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7, 또는 상기 변수에 대한 정의에 정의된 임의의 변수에 대한 정의는 화학식 II에 대해 정의된 임의의 그러한 정의일 수 있다.
화학식 IV의 화합물, 또는 화학식 IV의 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, -N(R6)-R5-R4- 는
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
또는
Figure pct00441
이고, 여기서 X= CH 또는 N, 및 Y = NH, S 또는 O이고, 이들 트리아릴/헤테로아릴 기 중 어느 하나는 할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 하나 이상의 추가 고리내 고리 질소 원자로 임의로 변형된다.
화학식 V 또는 화학식 V의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물 또한 개시되어 있다:
Figure pct00442
(V),
상기 식에서:
R0는 S 또는 O이고;
R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
Figure pct00443
이고;
R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00444
이고;
R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
Figure pct00445
이고;
R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
, 또는
Figure pct00461
이고;
R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
R6는 임의로 Xaa1의 알파-질소에 연결되어 각각 아미드 포스포아미데이트/포스폰아미데이트, 또는 설폰아미드 링키지를 제공하는 카르보닐, 포스포릴 또는 설포닐 기이거나; 또는 대안적으로 Xaa1의 알파-질소에 결합하기 위한 -NHC(O)-, -(NH)2-C(O)-, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)-, -OC(S)-, -NHC(S)-, -NHC(O)C(O)-, -NH-NH-C(O)-이고;
Xaa1은 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9는 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-, 여기서 R10은:
선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
, 또는
Figure pct00473
로부터 선택되고;
R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
, 또는
Figure pct00476
이고;
R28은 알부민 바인더이고;
Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
화학식 V의 화합물, 또는 화학식 V의 염 또는 용매화물의 다양한 구현예에서, 변수 R0, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, 또는 상기 변수 또는 변수 R6 또는 R7에 대한 정의에서 정의된 임의의 변수에 대한 정의는 화학식 II에 대해 정의된 임의의 그러한 정의일 수 있다.
본원에 제시된 화합물은 당해 기술 분야에 확립된 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 합성될 수 있는 펩타이드를 포함한다. 여기에는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 및/또는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 화학 반응, 및/또는 기타 합성 접근법을 사용하는 방법을 사용하는 액체상 및 고체상 펩타이드 합성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
고체상 펩타이드 합성 방법 및 기술은 당해 기술 분야에 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 펩타이드는 관심 아미노산 잔기를 한번에 하나씩 순차적으로 병합하여 합성할 수 있다. 이러한 방법에서, 펩타이드 합성은 전형적으로 관심 펩타이드의 C-말단 아미노산을 적합한 수지에 부착함으로써 개시된다. 그 전에, 아미노산의 반응성 측쇄 및 알파 아미노 기를 적절한 보호기를 사용하여 반응으로부터 보호하여 알파 카르복실기 만이 고체 지지체 상에서 아민 기, 하이드록실 기, 또는 알킬 할라이드 기와 같은 관능기와 반응하게 만든다. C-말단 아미노산을 지지체에 커플링한 후, 아미노산의 측쇄 및/또는 알파 아미노 기의 보호기를 선택적으로 제거하여 다음번 관심 아미노산이 커플링될 수 있게 한다. 이러한 과정은 원하는 펩타이드가 완전히 합성될 때까지 반복 실시하고, 이 시점에서 펩타이드를 지지체에서 절단하여 정제할 수 있다. 고체상 펩타이드 합성 장치에 대한 비-제한적인 예는 Aapptec Endeavor 90 펩타이드 합성기이다.
추가적인 아미노산의 커플링을 허용하기 위해, Fmoc 보호기를 고체 지지체 상의 아미노산으로부터, 예를 들어 DMF 중의 피페리딘 (20-50% v/v)과 같은 약 염기성 조건 하에 제거할 수 있다. 첨가할 아미노산은 또한 커플링 하기 위해 (예를 들어, 알파 카르복실레이트에서) 활성화되어야 할 수 있다. 활성화 시약의 비-제한적인 예는 제한 없이 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다. 라세미화는 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt)과 같은 트리아졸을 사용함으로써 최소화된다. 커플링은 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA/DIEA) 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 긴 펩타이드의 경우 또는 필요한 경우, 펩타이드 합성 및 라이게이션 (ligation)을 사용할 수 있다.
펩타이드를 연장하기 위한 전형적인 펩타이드 결합을 형성하는 것 외에도, 펩타이드는 측쇄에서 측쇄로; 또는 측쇄에서 백본 아미노 또는 카르복실레이트로 측쇄 관능기 (예를 들어, 카르복실산 기 또는 아미노 기)에 부착시킴으로써 분지형 방식으로 연장될 수 있다. 아미노산 측쇄로의 커플링은 임의의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있고, 수지 상에서 (on-resin) 또는 수지 없이 (off-resin) 수행될 수 있다. 비-제한적인 예는: 카르복실 기 (예를 들어, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, 등)를 함유하는 아미노산 측쇄과 아미노 기 (예를 들어, Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Dab, D-Dab, Dap, D-Dap, 등)를 함유하는 아미노산 측쇄 또는 펩타이드 N-말단 간에 아미드를 형성하는 단계; 아미노 기 (예를 들어, Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Dab, D-Dab, Dap, D-Dap, 등)를 함유하는 아미노산 측쇄과 카르복실 기 (예를 들어, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, 등)를 함유하는 아미노산 측쇄 또는 펩타이드 C-말단 간에 아미드를 형성하는 단계; 및 아지드 기 (예를 들어, Lys(N3), D-Lys(N3), 등)를 함유하는 아미노산 측쇄과 알킨 기 (예를 들어, Pra, D-Pra, 등) 간에 클릭 화학 반응을 통해 1, 2, 3-트리아졸을 형성하는 단계를 포함한다. 적절한 관능기에 대한 보호기는 아미드 결합을 형성하기 전에 선택저그올 제거되어야 하지만, 알킨과 아지도 기 간의 클릭 반응을 통해 1,2,3-트리아졸을 형성하는 반응의 경우에는 선택적인 탈보호가 필요하지 않다. 선택적으로 제거가능한 보호기의 비-제한적인 예는 2-페닐이소프로필 에스테르 (O-2-PhiPr) (예를 들어, Asp/Glu 상의)뿐만 아니라 4-메틸트리틸 (Mtt), 알릴옥시카르보닐 (alloc), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴))에틸 (Dde), 및 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸 (ivDde) (예를 들어, on Lys/Orn/Dab/Dap 상의) 을 포함한다. O-2-PhiPr 및 Mtt 보호기 DCM 중의 2.5% 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 약 산성 조건하에 선택적으로 탈보호화될 수 있다. Alloc 보호기는 DCM 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 페닐 실란을 사용하여 선택적으로 탈보호화될 수 있다. Dde 및 ivDde 보호기는 DMF 중의 2-5% 하이드라진을 사용하여 선택적으로 탈보호화될 수 있다. Asp/Glu (L- 또는 D-형) 및 Lys/Orn/Dab/Dap (L- 또는 D-형)의 탈보호화된 측쇄는, 예를 들어, 전술한 커플링 반응 조건을 사용함으로써 커플링될 수 있다.
펩타이드 백본 아미드는 N-메틸화 (즉, 알파 아미노 메틸화)될 수 있다. 이는 펩타이드 합성 중에 Fmoc-N-메틸화 아미노산을 직접 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, N-메틸화를 미츠노부 (Mitsunobu) 조건 하에 수행할 수 있다. 먼저, NMP 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (Ns-Cl) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (콜리딘) 용액을 사용하여 유리 1차 아민기를 보호화한다. 그런 다음, 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 메탄올의 존재 하에 N-메틸화를 수행할 수 있다. 그 후, NMP 중의 메르캅토에탄올 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)을 사용하여 N-탈보호화를 달성할 수 있다. 보호된 아미노산을 N-메틸화된 알파 아미노 기에 커플링하기 위해 HATU, HOAt 및 DIEA를 사용할 수 있다.
PSMA-결합된 모이어티 (예를 들어, Lys-우레이도-Aad, 등)는 2개의 아미노산의 아미노기 간의 우레이도 링키지의 형성을 통해 고체 상에서 구성될 수 있다. 이는 표준 활성화/커플링 전략 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중의 Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 eq.))를 사용하여 Fmoc-보호된 아미노산을 Wang 수지에 부착하여 수행될 수 있다. 그런 다음 Fmoc-보호기를 N,N-디메틸포름아미드 중의 20% 피페리딘에 의해 제거하였다. 우레이도 링키지를 형성하기 위해, 고체상-부착된 아미노산의 유리된 아미노 기는 t-부틸기로 보호된 카르복실레이트 기를 갖는 2차 아미노산과 반응하고 이의 아미노 기가 활성화되어 이소시아네이트 기 (-N=C=O)로 변환된다. 아미노 기의 이소시아네이트 기로의 활성화 및 변환은 아미노 기를 포스젠 또는 트리포스젠과 반응시켜 달성할 수 있다. 우레이도 링키지를 형성한 후, 아미노산의 측쇄 관능기 (예를 들어 ivDde on Lys)가 제거될 수 있고, 그런 다음 이어서 링커, 알부민-결합 모티프, 및/또는 방사성표지 기 (예를 들어, 방사성 금속 킬레이터 등)가 PSMA-결합된 모이어티에 커플링될 수 있다.
