ES2729555T3 - Inhibidores homomultivalentes y heteromultivalentes de antígeno de membrana específico de próstata (PMSA) y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** - en la que Z es H, CO2H, NH2, SH u OH; - en la que cada R1 es el mismo resto o uno diferente y se selecciona entre el grupo que consiste en (III), (IV) y (V):**Fórmula** como alternativa, R1 es un ligando peptídico para un receptor enzimático o endotelial; y - en la que R2 es un resto de quelación, un colorante fluorescente o H, en la que cuando R2 es un resto de quelación, este se puede unir a un ion metálico útil para obtención de imágenes, o como un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores homomultivalentes y heteromultivalentes de antígeno de membrana específico de próstata (PMSA) y usos de los mismos
Antecedentes de la invención
El cáncer de próstata (PCa) producirá la muerte de una cantidad calculada de 33.720 hombres solo en Estados Unidos este año. El antígeno de membrana específico de próstata (PSMA, por sus siglas en inglés) de proteína de membrana integral, se está reconociendo cada vez más como una diana viable para la obtención de imágenes y terapia para la próstata y otras formas de cáncer. El PSMA se sobreexpresa de forma significativa en PCa y metástasis, en particular con respecto a la forma resistente a la castración. Por ejemplo, el PSMA puede proporcionar un indicador de pronóstico negativo para PCa - lo que permite distinguirla enfermedad indolente de la agresiva. La obtención de imágenes de PSMA también ha proporcionado información sobre la señalización de andrógenos e información sobre la respuesta a la terapia con taxanos.
Recientemente, los presentes inventores y otros han demostrado la obtención exitosa de imágenes de radionúclidos dirigidos por PSMA en modelos experimentales de PCa usando cisteína-glutamato o lisina-glutamato ureas. Con esos agentes, el radionúclido (11C, 125I, 18F) se une al resto de cisteína o lisina a través de un pequeño grupo prostético. Para fragmentos moleculares grandes, tales como los quelantes de radiometal (99mTc, 68Ga, 111In), moléculas orgánicas fluorescentes y nanopartículas, los investigadores han determinado que un resto de unión de al menos 20 A (conector largo) entre la molécula grande y el resto de lisina facilita una unión productiva. Los investigadores también han desarrollado una plataforma de imágenes de modalidad donde, dirigida a PSMA (radionúclido y óptica) que permite la generación de imágenes de modalidad doble, secuencial.
Se ha informado que diversos enfoques aprovechan los armazones multivalentes para la construcción de sondas moleculares de formación de imágenes. Sin embargo, la química usada para producirlas puede llegar a complicarse, incluso más cuando se debe unir un quelante bifuncional a una construcción multimerizada por separado para introducir un radionúclido, por ejemplo, para obtener imágenes. Aunque el concepto de multimerización para agentes de formación de imágenes en el infrarrojo cercano, dirigidos a PSMA se ha presentado para estudios de unión celular in vitro, según el conocimiento de los investigadores aún no se ha demostrado que un agente de unión a PSMA multivalente genere imágenes de PSMA de forma satisfactoria in vivo.
Por lo tanto, todavía existe una necesidad de proporcionar métodos mejores y más convenientes para crear armazones para la presentación multimérica de PSMA y otras especies de dirección, incluyendo formas divalentes y multivalentes, con respecto al monómero correspondiente, para atacar antígenos in vivo.
Sumario de la invención
En el presente documento se describen ligandos divalentes y multivalentes con el fin de mejorar la afinidad y las propiedades farmacocinéticas de una clase de urea de inhibidores de PSMA. La estrategia que usan los investigadores se puede generalizar a compuestos multivalentes de otros antígenos diana. Dado que presentan múltiples copias del farmacóforo, los ligandos multivalentes se pueden unir a receptores con alta avidez y afinidad, sirviendo de ese modo como inhibidores potentes.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000003_0001
en la que Z es H, CO2H, NH2 , SH y OH;
en la que Ri es el mismo resto o uno diferente y se selecciona entre el grupo que consiste en;
Figure imgf000003_0002
como alternativa, R1 es un ligando peptídico para un receptor enzimático o endotelial; y en la que R2 es un resto de quelación, un colorante fluorescente o H, en la que cuando R2 es un resto de quelación, este se puede unir a un ion metálico útil para obtención de imágenes, o como un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula VI
Figure imgf000004_0001
como alternativa, Ri es un ligando peptídico para un receptor enzimático o endotelial; y en la que R es un resto de quelación, un colorante fluorescente o H, en la que cuando R es un resto de quelación, este se puede unir a un ion metálico útil para obtención de imágenes, o como un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la presente invención, y al menos uno u más de otros agentes biológicamente activos.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la presente invención, o las composiciones farmacéuticas que se han descrito anteriormente, para su uso en un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la presente invención, o la composición farmacéutica que se ha descrito anteriormente, en el que R o R2 es un ion metálico o colorante útil para obtención de imágenes, para su uso en un método para obtención de imágenes de cáncer de próstata en un sujeto, que comprende la administración de dicho compuesto, sal, solvato, estereoisómero o composición al sujeto.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa determinados compuestos como se describe en el presente documento.
La Figura 2 muestra una representación esquemática de la síntesis del compuesto 3 de la presente invención. (a) piperidina al 20 % en DMF; (b) Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, PyBOP, DIEA, DMF; (c) piperidina al 20 % en DMF; (d) ácido propiólico, EEDQ, DMF, irradiación con microondas; (e) TFA, H2O, TES; (f) compuesto 1, Cu(OAc)2, Na-Ascorbato, t-BuOH-agua; (g) DOTA-NHS, DIEA, DMF
La Figura 3 representa curvas de CI50 para los compuestos intermedios 1-2 y el compuesto 3 de la presente invención.
La Figura 4 nuestra formación imágenes con SPECT-CT de [111In]3 de la presente invención usando tumores de PSMA+ PIP y PSMA-flu en un ratón SCID macho. El ratón fue inyectado por vía intravenosa usando una sola dosis de 44,4 MBq (1,2 mCi) de [111In]3. La absorción radioquímica fue seguida hasta 192 h después de la inyección (corregida por descomposición).
