ES2914593T3 - Agentes de unión a PSMA y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **(Ver fórmula)** en la que- Z es tetrazol o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo protector; y en la que m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2, -NHN=CHR3, -NHNH-CH2R3; n es 1, 2, 3, 4, o 5; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2, S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; en los que p es 1, 2, o 3, R' es H o alquilo C1-C6, y R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R2 es alquilo C1-C6; y R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes de unión a PSMA y usos de los mismos
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm.61/085.462, presentada el 1 de agosto de 2008y 61/111,791 presentada el 6 de noviembre de 2008. La presente invención se llevó a cabo con el apoyo del Gobierno de los Estados Unidos gracias a las subvenciones NIH U24 92871, NIH R21 CA114111, NIH CA111982 y DOD PC050825. El gobierno tiene ciertos derechos sobre esta invención.
Antecedentes
Campo de la invención
La presente invención se refiere de manera general a compuestos de unión a antígeno de membrana específico de próstata (PSMA, del inglés, prostate specific membrane antigen) marcados con radioisótopo, a precursores químicos de compuestos de unión a PSMA marcados con radioisótopo y a procedimientos de obtención de imágenes mediante el uso de los compuestos marcados con radioisótopo.
Antecedentes
El cáncer de próstata (CaP) es la segunda causa que lleva a la muerte asociada con cáncer en hombres (1). Solo la mitad de los tumores debidos a CaP están clínicamente localizados en el momento del diagnóstico y la mitad de los tumores representan una diseminación extracapsular. La localización de esta diseminación así como la determinación de la carga corporal total del CaP tienen implicaciones importantes para la terapia, en particular, cuando aparecen disponibles nuevas terapias de combinación y focales. También se necesitan de manera crítica agentes dirigidos que pueden proporcionar una lectura sobre la biología del tumor, con la capacidad de predecir qué tumores permanecerán latentes y cuales se volverán agresivos, con metástasis. El estándar clínico actual para localizar un cáncer (que incluye el CaP) está cambiando de las técnicas anatómicas tales como la obtención de imágenes por tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) a procedimientos más relevantes desde un punto de vista fisiológico que emplean la obtención de imágenes moleculares, tales como espectroscopía por RM, tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, del inglés single photon emission computed tomography) la tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés positron emission tomography) (2). Tales procedimientos novedosos que utilizan la obtención de imágenes moleculares pueden proporcionar la lectura biológica necesaria para el entendimiento de la fisiología del tumor, permitiendo un pronóstico más preciso y un control terapéutico. La obtención de imágenes moleculares puede proporcionar un modo no solo de detectar tumores in vivo, sino también de proporcionar información referente a la biología de la lesión, si se usa un agente específico del mecanismo. Por ejemplo, se puede usar [18F]FDHT para estudiar el estado del receptor de andrógeno de tumores (3).
A diferencia de otros muchos cánceres, el CaP es particularmente difícil de detectar mediante el uso de los trazadores existentes de obtención de imágenes moleculares. Existen varios motivos para esto, incluyendo el crecimiento relativamente lento y la tasa metabólica del CaP en comparación con otras neoplasias, así como el pequeño tamaño del órgano y su proximidad a la vejiga urinaria, en la que finalmente se excretan la mayoría de los radiofármacos.
Debido al metabolismo relativamente bajo del CaP, la PET con [18F]fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) ha resultado ser ineficaz para la obtención de imágenes de diagnóstico para esta enfermedad. Están apareciendo otros radiofármacos experimentales prometedores para la obtención de imágenes del CaP, que incluyen los de la serie de colina (4)(5)(6), acetatos radiomarcados (7), ácido anti-1-amino-3-[18F]fluoroci-clobutil-1-carboxílico (anti[18F]F-FACBC) (8)(9), 1-(2-desoxi-2-[18F]fluoro-L-arabinofuranosil)-5-metiluracil ([18F]FMAU) (10) y [18F]fluorodihidrotestosterona ([18F]f DHt ) (3). Cada uno tiene sus ventajas y sus inconvenientes, sin que exista un único agente ideal, es decir, fácil de sintetizar, poco metabolismo y que demuestre la capacidad de captación específica del tumor, en todos los fenotipos del CaP.
Sobreexpresada en la mayoría de la neovasculatura tumoral sólida (11) así como en el cáncer de próstata, el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) se está convirtiendo en una diana para la obtención de imágenes de cáncer y la terapia (12)(13). Los agentes basados en PSMA pueden documentar la presencia de este marcador, que se reconoce cada vez más como un importante pronóstico determinado en CaP (14). También es la diana para una variedad de nuevas terapias de CaP (15). ProstaScint™ es un anticuerpo monoclonal marcado con 111In frente a PSMA que está disponible clínicamente para la obtención de imágenes de CaP. ProstaScint™ y las variedades radiomarcadas de este anticuerpo suponen largos tiempos en circulación y una diana pobre frente al contraste con tejidos que no son diana, lo que limita la utilidad de estos agentes (16)(17)(18).
El documento WO 2008/058192 A2 desvela heterodímeros de ácido glutámico que tienen propiedades de diagnóstico y terapéuticas tales como el tratamiento y el manejo del cáncer de próstata y otras enfermedades relacionadas con la inhibición de la NAALADasa, en los que se pueden incorporar radiomarcadores.
Chen Y. y otros (Radiohalogenated Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Based Ureas as Imaging Agents for Prostate Cancer, J. Med. Chem. 2008, vol. 51, 7933 - 7943) desvela el desarrollo de nuevos agentes de obtención de imágenes para PSMA mediante la utilización de Lys-C(O)-Glu para permitir la incorporación de radiomarcadores para tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET).
Maresca K. P. y otros (A Series of Halogenated Heterodimeric Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) as Radiolabeled Probes for Targeting Prostate Cancer, J. Med. Chem. 2009, vol. 52, 347 - 357) desvelan el diseño y la síntesis de una serie de inhibidores heterodiméricos de glutamato - urea de PSMA.
El documento WO 2008/121949 A1 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas sigilosas específicas para el tratamiento del cáncer.
SUMARIO
La invención se define en las reivindicaciones. La presente invención satisface la necesidad a largo plazo e insatisfecha de nuevos compuestos específicos de tejidos para la obtención de imágenes de cáncer de próstata y angiogénesis.
La presente invención, en particular, proporciona agentes de obtención de imágenes que difieren de la técnica anterior en modificaciones que no eran conocidas o sugeridas previamente. Además, la invención proporciona agentes de obtención de imágenes que ofrecen mejor contraste entre los tejidos diana y los tejidos que no son diana.
La invención se refiere a compuestos que tienen la estructura (I) que se muestra a continuación.
Figure imgf000003_0001
en la que Z es tetrazol o CO2Q; cada Q se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo protector.
En la Fórmula I, m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6, R es un anilo de piridina con la estructura
Figure imgf000003_0002
en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2 , N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2 , -NHN=CHR3, -NH-NH-CH2R3 ; n es 1, 2, 3, 4, o 5; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2 , S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; en los que p es 1, 2, o 3, R' es H o alquilo C1-C6 , y R8 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R2 es alquilo C1-C6 ; y R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina.
En algunas realizaciones de la divulgación de Fórmula I, (no de acuerdo con la invención) m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2, S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; en los que p es 1, 2, o 3, R' es H o alquilo
C1-C6 , y R8 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R es
Figure imgf000003_0003
en la que X' se selecciona entre el grupo que consiste en NHNH2 , -NHN=CHR3 y -NHNH-CH2R3 ; en los que R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina, NO2, NH2, N+(R2)a, Sn(R2)a, Si(R2)3 , Hg(R2) o B(OH)2; y n es 1,2, 3, 4, o 5.
En otras realizaciones de la divulgación de Fórmula I, (no de acuerdo con la invención) m es 4, Y es NR', y R es
Figure imgf000004_0001
en la que G es O, NR' o un enlace covalente; R' es H o alquilo C1-C6 ; p es 1, 2, 3, o 4, y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2, N=CHR3, NH-CH2R3 , en los que R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2 , NH2 , N+(R2)3 , Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), o B(OH)2.
Algunos compuestos de la presente invención interaccionan con el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). Como resultado, cuando los compuestos comprenden un radioisótopo, pueden ser adecuados como agentes de obtención de imágenes, agentes de diagnóstico, y/o agentes terapéuticos.
En muchos casos, el radioisótopo usado en el compuesto es de vida corta. Por lo tanto, los compuestos marcados con radioisótopos se preparan inmediatamente o poco antes de su uso, o solo en cantidad suficiente para su administración. Por este motivo, la invención también incluye precursores de compuestos marcados con radioisótopos, que pueden convertirse químicamente en los compuestos marcados con radioisótopos de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una superposición de las mejores posiciones para 3 (comparativa), 6 (comparativa) y 8 con el ligando del cristal, es decir, 3 (comparativa) se cocristaliza con PSMA, en la presencia de molécula de agua en el sitio activo de PSMA (DI de PDB: 3D7H). Esferas oscuras (iones de zinc), esfera clara (ion cloruro).
La Figura 2 muestra una superposición de las mejores posiciones (3 (comparativa), 6 (comparativa) y 8) con el ligando del cristal (3) en la ausencia de molécula de agua en el sitio activo de PSMA. Esferas oscuras (iones de zinc), esfera clara (ion cloruro).
La Figura 3 muestra la SPECT-CT de [125I]3 en PSMA tumores LNCaP (4 h postinyección). Nótese la absorción solo en el PSMA tumor PIP. La absorción en los riñones se debe a una amplia medida a la unión específica de [125I]3 a la corteza renal (comparativa).
La Figura 4 muestra la PET de [18I]6 coregistrada a CT en modelos de tumor de CaP (~ 100 min postinyección). Nótese la absorción solo en el PSMA tumor PIP. La absorción en los riñones se debe a una amplia medida a la unión específica de [125I]3 a la corteza renal. Hay una absorción de tumor más intensa y menor en el hígado con este agente que con [125I]3. (comparativa)
La Figura 5 muestra la SPECT-CT de [125I]8 en PSMA tumores LNCaP (4 h postinyección). Nótese la absorción intensa en el tumor. Se obtuvo un resultado similar para PSMA PIP pero no en tumores PSMA-flu (datos no mostrados). Hay menos absorción renal y hepática con este agente que con los análogos halogenobenzoilados, [125I]3 y [18F]6 , respectivamente.
Descripción detallada de realizaciones ejemplares
Las realizaciones de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I, mostrada a continuación:
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en la que Z es tetrazol o CO2Q, y cada Q se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo protector.