티오에테르 (-S-) 및 에테르 (-O-) 링키지 (예를 들어, R4의 경우)의 형성은 고체상 또는 용액상에서 달성될 수 있다. 예를 들어, 티오에테르 (-S-) 링키지의 형성은 염기 (예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 적절한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등) 중의 티올-함유 화합물 (예를 들어 시스테인 측쇄 상의 티올 기)과 알킬 할라이드 (예를 들어 3-(Fmoc-아미노)프로필 브로마이드 등) 간의 커플링에 의해 달성될 수 있다 에테르 (-O-) 링키지의 형성은 비양자성 용매 (예를 들어 1,4-디옥산 등) 중에서 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아지디카르복실레이트 (DIAD)의 존재 하에 알코올 (예를 들어 세린 또는 트레오닌의 측쇄 상의 하이드록실 기)과 페놀 기 (예를 들어 티로신의 측쇄) 간의 미츠노부 반응을 통해 달성될 수 있다. 반응이 용액상에서 수행되는 경우, 사용되는 반응물은 바람직하게는 등가의 몰 비율 (1:1)이고, 원하는 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제될 수 있다. 반응이 고체상에서 수행되는 경우, 즉 하나의 반응물이 고체상에 부착되어 있다면, 다른 반응물은 일반적으로 과량 (고체상에 부착된 반응물의 ≥3 당량)으로 사용된다. 반응 후, 과잉의 미반응 반응물 및 시약은 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄과 같은 용매의 조합을 사용하여 고체상 (수지)을 순차적으로 헹굼으로써 제거할 수 있다.
펩타이드가 고체 지지체에 부착되는 동안 펩타이드 N-말단에 비-펩타이드 모이어티 (예를 들어, 방사성표지 기, 알부민-결합 기 및/또는 링커)가 커플링될 수 있다. 이는 비-펩타이드 모이어티가 활성화된 카르복실레이트 (및 필요에 따라 보호된 기)를 포함하여 커플링이 수지 상에서 수행될 수 있는 경우에 용이하다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA) 트리스(tert-부틸 에스테르)와 같은 이관능성 킬레이터는 펩타이드에 커플링하기 위해 N-하이드록시숙신이미드 (NHS) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재 하에 활성화될 수 있다. 대안적으로, 비-펩타이드 모이어티는 액체상 또는 고체상 조건에서 구리-촉매화된 클릭 반응을 통해 화합물에 병합될 수 있다. 구리-촉매화된 클릭 반응은 당해 기술 분야에 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 2-아지도아세트산을 먼저 NHS 및 DCC에 의해 활성화한 다음 펩타이드에 커플링 한다. 그런 다음, 알킨-함유 비-펩타이드 모이어티를 아세토니트릴 (ACN) 및 DMF 등과 같은 유기 용매와 물 중의 Cu2+ 및 아스코르브산 나트륨의 존재 하에 아지드-함유 펩타이드에 클릭 반응을 통해 연결할 수 있다.
방사성 금속 킬레이터의 합성은 잘 알려져 있으며 다수의 킬레이터가 상업적으로 구입 가능하다 (예를 들어, Sigma-AldrichTM/Milipore SigmaTM 등). 방사성 금속을 킬레이터에 접합하기 위한 프로토콜 역시 잘 알려져있다 (예를 들어, 하기 실시예 1 참조). 실리콘-플루오린-수용체 모이어티의 합성은 이전에 보고된 절차에 따라 달성할 수 있다 (예를 들어, Bernard-Gauthier et al. Biomed Res Int. 2014 2014:454503;　Kostikov et al. Nature Protocols　2012 7:1956-1963; Kostikov et al. Bioconjug Chem.　2012 18:23:106-114; 각각의 문헌의 전체 내용이 참조에 의해 본원에 포함됨). 방사성 동위원소-치환된 아릴의 합성 또는 획득도 마찬가지로 용이하다.
PSMA-표적화 화합물 상의 R16R17BF3 성분의 합성은 이전에 보고된 절차에 따라 달성될 수 있다 (Liu et al. Angew Chem Int Ed 2014 53:11876-11880; Liu et al. J Nucl Med 2015 55:1499-1505; Liu et al. Nat Protoc 2015 10:1423-1432; Kuo et al. J Nucl Med, in press, doi:10.2967/jnumed.118.216598; 각각의 문헌의 전체 내용이 참조에 의해 본원에 포함됨). 일반적으로, BF3-함유 모티프는 BF3-함유 아지도 (또는 알키닐) 기와 링커 상의 알키닐 (또는 아지도) 기 간에 1,2,3-트리아졸 고리를 형성하거나, 또는 BF3-함유 카르복실레이트와 링커 상의 아미노 기 간에 아미드 링키지를 형성함으로써, 클릭 화학 반응을 통해 링커에 커플링될 수 있다. BF3-함유 아지드, 알킨 또는 카르복실레이트를 형성하기 위해, 보론산 에스테르-함유 아지드, 알킨 또는 카르복실레이트를 먼저 준비한 다음 HCl, DMF 및 KHF2의 혼합물 중에서 보론산 에스테르를 BF3로 변환시킨다. 알킬 BF3의 경우, 보론산 에스테르-함유 아지드, 알킨 또는 카르복실레이트는 보론산 에스테르-함유 알킬 할라이드 (예를 들어 요오드메틸보론산 피나콜 에스테르)를 아민-함유 아지드, 알킨 또는 카르복실레이트 (예를 들어 N,N-디메틸프로파길아민)과 커플링시킴으로써 준비될 수 있다. 아릴 BF3의 경우, 보론산 에스테르는 아릴 할라이드 (요오드 또는 브로마이드) 및 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 스즈키 (Suzuki) 커플링을 통해 준비될 수 있다.
18F-19F 동위원소 교환 반응을 통한 BF3-함유 PSMA-표적화 화합물의 18F-불소화는 기존에 공개된 절차를 따라 달성될 수 있다 (Liu et al. Nat Protoc 2015 10:1423-1432, 문헌의 전체 내용이 참조에 의해 본원에 포함됨). 일반적으로, BF3-함유 화합물의 ~100 nmol을 피리다진-HCl 완충제 (pH = 2.0-2.5, 1 M) 15 μl, DMF 15 μl 및 7.5 mM KHF2 수용액 1 μl로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 18F-플루오라이드 용액 (식염수 중의, 60 μl)을 반응 혼합물에 첨가하고, 제조된 용액을 20분 동안 80 ℃에서 가열한다. 반응이 끝나면, 원하는 생성물을 이동상으로서 물 및 아세토니트릴 혼합물을 사용하여 고체상 추출 또는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제할 수 있다.
펩타이드를 고체 지지체에서 완전히 합성한 후, 원하는 펩타이드를 TFA, 트리-이소프로필실란 (TIS) 및 물 와 같은 적절한 시약을 사용하여 고체 지지체로부터 절단할 수 있다. Boc, 펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐 (Pbf), 트리틸 (Trt) 및 tert-부틸 (tBu)과 같은 측쇄 보호기는 동시에 제거 (즉, 탈호보)한다. 펩타이드 조산물은 차가운 에테르를 첨가한 다음 원심분리하여 용액으로부터 침전 및 수집할 수 있다. 펩타이드의 정제 및 특징화는 펩타이드의 크기, 전하 및 극성에 기초하여 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 표준 분리 기술로 수행할 수 있다. 정제한 펩타이드의 순도는 질량 분광 측정 또는 다른 비슷한 방식으로 검증할 수 있다.
HTK03149 및 68Ga와 접합에 대한 합성 반응식이 도 2에 도시되어 있으며 이하의 실시예 1에서 더 자세히 설명된다. 추가 화합물에 대한 일반적인 합성 반응식의 실시예가 도 3 및 4에 도시되어 있다. 예시적인 화합물 HTK03041, HTK03169, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03153, HTK03170, HTK04053, HTK03189 (A 및 B), HTK04018, HTK04033, HTK04040, HTK04036, HTK04037, HTK04041, HTK04028, HTK04048, HTK04050, HTK03162, 및 HTK04055의 합성 및 테스트가 실시예 2에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다.
실시예 1: HTK03149
일반적인 방법
모든 화학물질 및 용매를 상업적 공급처로부터 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. PSMA-표적화된 펩타이드를 AAPPTec (Louisville, KY) Endeavor 90 펩타이드 합성기에서 고체상 접근법을 사용하여 합성하였다. 펩타이드의 정제는 모델 1260 Infinity II 분취 바이너리 펌프, 모델 1260 Infinity 가변 파장 검출기 (220 nm로 설정), 및 1290 Infinity II 분취 개방-베드 분획 수집기가 장착된 Agilent 1260 Infinity II 분취 시스템에서 수행되었다. 사용된 HPLC 컬럼은 Phenomenex로부터 구입한 분취용 컬럼 (Gemini, NX-C18, 5 μ, 50 Х 30 mm)이었다. 원하는 펩타이드를 함유하는 수집된 HPLC 용출액을 Labconco (Kansas City, MO) FreeZone 4.5 Plus 냉동-건조기를 사용하여 동결건조시켰다. ESI 이온원을 구비한 AB SCIEX (Framingham, MA) 4000 QTRAP 질량 분석 시스템을 사용하여 질량 분석을 수행하였다. C18 Sep-Pak 카트리지 (1 cm3, 50 mg)를 Waters (Milford, MA)로부터 얻었다. 68Ga를 iThemba Labs (Somerset West, South Africa) 생성기로부터 용출시켰다. 68Ga-표지된 펩타이드의 방사능은 Capintec (Ramsey, NJ) CRC®-25R/W 용량 교정기를 사용하여 측정하였고 생체 분포 연구에서 수집된 마우스 조직의 방사능은 Perkin Elmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 자동 감마 계수기를 사용하여 계수하였다.