La Figura 5 es la estructura de un compuesto monovalente, [111In]5.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones y métodos de la presente invención que se describen en el presente documento son capaces de generalizarse a otras modalidades y para radioterapia molecular. Dado que DOTA es un agente quelante general, el compuesto 3 de la presente invención también se puede usar con otros radiometales tales como 68Ga, 64Cu o 86Y para tomografía de emisión de positrones (PET) o 90Y y 177Lu para terapia. El tecnecio-99m también se puede incorporar mediante la sustitución de DOTA con agentes quelantes convencionales a base de péptido que contienen dadores de nitrógeno y azufre (N3S, N2S2), el agente quelante HYNIC o mediante el uso de agentes quelantes de un solo aminoácido (SAAC). Un testimonio más de su utilidad, los compuestos de la presente invención también se pueden usar como un compuesto intermedio versátil para no metales médicamente importantes, tales como los isótopos de obtención de imágenes radiohalogenados, 18F, 123I o 211At/131I para radioterapia. Otras combinaciones de fluoróforos/agentes quelantes/radiometales/no metales/agentes citotóxicos también se pueden concebir usando este enfoque. Otro aspecto significativo del armazón divalente es que permite la generación sistemáticamente de compuestos de urea al menos 4- y 8-valentes, hasta 16-valentes a partir del compuesto intermedio 4 de lisinadiamina después de conjugación repetida de 4 con Fmoc-Lys(Fmoc-OH) para producir un dendrón de urea multimérico a base de lisina.
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquilo" incluyen preferentemente un alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo).
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquenilo" incluyen preferentemente alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo).
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquinilo" incluyen preferentemente alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-hexinilo).
Los ejemplos del término "cicloalquilo" incluyen preferentemente un cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
Los ejemplos del término "arilo" incluyen preferentemente un arilo C6-14 (por ejemplo, un fenilo, 1-naftilo, a 2-naftilo, grupo 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antracenilo).
Los ejemplos del término "arilalquilo" incluyen preferentemente un arilalquilo C6-14 (por ejemplo, bencilo, feniletilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo).
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo lineal o ramificado que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, una cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
El término "alquilamino" incluye monoalquilamino. El término "monoalquilamino" se refiere a un amino, que está sustituido con un alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de sustituyentes monoalquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, isopropilamino y t-butilamino. El término "dialquilamino" se refiere a un amino, que está sustituido con dos alquilos como se define en el presente documento, alquilos que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, etilisopropilamino, diisopropilamino y dibutilamino.
Los términos "alquiltio", "alqueniltio" y "alquiniltio" se refieren a un grupo que consiste en un átomo de azufre unido a un grupo alquil-, alquenil- o alquinil-, que se une a través del átomo de azufre a la entidad a la que se une el grupo. Por consiguiente, dentro de los compuestos de la presente invención están incluidas las formas tautoméricas de los compuestos que se desvelan, formas isoméricas que incluyen enantiómeros, estereoisómeros, y diaestereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales usadas normalmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, o con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales mediante reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiados con los compuestos correspondientes de la presente invención.
Las sales formadas a partir de grupos carboxilo libre también se pueden obtener a partir de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina y procaína.
Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos de la presente invención deberían ser farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, las realizaciones de la invención incluyen hidratos de los compuestos de la presente invención. El término "hidrato" incluye, pero no se limita a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato y trihidrato. Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar poniendo en contacto a los compuestos con agua en condiciones adecuadas para producir el hidrato de elección.
Como se define en el presente documento, en una o más realizaciones, "puesta en contacto" se refiere a que los uno o más compuestos de la presente invención se introducen en una muestra que tiene al menos una célula cancerosa que expresa PSMA, y enzimas o reactivos apropiados, en un tubo de ensayo, matraz, cultivo tisular, chip, matriz, placa, microplaca, capilar, o similares, e se incuban una temperatura y tiempo suficientes para permitir la unión del al menos un compuesto al PSMA de la célula cancerosa. Los expertos en la materia conocen métodos para poner en contacto las muestras con los compuestos y otros componentes de unión específicos, y se pueden seleccionar dependiendo del tipo de protocolo de ensayo que se va a desarrollar. Los métodos de incubación también son convencionales y son conocidos por los expertos en la materia.
En otra realización, la expresión "puesta en contacto" se refiere a que el al menos un compuesto de la presente invención se introduce en un sujeto, preferentemente un sujeto que recibe tratamiento para un trastorno relacionado con PSMA, tal como cáncer de próstata, y se permite que al menos uno de los compuestos entre en contacto con PSMA in vivo.
Las realizaciones de la invención también incluyen un proceso para preparar productos farmacéuticos que comprenden los compuestos. La expresión "producto farmacéutico" se refiere a una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se define en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas formuladas para aplicaciones particulares que comprenden los compuestos de la presente invención también forman parte de la presente invención, y se deben considerar una realización de las mismas.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", así como los términos que se derivan del mismo, incluyen un tratamiento preventivo así como un tratamiento de remisión del trastorno. Los términos "reducir", "suprimir", "prevenir" e "inhibir", así como los términos que se derivan de ellos, tienen su significado comúnmente comprendido de reducción o disminución. Estos términos no implican necesariamente un tratamiento, reducción, supresión o inhibición de un 100 % o el tratamiento completo.
Con respecto a las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los usados convencionalmente, y está limitado solo por consideraciones fisicoquímicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el (los) compuesto(s) activo(s), y por la vía de administración. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se describen en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes y diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el público. Los ejemplos de los vehículos aceptables farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos solubles tales como los tampones conocidos que pueden ser fisiológicamente aceptables (por ejemplo, tampón fosfato) así como composiciones sólidas tales como vehículos en estado sólido o perlas de látex. Este preferente que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte para el agente o agentes activos, y uno que tenga pocos o ningún efecto secundario perjudicial o toxicidad en las condiciones de uso.
Los vehículos o diluyentes usados en el presente documento pueden ser vehículos sólidos o diluyentes para formulaciones sólidas, vehículos líquidos o diluyentes para formulaciones líquidas, o mezclas de los mismos.
Los vehículos o diluyentes sólidos incluyen, pero no se limitan a, gomas, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado), azúcares (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), materiales celulósicos (por ejemplo, celulosa microcristalina), acrilatos (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, o mezclas de los mismos.
Para formulaciones líquidas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Los ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua, soluciones alcohólicas/acuosas, ciclodextrinas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados.
Los ejemplos de aceites son los de petróleo, animal, vegetal, o de origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, oliva, vaselina y mineral. Los ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoestárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados.
Los vehículos parenterales (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) incluyen, por ejemplo, solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, lactato de Ringer y aceites no volátiles. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, soluciones de inyección estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes.