En la invención, m es 0, 1,2, 3, 4, 5, o 6, R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en
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en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2 , N+(R2)a, Sn(R2)a, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2 , -NHN=CHR3, -NH-NH-CH2R3 ; n es 1,2, 3, 4, o 5; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2 , S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; p es 1,2, o 3, R' es H o alquilo C1-C6, y R8 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R2 es alquilo C1-C6 ; y R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones de la divulgación, (no de acuerdo con la invención) m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2, S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; p es 1, 2, o 3; R' es H o alquilo C1-C6; R8es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R es
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en la que X' se selecciona entre el grupo que consiste en NHNH2 , -NHN=CHR3, y -NHNH-CH2R3; en los que R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina; NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3 , Hg(R2), o B(OH)2; R2 es alquilo C1-C6 ; n es 1, 2, 3, 4, o 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones más de la divulgación, (no de acuerdo con la invención) m es 4; Y es NR'; y R es
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en la que G es O, NR' o un enlace covalente; R' es H o alquilo C1-C6 ; p es 1, 2, 3, o 4, y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2, N=CHR3, NH-CH2R3 , en los que R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina; NO2, NH2 , N+(R2)3 , Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), o B(OH)2; R2 es alquilo C1-C6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener uno o más centros o planos asimétricos. Los compuestos de la presente invención que tienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas racémicas u ópticamente activas. En la técnica es bien sabido cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas (racematos), por síntesis asimétrica, o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. La resolución de racematos puede completarse, por ejemplo, procedimientos convencionales, tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna de HPLC quiral. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o formas isomérica específica.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener uno o más átomos cargados. Por ejemplo, los compuestos pueden ser zwiteriónicos, pero pueden ser neutros en total. Otras realizaciones pueden tener uno o más grupos cargados, dependiendo del pH y otros factores. En estas realizaciones, el compuesto puede asociarse con un contraión adecuado. Es bien conocido en la técnica cómo preparar sales o contraiones de intercambio. En general, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada (tal como Na, Ca, Mg, o hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, o similares), o al hacer reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado. Tales reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Los contraiones pueden cambiarse, por ejemplo, mediante técnicas de intercambio iónico, tales como cromatografía de intercambio iónico. Se pretenden todos los zwiteriones, sales y contraiones, a menos que se indique específicamente el contraión o sal. En determinadas realizaciones, la sal o contraión puede ser farmacéuticamente aceptable, para su administración a un sujeto. Más tarde se describen sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra que está sustituido con (X)n, donde n es 1, 2, 3, 4, o 5, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos X y cada aparición se selecciona independientemente de la definición de X. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se ha indicado anteriormente, diversos sustituyentes de las diversas fórmulas están "sustituidos" o "pueden estar sustituidos". El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado están reemplazados por un sustituyente, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y de que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (ceto, es decir, =O), entonces están reemplazados 2 hidrógenos en un átomo. La presente invención pretende incluir todos los isótopos (incluyendo radioisótopos) de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Cuando los compuestos están sustituidos, estos pueden estar sustituidos así en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3 o 4 posiciones, con uno o más grupos adecuados, tales como los que se desvelan en el presente documento. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en un grupo "sustituido" incluyen, por ejemplo, halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; amino; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C1-C6 , tal como acilo o similares); carboxamido; grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo, que tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo 1,2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono); grupos alquenilo y alquinilo (incluyendo grupos que tienen uno o más engarces insaturados y de 2 a aproximadamente 8, tal como 2, 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono); grupos alcoxi que tienen uno o más engarces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 8, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; ariloxi, tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellos que tienen uno o más engarces de tioéter y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos que tienen uno o más engarces de sulfinilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, tal como 1,2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos que tienen uno o más engarces de sulfonilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, tal como 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo incluyendo grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 8, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 4, 5, 6 o más carbonos y uno o más anillos, (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, o similares, siendo cada anillo aromático sustituido o sin sustituir); arilalquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, (por ejemplo, bencilo); arilalcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo (por ejemplo, O-bencilo); o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados con de 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S, (por ejemplo, coumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo). Tales grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino.
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático saturado ramificados, de cadena lineal y cíclicos. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, y sec-pentilo. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo son grupos alquilo C1-C6 o grupos alquilo C1-C4. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, propilo, butilo, y 3-pentilo. La expresión "alquilo C1-C6" como se usa en el presente documento significa hidrocarburos C1-C6 de cadena lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo. Los ejemplos de sustituyentes de alquilo C1-C6 incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluyendo n-propilo (n-Pr, nPr), /so-propilo (i-Pr, iPr), y ciclopropilo (c-Pr, cPr)), butilo (incluyendo n-butilo (n-Bu, nBu), /so-butilo (i-Bu, Bu), sec-butilo (s-Bu, sBu), ferc-butilo (t-Bu, Bu), o ciclobutilo (c-Bu, cBu)), etc. "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillos saturados, tales como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo tendrán típicamente de 3 a aproximadamente 8 miembros de anillo. En el término "(cicloalquil)alquilo", cicloalquilo, y alquilo son como se han definido anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que comprenden uno o más enlaces insaturados carbono-carbono, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo tendrán típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que comprenden uno o más triples enlaces carbono-carbono, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo tendrán típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "haloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático saturado tanto ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, mono-, di-, o tri-fluorometilo, mono-, di­ , o tri-clorometilo, mono-, di-, tri-, tetra-, o pentafluoroetilo, y mono-, di-, tri-, tetra-, o penta-cloroetilo, etc. Los grupos haloalquilo típicos tendrán de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi. Los grupos alcoxi tienen típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "haloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los grupos haloalcoxi tendrán de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "alquiltio" incluye aquellos grupos que tienen uno o más engarces de tioéter y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfinilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos de engarce de sulfóxido (SO) y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilsulfonilo" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos de engarce de sulfonilo (SO2) y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilamino" incluye aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina primaria, secundaria y/o terciaria y típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo; y "contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.
Como se usa en la presente memoria, "grupo carbocíclico" pretende indicar cualquier grupo estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Además de los ilustrados en cualquier otra parte en el presente documento, los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, y tetrahidronaftilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" incluye grupos que contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros de anillo. Los ejemplo de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, y naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo.
Como se usa en la presente memoria, "grupo heterocíclico" pretende incluir grupos saturados, parcialmente insaturados o insaturados (aromáticos) que tienen de 1 a 3 anillos (posiblemente condensados) con de 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo, un anillo conteniendo al menos un átomo seleccionado entre N, O o S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El término o "heterocicloalquilo" se usa para referirse a grupos heterocíclicos saturados.
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado.
Como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" pretende incluir cualquier sistema de anillos estable monocíclico de 5 a 7 miembros o aromático heterocíclico bicíclico de 10 a 14 miembros que comprende átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. En realizaciones ejemplares, el número total de átomo de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 2, y típicamente no es mayor que 1.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan, aquellos ilustrados en cualquier otra parte en el presente documento e incluyen adicionalmente acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6HA, 5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, e imidazolilo.
En los compuestos de la invención, Z es tetrazol o CO2Q. Cuando Z es tetrazol, el anillo tetrazol está unido a través del átomo de carbono, como se muestra más adelante.
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En determinadas realizaciones, Q es un grupo protector. Como se usa en el presente documento, un "grupo protector" es un sustituyente químico que puede retirarse mediante reactivos fácilmente disponibles que no atacan el grupo funcional regenerado u otros grupos funcionales en la molécula. Pueden encontrarse grupos protectores adecuados, por ejemplo en Wutz y col. ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición", Wiley-Interscience, 2007). Grupos protectores para la protección del grupo carboxilo, según lo descrito por Wutz et al. (páginas 533 a 643), se utilizan en ciertas realizaciones. En algunas realizaciones, el grupo protector puede retirarse por tratamiento con ácido. Los ejemplos específicos de grupos protectores incluyen, pero sin limitación, bencilo, p-metoxibencilo (PMB), butilo terciario (‘Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), y trifenilmetilo (tritilo, Tr).
En algunas realizaciones, R8 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. En determinadas realizaciones, R8 describe la cadena lateral de un a-aminoácido natural o sintético. Los ejemplos específicos de R8 incluyen hidrógeno, metilo (CH3), isopropilo (CH(CH3)2), 2,2-dimetiletilo (CH2CH(CH3)2), 2-metilpropilo (CH(CH3)CH2CH3), fenilo, 4-hidroxifenilo, hidroximetilo (CH2OH), carboximetilo (CH2CO2H), tiometilo (CH2SH), imidazolilmetilo, indolilmetilo, etc.
Determinadas realizaciones incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que Z es CO2Q. En otras realizaciones, Q es hidrógeno. En algunas realizaciones específicas, Z es CO2Q y Q es hidrógeno.
Determinadas realizaciones incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la que m es 1, 2, 3, o 4.
Otras realizaciones incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la que m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en
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en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2 , N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2 , -NHN=CHR3, -NH-NH-CH2R3. En determinadas realizaciones, n es 1. Cada Q se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo protector; Z es tetrazol o CO2Q; Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2, S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; en los que p es 1, 2, o 3, R' es H o alquilo C1-C6, y R8 es alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R2 es alquilo C1-C6 ; y R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina.
Otras realizaciones incluyen compuestos que tienen la estructura
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en la que m no es 0. R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en
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en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3 , Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2 , -NHN=CHR3, o -NHNH-CH2R3 R2 es C 1-C6 alquilo, y R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. En determinadas realizaciones, n es 1. Otras realizaciones específicas incluyen compuestos donde X es flúor, yodo, o un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. Las realizaciones específicas incluyen compuestos que tienen la estructura mostrada anteriormente, donde Z es CO2Q, Q es hidrógeno, y m es 4.
Se pueden preparar compuestos de acuerdo con esta realización, por ejemplo, a partir de Lis-C(O)-Glu precursora protegida con p-metoxibencilo (PMB) de acuerdo con el Esquema 1 que se muestra a continuación
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en la que m no es 0. R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en
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en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2, NH2 , N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2, -NHNH2 , -NHN=CHR3, -NH-NH-CH2R3. R2 es C 1-Ca alquilo, y R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. En determinadas realizaciones, n es 1. Otras realizaciones específicas incluyen compuestos donde X es flúor, yodo, o un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. Las realizaciones específicas incluyen compuestos que tienen la estructura mostrada anteriormente, donde Z es CO2Q, Q es hidrógeno, y m es 1,2, o 3.
Otras realizaciones de la divulgación (no de acuerdo con la invención) incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la que R es la siguiente estructura
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en la que X' se selecciona entre el grupo que consiste en -NHNH2 , -NHN=CHR3, -NHNH-CH2R3. En tales realizaciones de la divulgación, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina; NO2, NH2, N+(R2)3 , Sn(R2)3, Si(R2)3 , Hg(R2), B(OH)2. R2 es alquilo C1-C6; y R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina; NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), o B(OH)2. En determinadas realizaciones, R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. Las realizaciones específicas de la divulgación incluyen compuestos en las que n es 1.
Los compuestos de acuerdo con esta realización de la divulgación pueden prepararse, por ejemplo, a partir de precursores de fenilo sustituido con hidrazina, seguido de derivatización con un reactivo de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), y B(OH)2 como se ilustra en el Esquema 2 siguiente.
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a. Succinimidilo 4-[2-(tert-butoxicarbonilo)hidrazino benzoato, trietilamina, DMF, CH2Ch;
b. TFA, CH2Cl2 ; c. 4-fluorobenzaldehído, 50 mM KH2PO4 , CH3CN; d. 4-[18F]fluorobenzaldehído, 50 mM KH2PO4.
Otras realizaciones de la divulgación (no de acuerdo con la invención) incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la que m es 4, Y es NR', y R es
en la que G es O, NR' o un enlace covalente, R' es H o alquilo C1-C6 , y p es 1, 2, 3, o 4. R7 puede seleccionarse entre NH2 , N=CHR3, y NH-CH2R3, en los que R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2 , NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3 , Si(R2)3 , Hg(R2), o B(OH)2 , donde R2 es alquilo C1-C6. En determinadas realizaciones, R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina. En determinadas realizaciones de la divulgación, G es O o NR'.
Los compuestos de acuerdo con esta realización de la divulgación se pueden preparar, por ejemplo, por acilación de Lys-C(O)-Glu protegida con PMB con un agente de acilación que porta una amina libre o protegida, seguido de desprotección de la amina, si es necesario, y derivatización con un reactivo de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina, NO2 , NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3 , Si(R2)3, Hg(R2), o B(OH)2 , como se ilustra mediante el Esquema 3 mostrado a continuación.
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a. Éster hidroxisuccinimidílico de N-terc-butiloxicarbonilo-O-(carboximetil), trietilamina, CH2Ch; b. TFA, anisol; c. pfluorobenzaldehído, trietilamina, metanol; d. p-[18F]fluorobenzaldehído, trietilamina, metanol.