HTK03149의 합성
HTK03041 및 HTK03149의 구조가 아래에 도시되어 있으며, HTK03041에는 PSMA 결합된 모이어티 (Lys-우레이도-Glu)에 Glu 잔기가 있는 반면 HTK03149에는 PSMA 결합된 모이어티 (Lys-우레이도-Aad)에 Aad가 있어서 하나의 탄소만큼 더 긴 측쇄를 갖는다는 점에서만 상이하다.
Figure pct00477
HTK03041;
Figure pct00478
HTK03149.
도 2에 도시된 바와 같이, 펩타이드모방 PSMA-표적화 Lys-우레이도-Aad 모이어티를 고체상 펩타이드 화학 반응에 의해 합성하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.05 mmol, 0.58 mmol/g 로딩)를 DMF에 30 분 동안 현탁시켰다. 그런 다음 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc를 제거하였다 (3 Х 8 분). 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트를 제조하기 위해, CH2Cl2 (5 mL) 중의 L-2-아미노아디프산 (Aad) 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (154.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 10 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (287.4 μL, 1.65 mmol, DIEA)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배스에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 제조된 용액을 -78 ℃에서 반응물에 드롭 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하여 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트 용액을 수득하였다. 그 후 또 다른 87.1 μL의 DIEA (0.5 mmole)를 첨가하고, 이어서 라이신-고정화 수지에 첨가하여 16 시간 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 하이드라진으로 제거하였다 (5 Х 5 분). 그런 다음 Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 eq.)을 사용하여 Fmoc-Ala(9-Anth)-OH를 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 그 후, Fmoc-트라넥사민산, 및 마지막으로 DOTA-트리스(t-bu)에스테르 (2-(4,7,10-트리스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10)-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산)를 첨가하여 신장을 계속하였다.
그런 다음 펩타이드를 탈보호화시키고 실온에서 2 시간 동안 95/5 트리플루오로아세트산 (TFA)/트리이소프로필실란 (TIS)으로 처리함으로써 수지로부터 동시에 분열시켰다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고, 풀링하고, 동결건조시켰다. 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 24% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 6.9 분이었다. HTK03149의 수율은 21.4%였다. ESI-MS: HTK03149 C54H75N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1106.5410; 실측치 [M+H]+ 1106.0954.
Ga-HTK03149의 합성
Ga-HTK03149를 제조하기 위해, HTK03149 용액을 NaOAc 완충제 (0.1 M, 500 μL, pH 4.2) 중의 GaCl3 (5 eq.)와 함께 80 ℃에서 15 분 동안 배양하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 반-분취용 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하고, 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고, 풀링하고, 동결건조시켰다. HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.9 분이었다. Ga-HTK03149의 수율은 90.3%였다. ESI-MS: Ga-HTK03149 C54H74N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1173.4509; 실측치 [M+H]+ 1173.5450.
세포 배양
LNCaP 세포주를 ATCC로부터 얻었다 (LNCaP 콜론 FGC, CRL-1740). 이것은 인간 전립선 선암종의 왼쪽 쇄골상 림프절의 전이 부위로부터 확립되었다. 세포를 5% CO2를 함유하는가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10 % FBS, 페니실린 (100 U/mL) 및 스트렙토마이신 (100 μg/mL)이 보충된 PRMI 1640 배지에서 배양하였다. 이어서 80-90% 밀집도까지 성장한 세포를 멸균 포스페이트-완충된 식염수 (1Х PBS pH 7.4)로 세척하고 트립신 처리하여 수집하였다. 수집된 세포 수를 Hausser Scientific (Horsham, PA) 혈구계로 계수하였다.
PET/CT 영상화 및 생체 분포
NODSCID 1L2RγKO 수컷 마우스를 사용하여 영상화 및 생체 분포 실험을 수행하였다. 마우스를 산소 중의 2% 이소플루란의 흡입으로 마취시키고, 왼쪽 어깨 아래에 1Х107 LNCaP 세포를 피하로 이식시켰다. 종양이 성장하여 5-6주 동안 직경이 최대 5-8 mm에 도달하면 마우스를 영상화하거나 생체 분포 연구에 사용하였다.
PET 영상화 실험을 Siemens Inveon 마이크로 PET/CT 스캐너를 사용하여 실행하였다. 각각의 종양을 함유하는 마우스에 마취 하에 (산소 중의 2% 이소플루란) Ga-68 표지된 트레이서의 6 - 8 MBq를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 마우스를 케이지 내에서 자유롭게 회복시키고 돌아다니게 하였다. 50 분 후, 마우스를 산소 중의 2% 이소플루란 흡입으로 다시 진정시키고 스캐너에 위치시켰다. PET 영상을 재구성하기 위해 분할한 후 국소화 및 감쇠 보정을 위해 먼저 10-분 정적 CT 스캔을 수행하였다. 그런 다음, 10-분 정적 PET 영상화를 수행하여 종양 및 다른 장기에서의 흡수율을 결정하였다. 획득 후 마우스를 따뜻하게 유지하였다. 생체 분포 연구를 위해, 전술한 바와 같이 마우스에 방사성 트레이서를 주사하였다. 마우스를 2% 이소플루란 흡입으로 마취시키고, CO2 흡입으로 안락사시켰다. 심장으로부터 즉시 혈액을 채취하고 관심 장기/조직을 수집하였다. 수집된 장기/조직의 중량을 측정하고 Perkin Elmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 감마 계수기를 사용하여 계수하였다. 각각의 장기/조직에서의 흡수율을 표준 곡선을 사용하여 주사된 용량에 대하여 표준화하였고, 조직의 그램 당 용량의 퍼센트 (%ID/g)로 표현하였다. 도 5는 68Ga-HTK03149를 정맥 주사한 후 1 및 3 시간 후에 얻은 영상을 도시한다. 영상은 신장 축적 (점선 화살표)이 최소화하여 종양 축적이 매우 높고 (실선 화살표) 다른 장기에서 활성이 매우 낮은 것을 보여준다.
표 5A 및 5B는 주사 후 1 시간 및 3 시간차에 HTK03149에 대한 생체 분포 데이터를 보여주고, 표 6은 주사 후 1 시간차에 HTK03041에 대한 생체 분포 데이터를 보여준다.
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
표 5A 및 5B (HTK03149)를 표 6 (HTK03041)과 비교해보면, Lys-우레이도-Glu에 비해 Lys-우레이도-Aad PSMA-표적화 모이어티의 더 긴 측쇄가 종양-대-배경 대비율을 떨어뜨리지 않으면서 HTK03041에 비해 신장 및 침샘에서 HTK03149의 흡수를 상당히 감소시키는 것으로 입증되었다. 따라서 Glu 잔기의 변형은 PSMA-발현성 질환/병태에 대해 영상화 및 치료제를 개선시킨다
실시예 2: HTK03041, HTK03169, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03153, HTK03170, HTK04053, HTK03189 (A 및 B), HTK04018, HTK04033, HTK04040, HTK04036, HTK04037, HTK04041, HTK04028, HTK04048, HTK04050, HTK03162, 및 HTK04055
일반적인 방법
PSMA-표적화된 펩타이드를 AAPPTec (Louisville, KY) Endeavor 90 펩타이드 합성기 에서 고체상 접근법을 사용하여 합성하였다. 저온 및 방사성 표지된 펩타이드의 정제 및 품질 관리를 (1) 모델 1200 4차 펌프, 모델 1200 UV 흡광도 검출기 (220 nm로 설정) 및 Bioscan (Washington, DC) NaI 섬광 검출기가 장착된 Agilent HPLC 시스템에서 수행하였다. Agilent HPLC 시스템의 작동은 Agilent ChemStation 소프트웨어를 사용하여 제어되었다. 사용된 HPLC 컬럼은 Phenomenex (Torrance, CA)로부터 구입한 반-분취용 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 Х 10 mm) 및 분석용 컬럼 (Luna C18, 5 μ, 250 Х 4.6 mm)이거나; 또는 (2) 모델 1260 Infinity II 분취 바이너리 펌프, 모델 1260 Infinity 가변 파장 검출기 (220 nm로 설정), 및 1290 Infinity II 분취 개방-베드 분획 수집기가 장착된 Agilent 1260 Infinity II 분취 시스템이었다. 사용된 HPLC 컬럼은 Phenomenex로부터 구입한 분취용 컬럼 (Gemini, NX-C18, 5 μ, 50 Х 30 mm)이었다. 원하는 펩타이드를 함유하는 수집된 HPLC 용출액을 Labconco (Kansas City, MO) FreeZone 4.5 Plus 냉동-건조기를 사용하여 동결건조시켰다. ESI 이온원을 구비한 AB SCIEX (Framingham, MA) 4000 QTRAP 질량 분석 시스템을 사용하여 질량 분석을 수행하였다. C18 Sep-Pak 카트리지 (1 cm3, 50 mg)를 Waters (Milford, MA)로부터 얻었다. 68Ga-표지된 펩타이드의 방사능을 Capintec (Ramsey, NJ) CRC®-25R/W 용량 교정기를 사용하여 측정하였고, 및 생체 분포 연구에서 수집된 마우스 조직의 방사능을 Perkin Elmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 자동 감마 계수기를 사용하여 계수하였다.