Los vehículos intravenosos incluyen, por ejemplo, agentes de reposición de líquido y nutriente, agentes de reposición de electrolitos, tales como los que se basan en dextrosa de Ringer. Los ejemplos son líquidos estériles como el agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol son los vehículos líquidos preferentes, en particular para soluciones inyectables. Además, en una realización, los compuestos de la presente invención también pueden incluir, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etil celulosa, goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, povidona), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, almidón glicolato sódico), tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de diversos pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para prevenir la absorción en las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), potenciadores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, cremophor, glicerol, polietilen glicerol, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, ciclodextrinas, ésteres de sorbitán, ácidos esteáricos), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etil celulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio), coadyuvantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropil celulosa, lauril sulfato de sodio), revestimientos de polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de película (por ejemplo, etil celulosa, acrilatos, polimetacrilatos), y/o adyuvantes.
La elección del vehículo se determinará, en parte, por el compuesto en particular, así como por el método particular usado para administrar el compuesto. Por consiguiente, hay una variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la invención. Las siguientes formulaciones para administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal e interperitoneal son a modo de ejemplo, y en modo alguno son limitantes. Se puede usar más de una vía para administrar los compuestos, y en ciertos casos, una vía particular puede proporcionar una respuesta más inmediata y más eficaz que otra vía.
Los jabones adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos grasos, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen, por ejemplo, (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio y haluros de alquil piridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, alquilo, olefina, éter, y sulfatos y sulfosuccinatos de monoglicéridos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietilenpolipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, P-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (e) mezclas de los mismos. Las formulaciones parenterales generalmente contendrán de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 25 % en peso de los compuestos en solución. Se pueden usar conservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos, por ejemplo, que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones varía generalmente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol y sorbitán, cuentos como monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las formulaciones parenterales se pueden presentar en envases de dosis unitarias o de dosis múltiples sellados, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Las formulaciones inyectables están de acuerdo con la invención. Los requisitos para vehículos farmacéuticos eficaces para composiciones inyectables son bien conocidos por las personas con una experiencia habitual en la materia (véase, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker y Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15a ed., páginas 622-630 (2009)).
Para fines de la invención, la cantidad o dosis administrada de los compuestos, sales, solvatos, o estereoisómeros de la invención, como se ha establecido anteriormente, debería ser suficiente para efectuar, por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica, en el sujeto en un marco de tiempo razonable. La dosis estará determinada por la eficacia del compuesto en particular y la condición de un ser humano, así como por el peso corporal de un ser humano que se va a tratar.
La dosis de los compuestos, sales, solvatos, o estereoisómeros de la presente invención también estará determinada por la existencia, la naturaleza y el alcance de los efectos secundarios adversos que puedan acompañar la administración de un compuesto en particular. Por lo general, un médico tratante decidirá la dosis del compuesto para tratar a cada paciente individual, teniendo en cuenta una diversidad de factores, tales como la edad, el peso corporal, la salud general, la dieta, el sexo, el compuesto que se va a administrar, la vía de administración, y la gravedad de la afección a tratar. A modo de ejemplo, y sin pretender limitar la invención, la dosis del compuesto puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que se está tratando/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día.
Los radionúclidos generalmente se clasifican como de diagnóstico o terapéuticos en su aplicación. Aunque los agentes de diagnóstico por formación de imagen históricamente han sido un pilar en la industria farmacéutica nuclear, durante la última década ha aumentado el interés en el desarrollo y uso de agentes terapéuticos de formación imagen radioterapéuticos. Este cambio de enfoque se ha obtenido principalmente a partir de investigaciones que involucran la combinación de radionúclidos radioactivos con vehículos moleculares sofisticados. Debido al efecto dañino de la radiación en los tejidos, es importante dirigir la biodistribución de los productos farmacéuticos con la mayor precisión posible. Hablando en términos generales, el PET usa agentes de formación de imagen etiquetados con los emisores de positrones tales como 18F, 11C, 13N y 15O, 75Br, 76Br e 124I, SPECT usa agentes de formación de imagen etiquetados con los emisores de un solo fotón tales como 201Tl, 99mTc, 123I, 111In e 1311
La terapia radiofarmacéutica con emisores de partículas alfa (RPT) usa radionúclidos emisores de partículas alfa para destruir la célula o la población objetivo de las células. Los ejemplos de emisores alfa de ese tipo incluyen, por ejemplo, agentes etiquetados con 213Bi y agentes etiquetados con 225Ac, por ejemplo.
Como se usa en el presente documento, el término "antígeno" se define como cualquier polipéptido o fragmento del mismo que se une de forma selectiva a un tipo de célula particular en un hospedador a través del reconocimiento de un marcador específico del tipo de célula (por ejemplo, una célula tumoral u otra célula o población de células hospedadoras) (por ejemplo, antígeno o receptor). En otras realizaciones, el término "antígeno" puede hacer referencia a un receptor de proteína en una membrana celular. PSMA es un ejemplo de un antígeno receptor de una proteína de ese tipo. El resto de direccionamiento a célula puede ser un anticuerpo o un péptido. Otras proteínas, enzimas y factores de crecimiento también pueden ser restos de direccionamiento. Los restos de direccionamiento también se pueden definir como un anticuerpo o fragmento del mismo que se une de forma selectiva a un tipo de célula en particular en un hospedador a través del reconocimiento de un antígeno de superficie celular. Los anticuerpos de direccionamiento celular preferentes son específicos para tumores sólidos y células cancerosas. El más preferente es el PSMA para uso en cánceres de próstata.
En una realización, el término "administración" se refiere a que los compuestos de la presente invención se introducen en un sujeto, preferentemente un sujeto que recibe tratamiento para una enfermedad, y se permite que los compuestos pueden entrar en contacto con una o más células d o población de células relacionadas con la enfermedad in vivo. En algunos casos, la célula hospedadora o la población de células en el hospedador puede ser cualquier célula o población de células que se puedan unir de forma selectiva mediante los antígenos unidos a los compuestos de la presente invención que se ha descrito anteriormente. Alguien con una experiencia habitual en la materia podría entender que las células hospedadoras pueden ser células cancerosas. En otras realizaciones, la célula o la población de células hospedadoras podrían ser células inmunológicas, tales como linfocitos B y linfocitos T, por ejemplo, otras células para las que es apropiada la obtención de imágenes o la terapia citotóxica.
Como se usa en el presente documento, el término "detección", "obtención de imágenes" o "radiodetección" se refiere al uso de ciertas propiedades de los isótopos y las partículas energéticas emitidas a partir del material radiactivo para obtener información farmacocinética. Además, el término "escintigrafía" se refiere a una prueba de diagnóstico en la que se obtiene una imagen bidimensional de un cuerpo que tiene una fuente de radiación a través del uso de radioisótopos. Se inyecta una sustancia química radiactiva en el paciente que a continuación se concentra en las células u órganos de interés. Al colocar una cámara que detecta la radiactividad en el cuerpo, se puede crear una imagen de las células u órgano diana de interés. Las partículas se pueden detectar mediante dispositivos adecuados, tales como cámaras de rayos gamma, máquinas de tomografía de emisión de positrones (p Et ) y máquinas de tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT).