Otras realizaciones de la invención incluyen compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de la invención descrita en la presente memoria, que comprenden un radioisótopo. Los radioisótopos ejemplares específicos incluyen 18F, 123I, 124I, 125I, 126I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 80mBr, 82Br, 83Br y 211At. Los compuestos que contiene radioisótopo de cualquier realización de la presente invención pueden prepararse con un radiomarcador suficiente para usarse en aplicaciones de formación de imágenes. En otras palabras, los compuestos pueden prepararse con concentraciones de radioisótopo superiores a la abundancia natural, cuando un radioisótopo particular aparece de forma natural.
Los ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con las realizaciones previas de la invención incluyen las estructuras que se muestran a continuación
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(comparativa) (comparativa)
Otras realizaciones incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en las realizaciones previas.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular diversos compuestos radiomarcados, se pueden usar para diagnóstico, formación de imágenes, o fines terapéuticos. Por ejemplo, algunos compuestos, por ejemplo los marcados con 125I y 123I, se diseñan para formación me imágenes SPECT, mientras que algunos compuestos, por ejemplo los marcados con 18F y 124I, se diseñan para formación de imágenes PET, y algunos compuestos marcados radioisotópicamente pueden usarse de un modo terapéutico. En general, la adecuabilidad de un radioisótopo particular para un fin particular es bien comprendida en la técnica. Otras realizaciones ejemplares son compuestos usados como precursores para compuestos radiomarcados, en los que un sustituyente puede intercambiarse directamente por un radioisótopo en una o más etapas. A menos que se describa lo contrario, los términos "convertido", "derivatizado", "intercambiado", o "reaccionado" están destinados a abarcar una o más etapas. Los ejemplos de sustituyentes que pueden intercambiarse por radioisótopos incluyen halógenos, NO2 , N+(R2)3 , Sn(R2)3 , Si(R2)3, Hg(R2), y B(Oh )2. Otros compuestos son precursores que pueden hacerse reaccionar químicamente con un reactivo marcado radioisotópicamente para producir un compuestos marcado radioisotópicamente estable. Los compuestos que portan sustituyentes tales como halógeno, -NH2 , NHNH2 , Sn(R2)3 , y B(OH)2 , por ejemplo, se pueden convertir en compuestos marcados radioisotópicamente por medio de reacciones químicas conocidas para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las ureas asimétricas usadas como precursores pueden producirse mediante el esquema general que se muestra a continuación, donde R es la cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, que porta un grupo que puede derivatizarse adicionalmente. Los ejemplos específicos de aminoácidos incluyen lisina, cisteína, homocisteína, serina, treonina, tirosina, fenilalanina y fenilalanina sustituida. La fenilalanina sustituida tiene la estructura de fenilalanina donde la cadena lateral de fenilo está sustituida con, por ejemplo, nitro, amino o halógeno.
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Los precursores protegidos de urea Cis-C(O)-Glu, y Lis-C(O)-Glu (mostrado más adelante), en la que Q es pmetoxibencilo (PMB) se usan para sintetizar compuestos ejemplares. La preparación de Cys-C(O)-Glu precursora se describe, por ejemplo, por Kozikowski y col. (29), mientras que la preparación de Lys-C(O)-Glu se describe, por ejemplo, por Banerjee y otros. (19).
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, por reacción de un precursor de urea protegida con un reactivo sustituido con un radioisótopo u otro sustituyente que se puede convertir o derivatizar en un compuesto que contiene radioisótopo. Un precursor de urea protegida, tal como los descritos anteriormente, se puede hacer reaccionar, por ejemplo, con un benzoato activado (comparativo) o carboxilato de piridina. La síntesis de precursores que portan radioisótopo de halobenzoato y de carboxilato piridina se ha descrito (20)(21)(22)(23)(25)(37X 38).
Se pueden preparar precursores de 18F de carboxilato de piridina, tales como carboxilatos de piridina activados con nhidroxisuccinimida, por ejemplo, mediante el esquema que se muestra más adelante.
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Otros precursores de piridina de 18F se pueden preparar por medio de los procedimientos descritos por Olberg y otros. (J. Labeled Compd. Radiopharm, vol. 52:Suplemento 1, p. S160, 2009), mostrado más adelante.
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Un precursor de carboxilato de piridina de 18F se puede usar para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, de acuerdo con el esquema que se muestra más adelante.
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De forma análoga, se puede preparar un precursor, que después se puede convertir en un compuesto sustituido con 18F. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de acuerdo con el esquema de más adelante.
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Se pueden producir otros compuestos a partir de un precursor protegido adecuado, tal como los descritos anteriormente, por reacción con sustituyentes de radioisótopo que portan compuestos de bromometil piridina, o sustituyentes que pueden convertirse en radioisótopos o derivatizarse con compuestos que contienen radioisótopos. Por ejemplo, el esquema siguiente muestra la preparación de un compuesto ejemplar a partir de Cys-C(O)-Glu precursora protegida con PMB.
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Los compuestos de bromometil piridina, tales como bromometil piridina sustituida con 18F, NO2 o N(CH3)3+, adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el esquema que se muestra más adelante.
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Otros compuestos se pueden preparar, por ejemplo, a partir de precursores de piridina sustituida con hidrazina (-NHNH2), seguido de derivatización con un reactivo de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina, NO2 , NH2, N+(R2)3 , Sn(R2)3, Si(R2)3 , Hg(R2), y B(OH)2. Por ejemplo, un reactivo de aldehído puede hacerse reaccionar con el sustituyente de hidrazina, como se ilustra en el Esquema 4 que se muestra más adelante. La imina resultante también se puede reducir, por ejemplo, por medio de cianoborohidruro sódico u otro agente de reducción, para producir un compuesto reducido.
Es uema 4
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a. succinimidil 6-(N-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-nicotinato, trietilamina, CH2CI2;
b. TFA, CH2CI2 ; c. 4-fluorobenzaldehído, 50 mM KH2PO4 , CH3CN; d. 4-[18F]fluorobenzaldehído, 50 mM KH2PO4. Otras realizaciones de la divulgación (no de acuerdo con la invención) incluyen compuestos que tienen la fórmula
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en la que R5 es hidrógeno o p-metoxibencilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
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en los que A es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, Sn(R2)3, Si(R2)3 , o HgCl. Realizaciones adicionales de la divulgación incluyen compuestos de acuerdo con la estructura anterior, que comprenden un radioisótopo. Una realización específica de la divulgación incluye el compuesto que tiene la fórmula que se muestra más adelante, también conocida como Lis-C(O)-Glu protegida con PMB.
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en la que PMB es p-metoxibencilo. Otra realización específica de la divulgación incluye el compuesto ácido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico, también conocido como Lis-C(O)-Glu. Otras realizaciones ejemplares de la divulgación incluyen los compuestos que se muestran más adelante.
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Los compuestos que contiene radioisótopo ejemplares de la divulgación incluyen los compuestos que se muestran más adelante.
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Otras realizaciones de las invenciones incluyen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de obtención de imágenes de una o más células, órganos o tejidos que comprenden la exposición de células a o la administración a un individuo de una cantidad eficaz de un compuesto con un marcador isotópico adecuado para la obtención de imágenes. En algunas realizaciones, los uno o más órganos o tejidos incluyen tejido de próstata, tejido del riñón, tejido del cerebro, tejido vascular o tejido tumoral.
En otra realización, los compuestos de la invención para su uso en el procedimiento de obtención de imágenes son adecuados para estudios de obtención de imágenes de inhibidores de PSMA, por ejemplo, por medio del estudio de la unión competitiva de inhibidores no radiomarcados. En otra realización más, los compuestos de la invención para su uso en el procedimiento de obtención de imágenes son adecuados para la obtención de imágenes de cáncer, tumor o neoplasia. En una realización adicional, el cáncer se selecciona del cáncer de ojo u ocular, cáncer rectal, cáncer de colon, cáncer de cuello de útero, cáncer de próstata, cáncer de mama o cáncer de vejiga, cáncer oral, tumores benignos y malignos, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cuerpo uterino, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer renal, cáncer cerebral (por ejemplo, gliomas), cáncer de garganta, melanoma de piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón microcítico, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, tumor de Wilms, neuroblastoma, cáncer de boca/faringe, cáncer esofágico, cáncer de laringe, linfoma, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hemangiomas, y linfangiogénesis.
Los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de obtención de imágenes son adecuados para la obtención de imágenes de cualquier proceso fisiológico o síntoma en el que está implicado el PSMA. Típicamente, los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de obtención de imágenes son adecuados para la identificación de áreas de tejidos o dianas que expresan altas concentraciones de PSMA. Las aplicaciones típicas incluyen la obtención de imágenes de neurotransmisión glutamatérica, neurotransmisión glutamatérica presináptica, tumores malignos o cánceres que expresan PSMA, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata metastatizado), y angiogénesis. Esencialmente, todos los tumores sólidos expresan PSMA en la neovasculatura. De este modo, los compuestos de la invención para su uso en estos procedimientos se pueden usar para obtener imágenes de casi todos los tumores sólidos que incluyen los de pulmón, célula renal, glioblastoma, páncreas, vejiga, sarcoma, melanoma, mama, colon, célula germinal, feocromocitoma, esófago y estómago. Asimismo, de ciertas lesiones benignas y tumores que incluyen el de endometrio, schwannoma y esófago de Barrett se pueden obtener imágenes por medio de compuestos de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de obtención de imágenes de angiogénesis son adecuados para su uso en la obtención de imágenes de una variedad de enfermedades y trastornos en los que tiene lugar la angiogénesis. Los ejemplos ilustrativos, no limitantes incluyen tumores, enfermedad vascular del colágeno, cáncer, accidente cerebrovascular, malformaciones vasculares, retinopatía. Los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de obtención de imágenes de angiogénesis también son adecuados para su uso en el diagnóstico y la observación del desarrollo de tejido normal.
El PSMA se expresa normalmente en células endoteliales de vasos capilares en zonas peritumorales y endotumorales de diversas neoplasias, de forma que los compuestos de la invención y los procedimientos de obtención de imágenes mediante el uso de los mismos son adecuados para la obtención de imágenes de tales neoplasias.
En determinadas realizaciones, el compuesto radiomarcado es estable in vivo.
En determinadas realizaciones, el compuesto radiomarcado se detecta por medio de la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT).
En una realización, la invención proporciona los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento en el que el individuo es un ser humano, una rata, un ratón, un gato, un perro, un caballo, una oveja, una vaca, un mono, un ave, o un anfibio. En otra realización, la célula está in vivo o in vitro. Los sujetos típicos a los que se pueden administrar los compuestos de la invención serán mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, son adecuadas una ampla variedad de sujetos, por ejemplo, ganado tal como vacas, ovejas, cabras, vacas, cerdos y similares; aves de corral tales como pollos, patos, gansos, pavos, y similares; y animales domésticos, particularmente mascotas tales como perros y gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o de investigación, una amplia variedad de mamíferos serán sujetos adecuados, incluyendo roedores (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres), conejos, primates, y cerdos tales como cerdos consagnuíneos y similares. Asimismo, para las aplicaciones in vitro, tales como las aplicaciones de diagnóstico in vitro e investigación, los fluidos corporales y las muestras celulares de los sujetos anteriores serán adecuadas para su uso, tales como mamíferos, particularmente primates tales como el ser humano, sangre, orina o muestras de tejido, o sangre, orina o muestras de tejido de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias.
En determinados procedimientos, los compuestos de la invención para su uso en estos procedimientos se secretan de tejidos de cuerpo rápidamente para prevenir una exposición prolongada a la radiación del compuesto radiomarcado administrado al paciente. Típicamente, los compuestos de la invención se eliminan del cuerpo en menos de aproximadamente 24 horas. Más típicamente, los compuestos de la invención se eliminan del cuerpo en menos de aproximadamente 16 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 90 minutos, o 60 minutos. Los compuestos ejemplares se eliminan entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 120 minutos.