HTK03041, HTK03149, HTK03169, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03153, HTK03170, HTK04053, HTK03189A, HTK03189B, HTK04018, HTK04033, HTK04040, HTK04036, HTK04037, HTK04041, HTK04028, HTK04048, HTK04050, HTK03162, 및 HTK04055의 구조는 도 6에 도시되어 있다.
HTK03169 및 HTK04053의 합성
펩타이드모방 PSMA-표적화 Aad-우레이도-라이신 모이어티를 고체상 펩타이드 화학 반응에 의해 합성하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.10 mmol, 0.58 mmol/g 로딩)를 30분 동안 DMF에 현탁시켰다. 그런 다음 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc를 제거하였다 (3 Х 8 분). 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트를 제조하기 위해, CH2Cl2 (5 mL) 중의 L-2-아미노아디프산 (Aad) 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (154.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (287.4 μL, 1.65 mmol, DIEA)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배스에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 제조된 용액을 -78 ℃에서 반응물에 드롭 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하여 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트 용액을 수득하였다. 그 후 또 다른 87.1 μL의 DIEA (0.5 mmole)를 첨가하고, 이어서 라이신-고정화 수지에 첨가하여 16 시간 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 하이드라진으로 제거하였다 (5 Х 5 분). 그런 다음 Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 DIEA (7 eq.)를 사용하여 Fmoc-2-나프틸알라닌 (HTK03169의 경우) 또는 Fmoc-3-요오드-L-페닐알라닌 (HTK04053의 경우)을 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 그 후, Fmoc-트라넥사민산, 및 마지막으로 DOTA-트리스(t-bu)에스테르 (2-(4,7,10-트리스(2-(t-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10)-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산)을 첨가하여 신장을 계속하였다.
그런 다음 펩타이드를 탈보호화시키고 실온에서 2 시간 동안 95/5 트리플루오로아세트산 (TFA)/트리이소프로필실란 (TIS)으로 처리함으로써 수지로부터 동시에 분열시켰다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고 동결건조시켰다. HTK03169의 경우, 분취용 HPLC 조건은30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 20% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.0 분이었다. 수율은 29.6%였다. ESI-MS: HTK03169 C50H73N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1056.5254; 실측치 [M+H]+ 1056.5647. HTK04053의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 24% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.9 분이었다. 수율은 47.6 %였다. ESI-MS: HTK04053 C46H70N9O16I에 대한 계산치 [M+H]+ 1132.4063; 실측치 [M+H]+ 1132.5523.
HTK03041, HTK03161, HTK03177, HTK03187, HTK03189 (A 및 B), HTK04018, HTK04033, 및 HTK04040의 합성
펩타이드모방 PSMA-표적화 Asp-(HTK03161에 대해), Glu-(HTK03041에 대해), S-카르복시메틸시스테인-(HTK03177에 대해), 및 O-카르복시메틸세린-( HTK03187에 대해), 라세미 2-아미노피멜산-(HTK03189A 및 B에 대해), 3-(카르복시메틸)설포닐-L-알라닌-(HTK04018에 대해), (4R)-4-플루오로-Glu-(HTK04040에 대해) 우레이도-라이신 모이어티를 고체상 펩타이드 화학 반응에 의해 합성하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.1 mmol, 0.58 mmol/g 로딩)를 DMF에서 30 분 동안 현탁시켰다. 그런 다음 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc를 제거하였다 (3 Х 8 분). 이소시아네이트 유도체를 제조하기 위해, CH2Cl2 (5 mL) 중의 L-아스파르트산 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (140.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), L-글루탐산 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (147.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), S-카르복시메틸시스테인 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (163.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), O-카르복시메틸세린 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (155.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), 2-아미노피멜산 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (161.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), 3-(카르복시메틸)설포닐-L-알라닌 디-tert-부틸 에스테르 (179.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), (4R)-4-플루오로-L-글루탐산 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (156.6 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq), 또는 (4S)-4-플루오로-L-글루탐산 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (156.6 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq) 및 DIEA (287.4 μL, 1.65 mmol, DIEA)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배스에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 제조된 용액을 -78 ℃에서 반응물에 드롭 방식으로 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하여 유도체 용액을 수득하였다. 그 후 또 다른 87.1 μL의 DIEA (0.5 mmole)를 첨가하고, 이어서 라이신-고정화 수지에 첨가하여 16 시간 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 하이드라진으로 제거하였다 (5 Х 5 분). 그런 다음 Fmoc-Ala(9-Anth)-OH를 Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 DIEA (7 eq.)를 사용하여 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 그 후, Fmoc-트라넥사민산, 및 마지막으로 DOTA-트리스(t-bu)에스테르를 첨가하여 신장을 계속하였다.
그런 다음 펩타이드를 탈보호화시키고 실온에서 2 시간 동안 95/5 트리플루오로아세트산 (TFA)/트리이소프로필실란 (TIS)으로 처리함으로써 수지로부터 동시에 분열시켰다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고 동결건조시켰다. HTK03161의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.9 분이었다. 수율은 17.2%였다. ESI-MS: HTK03161 C52H72N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1078.5097; 실측치 [M+H]+ 1078.4720. HTK03041의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.2 분이었다. 수율은 27%였다. ESI-MS: HTK03161 C53H74N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1092.5; 실측치 [M+H]+ 1092.6. HTK03177의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 24% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.2 분이었다. 수율은 34.0%였다. ESI-MS: HTK03177 C53H73N9O16S에 대한 계산치 [M+H]+ 1124.4974; 실측치 [M+H]+ 1124.4980. HTK03187의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 28% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.4 분이었다. 수율은 30.3%였다. ESI-MS: HTK03187 C53H73N9O17에 대한 계산치 [M+H]+ 1108.5203; 실측치 [M+H]+ 1108.5101. HTK03189의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 28% 아세토니트릴이었다. HTK03189A의 체류 시간은 13.9 분이었고, 수율은 19.7%였다. HTK03189B의 체류 시간은 15.5 분이었고, 수율은 15.6%였다. ESI-MS: HTK03189 C55H77N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1120.5567; HTK03189A에 대한 실측치 [M+H]+ 1120.5865 및 HTK03189B에 대해 1120.5118. HTK04018의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 30% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.2 분이었다. ESI-MS: HTK04018 C53H73N9O18S에 대한 계산치 [M+H]+ 1156.4873; 실측치 [M+H]+ 1156.3678. HTK04033의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.5 분이었다. 수율은 45.7%였다. ESI-MS: HTK04033 C53H72N9O16F에 대한 계산치 [M+H]+ 1110.5159; 실측치 [M+H]+ 1110.3887. HTK04040의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.4 분이었다. 수율은 33.3%였다. ESI-MS: HTK04040 C53H72N9O16F에 대한 계산치 [M+H]+ 1110.5159; 실측치 [M+H]+ 1110.0578.
HTK04036, HTK04037, 및 HTK04041의 합성
펩타이드모방 PSMA-표적화 Aad-우레이도-라이신 모이어티를 고체상 펩타이드 화학 반응에 의해 합성하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.10 mmol, 0.58 mmol/g 로딩)를 30 분 동안 DMF에 현탁시켰다. 그런 다음 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc를 제거하였다 (3 Х 8 분). 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트를 제조하기 위해, CH2Cl2 (5 mL) 중의 L-2-아미노아디프산 (Aad) 디-tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (154.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq) 및 DIEA (287.4 μL, 1.65 mmol)를 드라이아이스/아세톤 배스에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 제조된 용액을 -78 ℃에서 반응물에 드롭 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하여 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트 용액을 수득하였다. 그 후 또 다른 87.1 μL의 DIEA (0.5 mmole)를 첨가하고, 이어서 라이신-고정화 수지에 첨가하여 16 시간 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 하이드라진으로 제거하였다 (5 Х 5 분). 그런 다음 Fmoc-Ala(9-Anth)-OH를 Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 DIEA (7 eq.)를 사용하여 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. 그 후, Fmoc-4-아미노메틸-페닐아세트산 (HTK04036의 경우), Fmoc-3-아미노메틸-페닐아세트산 (HTK04037의 경우), 또는 Fmoc-4-아미노벤조산 (HTK04041의 경우) 및 마지막으로 DOTA-트리스(t-bu)에스테르를 첨가하여 신장을 계속하였다.