En algunas realizaciones, el metal quelado es Tc, In, Ga, Y, Lu, Re, Cu, Ac, Bi, Pb, Sm, Sc, Co, Ho, Gd, Eu, Tb, o Dy. En algunas realizaciones el metal es un isótopo, por ejemplo, un isótopo radiactivo. En algunas realizaciones, el isótopo es Tc-94m, Tc-99m, ln-111, G-67, Ga-68, Y-86, Y-90, Lu-177, Re-186, Re-188, Cu-64, Cu-67, Co-55, Co-57, Sc-47, Ac-225, Bi-213, Bi-212, Pb-212, Sm-153, Ho-166, o Dy-166.
En algunas realizaciones, R2 es un resto de colorante fluorescente (FG) que emite luz en el espectro visible o infrarrojo cercano. El FG incluye cualquier átomo o conector adicional necesario para unir el resto de colorante fluorescente al resto del compuesto. Por ejemplo, los grupos de unión que tienen grupos alquilo, arilo, combinación de alquilo y arilo, grupos alquilo y arilo que tienen heteroátomos pueden estar presentes en el resto de quelación, siempre y cuando el conector no interfiera con la fluorescencia del colorante.
En algunas realizaciones, el resto de colorante fluorescente incluye un conector de poli(etilenglicol). En la técnica se conocen numerosos restos colorantes fluorescentes, y serán fácilmente evidentes para alguien con una experiencia habitual en la materia. Muchos colorantes fluorescentes están disponibles en el mercado con grupos activados usados para reaccionar con cadenas laterales de proteínas u otros compuestos.
Los ejemplos de compuestos fluorescentes que pueden formar la totalidad o parte de la estructura de FG de la presente invención incluyen carbocianina, indocarbocianina, oxacarbocianina, tiacarbocianina, merocianina, polimetina, cumarina, rodamina, xanteno, fluoresceína, y compuestos de boro-dipirrometano (BODIPY).
Los ejemplos de restos de colorante fluorescente incluyen los que se describen en el documento WO 20089/109832. Los colorantes específicos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención, que emiten en el espectro infrarrojo cercano incluyen los compuestos disponibles en el mercado, Cy5, Cy5.5 y Cy7, disponibles en GE Healthcare; VivoTag-680, VivoTag-S680, y VivoTag-S750, disponibles en VisEn Medical; AlexaFiuor660, AlexaFiuor680, AlexaFiuor700, AlexaFiuor750, y AlexaFiuor790, disponibles en Invitrogen; Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, y Dy780, disponibles en Dyonics; DyLight547, y Dylight647, disponibles en Pierce; Hilyte Fluor 647, Hilyte Fluor 680, y Hilyte Fluor 750, disponibles en AnaSpec; IRDye 800CW, iRDye BOORS, e IRDye 700DX, disponibles en Li-Cor; y ADS780WS, ADS830WS, y ADS832WS, disponibles en American Dye Source.
Como se usa en el presente documento, el término "ligando peptídico" se refiere a un resto de unión a antígeno que es específico para un receptor conocido de antígeno, polipéptido o proteína, y se pueden usar indistintamente. Las personas con experiencia en la materia entenderán que los compuestos de la presente invención pueden ser homomultivalentes, lo que significa que los restos de unión al antígeno unidos al armazón molecular son todos iguales, por ejemplo, dirigidos a PSMA. Sin embargo, en la presente invención se contempla que los compuestos también pueden ser heteromultivalentes. Es decir, que los restos de unión a antígeno unidos al armazón molecular no son todos iguales. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede comprender restos de unión a antígeno a dos o más antígenos diferentes, tales como, por ejemplo, PSMA y RGD.
De acuerdo con una o más realizaciones de la presente invención, los restos de unión al antígeno usados en los compuestos de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, hepsina, HER-2, ACPP, ADAM10, ADAM15, FN1, FOLH1, GNA12, HRAS, KLK3, MMP3, MMP13, OCLN, SILV, integrinas, VEGF, incluyendo VEGF1 y VEGF4, Robo-4, MMP2, MMP9, PDGF y TGF-a.
En una realización más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y al menos otro agente biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y al menos uno o más de otros compuestos anticáncer, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención proporciona que los otros compuestos anticáncer pueden ser, por ejemplo, fármacos anticáncer de las siguientes clases de fármacos, incluyendo antimitóticos, antineoplásicos, antimetabolitos y agentes de alquilación. En la técnica se conocen bien las clases de fármacos anticáncer de ese tipo.
En una realización, la presente invención proporciona métodos para formación de imágenes de PSMA en células o una población de células en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y al menos otro agente biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y al menos otro agente biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
De acuerdo con una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos de la invención, y al menos uno o más de otros compuestos anticáncer compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
Ejemplos
Los disolventes y productos químicos obtenidos a partir de fuentes comerciales eran de calidad analítica o mejor y se usaron sin purificación adicional. Todos los aminoácidos protegidos con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), incluyendo la resina Fmoc-Lys(Boc)-Wang y el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinfosfonio (PyBOP) se adquirieron en Chem Impex International, Inc. (Wooddale, IL). El Boc-Lys(Azida)-OH se adquirió en Anaspec. El [111In]InCl3 sin vehículo se adquirió en MDS Nordion (Ottawa, ON, Canadá). El éster de DOTANHS (éster de mono N-hidroxisuccinimida del ácido 1,4,7,10-Tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético) se adquirió en Macrociclics, Inc. (Dallas, TX).
El nitrato de indio (III), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), trietilsilano (Et3SiH), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y trietilamina (TEA) se adquirieron en Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO). Los demás productos químicos se adquirieron en Thermo Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) a menos que se indique de otro modo. La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó usando gel de sílice Z19 de de 0,2 mm con respaldo de aluminio de Aldrich, placas de 329-1 y se visualizó mediante luz ultravioleta (254 nm), I2 y ninhidrina al 1 % en EtOH. La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice MP SiliTech 32-63 D 60Á adquirido en Bodman (Aston, PA). Todos los experimentos se realizaron por duplicado o por triplicado para garantizar la reproducibilidad. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker UltrashieldTM 400 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se informan en ppm campo abajo por referencia a resonancias de protones resultantes de deuteración incompleta del disolvente de RMN. Los espectros de masas de ESI de baja resolución se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Daltonics Esquire 3000 Plus. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en las instalaciones de Espectrometría de Masas y Proteómica de la Universidad de Notre Dame, Notre Dame, IN usando ESI mediante infusión directa en un Bruker micrOTOF-II.