En algunas realizaciones, los compuestos se unen fuertemente a la proteína del PSMA, por ejemplo, por medio de la incorporación de características estructurales que radican en un sitio de unión accesorio. Por ejemplo, en el compuesto 3 (comparativo), el grupo de 4-iodobenzoilo radica en un hueco hidrofóbico accesorio para el sitio de unión de S1 (39).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son estables in vivo de forma que, sustancialmente todos, por ejemplo, más de aproximadamente el 50 %, el 60 %, el 70%, el 80%, o el 90 % del compuesto inyectado no se metaboliza por el cuerpo antes de la excreción. Los sujetos típicos a los que se pueden administrar los compuestos de la invención serán mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, son adecuadas una ampla variedad de sujetos, por ejemplo, ganado tal como vacas, ovejas, cabras, vacas, cerdos y similares; aves de corral tales como pollos, patos, gansos, pavos, y similares; y animales domésticos, particularmente mascotas tales como perros y gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o de investigación, una amplia variedad de mamíferos serán sujetos adecuados, incluyendo roedores (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres), conejos, primates, y cerdos tales como cerdos consagnuíneos y similares. Asimismo, para las aplicaciones in vitro, tales como las aplicaciones de diagnóstico in vitro e investigación, los fluidos corporales y las muestras celulares de los sujetos anteriores serán adecuadas para su uso, tales como mamíferos, particularmente primates tales como el ser humano, sangre, orina o muestras de tejido, o sangre, orina o muestras de tejido de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias.
Otras realizaciones de la invención proporcionan los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de tratamiento de tumores que comprenden la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención que comprende un radioisótopo terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, las células tumorales pueden expresar PSMA, tal como las células de tumor de próstata o las células de tumor de próstata metastatizadas. En otras realizaciones, se puede tratar un tumor direccionando a las células adyacentes o cercanas que expresen PSMA. Por ejemplo, se pueden direccionar células vasculares sometidas a angiogénesis asociada con un tumor. Esencialmente, todos los tumores sólidos expresan PSMA en la neovasculatura. Por lo tanto, los compuestos de la invención para su uso en estos procedimientos se pueden usar para tratar casi todos los tumores sólidos incluyendo de pulmón, célula renal, glioblastoma, páncreas, vejiga, sarcoma, melanoma, mama, colon, célula germinal, feocromocitoma, esófago y estómago. Asimismo, ciertas lesiones benignas y tumores que incluyen el de endometrio, schwannoma y esófago de Barrett se pueden tratar por medio de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de radioisótopos terapéuticamente eficaces incluyen 131I y 211At.
Otras realizaciones proporcionan kits que comprenden un compuesto de acuerdo con la invención. En determinadas realizaciones, el kit proporciona composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica envasada comprenderá los precursores de reacción necesarios para generar el compuesto de la invención tras la combinación con un precursor radiomarcado. Otras composiciones farmacéuticas envasadas proporcionadas por la presente invención comprenden adicionalmente indicios que comprenden al menos uno de: instrucciones para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención a partir de precursores suministrados, instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de células o tejidos que expresan PSMA, o instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece un trastorno relacionado con el estrés, o instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de cáncer de próstata.
En determinadas realizaciones, un kit de acuerdo con la invención contiene desde aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mCi del agente de obtención de imágenes marcado con radionucleido descrito anteriormente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El agente de obtención de imágenes y el vehículo se pueden proporcionar en solución o en forma liofilizada. Cuando el agente de obtención de imágenes y el vehículo del kit están en forma liofilizada, el kit puede contener de manera opcional un medio de reconstitución estéril y fisiológicamente aceptable tal como agua, solución salina, solución salina tamponada, y similares. El kit puede proporcionar un compuesto de la invención en solución o en forma liofilizada, y estos componentes del kit de la invención pueden contener opcionalmente estabilizantes tales como NaCl, silicato, tampones de fosfato, ácido ascórbico, ácido gentísico, y similares. La estabilización adicional de los componentes del kit se puede proporcionar en esta realización, por ejemplo, proporcionando el agente reductor en una forma resistente a la oxidación. La determinación y la optimización de tales estabilizantes y procedimientos de estabilización son bien conocidos a nivel de los expertos en la materia.
En determinadas realizaciones, un kit proporciona un precursor no radiomarcado para combinarse con un reactivo radiomarcado en el sitio. Los ejemplos de reactivos radiactivos incluyen Na[125I], Na[131I], Na[123I], Na[124I], K[18F], Na[76Br], Na[75Br], Na[211At]. Otros reactivos radiomarcados incluyen compuestos de benzoilo radiomarcados, carboxilatos de piridina radiomarcados, compuestos de bromometil piridina radiomarcados, y aldehídos radiomarcados tratados anteriormente.
Los agentes de obtención de imágenes de la invención se pueden usar de acuerdo con los procedimientos de la divulgación por un experto en la técnica. Las imágenes se pueden generar en virtud de diferencias en la distribución espacial de los agentes de obtención de imágenes que se acumulan en un sitio cuando se ponen en contacto con PSMA. La distribución espacial se puede medir usando cualquier medio adecuado para el marcador particular, por ejemplo, una cámara gamma, un aparato de PET, un aparato de SPECT, y similares. El grado de acumulación del agente de obtención de imágenes se puede cuantificar usando procedimientos conocidos para cuantificar emisiones radiactivas. Una estrategia de obtención de imágenes particularmente útil emplea más de un agente de obtención de imágenes para realizar estudios simultáneos.
En general, una cantidad eficaz detectable del agente de obtención de imágenes de la invención se administra a un individuo. De acuerdo con esta invención, "una cantidad eficaz detectable" del agente de obtención de imágenes de la invención se define como una cantidad suficiente para producir una imagen aceptable usando un equipo que está disponible para uso clínico. Una cantidad eficaz detectable del agente de obtención de imágenes de la invención se puede administrar en más de una inyección. La cantidad eficaz detectable del agente de obtención de imágenes de la invención puede variar de acuerdo con factores tales como el grado de susceptibilidad del individuo, la edad, el sexo, y peso del individuo, las respuestas idiosincráticas del individuo, y la dosimetría. Las cantidades eficaces detectables del agente de obtención de imágenes de la invención también pueden variar de acuerdo con el instrumento y los factores relacionados con la película. La optimización de tales factores es bien conocida a nivel del experto en la materia. La cantidad de agente de obtención de imágenes usadas con fines de diagnóstico y la duración del estudio de obtención de imágenes dependerá del radionucleido usado para marcar el agente, de la masa corporal del paciente, de la naturaleza y gravedad de la afección que se está tratando, de la naturaleza de los tratamientos terapéuticos a los que se ha sometido el paciente, y de las respuestas idiosincráticas del paciente. Por último, el médico a cargo del tratamiento decidirá la cantidad de agente de obtención de imágenes a administrar a cada paciente individual y la duración del estudio de mediante obtención de imágenes.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una solución biocompatible, que tiene debidamente en cuenta la esterilidad, p [Eta], isotonicidad, estabilidad y similares y puede incluir cualquiera y todos los disolventes, diluyentes (que incluyen solución salina estéril, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico, inyección de Ringer lactada y otras soluciones de tampón acuosas), medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, y similares. El vehículo farmacéuticamente aceptable también puede contener estabilizantes, conservantes, antioxidantes, u otros aditivos, que son bien conocidos por el experto en la materia, u otros vehículos que se conocen en la materia.
Como se usa en la presente memoria, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica por medio de la creación de sales de ácidos no tóxicos o de bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada (tal como Na, Ca, Mg, o hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, o similares), o al hacer reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado. Tales reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando es posible, se usan medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se puede encontrar un listado de sales adicionales adecuadas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences, de Remington, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985).
La invención y la manera y el procedimiento para fabricarla y usarla se describen en términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la que pertenece, hacer y usar la misma.
Se debe entender que lo anterior describe realizaciones ejemplares de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en ella sin apartarse del alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos que no se deben interpretar como limitantes de ningún modo. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales, que están dentro de la habilidad de la técnica. Tales técnica se ilustran por completo en la bibliografía.
Síntesis
Procedimientos generales. Todos los reactivos y disolventes se adquirieron tanto de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) como de Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). La sal tosilato de Lys-C(O)-Glu protegida con PMB (compuesto 1) se preparó de acuerdo con un procedimiento indicado (19). Se obtuvieron espectros de RMN 1H en un espectrómetro Varian Mercury 400 mHz o un Bruker Avance 400 mHz. Se obtuvieron espectros de masas de IEN en un sistema API 15OEX™ o un Bruker Esquire 3000 plus. Se realizaron espectros de masas de alta resolución (HRMS) en un espectrómetro de masas JEOL JMS-AX505HA en las instalaciones de espectrometría de masas de la Universidad de Notre Dame. Se realizó purificación de HPLC de compuestos de referencia en un sistema Waters 625 LC con un detector UV/Vis de múltiples longitudes de onda Waters 490E (Milford, MA).
Se adquirió [125I]NaI de MP Biomedicals (Costa Mesa, CA). Se produjo [18F]Fluoruro mediante bombardeo de protones de 18 MeV de un objetivo de [18O]H2O de alta presión usando un ciclotrón biomédico General Electric PETtrace (Milwaukee, WI). Se adquirieron cartuchos de extracción en fase sólida (C18 plus, Sep-Pak) de Waters Associates. La radiactividad se midió en un calibrador de dosis Capintec CRC-10R (Ramsey, NJ). La radiactividad específica se calculó como la radiactividad eluyendo en el tiempo de retención de producto durante la purificación de HPLC semipreparativa dividido entre la masa correspondiente al área bajo la curva de la absorción de UV.
EJEMPLO 1 (comparativo)
Bis-(4-metoxi-bencil) éster del ácido 2-{3-[5-(4-yodo-benzoNammo)-1-(4-metoxi-bencNoxicarbonM)-pentM]-ureido}-pentanodioico (2). A una solución de 1 (0,126 g, 0,148 mmol) en C ^ C h (4 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,712 mmol), seguido de 4-yodobenzoato de N-hidroxisuccinimidilo (24) (0,073 g, 0,212 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en un rotavapor. El material en bruto se purificó en una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,127 g (94 %) de 2. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 6H), 6,77-6,86 (m, 7H), 5,37-5,46 (m, 2H), 4,93-5,09 (m, 6H), 4,32-4,40 (m, 2H), 3,76-3,77 (m, 9H), 3,30-3,33 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,49-1,57 (m, 3H), 1,25-1,33 (m, 2H). Masa de IEN calc. para C43H48lN3OnNa [M Na]+ 932,2, encontrado 932,7.
EJEMPLO 2 (comparativo)
Ácido 2-{3-[1-carboxi-5-(4-yodo-benzoilamino)-pentil]-ureido}-pentanodioico (3). Una solución de anisol al 3 % en TFA (15 ml) se añadió a 2 (0,117 g, 0,129 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró en un rotavapor. El material en bruto se purificó por HPLC (Econosil C18, 10 p, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (70/30/0,1), 4 ml/min, 3 eluyendo a 11 min) para proporcionar 0,040 g (57 %) de 3. RMN 1H (400 MHz, D2O:OCDaCN = 1:1 (v/v)) 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,08-4,16 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H), 1,34-1,36 (m, 2H). Masa de IEN calc. para C1gH24IN3OaNa [M Na]+ 572,1, encontrado 572,0. Fa B-HRMS calc. para C19H25IN3O8 [M H]+ 550,0686, encontrado 550,0648.