이어서, 실온에서 2 시간 동안 95/5 TFA/TIS로 처리하여 펩타이드를 탈보호화함과 동시에 수지로부터 절단하였다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고 동결건조시켰다. HTK04036의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.7 분이었다. 수율은 28.2%였다. ESI-MS: HTK04036 C55H71N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1114.5097; 실측치 [M+H]+ 1114.3070. HTK04037의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.6 분이었다. 수율은 27.0%였다. ESI-MS: HTK04037에 C55H71N9O16대한 계산치 [M+H]+ 1114.5097; 실측치 [M+H]+ 1114.3629. HTK04041의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 23% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.8 분이었다. 수율은 12.8%였다. ESI-MS: HTK04041 C53H67N9O16에 대한 계산치 [M+H]+ 1086.4784; 실측치 [M+H]+ 1086.4066.
HTK03153 및 HTK03170의 합성
펩타이드모방 PSMA-표적화 Aad-우레이도-라이신 모이어티를 고체상 펩타이드 화학 반응에 의해 합성하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-Wang 수지 (0.10 mmol, 0.58 mmol/g 로딩)를 30분 동안 DMF에 현탁시켰다. 그런 다음 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하여 Fmoc를 제거하였다 (3 Х 8 분). 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트를 제조하기 위해, CH2Cl2 (5 mL) 중의 L-2-아미노아디프산 (Aad) 디-tert부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (154.9 mg, 0.5 mmol, 수지에 대해 5 eq) 및 DIEA (287.4 μL, 1.65 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배스에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 제조된 용액을 -78 ℃에서 반응물에 드롭 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하여 2-아미노아디필 모이어티의 이소시아네이트 용액을 수득하였다. 그 후 또 다른 87.1 μL의 DIEA (0.5 mmole)를 첨가하고, 이어서 라이신-고정화 수지에 첨가하여 16 시간 동안 반응시켰다. 수지를 DMF로 세척한 후, ivDde-보호기를 DMF 중의 2% 하이드라진으로 제거하였다 (5 Х 5 분). 그런 다음 Fmoc-Ala(9-Anth)-OH를 Fmoc-기반 화학 반응을 사용하여 Fmoc-트라넥사민산, Fmoc-Lys(ivDde)-OH, 및 Fmoc-Gly-OH에 이어서 Lys의 측쇄에 커플링시켰다. Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 DIEA (7 eq.)을 사용하여 모든 커플링을 DMF에서 수행하였다. 그 후, Fmoc-기반 화학 반응을 사용하여 동일한 펩타이드-결합 수지에 커플링된 4-(p-클로로페닐)부티르산 (for HTK03153) 또는 4-(p-메톡시페닐)부티르산 (HTK03170의 경우)을 첨가하여 신장을 계속하였다. DMF 중의 2% 하이드라진으로 ivDde-보호기를 제거한 후 (5 Х 5 분), DOTA-트리스(t-bu)에스테르를 Lys의 측쇄에 커플링시켜 전구체를 수득하였다.
이어서, 실온에서 2 시간 동안 95/5 TFA/TIS로 처리하여 펩타이드를 탈보호화함과 동시에 수지로부터 절단하였다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고 동결건조시켰다. HTK03153의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 32% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.9 분이었다. ESI-MS: HTK03153 C72H99N12O19Cl에 대한 계산치 [M+H]+ 1471.6916; 실측치 [M+H]+ 1471.1257. HTK03170의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.1 분이었다. ESI-MS: HTK03170 C73H102N12O20에 대한 계산치 [M+2H]2+ 734.3745; 실측치 [M+2H]2+ 734.5822
HTK04028, HTK04048 및 HTK04050의 합성
HTK04028, HTK04048 및 HTK04050의 코어 구조의 구축을 위한 합성 절차는 전술한 바와 같이 각각 HTK03187, HTK03177, 및 HTK04033의 것과 동일하였다. Fmoc-트라넥사민산 후, Fmoc-기반 화학 반응을 사용하여 Fmoc-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-Gly-OH, 및 4-(p-메톡시페닐)부티르산을 첨가하여 신장을 계속하였다. Fmoc-보호된 아미노산 (4 eq.), HATU (4 eq.), 및 DIEA (7 eq.)을 사용하여 모든 커플링을 DMF에서 수행하였다. DMF 중의 2% 하이드라진으로 ivDde-보호기를 제거한 후 (5 Х 5 분), DOTA-트리스(t-bu)에스테르를 Lys의 측쇄에 커플링시켜 전구체를 수득하였다.
이어서, 실온에서 2 시간 동안 95/5 TFA/TIS로 처리하여 펩타이드를 탈보호화함과 동시에 수지로부터 절단하였다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고 동결건조시켰다. HTK04028의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 28% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 14.8 분이었다. 수율은 21.4%였다. ESI-MS: HTK04028 C72H100N12O21에 대한 계산치 [M+H]+ 1469.7204; 실측치 [M+H]+ 1469.7000. HTK04048의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.7 분이었다. 수율은 53.4 %였다. ESI-MS: HTK04048 C72H100N12O20S에 대한 계산치 [M+H]+ 1485.6976; 실측치 [M+H]+ 1485.9910. HTK04050의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.4 분이었다. 수율은 17.5 %였다. ESI-MS: HTK04050 C72H99N12O20F에 대한 계산치 [M+H]+ 1471.7161; 실측치 [M+H]+ 1471.9511.
비방사성 Ga-복합된 표준 물질의 합성
비방사성 Ga-복합된 표준 물질을 제조하기 위해, 각 전구체의 용액을 NaOAc 완충제 (0.1 M, 500 μL, pH 4.2) 중의 GaCl3 (5 eq.)와 함께 80 ℃에서 15 분 동안 배양하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 분취용 또는 반-분취용 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하고, 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고, 풀링하고, 동결건조시켰다. Ga-HTK03041의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 9.3 분이었다. 수율은 89%였다. ESI-MS: Ga-HTK03041 C53H72N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1159.4; 실측치 [M+H]+ 1159.4. Ga-HTK03161의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.3 분이었다. 수율은 37.4 %였다. ESI-MS: Ga-HTK03161 C52H69N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1145.4196; 실측치 [M+H]+ 1146.1355. Ga-HTK03169의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 25% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 14.1 분이었다. 수율은 55.0 %였다. ESI-MS: Ga-HTK03169 C50H70N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1122.4275; 실측치 [M+H]+ 1122.3041. Ga-HTK03177의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 32% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 7.8 분이었다. 수율은55.9 %였다. ESI-MS: Ga-HTK03177 C53H70N9O16SGa에 대한 계산치 [M+H]+ 1190.3995; 실측치 [M+H]+ 1190.3061. Ga-HTK03187의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.3 분이었다. 수율은 52.8%였다. ESI-MS: Ga-HTK03187 C53H70N9O17Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1174.4224; 실측치 [M+H]+ 1174.3425. Ga-HTK03189A의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 30% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.0 분이었다. 수율은 52.6 %였다. ESI-MS: Ga-HTK03189A C55H74N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1186.4588; 실측치 [M+H]+ 1186.4164. Ga-HTK03189B의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 30% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.9 분이었다. 수율은 42.1 %였다. ESI-MS: Ga-HTK03189B C55H74N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1186.4588; 실측치 [M+H]+ 1186.3279. Ga-HTK04033의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.3 분이었다. 수율은 59.5 %였다. ESI-MS: Ga-HTK04033 C53H70N9O16FGa에 대한 계산치 [M+H]+ 1177.4259; 실측치 [M+H]+ 1178.4800. Ga-HTK04036의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.1 분이었다. 수율은 61.3 %였다. ESI-MS: Ga-HTK04036 C55H69N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1181.4196; 실측치 [M+H]+ 1181.4720. Ga-HTK04037의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 15.6 분이었다. 수율은 54.2%였다. ESI-MS: Ga-HTK04037 C55H69N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1181.4196; 실측치 [M+H]+ 1180.5278. Ga-HTK04040의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 30% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 10.2 분이었다. 수율은 46.5%였다. ESI-MS: Ga-HTK04040 C53H70N9O16FGa에 대한 계산치 [M+H]+ 1177.4259; 실측치 [M+H]+ 1176.7043. Ga-HTK04041의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 14.4 분이었다. 수율은 55.2%였다. ESI-MS: Ga-HTK04041 C53H65N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1153.3883; 실측치 [M+H]+ 1153.5379. Ga-HTK04053의 경우, 반-분취용 HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 25% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 12.4 분이었다. 수율은 74.7%였다. ESI-MS: Ga-HTK04053 C46H68N9O16Ga에 대한 계산치 [M+H]+ 1199.3163; 실측치 [M+H]+ 1199.5712.
Ga-68 표지된 화합물의 합성
[68Ga]GaCl3를 총 4 mL의 0.1 M HCl을 사용하여 iThemba Labs 생성기로부터 용출시켰다. 용출된 [68Ga]GaCl3 용액을 2 mL의 진한 HCl에 첨가하였다. 이 방사성 혼합물을 DGA 수지 컬럼에 첨가한 다음 3 mL의 5 M HCl로 세척하였다. 그런 다음 컬럼을 공기로 건조시키고 [68Ga]GaCl3 (0.10 - 0.50 GBq)를 0.5 mL의 물과 함께 0.7 mL HEPES 완충제 (2 M, pH 5.3) 중의 비표지된 전구체 (25 μg) 용액을 함유하는 바이알로 용출시켰다. 반응 혼합물을 전력 설정 2에서 1 분 동안 마이크로파 오븐 (Danby; DMW7700WDB) 에서 가열하였다. 혼합물을 반-분취용 HPLC 컬럼으로 정제하고 비표지된 표준 물질의 동시 주사과 함께 분석용 HPLC 컬럼을 통해 품질 관리를 수행하였다. 방사화학적 수율 (감쇠-교정)은 >50%이고 방사화학적 순도는 >95%였다.