La purificación mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de los compuestos de referencia 1 - 2 y el compuesto 3 se realizaron usando una columna Phenomenex C18 Luna 10 x 250 mm2 en un sistema Waters 600E Delta LC con un detector de UV/Vis de longitud de onda variable Waters 486, ambos controlados con el software Empower. Para purificación mediante HPLC de [111In]3 radioetiquetado, se usó una columna Waters Novapak C18 150 x 3,9 mim La HPLC se realizó usando los siguientes métodos. Método 1: Disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 % en CH3CN), caudal 8 ml/min. El gradiente de elución fue de un 95 % de A y un 5 % de B durante 5 min y de un 95 % de A a un 50 % de A y de un 5 % de B a un 50 % de B durante 5 - 35 min; Método 2: El gradiente de elución fue de un 95 % de A y un 5 % de B durante 5 min y de un 95 % de A a un 70 % de A y de un 5 % de B a un 30 % de B durante 5 - 35 min, Método 3: Disolvente A ( t F a al 0,1 % en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 % en metanol), caudal 8 ml/min. El gradiente de elución fue de 0 - 5 min, un 77 % de A y un 23 % de B durante 0 - 5 min, de un 77 % de A a un 70 % de A y de un 23 % de B a un 30 % de B durante 5 - 35 min, y de un 70 % de A a un 77 % de A y de un 30 % de B a un 23 % de B durante 35 min. Método 4: Disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 % en CH3CN), caudal 1 ml/min. El gradiente de elución fue de un 83 % de A y un 17 % de B durante 0 - 5 min, y de un 83 % de A a un 70 % de A y de un 17 % de B a un 30 % de B durante 5 - 25 min.
Inhibición de PSMA. Las actividades inhibitorias de PSMA de 1-3 e [113/115In]3 se determinaron usando se determinaron usando un ensayo basado en fluorescencia de acuerdo con un procedimiento informado previamente (J Med Chem. 2008; 51: 7933-7943). En resumen, se incubaron lisados de extractos de células LNCaP (25 |jl) con el inhibidor (12,5 jl) en presencia de NAAG 4 jM (12,5 jl) durante 120 min. La cantidad de glutamato liberada por hidrólisis de NAAG se midió incubando con una solución de trabajo (50 jl) del kit de ácido glutámico rojo Amplex (Life Technologies, Grand Island, NY) durante 60 min. La fluorescencia se midió con un lector de lacas de múltiples etiquetadas VICTOR3V (Perkin Elmer Inc., Waltham, MA) con excitación a 530 nm y emisión a 560 nm. Las curvas de inhibición se determinaron usando gráficos semi-logarítmicos y los valores de CI50 se determinaron a la concentración a la que la actividad enzimática se inhibió en un 50 %. Los ensayos se realizaron por triplicado. Las constantes inhibitorias de la enzima (valores de Ki) se generaron mediante la conversión de Cheng-Prusoff. El análisis de datos se realizó usando la versión 4.00 de GraphPad Prism para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).
Cultivo Celular y Modelos Animales. Se usaron sublíneas de xenoinjerto de cáncer de próstata humano PC-3 independiente de andrógenos obtenido originalmente a partir de una metástasis ósea independiente de andrógenos avanzada. Esas sublíneas se han modificado para expresar niveles altos de PSMA (PC-3 PIP) y bajos (PC-3 flu) y fueron proporcionados generosamente por el Dr. Warren Heston (Clínica Clevely). Tanto las líneas celulares de cáncer de próstata que expresan PSMA (PC-3 PIP) como las que no expresan (PC-3 flu) se cultivaron en medio RPMI 1640 (Mediatech Inc., Manassas, v A ) que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) y Pen-Estrep al 1 % (Mediatech Inc., Manassas, VA) como se ha descrito anteriormente (Clin. Cancer Res.
2008; 14: 3036-3043). Todos los cultivos celulares se mantuvieron en un 5 % de dióxido de carbono (CO2), a 37 °C en una incubadora humidificada. Los estudios en animales se realizaron cumpliendo totalmente con los reglamentos del Johns Hopkins Animal Care and Use Committee. A los ratones diabéticos no obesos (NOD)/ inmunodeficiente es combinados con severos (SCID) (Johns Hopkins Animal Core, Baltimore, MD) macho de seis a ocho semanas de edad se les implantaron, por vía subcutánea (s.c.), células PC-3 PIP (PSMA+) y PC-3 flu (PSMA-) (2 x 106 en 100 j l de Matrigel) en los costados delanteros derecho e izquierdo, respectivamente. Se tomaron imágenes de ratones o se usaron en ensayos de biodistribución cuando los xenoinjertos alcanzaron de 5 a 7 mm de diámetro.
Escintigrafía Gamma y SPECT/CT. Se realizaron imágenes con el compuesto [111In]3 usando ratones SCID macho. Los modelos de xenoinjerto fueron generados como se ha descrito anteriormente. Los ratones se anestesiaron usando isoflurano al 1 % en oxígeno que fluía a 0,6 l/min antes y durante la inyección radioquímica. A los ratones se les inyectaron, a través de la vena de la cola, aproximadamente 1,2 mCi (44,4 MBq) de [111In]3 formulado en 100 j l de solución salina, pH 7. Después de permitir 30 a 60 minutos de absorción radioquímica, los ratones anestesiados se colocaron en el pórtico del escáner y se aseguraron con cinta médica mientras que el flujo de anestesia se aumentó a 0,8 l/min. La temperatura corporal de los ratones se mantuvo con varias capas de almohadillas absorbentes desechables e iluminación con una lámpara de disección durante el barrido. Los colimadores de energía mediana de un solo orificio (PHME) con un tamaño de abertura de 1,0 mm, y una rotación gradual para 64 ángulos de proyección en una rotación completa de 360°, a incrementos de 40 s se usaron para obtener imágenes por SPECT. El radio de rotación (ROR) se ajustó en 7 cm, lo que proporcionó un campo de visión de 7,5 cm para cubrir el cuerpo del ratón desde la cabeza hasta la vejiga. Se realizó una tomografía computarizada antes de la escintigrafía tanto para el registro conjunto anatómico como para la corrección de atenuación. Se adquirieron un total de 512 proyecciones en un modo de rotación continua de 2 minutos cubriendo una rotación completa de 360°. Los datos se reconstruyeron y fusionaron usando un software comercial del proveedor (Gamma Medica-Ideas, Northridge, CA), que incluye un algoritmo 2D-OSEM. Los datos se analizaron y se generaron imágenes reproducidas en volumen usando el software AMIDE (SourceForge, amida.sourceforge.net/).