EJEMPLO 3 (comparativo)
Bis-(4-metoxi-bencil) éster del ácido 2-{3-[1-(4-metoxi-bencNoxicarboml)-5-(4-tributNestanamlbenzoilamino)pentil]-ureido}-pentanodioico (4). A una solución de 1 (0,120 g, 0,148 mmol) en CH2CI2 (6 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,712 mmol), seguido de 4-tributilestanilbenzoato de W-hidroxisuccinimidilo (24) (0,075 g, 0,147 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se condensó en un rotavapor. El material en bruto se purificó en una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,130 g (86 %) de 4. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18­ 7,24 (m, 6H), 6,80-6,85 (m, 6H), 6,47 (m, 1H), 5,44-5,47 (m, 2H), 4,95-5,09 (m, 6H), 4,41-4,45 (m, 2H), 3,76-3,77 (m, 9H), 3,32-3,38 (m, 2H), 2,35-2,37 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,45-1,64 (m, 9H), 1,24-1,30 (m, 8H), 1,01-1,06 (m, 6H), 0,85-0,87 (m, 9H). Masa de IEN calc. para CaaHyaNaOuSnNa [M Na]+ 1096,4, encontrado 1096,7.
EJEMPLO 4 (comparativo)
Bis-(4-metoxi-bencil) éster del ácido 2-{3-[5-(4-fluoro-benzoNammo)-1-(4-metoxi-bencNoxicarboml)-pentM]-ureido}-pentanodioico (5). A una solución de 1 (0,120 g, 0,164 mmol) en C ^ C h (4 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,712 mmol), seguido de 4-fluorobenzoato de N-hidroxisuccinimidilo (22) (0,043 g, 0,181 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en un rotavapor. El material en bruto se purificó mediante una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,120 g (91 %) de 5. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,78 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,01 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 7H), 5,51-5,64 (m, 2H), 4,93-5,09 (m, 6H), 4 ,3 4 -4 , 4 0 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 9H), 3,28-3,34 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,68­ 1,74 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 3H), 1,25-1,33 (m, 2H). Masa de IEN calc. para C4aH48FNaO11Na [M Na]+ 824,3, encontrado 824,7.
EJEMPLO 5 (comparativo)
Ácido 2-{3-[1-carboxi-5-(4-fluoro-benzoilamino)-pentil]-ureido}-pentanodioico (6). Una solución de anisol al 3 % en TFA (15 ml) se añadió a 5 (0,081 g, 0,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se concentró en un rotavapor. El material en bruto se purificó por HPLC (Econosil C18, 10 pm, 250 x 10 mm, ^O /C ^C N /T F A (75/25/0,1), 4 ml/min, con 6 purificado eluyendo a aproximadamente 9 min) para proporcionar 0,035 g (79 %) de 6. RMN 1H (400 MHz, D2O) 87,66-7,69 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 4,12-4,19 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,55-1,69 (m, 3H), 1,39-1,40 (m, 2H). Masa de IEN calc. para ^ ^ F ^ O a N a [M Na]+ 464,1, encontrado 464,4. FAB-HRMS calc. para C - i^ F ^ O s [M H]+ 442,1626, encontrado 442,1646.
Ejemplo 6
Bis-(4-metoxi-bencil) éster del ácido 2-(3-{1-(4-metoxi-bencNoxicarboml)-5-[(5-tributNestanaml-piridm-3-carbonil)-amino]-pentil} -ureido)-pentanodioico (7). A una solución de 1 (0,120 g, 0,148 mmol) en CH2Ch (2 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,712 mmol), seguido de 5-(tri-n-butilestanil)-3-piridincarboxilato de N-hidroxisuccinimidilo (25) (0,075 g, 0,147 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, el material en bruto se purificó en una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,115 g (76 %) de 7. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,85 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 6H), 6,81-6,85 (m, 6H), 6,65 (m, 1H), 5,32­ 5,35 (m, 1H), 5,22-5,25 (m, 1H), 4,96-5,10 (m, 6H), 4,40-4,47 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 9H), 3,34 (m, 2H), 2,35-2,39 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 9H), 1,27-1,36 (m, 8H), 1,02-1,25 (m, 6H), 0,84-0,87 (m, 9H). Masa de IEN calc. para C54Hy5 lN4OnSn [M H]+ 1075,4, encontrado 1075,5.
Ejemplo 7
Ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[(5-yodo-piridin-3-carbonil)-amino]-pentil}-ureido)-pentanodioico (8). A una solución de 7 (0,025 g, 0,023 mmol) en 2 ml de metanol se añadieron 0,020 ml de ácido acético y yoduro sódico (0,017 g, 0,113 mmol), seguido de N-clorosuccinimida (0,025 g, 0,187 mmol). Después de 20 min a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Después, se añadió una solución de TFA en CH2Ch (1:1,2 ml) al residuo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se aisló 8 (0,008 g, 62 %) por medio de HPLC (Econosphere C18 10p, 250 x 10 mm, ^O /C ^C N /T F A (85/15/0,1), 4 ml/min, pico de producto eluyendo en 10 min). RMN 1H (400 MHz, D2O) 89,00-9,15 (m, 3H), 4,18-4,24 (m, 2H), 3,40-3,41 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,12-2,13 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 3H), 1,44 (m, 2H). Masa de IEN calc. para C18H24IN4O8 [M H]+ 551,1, encontrado 551,0. FAB-HRMS calc. para C18H24IN4O8 [M H]+ 551,0639, encontrado 551,0607.
EJEMPLO 8 (comparativo)
Ácido 2-{3-[1-carboxi-5-(4-[125I]yodo-benzoilamino)-pentil]-ureido}-pentanodioico ([125I]3). Se preparó [125I]3 mediante yododesestanilación del precursor de tri-n-butilestanil 4 correspondiente, seguido de desprotección. A una solución de 4 (1 mg, 0,932 pmol) en 0,1 ml de metanol se añadieron 0,001 ml de ácido acético y [125I]NaI, seguido de W-clorosuccinimida (0,25 mg, 0,187 (pmol) en 0,025 ml de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, el disolvente se retiró en una corriente de N2. Después, se añadió una solución de anisol al 3 % en TFA (0,1 ml) al residuo. Después de 5 min a temperatura ambiente, se aisló [125I]3 por medio de HPLC (Econosil C18 10p, 250 x 4,6 mm, H2O/CH8CN/TFA (72/28/0,1), 1 ml/min). Se llevó a cabo la purificación de radio-HpLC de fase inversa de [125I]3 mediante el uso de una bomba Waters 510, un detector UV/Vis de longitud de onda variable Waters 490E a 254 nm y un detector de radiactividad Bioscan Flow Count PMT (Washington, DC). Los rendimientos de esta reacción fueron 65-80 % (tres determinaciones separadas). La radiactividad específica fue siempre > 700 Ci/mmol (25,9 GBq/|jmol).
EJEMPLO 9 (comparativo)
4-[18F]Fluorobenzoato de W-hidroxisuccinimidilo [18F]SFB. Se preparó 4-[18F]yodobenzoato de N-hidroxisuccinimidilo ([18F]SFB) por medio de un procedimiento bibliográfico (23) y se purificó por HPLC (Econosphere C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (75/25/0,1), 5 ml/min, pico de producto eluyendo en 19 min).
Ácido 2-{3-[1-carboxi-5-(4-[18F]fluoro-benzoilamino)-pentil]-ureido}-pentanodioico ([18F]6). En un vial que contenía 2 mg de 1 y 0,002 ml de Et3N se añadió [18F]SFB en CH2Ch. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 20 min, y después el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Después se añadió 0,1 ml de anisol al 3 %/TFA y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 5 min. El producto final ([18F]6) se obtuvo después de purificación de HPLC (Econosphere C18 10j., 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA [80/20/0,1], 4 ml/min). Los rendimiento corregidos por desintegración de [18F]6 fueron 30-35 %, basado en el [18F]fluoruro de partida (tres determinaciones separadas). El tiempo de síntesis medio fue 180 min desde el momento de la adición de [18F]fluoruro. Partiendo de [18F]fluoruro 40 mCi, la radiactividad específica de [18F]6 se encontró que era 250-300 Ci/mmol (9,1 -11,1 GBq/jmol).
Ejemplo 10
Ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[(5-[125I]yodo-piridin-3-carbonil)-amino]-pentil}-ureido)pentanodioico ([125I]8). Se preparó [125I]8 usando yododesestanilación del precursor de tri-n-butilestanilo 7 correspondiente, seguido de desprotección. A una solución de 7 (0,05 mg, 0,047 jm ol) en 0,05 ml de metanol se añadieron 0,002 ml de ácido acético, [125I]NaI, seguido de N-clorosuccinimida (0,1 mg, 0,749 jm ol) en 0,010 ml de metanol. Después de 20 min a temperatura ambiente, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Después, se añadió una solución de anisol al 3 % en TFA (0,1 ml) al residuo. Después de 5 min a temperatura ambiente, se aisló [125I]8 por medio de HPLC (Econosil C18 10j, 250 x 4,6 mm, H2O/CH3CN/TFA [85/15/0,1], 1 ml/min). Se realizó purificación de radio-HPLC de fase inversa de [125I]8 usando una bomba Waters 510, un detector UV/Vis de longitud de onda variable Waters 490E a 354 nm y un detector de radiactividad Bioscan Flow Count PMT (Washington DC). Los rendimientos de esta reacción fueron 59-75 % (tres determinaciones separadas). La radiactividad específica fue > 2.000 Ci/mmol (74,0 GBq/jmol) en cada caso.
EJEMPLO 11 (comparativo)
Síntesis de ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[2-(4-fluoro-bencilidenoammooxi)-acetilammo]-pentil}-ureido)-pentanodioico (9). A una solución del compuesto 1 (0,062 g, 0,073 mmol) en C ^ C h (2 ml) se añadió trietilamina (0,045 ml, 0,320 mmol), seguido de hidroxisuccinimidil éster de N-terc-butiloxicarbonil-O-(carboximetil)hidroxiamina (0,025 g, 0,087 mmol, Bioconjugate Chemistry 1993, 4, 515 a 20). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El material en bruto se purificó mediante una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,055 g (89 %) del compuesto 10. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,98 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,25-7,27 (m, 6H), 6,85-6,88 (m, 6H), 5,56-5,63 (m, 2H), 5,01-5,11 (m, 6H), 4,47-4,53 (m, 1H), 4,27-4,38 (m, 3H), 3,79 (m, 9H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,36-2,41 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 1H), 1,89­ 1,95 (m, 1H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,23-1,61 (m, 14H). Masa de IEN calculada para C43H57N4O14 [M H]+ 853,4, encontrado 853,5.
Una solución de anisol al 3 % en TFA (1 ml) se añadió el compuesto 10 (0,031 g, 0,036 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después se concentró en un rotavapor. El material en bruto se purificó por HPLC (Econosil C18, 10 j , 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (90/10/0,1), 4 ml/min) para proporcionar 0,009 g (49%) del compuesto 11. RMN 1H (400 MHz, D2O) 54,68 (s, 2H), 4,28-4,35 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,78-2,13 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H). Masa de IEN calculada para C14H25N4O9 [M]+ 393,2, encontrado 393,3.
A una solución del compuesto 11 (0,005 g, 0,010 mmol) en metanol (0,3 ml) se añadió trietilamina (0,0075 ml, 0,05 mmol), seguido de 4-fluorobenzaldehído (0,0017 ml, 0,016 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por HPLC (Econosil C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (75/25/0,1) y se obtuvo el compuesto 9 (0,002 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, D2O: CD3CN = 1:1) 58,26 (s, 1H), 7,56-7,80 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,13-4,17 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,28 (m, 1H). Masa de IEN calc. para C21H2/F4OgNa [M Na]+ 521,2, encontrado 521,3. FAB-HRMS calc. para C21H28FN4O9 [M H]+ 499,1840, encontrado 499,1869.