Lu-복합된 표준 물질의 합성
HTK03149, HTK03153, HTK03170, HTK04028, HTK04048, 및 HTK04050의 비방사성 Lu-복합된 표준 물질을 제조하기 위해, 전구체 용액을 NaOAc 완충제 (0.1 M, 500 μL, pH 4.2) 중의 LuCl3 (5 eq.)와 함께 90 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 반-분취용 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하고, 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고, 풀링하고, 동결건조시켰다. Lu-HTK03149의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 29% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.4 분이었다. Lu-HTK03149의 수율은 91.3 %였다. ESI-MS: Lu-HTK03149 C54H74N9O16Lu에 대한 계산치 [M+H]+ 1173.4509; 실측치 [M+H]+ 1173.5450. Lu-HTK03153의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 39% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.1 분이었다. Lu-HTK03153의 수율은 62.5 %였다. ESI-MS: Lu-HTK03153 C72H96N12O19ClLu에 대한 계산치 [M+H]+ 1643.6089; 실측치 [M+H]+ 1643.9000. Lu-HTK03170의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 34% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 15.4 분이었다. Lu-HTK03170의 수율은 94.7 %였다. ESI-MS: Lu-HTK03170 C73H99N12O20Lu에 대한 계산치 [M+H]+ 1639.6585; 실측치 [M+H]+ 1639.6933. Lu-HTK04028의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 11.5 분이었다. Lu-HTK04028의 수율은 29.4 %였다. ESI-MS: Lu-HTK04028 C72H97N12O21Lu에 대한 계산치 [M+H]+ 1641.6377; 실측치 [M+H]+ 1641.7775. Lu-HTK04048의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.9 분이었다. Lu-HTK04048의 수율은 70.2 %였다. ESI-MS: Lu-HTK04048 C72H97N12O20SLu에 대한 계산치 [M+H]+ 1657.6149; 실측치 [M+H]+ 1657.8672. Lu-HTK04050의 경우, HPLC 조건은 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 35% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 13.2 분이었다. Lu-HTK04050의 수율은 44.9 %였다. ESI-MS: Lu-HTK04050 C72H96N12O20FLu에 대한 계산치 [M+H]+ 1643.6334; 실측치 [M+H]+ 1644.7152.
Lu-177 표지된 화합물의 합성
[177Lu]LuCl3를 ITM Isotopen Technologien Munchen AG에서 구입하였다. 0.04 M HCl (10-100 μL) 중의 [177Lu]LuCl3 (100-1000 MBq)를 0.5 mL의 NaOAc 완충제 (0.1 M, pH 4.5) 중의 비표지된 전구체 (25 μg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 15 분 동안 배양하였다. 혼합물을 반-분취 HPLC 컬럼으로 정제하고 비표지된 표준 물질의 동시 주사과 함께 분석용 HPLC 컬럼을 통해 품질 관리를 수행하였다. 방사화학적 수율 (감쇠-교정)은 >50%이고 방사화학적 순도는 >95%였다.
HTK03162 및 HTK04055의 합성
HTK03162 및 HTK04055의 합성을 위한 디-아지드-함유 중간체 HTK03156 및 HTK04039를 각각 고체상 방법으로 합성하였다. 코어 구조의 제조를 위한 합성 절차는 HTK03149 (HTK03156 경우) 및 HTK03187 (HTK04039 경우)의 합성과 동일하였다. Fmoc-트라넥사민산을 커플링한 후, Fmoc-Lys(Fmoc)-OH를 첨가하여 신장을 계속하였다. Fmoc-보호된 아미노산 (4 당량), HATU (4 당량) 및 DIEA (7 당량)을 사용하여 DMF에서 커플링을 수행하였다. Fmoc-보호된 기를 제거한 후, 이어서 Fmoc-Aad(OtBu)-OH를 Lys의 곁-사슬 및 N-말단 모두에 커플링시켰다. Fmoc-보호된 아미노산 (5 당량), HATU (5 당량및 DIEA (9 당량)를 사용하여 DMF에서 커플링을 수행하였다. 2-아지도아세트산 (5 당량)을 DIEA (5 당량) 및 N-하이드록시숙신이미드 (6 당량)로 N-말단에 커플링하여 디-아지드-함유 중간체를 수득하였다. 끝으로, 실온에서 2 시간 동안 95/5 TFA/TIS로 처리하여 펩타이드를 탈보호화함과 동시에 수지로부터 절단하였다. 여과 후, TFA 용액에 차가운 디에틸 에테르를 첨가하여 펩타이드를 침전시켰다. 펩타이드 조산물을 분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 펩타이드를 함유하는 용출액을 수집하고, 풀링하고, 동결건조시켰다. HTK03156의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 34% 아세토니트릴 이었다. 체류 시간은 4.8 분이었고, 전구체의 수율은 39%였다. ESI-MS: 계산치 [M+H]+ C60H82N15O18 1300.5962; 실측치 [M+H]+ 1300.6369. HTK04039의 경우, 분취용 HPLC 조건은 30 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 31% 아세토니트릴이었다. 체류 시간은 8.0 분이었고, 전구체의 수율은 5.8 %였다. ESI-MS: 계산치 [M+H]+ C59H79N15O19 1302.5755; 실측치 [M+H]+ 1302.6022.
HTK03162를 합성하기 위해, 디-아지드-함유 중간체 HTK03156 (7.4 mg, 5.7 μmol), N-프로파길-N,N-디메틸 암모니오메틸-트리플루오로보레이트 (4.7 mg, 28.5 μmol, 5eq)를 300 μL 악토니트릴에 용해시킨 다음, 1M K2CO3를 사용해 용액을 염기 조건 (pH ~8)으로 조정하였다. 그런 다음 1 M CuSO4 (28.5 μL, 5eq), 및 1 M 아스코르브산 나트륨 (57 μL, 10eq)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 36% 아세토니트릴 아세토니트릴로 용출된 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 체류 시간은 8.0 분이었고, HTK03162의 수율은 70.7 %였다. ESI-MS: 계산치 [M+H]+ C72H104B2F6N17O18 1630.7836; 실측치 [M+H] + 1630.8000.
HTK04055를 합성하기 위해, 디-아지드-함유 중간체 HTK04039 (2.0 mg, 1.5 μmol), N-프로파길-N,N-디메틸 암모니오메틸-트리플루오로보레이트 (1.24 mg, 7.5 μmol, 5eq)를 300 μL 악토니트릴에 용해시킨 다음, 1M K2CO3을 사용해 용액을 염기 조건 (pH ~8)으로 조정하였다. 그런 다음 1 M CuSO4 (7.5 μL, 5eq), 및 1 M 아스코르브산 나트륨 (15 μL, 10eq)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4.5 mL/분의 유속에서 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 33% 아세토니트릴 아세토니트릴로 용출된 반-분취용 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 체류 시간은 11.6 분이었고, HTK04055의 수율은 55.9 %였다. ESI-MS: 계산치 [M+H]+ C71H101B2F6N17O19 1632.7628; 실측치 [M+H] + 1632.6622.
F-18 표지된 화합물의 합성
캐리어가 첨가되지 않은 [18F]플루오라이드를 H2 18O에 18-MeV 양성자 (Advanced Cyclotron Systems Inc)의 충격을 가한 다음 음이온 교환 수지 컬럼 (염수로 사전 활성화하고 DI 물로 세척)에 트래핑하여 얻었다. 그런 다음 HCl-피리다진 완충제 (pH 2.0)를 사용하여 컬럼에서 [18F]플루오라이드를 용출시켰다. 비표지된 트리플루오로보레이트 전구체 HTK03162 또는 HTK04055 (100 nmol)를 DMF (15 μL)에 현탁하였다. 용출된 [18F]플루오라이드 (30-100 GBq)를 HTK03162 또는 HTK04055의 용액을 함유하는 반으 용기에 첨가하였다. 바이알을 가열 블록에서 20분 동안 80 ℃에서 가열하고 1 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 반-분취용 HPLC 컬럼을 사용하여 정제하고 비표지된 표준 물질의 동시 주사과 함께 분석용 HPLC 컬럼을 통해 품질 관리를 수행하였다. 방사화학적 수율 (감쇠-교정)은 >10%이고 방사화학적 순도는 >95%였다.
세포 배양
LNCaP 세포주를 ATCC로부터 얻었다 (LNCaP 콜론 FGC, CRL-1740). 이것은 인간 전립선 선암종의 왼쪽 쇄골상 림프절의 전이 부위로부터 확립되었다. 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10 % FBS, 페니실린 (100 U/mL) 및 스트렙토마이신 (100 μg/mL)이 보충된 PRMI 1640 배지에서 배양하였다. 이어서 80-90% 밀집도까지 성장한 세포를 멸균 포스페이트-완충된 식염수 (1Х PBS pH 7.4)로 세척하고 트립신 처리하여 수집하였다. 수집된 세포 수를 Hausser Scientific (Horsham, PA) 혈구계로 계수하였다.