Biodistribución. A ratones SCID portadores de xenoinjertos de PSMA+ PC-3 PIP y PSMA-PC-3 flu se les inyectaron, a través de la vena de la cola, 0,74 MBq (20 |j C¡) de [111In]3. Cuatro ratones se sacrificaron por dislocación cervical a las 2 y 24 h p.i. El corazón, los pulmones, el hígado, el estómago, el páncreas, el bazo, la grasa, los riñones, los músculos, los intestinos delgado y grueso, la vejiga urinaria, y tumores de PIP PC-3 y flu se extrajeron rápidamente. También se extrajo una muestra de sangre de 0,1 ml. Cada órgano se pesó y la radiactividad del tejido se midió con un aparato de recuento automático de radiación gamma (1282 Compugamma CS, Pharmacia/ LKB Nuclear, Inc., Gaithersburg, MD). El porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% de DI/g) se calculó por comparación con una dilución estándar de la dosis inicial. Todas las mediciones se corrigieron para desintegración radiactiva.
Ejemplo 1
Ácido (3S,7S)-26-Azido-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosano-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto intermedio 1. Este compuesto se preparó siguiendo el informe previo de los investigadores (J. Nucl. Med., (SNM Annual Meeting Abstract). 2011; 52 (Suplemento 1): 293). En resumen, el Boc-Lys(Azida)-OH disponible en el mercado se trató con una solución de TFA/CH2Cl2 (1:1) a temperatura ambiente durante 4 h para retirar el grupo Boc. Después de retirar el disolvente, el producto en bruto, H-Lys(azida)-OH, se usó directamente para la siguiente etapa. A una solución de H-Lys(azida)-OH (50 mg, 0,29 mmol en 500 j l de DMSO) se añadió éster de NHS de Lys-Glu urea (24 mg, 0,43 mmol en 500 j l de Dm SO) y DIEA (100 jl) y se dejó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC (Método 1). Tiempo de retención (tR): 17,1 min. RMN 1H (8, ppm, DMSO): 8,06 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 6,34-6,29 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,33-1,27(m, 28H). ESI-MS m/Z: 630 [M+H]+.
Ejemplo 2
Ácido 6-amino-2-(2,6-dipropiolamidohexanamido)hexanoico, compuesto intermedio 4.
El compuesto intermedio 4 se sintetizó usando síntesis peptídica convencional en fase sólida mediada por Fmoc. La formación y el enmascaramiento de aminas libres se evaluó usando el ensayo de Kaiser. El lavado de la resina con 3 ml de DMF tres veces, 1 minuto cada uno, antes y después de cada etapa se realizó hasta la liberación del producto final de la resina. Todas las etapas se realizaron a temperatura ambiente a menos que se mencione de otro modo. Después de su hinchazón por 3 ml de DMF, la resina Fmoc-Lys-(Boc)-Wang (500 mg, 0,18 mM) se desprotegió mediante precipitación con 3 ml de piperidina al 20 % en DMF x 2, 5 min cada vez, antes de su acoplamiento con Fmoc-Lys-(Fmoc)-OH (318 mg, 0,54 mM) preactivado con DIEA (124 ul, 0,72 mM) y PyBOP (280 mg, 0,54 mM en 3 ml de Dm F). El último acoplamiento se realizó dos veces, con una duración de 30 minutos cada vez. Los grupos Fmoc se retiraron usando 3 ml de piperidina al 20 % en DMF x 2, 5 min cada vez. El acoplamiento con ácido propiólico (75 mg, 1,08 mM) se consiguió usando una solución de EEDQ (268 mg, 1,08 mM) como un reactivo de acoplamiento en 2 ml de DMF y se aceleró mediante exposición a irradiación con microondas x 5, 30 s cada vez. Un diez por ciento de la potencia máxima de un microondas de cocina convencional fue suficiente como para conseguir el acoplamiento completo tal como se indica mediante un
ensayo de Kaiser negativo. La escisión de 4 de la resina se consiguió mediante precipitación con 2 ml de una mezcla de TFA/H2O/TES (95/2,5/2,5) durante 30 min seguido de lavado dos veces con 2 ml de TFA al 100 %. Las fracciones recogidas se evaporaron al vacío tras lo cual el producto concentrado se purificó usando un tubo Sep-Pak® Vac 35 cc tC18 (Waters, WAT043350). El compuesto intermedio 4 se eluyó con acetonitrilo al 5 % en agua (TFA al 0,1 %). HPLC: Método 2, tR: 10 min. RMN 1H (DMSO-d6) (8, ppm): 8,89 (m, 1H) 8,72 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 4,23 (m, 1H) 4,16-4,10 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,74-1,27 (m, 12H). ESIMS m/Z: 379 [M+H]+.
Ejemplo 3
Ácido (7S)-26-(4-((1-((5-amino-1-carboxipentil)amino)-1-oxo-6-(1-((7S)-1,3,7,22-tetracarboxi-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-26-il)1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)hexan-2-il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosano-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto intermedio 2 homodivalente dirigido por PSMA.
Los compuestos intermedios 1 (49 mg, 76,7 j M) y 4 (0,5 equiv., 14,5 mg, 38,3 j M) se disolvieron en 1 ml de H2O/t-BuOH (1/1). A esa solución, se añadieron ascorbato sódico (6 mg, 30 j M) y Cu(OAc)2 (3 mg, 15 j M) de forma consecutiva, la mezcla se purgó con gas N2 y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El compuesto intermedio 2 se purificó usando una columna C18 SepPak® Vac 2 g a través la cual el producto se eluyó de forma satisfactoria usando agua/acetonitrilo a 70/30 (TFA al 0,1 %). El compuesto intermedio 2 se purificó adicionalmente mediante HPLC ( Método 1). tR: 13,9 min. ESI-MS m/Z: 1638 [M+H]+.