EJEMPLO 12 (comparativo)
Síntesis de ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[2-(4-[18F]fluoro-bencilidenoammooxi)-acetilammol-pentil}-ureido)-pentanodioico ([18F]9). Se sintetizó 4-[18F]fluorobenzaldehído usando un procedimiento bibliográfico (Nuclear Medicine and Biology 19 (1992) 275-281) y se purificó por HPLC (H2O/CH3CN/TFA 70/30/0,1). El eluyente de HPLC de 4-[18F]fluorobenzaldehído se diluyó con H2O, se pasó a través de un C18 Sep Pak, eluyendo con 2 ml de metanol. A una solución del compuesto 11 (1 mg) en metanol (0,05 ml) se añadió [18F]4-fluorobenzaldehído en 2 ml de metanol. Después de agitar 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por HPLC para dar el compuesto
[18F]9. El rendimiento radioquímico (desintegración corregida y basada en [18F]fluoruro de partida, n = 2) fue 6-9 %. La actividad específica del compuesto final se encontró que era 350-1300 mCi/jmol.
EJEMPLO 13 (comparativo)
Síntesis de ácido 2-[3-(1-carboxi-5-{4-[W’-(4-fluoro-bencilideno)-hidrazmo]-benzoilammo}-pentil)-ureido]-pentanodioico (12). A una solución del compuesto 1 (0,030 g, 0,035 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se añadió trietilamina (0,020 ml, 0,142 mmol), seguido de 4-[2-(terc-butoxicarbonil)hidrazino benzoato de succinimidilo (0,020 g, 0,057 mmol, Bioconjugate Chem. 1991, 2, 333-336) en DMF (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El material en bruto se purificó mediante una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (5:95) para proporcionar 0,025 g (78 %) del compuesto 13. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 6H), 6,81-6,85 (m, 6H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 6,15 (s a, 1H), 5,68 (m, 2H), 4,95-5,07 (m, 6H), 4,34-4,45 (m, 2H), 3,74 (m, 9H), 3,25 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,19-1,74 (m, 14H). Masa de IEN calc. para C4sH59N5O13Na [M Na]+ 936,4, encontrado 935,9.
Una solución de TFA/CH2Ch 1:1 (2 ml) se añadió al compuesto 13 (0,025 g, 0,027 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró en un rotavapor. El material en bruto se purificó por HPLC (Econosphere C18 10|j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (92/8/0,1), 4 ml/min) para proporcionar 0,010 g (64%) del compuesto 14. RMN 1H (400 MHz, D2O) 57,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,15-4,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,59-1,74 (m, 3H), 1,45 (m, 2H). Masa de IEN calculada para C19H28N5O8 [M H]+ 454,2, encontrado 453,9.
A una solución del compuesto 14 (0,004 g, 0,009 mmol) en agua (0,030 ml) se añadieron 0,1 ml de KH2PO450 mM, seguido de 4-fluorobenzaldehído (0,0011 g, 0,009 mmol) en 0,05 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 10 min, después se purificó por HPLC (Econosphere C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (65/35/0,1) y se obtuvo el compuesto 12 (0,003 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, D2O:CD3CN = 3:2) 57,82 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,35 (m, 2h ). Masa de IEN calc. para C26H31FN5O8 [M H]+ 560,2, encontrado 560,1.
EJEMPLO 14 (comparativo)
Síntesis de ácido 2-[3-(1-carboxi-5-{4-[W’-(4-[18F]fluoro-bencilideno)-hidrazmo]-benzoilammo} -pentil)-ureido]-pentanodioico (18F]12). Se sintetizó 4-[18F]fluorobenzaldehído usando un procedimiento conocido (Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 677-683). A la solución en DMSO en bruto de 4-[18F]fluorobenzaldehído se añadieron 1-2 mg del compuesto 14, 0,2 ml de KH2PO450 mM. El vial se cerró y se calentó a 90 °C durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC (Ecomosphere C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA [70/30/0,1], 4 ml/min). El rendimiento radioquímico (desintegración corregida y basada en [18F]fluoruro de partida, n = 2 ) fue 30-55%. El compuesto 12 se descompuso tan pronto como se preparó. La actividad específica del compuesto final no se determinó.
Ejemplo 15
Síntesis de ácido 2-{3-[1-carboxi-5-({6-(W’-(4-fluoro-bencilideno)-hidrazmo]-piridm-3-carboml}-ammo)-pentM]-ureido}-pentanodioico (15). A una solución del compuesto 1 (0,040 g, 0,047 mmol) en CH2Ch (2 ml) se añadió trietilamina (0,020 ml, 0,14 mmol), seguido de 6-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-nicotinato de succinimidilo (0,020 g, 0,057 mmol, Bioconjugate Chem. 1991, 2, 333-336). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El material en bruto se purificó mediante una columna de sílice usando metanol/cloruro de metileno (10:90) para proporcionar 0,032 g (74 %) del compuesto 16. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,54 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 6,90-7,05 (m, 3H), 6,79-6,84 (m, 6H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,79 (m, 2H), 4,94-5,07 (m, 6H), 4,38-4,45 (m, 2H), 3,74 (m, 9H), 3,26 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,18-1,55 (m, 13H). Masa de Ie N calculada para C47H59N6O13 [M H]+ 915,4, encontrado 914,9.
Una solución de TFA/CH2Ch 1:1 (2 ml) se añadió al compuesto 16 (0,032 g, 0,035 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró en un rotavapor. El material en bruto se purificó por HPLC (Econosphere C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (92/8/0,1), 4 ml/min) para proporcionar 0,009 g (45%) del compuesto 17. RMN 1H (400 MHz, D2O) 58,07-8,40 (m, 2H), 7,00-7,13 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 3H), 1,44 (m, 2H). Masa de IEN calculada para C18H27N6O8 PVI H]+ 455,2, encontrado 455,0.
A una solución del compuesto 17 (0,005 g, 0,0011 mmol) en agua (0,030 ml) se añadieron 0,1 ml de KH2PO450 mM, seguido de 4-fluorobenzaldehído (0,002 g, 0,0016 mmol) en 0,05 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 10 min, después se purificó por HPLC (Econosphere C18 10j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA (80/20/0,1) y se obtuvo el compuesto 15 (0,002 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, D2O) 58,38 (m, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,47 (m, 2H). Masa de IEN calc. para C25H30FN6O8 [M H]+ 561,2, encontrado 560,9.
Ejemplo 16
Síntesis de ácido 2-{3-[1-carboxi-5-({6-[W’-(4-[18F]fluoro-bencilideno)-hidrazmo]-piridm-3-carboml}-amino)-pentil]-ureido}-pentanodioico ([18F]15)
Se sintetizó 4-[18F]fluorobenzaldehído usando un procedimiento conocido (Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 677 a 683). A la solución en DMSO en bruto de 4-[18F]fluorobenzaldehído se añadieron 1-2 mg del compuesto 16, 0,2 ml de KH2PO450 mM. El vial se cerró y se calentó a 90 °C durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC (Ecomosphere C1810|j, 250 x 10 mm, H2O/CH3CN/TFA [80/20/0,1], 4 ml/min). El rendimiento radioquímico (desintegración corregida y basada en [18F]fluoruro de partida, n = 1) fue 49 %.
Ejemplo 17
Unión in vitro.
Ensayo de NAALADasa. La hidrólisis de NAAG se realizó esencialmente tal como se describe anteriormente (26(27). Brevemente, los extractos de células LNCaP se prepararon mediante ultrasonido en tampón NAALADasa (Tris 50 mM[pH 7,4] y Triton X-100 al 0,5 %). Los lisados celulares se incubaron con o sin inhibidor a 37 °C durante 10 minutos. Tras la incubación, el sustrato radiomarcado N-acetil-L-aspartil-L-(3,4-3H)glutamato (NEN Life Science Products, Boston, MA) se añadió a una concentración final de 30 nM a 37 °C durante 10-15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de un volumen igual de fosfato de sodio 100 mM enfriado con hielo y EDTA 2 mM. Los productos se separaron mediante cromatografía de intercambio aniónico en resina de formato AG 1-X8 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA), se eluyeron con formiato de sodio 1 M, y se cuantificaron mediante conteo por centelleo líquido. Las curvas de inhibición se determinaron usando gráficos semilogarítmicos y los valores de CI50 se determinaron a la concentración a la cual la actividad enzimática se inhibió al 50 %. Los ensayos se realizaron por triplicado repitiendo por completo el estudio de inhibición al menos una vez para confirmar la afinidad y el modo de inhibición. Los datos se recogieron durante la fase lineal de la hidrólisis (es decir, < del 20 % de escisión de sustrato total). Las constantes de inhibición enzimática (valores Ki) se generaron usando la conversión Cheng-Prusoff (28). El análisis de datos se realizó usando GraphPad Prism versión 4.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California).
La actividad de PSMA también se determinó mediante el uso de un ensayo basado en fluorescencia de acuerdo con un procedimiento comunicado anteriormente (29). Brevemente, los lisados de extractos de células LNCaP se incubaron con inhibidor en presencia de NAAG 4 jM . La cantidad de glutamato reducido se midió mediante incubación con una solución de trabajo del kit de ácido glutámico Amplex Red (Molecular Probes Inc., Eugene, OR, EE.UU). La fluorescencia se determinó leyendo con un lector de placas multimarcador VICTOR3V (Perkin Elmer Inc., Waltham, MA, EE.UU) con excitación a 490 nm y emisión a 642 nm.
El ensayo de inhibición de NAALADasa se llevó a cabo para determinar el valor Ki para 3, 6 y 8 (26). La concentración de cada compuesto varió desde 0,01 nM hasta 1000 nM frente a una cantidad fijada de [3H]NAAG (30 nM). La NAALADasa (PSMA) se preparó a partir de lisados de células LNCaP. El porcentaje de producto de escisión enzimático, [3H]glutamato, producido se midió mediante conteo por centelleo y se representó frente a la concentración logarítmica del compuesto bajo estudio. La regresión lineal de los datos resultantes se resolvió para el 50 % de la producción de [3H]glutamato (inhibición al 50 %) y dio como resultado valores de Ki de 0,010 nM para 3, 0,256 nM para 6 y 0,351 nM para 8 (Tabla 1). Ese resultado se mantiene para otros compuestos de esta clase (30). Cuando se evaluaron estos compuestos por medio de un ensayo de inhibición basado en fluorescencia como un segundo control de la afinidad, los valores K de 3 , 6, y 8 fueron 0,010, 0,194, y 0,557 nM, respectivamente.
Tabla 1. Actividades de inhibición in vitro de PSMA valores Clo D calculados
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 18 - Modelización de inhibidores en el sitio activo del PSMA
Preparación de la proteína. Las coordenadas 3-D de GCPII para estudios de acoplamiento se prepararon como estructuras cristalinas de GCPII en complejo con 2-PMPA (PDB ID: 2PVW) o compuesto 3 (comparativo) (PDB ID:3D7H) por medio de un procedimiento de limpieza implementado en Discovery Studio 2.0 (DS 2.0), que puede corregir el desorden estructural, fijar el orden de enlace y la conectividad de los restos de aminoácidos. El campo de fuerza CHARMm que se aplicó a la proteína y el sitio de unión para los estudios de acoplamiento se obtuvo mediante un procedimiento automatizado usando la opción de encontrar sitios de las cavidades del receptor. Se nombraron dos iones de zinc y un ion cloruro en el sitio activo como Zn2+ y Cl-, con cargas formales de 2 y -1, respectivamente.
Estudios de acoplamiento con CDOCKER. Se llevaron a cabo estudios de acoplamiento de los compuestos 3 (comparativo), 6 (comparativo) y 8 con dos conformaciones de 2PVW que usan el módulo implementado CDOCKER en d S 2.0 por medio de la modificación de las configuraciones por defecto (Top hits: 20, random conformations: 20, random conformation dynamics steps: 1000, random conformations dynamics target temperature: 1000, orientation to refine: 20, maximum bad orientations: 800, orientation vdW energy threshold: 300, simulation heating steps: 2000, heating target temperature: 700, cooling steps: 5000, cooling target temperature: 300, Grid extension: 8, ligand partial charge: CHARMm). La mejor posición de cada ligando con CDOCKEr de alta energía se usó para generar las estructuras de solapamiento (Figura 1 y 2) con ligando cristalino 3 (comparativo) (mostrado en color más claro) del complejo GCPII (PBD ID: 3D7H). Se incluyeron siete moléculas de agua en 3Á del ligando cristalino 3 (comparativo)para los estudios de acoplamiento con 3D7H.