PET/CT, SPECT/CT 영상화 및 생체 분포 연구
NODSCID 1L2RγKO 수컷 마우스를 사용하여 영상화 및 생체 분포 실험을 수행하였다. 마우스를 산소 중의 2% 이소플루란의 흡입으로 마취시키고, 왼쪽 어깨 아래에 1Х107 LNCaP 세포를 피하로 이식시켰다. 종양이 성장하여 5-6주 동안 직경이 최대 5-8 mm에 도달하면 마우스를 영상화하거나 생체 분포 연구에 사용하였다.
PET 영상화 실험을 Siemens Inveon 마이크로 PET/CT 스캐너를 사용하여 실행하였다. 각각의 종양을 함유하는 마우스에 마취 하에 (산소 중의 2% 이소플루란) Ga-68 또는 F-18 표지된 트레이서의 6 - 8 MBq를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 마우스를 케이지 내에서 자유롭게 회복시키고 돌아다니게 하였다. 50 분 후, 마우스를 산소 중의 2% 이소플루란 흡입으로 다시 진정시키고 스캐너에 위치시켰다. PET 영상을 재구성하기 위해 분할한 후 국소화 및 감쇠 보정을 위해 먼저 10-분 정적 CT 스캔을 수행하였다. 그런 다음, 10-분 정적 PET 영상화를 수행하여 종양 및 다른 장기에서의 흡수율을 결정하였다.
실험을 MILabs (Utrecht, the Netherlands) U-SPECT-II/CT 스캐너를 사용하여 SPECT/CT 영상화를 수행하였다. 각각의 종양을 함유하는 마우스에 마취 하에 (산소 중의 2% 이소플루란) 177Lu-표지된 표지된 트레이서의 ~ 37 MBq를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 마우스를 케이지 내에서 자유롭게 회복시키고 돌아다니게 하고, 주사 후 1, 4, 24, 72 및 120 시간에 영상화하였다. 각 시점에서, 마우스를 다시 진정시키고 스캐너에 위치시켰다. 해부학적 기준을 위해 60 kV의 전압 설정 및 615 μA의 전류로 5-분 CT 스캔을 먼저 수행한다음 초고해상도 멀티-핀홀 래트-마우스 (1 mm 핀홀 크기) 시준기를 사용하여 목록 모드에서 획득한 60-분 정적 방출 스캔을 수행하였다. 데이터를 3개의 에너지 윈도우에서 20% 윈도우 폭으로 U-SPECT II 소프트웨어를 사용하여 재구성하였다. 광피크 윈도우의 중심은 208 keV였으며, 하부 산란 및 상부 산란 윈도우는 각각 170 및 255 keV를 중심으로 하였다. 재구성 매개변수는 최대-우도 기대값 최대화 (3회 반복), 픽셀-0기반 정렬된 서브세트 최대화 (16개의 서브세트), 및 0.5 mm의 후처리 필터 (Gaussian blurring)를 사용하였다. 영상은 PMOD (PMOD Technologies, Switzerland)에서 주사 시간으로 감쇠 교정된 다음 Inveon Research Workplace (Siemens Medical Solutions USA, Inc.)에서 정성적 시각화를 위해 DICOM로 변환되었다.
생체 분포 연구를 위해, 전술한 바와 같이 마우스에 방사성 트레이서를 주사하였다. 미리 결정된 시점 (68Ga 연구의 경우 1 시간; 177Lu 연구에 경우1, 4, 24, 72, 또는 120 시간)에서, 마우스를 2% 이소플루란 흡입으로 마취시키고, CO2 흡입으로 안락사시켰다. 심장으로부터 즉시 혈액을 채취하고 관심 장기/조직을 수집하였다. 수집된 장기/조직의 중량을 측정하고 Perkin Elmer (Waltham, MA) Wizard2 2480 감마 계수기를 사용하여 계수하였다. 각각의 장기/조직에서의 흡수율을 표준 곡선을 사용하여 주사된 용량에 대하여 표준화하였고, 조직의 그램 당 용량의 퍼센트 (%ID/g)로 표현하였다.
실시예 2에 대한 결과는 이하의 표 7A, 7B, 및 8-13 및 도 7-13에 나타나있다.
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
실시예 1은 화학식 I, II 및 III 화합물에서 Lys-우레이도-Glu PSMA-표적화 모이어티에서 Glu 측쇄를 변형하는 것이 (예를 들어, Glu 측쇄를 연장함으로써) 방사성 표지된 트레이서의 종양-대-배경 대비율을 떨어뜨리지 않고 신장 및 침샘에서 트레이서의 흡수를 상당히 감소시킬 수 있음을 보여준다 (HTK03041와 HTK03149을 비교). 실시예 2의 결과는 Glu 측쇄의 변형이 PSMA-발현성 질환/병태에 대한 영상화 및 치료제를 개선시킨다는 것을 추가로 확인시켜준다. 특히, R2가 메틸렌 (-CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-)인 화학식 I, II 또는 III 화합물 또는 이들의 밀접하게 관련된 유도체 (예를 들어, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, 또는 -CH2-CHF-)에 대한 신장 및 침샘 흡수가 감소하면서 PSMA-발현성 종양의 결합을 유지하는 것이 입증되었음을 주목한다. 대조적으로, 실시예 2의 결과는 R2를 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 또는 이의 유도체로 치환하면 PSMA-발현성 종양 (화합물 HTK03189A 및 HTK03189B 참고)에서 불량한 흡수를 초래하여 PSMA에 대한 결합이 심각하게 약화되는 것을 추가로 입증하였다.
R2가 에틸렌 (-CH2-CH2-)의 유도체인 화학식 I, II 및 III 화합물이 R2가 치환된 에틸렌 또는 다른 에틸렌 유도체인 경우와 같이 PSMA-발현성 종양의 결합을 유지하면서 신장 및 침샘 흡수를 감소시킬 수 있음을 실시예 2에서 추가로 보여준다. 예를 들어, R2가 -CH2-CHF-(HTK04033 및 HTK04040)인 경우, 본 결과는 본 발명의 화합물의 여전히 PSMA에 잘 결합할 수 있고 신장 및 침샘 흡수가 훨씬 더 적을 수 있음을 보여준다. 특히, HTK04040 (S-이성체)는 상대적으로 신장 흡수가 더 높지만 (76%ID/g), 이는 여전히 플루오로 치환기가 없는 HTK03041의 것 (170 %ID/g)보다 훨씬 더 적다. 따라서 이러한 결과는 작은 치환기 (예를 들어, F, CH3, OH)가 PSMA-결합을 파기하지 않는다는 것을 보여준다.
결과는 추가로 알부민 바인더의 접합이 종양 흡수를 더욱 향상시켜 특히 추후 시점에서 종양-대-신장 및 종양-대-침샘 흡수비를 개선한다는 것을 보여준다.
본 발명은 하나 이상의 구현예와 관련하여 설명되었다. 그러나, 이하의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당해 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 실시예에 기재된 바람직한 발명에 의해 제한되어서는 안되며, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 한다.
2020년 4월 7일자로 출원된 미국 가출원 번호 제63/006,643호 및 2019년 6월 21자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/865,088호의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 정의 간의 불일치가 있을 수 있는 한, 상기 단락에서 본원의 정의가 우선시되어야 한다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 II를 갖거나 하기 화학식 II의 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00490
    (II),
    상기 식에서:
    R0는 O 또는 S이고;
    R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00491
    이고;
    R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00492
    이고;
    R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00493
    이고;
    R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고;
    R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐, 또는 알키닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐, 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    , -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH이고;
    R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
    Xaa1는 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 각각의 R9는 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
    선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
    R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계 중 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 및 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
    할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    , 또는
    Figure pct00507
    로부터 선택되고;
    R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    , 또는
    Figure pct00510
    이고;
    R28는 알부민 바인더이고;
    Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
    각각의 RX는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 실리콘-플루오린-수용체 모이어티를 함유하는 보결 분자단; 또는 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 설포닐플루오라이드, 또는 이들의 조합을 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R0는 O인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, OPO3H2, OSO3H이고; R2a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2이고; 그리고 R3a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 -CO2H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2-, -CHOH-, -CHF-, -CH2CHOH-, -CH2CHF-, -CH2CHOHCH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CHOH-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2- 또는 -CH2SCH2-인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)3-인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-S-CH2-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(F)CH2-, 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는: -CH2-; -(CH2)2-; 선형 비환형 C3-C15 알킬레닐; 1-5 개의 탄소가 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체된 선형 비환형 C3-C15 알킬레닐; 또는 1-5개의 아민, 아미드, 옥소, 하이드록실, 티올, 메틸 또는 에틸 기로 임의로 치환된 선형 비환형 포화 C3-C10 알킬레닐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -CH2-; -(CH2)2-; -(CH2)3; -(CH2)4-; -(CH2)5-; -CH2-O-CH2-; 또는 -CH2-S-CH2-인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -CH=CH-, -CH2-C≡C-, 또는 선형 C3-C5 알케닐레닐 또는 알키닐레닐인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R3는 -(CH2)4-인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00511
    , 또는
    Figure pct00512
    인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)C-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, 또는 -C(O)-NH-NH-인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -O-, -S-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00513
    또는
    Figure pct00514
    인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, 또는 -NHC(S)NH-인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(O)NH-인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R9 또는 R5는
    Figure pct00515
    인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R9 또는 R5는
    Figure pct00516
    인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R9은 R24-R25-R26이고, 여기서 R24-R25-R26는 독립적으로: -(CH2)0-3-; 0-3개의 탄소가 N, S 또는 O 헤테로원자로 대체되고 하나 이상의 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕실기로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬렌; 및 0-3개의 탄소가 N, S 또는 O 헤테로원자로 대체되고 하나 이상의 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕실기로 임의로 치환된 C4-C16 아릴렌으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (Xaa1)1-4는 (Xaa1)0-3NHR27C(O)이고, 여기서 R27은
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    , 또는
    Figure pct00519
    인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 -CH2-R23인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R23는 1 또는 2개의 요오도 기로 치환되고 1개의 옥시 기로 임의로 추가 치환된 페닐인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이거나; 또는 R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10은
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    , 또는
    Figure pct00525
    인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    , 또는
    Figure pct00537
    인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R10은
    Figure pct00538
    인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, -(Xaa1)1-4N(R6)R5R4-는
    Figure pct00539
    인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 메틸인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 RX-(Xaa2)0-4-인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R28은
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    , 또는
    Figure pct00542
    이고, 그리고
    R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R7은
    RX-(Xaa2)0-4-,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    , 또는
    Figure pct00545
    이고; 그리고
    R11은 없음,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    , 또는
    Figure pct00554
    인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 제1 RX 기 및 제2 RX 기를 포함하고, 상기 제1 RX 기는 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터이고, 상기 제2 RX 기는 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단인, 화합물.