Ejemplo 4
Ácido (7S)-26-(4-((1-((1-carboxi-5-(2-(4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamido)pentil)amino)-1-oxo-6-(1-((7S)-1,3,7,22-tetracarboxi-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-26-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)hexan-2-il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosano-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto 3 homodivalente dirigido a PSMA conjugado con DOTA. A una solución del compuesto intermedio 2 (4 mg, 2,44 jM en 500 |jl de DMF) se añadió DOTA-éster de NHS (1,5 mg, 3,66 jM en 500 j l de DML) y DIEA (50 jl) y se dejó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 2 ml de agua y se purificó usando el Método 3 de HPLC. tR: 26,2 min ESIMS m/Z: 2024 [M+H]+, HRESI-MS (m/z): HRESI-MS m/Z: Calcd. para C86H135N22O34, 2023,9824; Encontrado 2023,9820. Ejemplo 5
Compuesto [113/115In]3
A una solución de In(NO3)3 (1 mg, 20 jmol en 100 jl) en agua desionizada se añadió 3 (1 mg, 0,48 jmol) en 500 j l de NaOAc 0,3 M. La solución resultante se calentó a 95 °C durante 1 h. La solución se purificó con el Método 3 de HPLC. El tiempo de retención para el producto fue a los 25,8 min. Rendimiento: ~ 50 %. ESIMS m/Z: 1067 [M+H]2+.
Ejemplo 6
Compuesto [113In]3
Para cada reacción de radioetiquetado, aproximadamente 50 -70 jg de 3 en NaOAc 300 mM (purgado en atmósfera de N2 durante 2-3 min) se incubó con 111-148 MBq (3 - 4 mCi) de 111 InCl3 a pH 5,5 - 6 durante 20 h a 95 °C. La solución de reacción se diluyó con 1 ml de agua. La formación de complejos se controló por inyección de alícuotas de 20 - 40 j l de la solución sobre la HPLC. El producto radioetiquetado [111In]3 se obtuvo con un rendimiento electroquímico de ~ 70 - 90 % y la pureza radio química fue > 98 % tal como se mide con ITLC (tiras de Gelman ITLC, EDTA 10 mM). El método 4 de HPLC se usó para purificar el producto radioetiquetado [111In]3. tR: 13,5 min para el producto deseado y tR: 15,4 min abrigando libre. La radiactividad específica del agente fue ~ 8,4 - 204,4 GB/ 2 jmol. El eluato ácido se neutralizó con 100 j l de solución de PBS y el volumen del eluato se redujo al vacío a sequedad. El residuo sólido se diluyó con solución salina hasta la concentración de radiactividad deseada para estudios de biodistribución y obtención de imágenes.
Ejemplo 7
Para evaluar el efecto multi valiente anticipado, se preparó un compuesto intermedio de azida a base de Lys-Gluurea versátil (1) para que sirviera como un compuesto de control monovalente (Fig. 1) frente al compuesto intermedio divalente 2 y el análogo de urea divalente quelado con DOTA, 3 para examinar el efecto de la adición de un agente de quelación a la urea divalente 2. El compuesto intermedio 2 y el compuesto 3 se prepararon de forma conveniente usando acoplamiento peptídico sencillo y química de click (Angew Chem Int Ed. 1963; 2: 565-598.; Angewandte Chemie (International ed.) 2002; 41: 2596-2599.) como se muestra en el Esquema 1 (Fig. 2).
Comenzando con la resina Fmoc-Lys(Boc)-Wang disponible en el mercado y usando química convencional del péptido en fase sólida a base de Fmoc, 1 - 4 se prepararon con rendimientos adecuados. En resumen, la resina Fmoc-Lys(Boc)-Wang se trató con un 20 % de piperidina/DMF para retirar el grupo Fmoc seguido de acoplamiento con Fmoc-Lys(Fmoc)-OH disponible en el mercado en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinfosfonio (PyBOP) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA). En la siguiente etapa, una reacción de acoplamiento asistida por microondas se realizó usando ácido propiólico en presencia de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) en DMF para mejorar el rendimiento y la pureza del producto deseado. Por último, 4 se aisló con un rendimiento de ~ 40 % después de tratar la resina con un cóctel de TFA/H2O/TES (95/2,5/2,5) a temperatura ambiente durante 0,5 h. El compuesto 4, un péptido de dialquino Lys (a-, £-), sirvió como el compuesto intermedio clave para introducir la multimerización. La química de click catalizada con cobre se usó usando el compuesto intermedio de azida 1 y el péptido de dialquino 4 para producir el compuesto intermedio multivalente 2 con un rendimiento moderado después de la purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El compuesto 3 se preparó mediante acoplamiento de la amina libre del resto de lisina de 2 con el éster de N-hidroxisuccinimida de ácido DOTA tris usando DIEA como una base en DMSO a temperatura ambiente durante 4 h. El compuesto 3 se purificó por HPLC y se obtuvo con un rendimiento global de ~ 15 %. El compuesto 3 se etiquetó con 111In a 95 °C en tampón NaOAc 0,3 M en 20 min con un rendimiento de ~ 70 - 90 % y una radiactividad específica de ~ 8,4 - 204,4 GB/jmol.
Ejemplo 8
Los valores de la constante de inhibición de PSMA (Ki) para los compuestos intermedios 1 y 2 y el compuesto 3 se determinaron usando un ensayo de inhibición de PSMA basado en fluorescencia. Los datos se presentan en la Tabla 1. Como se desveló a partir de los valores de Ki, se encontró que la afinidad de unión aumentaba 5 veces desde el compuesto monovalente 1 al divalente 2. De forma interesante, se produjo un aumento de 11 veces con respecto al compuesto divalente quelado con DOTA 3 en comparación con el compuesto 1 conduciendo a una afinidad de unión para 3. En las mismas condiciones experimentales, el valor de Ki del inhibidor de PSMA conocido, ZJ-43, fue 1,16 nM, lo que indica que la potencia inhibitoria elevada de 3. Las curvas de inhibición de 1- 3, que se expresan con respecto a la cantidad de glutamato liberado a partir de la hidrólisis del sustrato de PSMA natural, N-acetilaspartilglutamato (NAAG), se muestran en la Figura 3. Una versión de triazol estructuralmente similar de 1, compuesto de referencia 6 (Fig. 1, Tabla 1) también se sometió a ensayo para la actividad inhibitoria de PSMA in vitro. El valor de Ki de 6 fue 0,92 nM en ese experimento, en el que ZJ-43 demostró un valor de Ki de 0,35 (95 % de CI, 0,2 - 0,6 nM), lo que sugiere que probablemente la afinidad de 6 es significativamente menor que la de los compuestos divalentes 2 o 3. El compuesto de referencia 6 se radioetiquetó con 99mTc y sus propiedades biológicas se sometieron a ensayo in vivo. Un manuscrito que describe esos datos biológicos está en preparación.