Se resolvió la estructura cristalina de PSMA acomplejada con 3 (comparativo) que se depositó en el banco de datos de proteínas (PBD ID: 3D7H) se resolvió. Los detalles de PSMA cocristalizado con 3 (comparativo) así como con otros inhibidores de PSMA basados en urea tales como DCIT, DCMC y DCFBC, se describen por Barinka y otros. (39). Como se predijo a partir de los estudios de modelización, solo se descubrió la conformación de unión de la región del parche de arginina en el complejo PSMA con 3. Para elucidar los posibles modos de unión de los otros dos compuestos (6 (comparativo) y 8), se llevaron a cabo estudios de acoplamiento que usan las coordenadas en 3-D de 3D7H en presencia o ausencia de moléculas de agua en el sitio activo. Las mejores posiciones de 3 (comparativo), 6 (comparativo)y 8 de los estudios de acoplamiento que usan el módulo CDOCKER se muestran en la Figura 1, superpuestas con el ligando cristalino, es decir, el compuesto tal como se cocristaliza con PSMA, de 3. Tal como se muestra en la Figura 1, todos los restos que llevan radionucleidos (4-iodofenilo, 4-fluorofenilo, y 5-iodo-3-piridilo) se localizaron en el parche de arginina del sitio de unión S1. Los grupos 4-iodofenilo y 4-fluorofenilo protruyeron profundamente en la subcavidad en comparación con el resto 5-iodo-3-piridilo. Las puntuaciones CDOCKER de las tres posiciones están ordenadas: 3 (80,63) > 6 (72,39) > 8 (69,78). Los anillos aromáticos de 3 (comparativo), 6, (comparativo) y 8 proporciona interacciones n -n con las funciones de guanidina de Arg 463 y Arg 534, que llevan a la estabilización del ligando en la subcavidad. En el caso de 8 , el nitrógeno del anillo de piridina permite la interacción electrostática con el carboxilato de Asp 465 y el enlace de hidrógeno con una molécula de agua. Los resultados del acoplamiento de PSMA sin moléculas de agua en el sitio activo mostraron que los restos de 6 (comparativo) y 8 que llevaban radionucleidos estaban fuera de la subcavidad y proyectados en la región del túnel (Figura 2) mientras que el grupo 4-iodofenilo de 3 (comparativo) estaba proyectado en la subcavidad. Basado en las actividades inhibidoras de PSMA in vitro y en los estudios de modelización molecular, parece que la interacción del ligando con la subcavidad del sitio de unión de S1 contribuye más a la afinidad de unión que la interacción con la región del túnel.
No es sorprendente que, 3, (comparativo) 6 (comparativo) y 8 adoptan conformaciones similares en el sitio activo de PSMA. Los restos que llevan radionucleidos se encuentran en la región del parche de arginina del sitio de unión de S1' en cada caso, sin embargo, la de 8 no es tan profunda en la cavidad (Figura 1). El compuesto 3 (comparativo)se ha cocristalizado con PSMA, y la conformación de unión para este compuesto muestra un apilamiento de n -n con Arg 463 y Arg 534 de la enzima, mientras que el resto de piridina de 8 no es capaz de formar una interacción n -n productiva similar. Sin embargo, a diferencia de 3 (comparativo) o 6 (comparativo), 8 es capaz de interactuar con Asp 465 (por medio del nitrógeno de piridina), con Asp 453 (por medio del oxígeno de carbonilo) y una molécula de agua, porque el grupo carbonilo del resto que lleva radionucleido apunta hacia la subcavidad SI. Estas interacciones adicionales probablemente compensan la geometría de la unión n -n menos productiva de 8, proporcionando una interacción de alta afinidad y un agente de obtención de imágenes que da una clara delineación del tumor (Figura 5). Mientras 6 adopta una conformación muy similar a 3 (comparativa) en el sitio activo, se une con una afinidad significativamente menor, probablemente debido a las interaccione adicionales del iodo en el parte de arginina cargado positivamente para 3 (comparativo). En total, las afinidades de 3 (comparativo), 6 (comparativo) y 8 (Tabla 1) siguen las predicciones basadas en el modelado molecular.
Biodistribución y obtención de imágenes
Líneas celulares y modelos de ratón: Las líneas celulares PC-3 PIP (PSMA+) y PC-3 flu (PSMA') se obtuvieron del Dr. Warren Heston (Clínica de Cleveland) y se mantuvieron como se ha descrito anteriormente (19). Todas las células se cultivaron al 80-90 % de confluencia antes de la tripsinización y la formulación en solución equilibrada con sal de Hank (HBSS, Sigma, St. Louis, MO) para su implantación en ratones.
Todos los estudios animales se llevaron a cabo en total conformidad con las directrices institucionales relacionadas con la realización de experimentos animales. A los ratones machos de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se les implantó de forma subcutánea con 1-5 x 106 células por delante de cada hombro. Las células PC-3 PIP se implantaron detrás del hombro izquierdo y las células PC-3 flu se implantaron detrás del hombro derecho. Se obtuvieron imágenes de los ratones o se usaron en ensayos de bioconstrucción cuando los xenoinjertos del tumor alcanzaron 3-5 mm de diámetro.
Bioconstrucción y obtención de imágenes Ex vivo
EJEMPLO 19 (comparativo)
Compuesto [125I]3. Los ratones SCID que portan un xenoinjerto se inyectaron mediante la vena de la cola con 74 KBq (2 |jC¡) de [125I]3. Se sacrificaron cuatro ratones mediante dislocación cervical a los 30, 60, 120, 300 min, 12, 24 y 48 horas p.i. Rápidamente se extirparon el corazón, los pulmones, el hígado, el estómago, el páncreas, el bazo, el tejido adiposo, el músculo, los intestinos delgado y grueso, la vejiga urinaria y los tumores PIP y flu. También se recogió una muestra de 0,1 ml de sangre. Se pesaron los órganos y se midió la radiactividad del tejido con un contador de gamma automatizado (1282 Compugamma CS, Pharmacia/LKB Nuclear, Inc, Gaithersburg, MD). El porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% DI/g) se calculó mediante comparación con muestras de una dilución patrón de la dosis inicial. Se corrigieron los decaimientos de todas las mediciones.
La Tabla 2 describe los resultados de distribución de tejido de roedor ex vivo de [125I]3. El hígado, bazo, riñón y tumor PSMA+ PC-3 PIP presentaron una alta absorción en el punto temporal de los 30 min (p.i.) iniciales. A los 60 minutos p.i., la vejiga urinaria presenta la absorción más alta, mientras que la absorción en el tumor PSMA+ PC-3 PIP también alcanza su valor absoluto más alto. El riñón alcanza su absorción máxima a las 24 h p.i. Los valores observados en el riñón se deben en gran medida a la unión específica más que a la eliminación renal, debido a la expresión de altas cantidades de PSMA en el túbulo renal proximal (31)(32). La absorción en la vejiga urinaria representa la excreción en todos los puntos temporales, es decir, no hay unión específica en la pared de la vejiga. La absorción en tumor demuestra un alto grado de especificidad representado por la proporción PIP:flu de 10:1 a los 60 minutos y el aumento a 140:1 a las 48 horas. La absorción del radiofármaco en el tumor relacionada con otros órganos también aumenta con el tiempo. No se realizaron estudios de bloqueo específicos del sitio, ya que se percibieron como redundantes a la luz del uso de tumores modificados (PC-3 PIP y PC-3) para determinar la especificidad de unión.
Tabla 2. Biodistribución ex vivo de 125I3 en ratones ortadores de tumor a b
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
EJEMPLO 20 (comparativo)
Compuesto [18F]6. La biodistribuciónex vivo se llevó a cabo como en el caso del[125I]3 con las siguientes excepciones: A los ratones se les inyectó 3,7 MBq (100 [|jC¡) de [18F]6 y los tiempos de absorción fueron 30, 60, 120 y 300 minutos p.i.
La Tabla 3 ilustra la absorción en tejido de [18F]6. Este radiofármaco también presentó una absorción rápida y específica en los tumores PSMA+ PIP (8,58 ± 3,09 % Dl/g a los 30 min. p.i.) y en el riñón (72,05 ± 3,19 % Dl/g a los 30 min. p.i.). La absorción y lavado de tejidos no específicos fue baja y rápida, respectivamente. Solo el hígado y el bazo presentaron unos valores de absorción que rivalizan los vistos en el tumor PlP. El bazo presenta la absorción más alta de cualquier tejido no específico (12,67 ± 0,36 % Dl/g a 30 min. p.i.), quizás debido a la presencia de GCPIII, un homólogo cercano de GCPII/PSMA (33). Se especula que [18F]6 se puede unir a GCPIII así como a GCPII, como han demostrado que hacen otros muchos ligandos de PSMA (34).
T l . Bi i ri i n x viv 1F n r n r r m r
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 21
Compuesto [125I]8. Los ratones SCID que portan un xenoinjerto PC-3 PIP y PC-3 flu se inyectaron mediante la vena de la cola con 74 KBq (2 j C¡) de [125l]8. Se sacrificaron cuatro ratones mediante dislocación cervical a los 30, 60, 240 min, 8 y 24 horas p.i. Rápidamente se extirparon el corazón, los pulmones, el hígado, el estómago, el páncreas, el bazo, el tejido adiposo, el músculo, los intestinos delgado y grueso, la vejiga urinaria y los tumores PIP y flu. También se recogió una muestra de 0,1 ml de sangre. Se pesaron todos los órganos y se midió la radiactividad del tejido con un contador de gamma automatizado (1282 Compugamma CS, Pharmacia/LKB Nuclear, Inc, Gaithersburg, MD). El % de DI/g se calculó mediante comparación con muestras de una dilución patrón de la dosis inicial. Se corrigieron los decaimientos de todas las mediciones.
La Tabla 4 describe los resultados de distribución de tejido de roedor ex vivo de [125I]8. El hígado, bazo, riñón y tumor PSMA+ PC-3 PIP presentaron una alta absorción en el punto temporal de los 30 min p.i. iniciales. A los 60 minutos p.i., el riñón presentó la absorción más alta mientras que la del tumor PSMA+ PC-3 PIP permaneció estable, mostrando un valor similar al de a los 30 min. A las 24 h, hubo una eliminación completa de la radiactividad de los órganos no diana del individuo. Los valores observados en el riñón se deben en gran medida a la unión específica más que a la eliminación renal, como para los otros radiofármacos tratados anteriormente. La absorción en la vejiga urinaria representa la excreción en todos los puntos temporales, es decir, no hay unión específica en la pared de la vejiga, mientras que la absorción del tumor demostró un alto grado de especificidad representado por la proporción de absorción PIP:flu de 18:1 a 30 min, aumentado hasta 48:1 a 24 h. Como para [125I]3 , la absorción de radiofármaco en el tumor relativo a otros órganos aumenta con el tiempo.