  40. 화학식 III 또는 화학식 III의 염 또는 용매화물의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-표적화 모이어티를 포함하는 화합물:
    Figure pct00555
    (III),
    상기 식에서:
    R0는 O 또는 S이고;
    R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00556
    이고;
    R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00557
    이고;
    R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00558
    이고;
    R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-이고; 그리고
    R3는 링커이다.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물은 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 방사성할로겐으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된, 링커에 연결된 하나 이상의 방사성표지 기를 추가로 포함하는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 하나 이상의 방사성표지 기는: 방사성 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 및 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단을 포함하는, 화합물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R0는 O인, 화합물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, OPO3H2, OSO3H이고; R2a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2이고; R3a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2인, 화합물.
  45. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 CO2H인, 화합물.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, 또는 -C(O)-NH-C(CH3)2-인, 화합물.
  47. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, 또는 -CH2-S(O)2-C(CH3)2인, 화합물.
  48. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2CH(CH3)CH2-이고, 여기서 R2의 두 번째 탄소는 R-배열을 갖는, 화합물.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐, 또는 알키닐레닐, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐, 또는 헤테로알키닐레닐인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소를 포함하는, 대상체의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현성 조직의 영상화용 화합물.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 방사성 동위원소를 포함하는, 대상체의 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)-발현성 병태 또는 질환 치료용 화합물.
  52. 화학식 IV 또는 화학식 IV의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물:
    Figure pct00559
    (IV),
    상기 식에서:
    R0는 S 또는 O이고;
    R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00560
    이고;
    R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00561
    이고;
    R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00562
    이고;
    R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
    R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
    R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    , -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    , 또는
    Figure pct00578
    이고;
    R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    R6는 수소 또는 메틸 또는 에틸이고;
    Xaa1는 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐;
    적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
    선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;
    R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
    할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    , 또는
    Figure pct00590
    로부터 선택되고;

    R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    , 또는
    Figure pct00593
    이고;
    R28은 알부민 바인더이고;
    Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
    각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이며;
    여기서 R7-(Xaa1)1-4-N(R6)-R5-R4-R3 내의 아미드 링키지의 어느 하나 또는 임의의 조합은 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    , -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, 및 -C(O)-NH-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 조합으로 임의로 대체된다.
  53. 제52항에 있어서, -N(R6)-R5-R4-는
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    또는
    Figure pct00600
    이고, 여기서 X= CH 또는 N, 및 Y = NH, S 또는 O이고, 이들 트리아릴/헤테로아릴 기 중 임의의 것은 할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 하나 이상의 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이의 조합으로 임의로 변형되는, 화합물.
  54. 화학식 V 또는 화학식 V의 염 또는 용매화물을 갖는 화합물:
    Figure pct00601
    (V),
    상기 식에서:
    R0는 S 또는 O이고;
    R1a는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -OPO3H2, -OSO3H, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00602
    이고;
    R1b는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00603
    이고;
    R1c는 -CO2H, -SO2H, -SO3H,-PO2H, -PO3H2, -B(OH)2, 또는
    Figure pct00604
    이고;
    R2는 -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH(OH)CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -(CH2)2CH(OH)-, -(CH2)2CHF-, -(CH2)3-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-O-CH2-, -C(CH3)2-O-CH2-, -CH2-O-CH(CH3)-, -CH2-O-C(CH3)2-, -CH2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -CH(CH3)-S-CH2-, -C(CH3)2-S-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-, -CH2-S-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)-, CH2-, -C(CH3)2-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-CH(CH3)-, -CH2-S(O)-C(CH3)2-, -CH(CH3)-S(O)2-CH2-, -C(CH3)2-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-C(CH3)2-, -CH2-NH-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH-C(CH3)2-, -CH2SeCH2-, -CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)-, -CH2CH(COOH)CH2-, -CH2CH2CH(COOH)-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -HC[CH2]CH-, 또는 -HC[CH2]CHCH2-이고, 여기서 HC[CH2]CH는 사이클로프로필 고리를 나타내고;
    R3는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐 또는 알케닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐 또는 헤테로알케닐레닐이고;
    R4는 -O-, -S-, -Se-, -S(O)-, -S(O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    , -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)NH, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(S)NH, -NHC(S)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)C(O)NH-, -S-S-, -S-CH2-S-, -NH-NH-C(O)-, -C(O)-NH-NH-,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    ,
    Figure pct00614
    ,
    Figure pct00615
    ,
    Figure pct00616
    ,
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    ,
    Figure pct00619
    , 또는
    Figure pct00620
    이고;
    R5는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C30 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐이거나, 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X30 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    R6는 임의로 Xaa1의 알파-질소에 연결되어 각각 아미드 포스포아미데이트/포스폰아미데이트, 또는 설폰아미드 링키지를 제공하는 카르보닐, 포스포릴 또는 설포닐 기이거나; 또는 대안적으로 Xaa1의 알파-질소를 결합하기 위한 -NHC(O)-, -(NH)2-C(O)-, -C(O)-(NH)2-C(O)-, -OC(O)-, -OC(S)-, -NHC(S)-, -NHC(O)C(O)-, -NH-NH-C(O)-이고;
    Xaa1은 화학식 -N(R8)R9C(O)-의 아미노산이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R9은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고;
    적어도 하나의 R9 또는 R5는 -(CH2)0-3CH(R10)(CH2)0-3-이고, 여기서 R10은:
    선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C2-C19 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 1-3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X19 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐;
    R23가 임의로 치환된 C4-C16 방향족 고리 또는 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계이고, 상기 방향족 고리 또는 상기 부분적으로 또는 완전히 방향족 축합 고리계에서 0-3개의 탄소는 N, S 및/또는 O 헤테로원자로 대체되고, 상기 임의의 치환은 OH, NH2, NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 알콕실기로부터 선택되는, -CH2R23이거나; 또는
    할로겐, OMe, SMe, NH2, NO2, CN, OH, 또는 추가 고리내 고리 질소 원자 중 하나, 하나 이상, 또는 이들의 조합으로 임의로 변형된
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    , 또는
    Figure pct00632
    로부터 선택되고;
    R7은 RX-(Xaa2)0-4-,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    , 또는
    Figure pct00635
    ;
    R28은 알부민 바인더이고;
    Xaa2 및 Xaa3는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(R13)R14C(O)-이고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 여기서 각각의 R14은 독립적으로: 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 C1-C20 알킬레닐, 알케닐레닐 또는 알키닐레닐; 또는 선형 또는 분지형, 환형 또는 비환형, 및/또는 방향족 또는 비-방향족 X2-X20 헤테로알킬레닐, 헤테로알케닐레닐 또는 헤테로알키닐레닐이고; 그리고
    각각의 RX는: 금속에 의해 임의로 결합된 방사성 금속 킬레이터; 아릴 또는 헤테로방사성 동위원소로 치환된 아릴; 트리플루오로보레이트를 함유하는 보결 분자단; 또는 실리콘-플루오린-수용체 모이어티, 플루오로포스페이트, 플루오로설페이트, 또는 설포닐플루오라이드를 함유하는 보결 분자단으로부터 독립적으로 선택된 방사성표지 기이다.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R28은
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    , 또는
    Figure pct00638
    이고, 여기서 R12는 I, Br, F, Cl, H, OH, OCH3, NH2, NO2 또는 CH3인, 화합물.
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