Tabla 1: Actividad Inhibitoria de PSMA
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 9
La Figura 2 muestra el comportamiento farmacocinético de [111In]3 in vivo en ratones SCID portadores de xenoinjertos tanto de PSMA+ PC3-PIP como de PSMA-PC3-flu. Fue preferente usar el PSMA+ PIP isogénico con respecto a comparación PSMA-flu ya que las dos líneas celulares son fenotípicamente idénticas, diferenciándose solo en la expresión de PSMA. En este experimento 44,4 MBq (1,2 mCi) de [111In]3 se administraron por vía intravenosa y se formaron imágenes del animal repetidamente durante un periodo de ocho días. La retención intensa de radiotrazadores se observó solo en los tumores PSMA+ PIP y en los riñones. La retención renal del radiotrazador es parcialmente debido a su vía de excreción, así como a la absorción específica de la expresión de PSMA en riñones de ratón. La eliminación de la radiactividad de los tejidos de riñón y no diana fue más rápida que la de un tumor diana, de modo que 48 horas después de la inyección (p.i.) se observó una proporción elevada de tumor/fondo (Figura 4). De forma significativa, fue posible formar imágenes del tumor PSMA+ hasta ocho días p.i. Para validar los datos de obtención de imágenes in vivo, [111In]3 también se evaluó por su farmacocinética ex vivo. La Tabla 2 muestra el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% de DI/g) de radiotrazador en órganos seleccionados a 2 h y 24 h p.i. El compuesto [111In]3 presentó una unión dependiente de PSMA en xenoinjertos de PSMA+ PC3-PIP con acumulación continua en el sitio del tumor a 24 h. Los investigadores observaron valores de retención tumoral de 31,93 ± 5,87 y 34,03 ± 7,53 % de DI/g (ETM) a 2 y 24 h, respectivamente. La sangre, el bazo, el tracto gastrointestinal, el riñón y la vejiga mostraron la mayor retención a las 2 h. Se demostró una eliminación rápida desde los riñones, a partir de 168,67 ± 14,12 a 2 h a 66,86 ± 14,22 % de DI/g a 24 h. Los valores de retención tumoral de [111In]3 se comparan favorablemente con los agentes de formación de imagen de PSMA monovalentes de bajo peso molecular [10, 13, 14, 16, 22, 28-31], incluyendo N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-4-[18F]fluorobencil-L-cisteína, N-[N-[(S)-1,3-Dicarboxipropil]carbamoil]-4-[18F]fluorobencil-1-cisteína (DCFBC) (Cancer Biol Ther. 2008; 7: 974-982), que se ha administrado recientemente a sujetos humanos.
T l 2: Bi i ri i n 111In
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
Los resultados se expresan como el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% de Dl/g) de tejido; n = 4 Ejemplo 10
Las propiedades in vivo del compuesto divalente [111In]3, también se compararon con las de uno de los compuestos líder de referencia monovalente quelado con DOTA de los investigadores, [111In]5 (Figura 5) y Tabla 3). La retención de tumor PSMA+ para [111In]5 a 2 h p.i. fue de un 29,72 ± 8,09 % de DI/g, en el mismo intervalo que para el compuesto divalente [111In]3. Sin embargo a 24 h p.i., el [111In]5 monovalente mostró una retención significativamente menor (23,17 ± 3,53 % de DI/g) que el [111In]3 divalente (34,03 ± 7,53 % de DI/g). En todos los puntos temporales la retención renal de [111In]5 fue significativa menor que la de [111In]3. La retención tumoral prolongada y la eliminación rápida de los tejidos no diana condujo a proporciones de diana con respecto a no diana muy elevadas para el [111In]3 divalente a 24 h: proporción de tumor PSMA+ PIP con respecto a PSMA- flu de 379; proporción de tumor con respecto a sangre de 2.254; y, y proporción de tumor con respecto al músculo de 1.220. El compuesto monovalente correspondiente [111In]5 demostró valores de 265, 1.027 y 1.136, en las respectivas comparaciones. La retención más elevada y la retención significativa de [111In]3 en comparación con [111In]5 en tumores refleja las ventajas del diseño multimérico de lo mencionado anteriormente, que proporciona un aumento de la retención in vivo además de los efectos multivalentes anticipados con respecto a la afinidad de unión a diana. Una explicación para esos resultados podría ser que la unión de un resto de dirección a PSMA podría aumentar de forma significativa la concentración local del otro resto de dirección a PSMA del homodímero en las proximidades del sitio activo de PSMA, que puede conducir a una tasa más rápida de unión a receptor o una tasa más baja de disociación y se puede traducir en una retención más elevada y una retención más larga en el tumor. El aumento aparente del tamaño molecular también puede prolongar el tiempo de circulación del dímero y en consecuencia puede reducir la tasa de eliminación de tumor.
T l : Bi i ri i n 111In
Figure imgf000015_0002
Los resultados se expresan como el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% de DI/g) de tejido; n = 4.
Se va a interpretar que el uso de los términos "un" y "uno" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. Se va a interpretar que las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" son términos de extremos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a",) a menos que se indique de otro modo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000016_0001
- en la que Z es H, CO2H, NH2, SH u OH;
- en la que cada R1 es el mismo resto o uno diferente y se selecciona entre el grupo que consiste en (III), (IV) y (V):
como alternativa, Ri es un ligando peptídico para un receptor enzimático o endotelial; y
- en la que R2 es un resto de quelación, un colorante fluorescente o H, en la que cuando R2 es un resto de quelación, este se puede unir a un ion metálico útil para obtención de imágenes, o como un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo.
2. Un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000017_0001
en el que cada R1 es el mismo resto o uno diferente y se selecciona entre el grupo que consiste en (III), (IV) y (V):
Figure imgf000017_0002
como alternativa, Ri es un ligando peptídico para un receptor enzimático o endotelial; y
en la que R es un resto de quelación, un colorante fluorescente o H, en la que cuando R es un resto de quelación, este se puede unir a un ion metálico útil para obtención de imágenes, o como un resto citotóxico; 0 una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o estereoisómero del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la reivindicación 1 o 2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la reivindicación 1 o 2, y al menos uno o más de otros agentes biológicamente activos.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la reivindicación 1 o 2, y al menos uno o más de otros compuestos anticáncer.
6. Un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de la reivindicación 1 o 2, o las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 3-5, para su uso en un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto.
7. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en la que el cáncer es cáncer de próstata.
8. Un compuesto, sal, solvato, o estereoisómero de las reivindicaciones 1 o 2, o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 3-5, en el que R o R2 es un ion metálico o colorante útil para obtención de imágenes, para su uso en un método para obtención de imágenes de cáncer de próstata en un sujeto, que comprende la administración de dicho compuesto, sal, solvato, estereoisómero o composición al sujeto.
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