T l 4. Bi i ri i n x viv 12I n r n r r m r
Figure imgf000028_0001
En relación con la biodistribución ex vivo, 3 demuestra solo aproximadamente dos veces el consumo del tumor a 1 h p.i. que 6 (comparativo), mientras su afinidad es aproximadamente veinticinco veces más alta. La proporción diana frente a no diana (PIP:flu) para 6 (comparativo), sin embargo, es mayor que para 3 (comparativo), lo que refleja una unión no específica más baja. Aquellas proporciones de diana frente a no diana aumentan a aproximadamente 140 a las 48 horas p.i. para 3 (comparativo) y a 31 a las 5 horas p.i. para 6 (comparativo). El compuesto 8 se diferencia del 3 (comparativo) en que el anillo aromático es una piridina y el iodo se sustituye en la posición tres. A una hora p.i. A una hora p.i., 8 (comparativo) demostró una absorción en el tumor similarmente elevada (12,05 ± 4,92 % DI/g) en comparación con 3 (comparativo), pero tenía una proporción diana frente a no diana mucho (PIP:flu) mucho mayor a ese tiempo (22), que se elevó a 48,3 a las 24 h p.i. De manera interesante, la afinidad de 8 es la más baja entre los tres compuestos ensayados (Tabla 1), sin embargo, proporciona la mayor proporción diana frente a no diana a 1 h p.i. Como se demostró en un trabajo anterior con compuestos de esta serie marcados con 99mTc, se muestra de nuevo que no hay una clara relación entre la afinidad y la selectividad de absorción en tumor in vivo. De manera notable, todas estas afinidades son bastante altas y los tumores están claramente delineados (Figuras 3-5).
Biodistribución y obtención de imágenes in vivo
EJEMPLO 22 (comparativo)
Compuesto [125I]3. A un único ratón SCID implantado con xenoinjerto tanto de PC-3 PIP como de PC-3 flu se le inyectó por vía intravenosa con 37 MBq (1 mCi) de [125I]3 en solución salina. A las 4 y a las 6 h p.i., se anestesió al ratón con isoflurano y se mantuvo al 1 % de isoflurano en oxígeno. Se colocó al ratón en el portal del X-SPECT (Gamma Medica, Northridge, CA) y se escaneó usando dos colimadores de orificios de alta resolución a baja energía (Gamma Medica) que rotan a lo largo de 360° con aumentos de 6° durante 45 segundos por aumento. Todas las imágenes de gamma se reconstruyeron usando el software Lunagem (Gamma Medica, Northridge, CA). Inmediatamente después de la adquisición de la SPECT, los ratones se escanearon después mediante CT (X-SPECT) sobre un campo de visión de 4,6 cm usando un haz de 600 pA y 50 kV. Los datos de SPECT y CT se registraron conjuntamente mediante el uso del software del proveedor (Gamma Medica, Northridge, CA) y se presentaron mediante el uso de AMIDE (http://amide.sourceforge.net/). Los datos se reconstruyeron mediante el uso del algoritmo subconjuntos ordenados-esperanza de maximización (OS-EM, del inglés Ordered Subsets-Expectation Maximization). http://amide.sourceforge.net/
La Figura 3 muestra una imagen de SPECT-CT de absorción de radiofármaco a las 4 h p.i. Nótese la absorción intensa en el PC-3 PIP y la ausencia de absorción en el tumor PC-3 flu. La absorción tiroidea del radiotrazador indica la presencia de yoduro [125I] libre debido a la desiodación por dehalogenasas (35)(36). La cantidad de yoduro [125I] libre, sin embargo, es pequeña en comparación con la cantidad absorción en tumor PC-3 PIP (tiroides:músculo = 2; tumor PIP:tiroides = 12,5). La pequeña cantidad de absorción de radiofármaco vista en el hígado, sin absorción gastrointestinal concurrente, se debe probablemente a la naturaleza hidrofílica de [125I]3 (ClogD = -5,16 a pH 7,4).
EJEMPLO 23 (comparativo)
Compuesto [18F]6. PET-CT in vivo: Un ratón SCID que lleva xenoinjertos subcutáneos PC-3 PIP y PC-3 se anestesió usando isoflurano al 3 % en oxígeno para la inducción e isoflurano al 1,5 % en oxígeno en un flujo de 0,8 l/min para el mantenimiento y se colocó boca abajo en el portal de un escáner GE PET eXplore Vista para animales pequeños (GE Healthcare, Milwaukee, WI). Al ratón se le inyectó por vía intravenosa con 7,4 MBq (200 pCi) de [18F]6 seguido de una adquisición de imagen usando el siguiente protocolo: Las imágenes se adquirieron como un escaneo pseudodinámico, es decir, una secuencia de imágenes del cuerpo completo adquiridas en tres posiciones de cama durante un total de 90 min. El tiempo de permanencia en cada posición fue de 5 minutos, de manera que una posición de cama dada (u órgano del ratón) se revisaba cada 15 min. Se usó una ventana energética de 250 - 700 keV. Las imágenes se reconstruyeron usando el procedimiento FORE/2D-OSEM (2 iteraciones, 16 subconjuntos) y las correcciones incluidas para el decaimiento radiactivo, el tiempo muerto del escáner y la radiación dispersada.
La Figura 4 muestra los resultados promedios del escáner dinámico a partir de 94-120 min p.i. El patrón de absorción para [18F]6 es muy similar al visto para [125I]3 : observado fácilmente en tumor PIP, ninguno en tumor flu, alta absorción en riñón y un grado modesto de absorción en hígado. Ese resultado se esperó debido a valores ClogD similares para [18F]6 (-5,64 a pH 7,4) y [125I]3. Como para [125I]3, la vejiga urinaria se visualiza debido al a presencia de acumulación continua de orina radiactiva, sin embargo, la unión específica a la pared de la vejiga no se ha demostrado.
Ejemplo 24
Compuesto [125I]8. A un único ratón SCID implantado con un xenoinjerto de LNCaP se le inyectó por vía intravenosa con 37 MBq (1 mCi) de [125I]8 en solución salina. A las 4 h p.i., se anestesió al ratón con isoflurano y se mantuvo al 1 % de isoflurano en oxígeno. Se colocó al ratón en el portal del X-SPECT (Gamma Medica, Northridge, CA) y se escaneó usando dos colimadores de orificios de alta resolución a baja energía (Gamma Medica) que rotan a lo largo de 360° con aumentos de 6° durante 45 segundos por aumento. Todas las imágenes de gamma se reconstruyeron usando el software Lunagem (Gamma Medica, Northridge, CA). Inmediatamente después de la adquisición de la SPECT, los ratones se escanearon después mediante CT (X-SPECT) sobre un campo de visión de 4,6 cm usando un haz de 600 pA y 50 kV. Los datos de SPECT y CT se registraron conjuntamente mediante el uso del software del proveedor (Gamma Medica, Northridge, CA) y se presentaron mediante el uso de AMIDE (http://amide.sourceforge.net/). Los datos se reconstruyeron mediante el uso del algoritmo subconjuntos ordenadosesperanza de maximización (OS-EM, del inglés Ordered Subsets-Expectation Maximization). http://amide.sourceforge.net/
La Figura 5 muestra una imagen de SPECT-CT de absorción de radiofármaco a las 4 h p.i. La absorción y retención en el tumor fue alta, con un lavado lento, mientras que el lavado de [125I]8 del tejido no diana fue rápido.
Datos comparativos para las proporciones diana/no diana para el fenilo frente a los análogos de piridina.
Se dan las proporciones diana/no diana para el compuesto 3 (derivado de 4-iodobenzoilo) a 5 horas tras la inyección y el compuesto 8 (derivado del 3-iodo-5-carboxilo-piridilo) a 4 horas tras la inyección. Las proporciones diana/no diana se muestran en la Tabla 5, a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Parece que las proporciones diana/no diana mejoradas para 8 frente a 3 (comparativo) se deben a una eliminación de no diana más rápida de 8 incluso aunque la eliminación en sangre de cada uno es comparable y 3 (comparativo) tiene mayor retención tumoral, especialmente en puntos temporales más tardíos. El compuesto 3 (comparativo) es más lipofílico que el 8 y tiene una mayor absorción en el tejido adiposo. La retención de 3 (comparativo) en el tejido adiposo podría proporcionar una liberación lenta de 3 (comparativo) para la absorción en tumores y órganos normales.
La absorción alta y prolongada absorción en tumor y riñón (PSMA rico en ratones) de 3 (comparativo) se debe a la estrecha unión de estos compuestos al PSMA. El resto de 4-iodofenilo reside en una cavidad hidrofóbica accesoria para el sitio de unión a S1 y proporciona interacciones hidrofóbico-hidrofóbico adicionales (39). Los análogos de piridina son más polares que 3 (comparativo), de forma que deberían tener interacciones hidrofóbico-hidrofóbico reducidas en este sitio de unión.
El compuesto 6 (comparativo) tiene incluso mejores proporciones diana/no diana que el compuesto 8. Por lo tanto, la eliminación de fondo del análogo de piridina más polar de 6 debería dar incluso mejores proporciones de tumores no diana.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura
    Figure imgf000033_0001
    en la que
    Z es tetrazol o CO2Q;
    cada Q se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo protector; y en la que
    m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
    R es un anillo de piridina seleccionado entre el grupo que consiste en
    Figure imgf000033_0002
    en la que X es flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, cloro, bromo, un radioisótopo de bromo, un radioisótopo de astatina, NO2 , NH2, N+(R2)a, Sn(R2)a, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2 , -NHNH2, -NHN=CHR3, -NHNH-CH2R3 ;
    n es 1, 2, 3, 4, o 5;
    Y es O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)2 , S(CH2)p, NR'(CH2)p, O(CH2)p, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O), o un enlace covalente; en los que p es 1,2, o 3, R' es H o alquilo C1-C6, y R8 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido;
    R2 es alquilo C1-C6; y
    R3 es arilo, sustituido con flúor, yodo, un radioisótopo de flúor, un radioisótopo de yodo, bromo, un radioisótopo de bromo, o un radioisótopo de astatina.
    2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es CO2Q, Q es hidrógeno, y m es 1,2, o 4.
    3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
    Figure imgf000033_0003
    4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
    Figure imgf000034_0001
    en la que m no es 0, preferentemente Z es CO2Q, Q es hidrógeno, y m es 1,2, o 3.
    5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 1.
    6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R comprende un radioisótopo, preferentemente en el que el radioisótopo se selecciona del grupo que consiste en 18F, 12SI, 124\ 12SI, 126Iy 131'. 7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000034_0002
    8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en un procedimiento de obtención de imágenes de una o más células, órganos o tejidos.
    9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el uno o más órganos o tejidos incluye tejido de próstata, tejido del riñón, tejido cerebral, tejido vascular o tejido tumoral.
    10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la una o más células incluyen células tumorales.
    11. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tejido tumoral expresa el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) en la neovasculatura.
    12. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la una o más células incluyen células de cáncer de próstata.
    13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el uno o más órganos o tejidos incluye tejido de próstata.1456
    14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la obtención de imágenes es para el cáncer.
    15. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el cáncer es de próstata.
    16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000035_0001
    para su uso en el tratamiento de un tumor, en el que el compuesto comprende un radioisótopo terapéuticamente eficaz.
    17. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
    18. Un kit de acuerdo con la reivindicación 17, que proporciona composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000035_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el procedimiento comprende el contacto con un compuesto de la fórmula
    Figure imgf000036_0001
    con TFA, en la que cada instancia de PMB es p-metoxibencil, preferentemente el procedimiento comprende además contactar un compuesto de la fórmula
    Figure imgf000036_0002
    con un compuesto de la fórmula:
    Figure imgf000036_0003
    para proporcionar el compuesto de la fórmula
    Figure imgf000036_0004
    20. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000036_0005
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el procedimiento comprende el contacto con un compuesto de la fórmula
    Figure imgf000037_0001
    con K18F y K222, preferentemente el procedimiento comprende además poner en contacto un compuesto de la fórmula
    Figure imgf000037_0002
    con un compuesto de la fórmula:
    Figure imgf000037_0003
    y NEt3 para proporcionar el compuesto de la fórmula
    Figure imgf000037_0004
    21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Q es un grupo protector seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en bencilo, p-metoxibencilo (PMB), butilo terciario (tBu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (m Em ), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoílo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), y trifenilmetilo (tritilo, Tr).
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