PL239934B1 - Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty - Google Patents
Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty Download PDFInfo
- Publication number
- PL239934B1 PL239934B1 PL429630A PL42963019A PL239934B1 PL 239934 B1 PL239934 B1 PL 239934B1 PL 429630 A PL429630 A PL 429630A PL 42963019 A PL42963019 A PL 42963019A PL 239934 B1 PL239934 B1 PL 239934B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- psma
- hynic
- prostate cancer
- prostate
- derivatives
- Prior art date
Links
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 title claims description 33
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims description 19
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 19
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 19
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims description 19
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002372 labelling Methods 0.000 title claims description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 7
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 10
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims description 8
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 6
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical group NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical group [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000013461 design Methods 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NNC1=NC=CC=C1C(N)=O KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- LFEGKCKGGNXWDV-LUOJOMRDSA-N (2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-5-[(4-(131I)iodanylphenyl)carbamoylamino]pentyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound C(=O)(O)[C@H](CCCCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)[131I])NC(N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)O)=O LFEGKCKGGNXWDV-LUOJOMRDSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SLXXEMSPHFYCLE-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-dithiol;hydrate Chemical compound O.CC(S)S SLXXEMSPHFYCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001703 glandular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
PL 239 934 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne inhibitorów PSMA (Prostatę Specific Membrane Antigen) przystosowane do znakowania radionuklidem 99mTc, zestawy farmaceutyczne do sporządzania znakowanych 99mTc preparatów radiofarmaceutycznych, preparaty radiofarmaceutyczne oraz ich zastosowanie do diagnostyki raka prostaty i jego przerzutów.
Rak prostaty jest najczęściej występującym nowotworem u mężczyzn. Wczesna diagnostyka i terapia jest obecnie możliwa dzięki radioizotopowym markerom takim jak analogi inhibitora PSMA. Specyficzny dla prostaty antygen błonowy (PSMA) ulega ekspresji przede wszystkim w prawidłowych komórkach nabłonka gruczołowego prostaty i ulega podwyższeniu w raku prostaty, w tym w chorobie przerzutowej. Ponieważ nadekspresję PSMA obserwuje się praktycznie dla wszystkich typów raka prostaty, a jego ekspresja jest dalej zwiększona w słabo zróżnicowanych, przerzutowych i opornych na hormony nowotworach złośliwych [1], jest atrakcyjnym celem molekularnym do opracowania radiofarmaceutyków do wykrywania pierwotnego i przerzutowego raka gruczołu krokowego, oceny stopnia zaawansowania i leczenia choroby.
W ostatnich latach prowadzone są liczne prace nad specyficznymi inhibitorami PSMA o wysokim powinowactwie do komórek nowotworowych raka prostaty, które po wyznakowaniu odpowiednim radioizotopem mogą zostać wykorzystane do diagnostyki lub terapii. Niedawno wprowadzony na rynek marker 68Ga-PSMA-11 do pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) okazał się niezwykle przydatny do diagnostyki przerzutów raka prostaty i spowodował ogromne zainteresowanie wykorzystaniem innych analogów inhibitora PSMA.
Mimo, że w ostatnich latach widoczny jest duży wzrost zainteresowania procedurami diagnostycznymi PET, to jednak metoda SPECT z użyciem radiofarmaceutyków znakowanych radionuklidem technetu-99m (99mTc) wciąż stanowi znaczącą większość ze wszystkich procedur medycyny nuklearnej (>85%). Technet-99m jest najpopularniejszym radionuklidem diagnostycznym co wynika zarówno z jego własności fizycznych (T1/2 6,01 h, Ey 141 keV), dostępności (generatory 99Mo/99mTc), bardzo bogatej chemii koordynacyjnej, a także ze względu na jego niską radiotoksyczność.
Już ponad 10 lat temu pojawiło się kilka prac na temat inhibitorów PSMA znakowanych 99mTc, które w strukturze zawierają układ karbonylkowy do wiązania radionuklidu [2,3]. Jednak opisane preparaty posiadały pewne wady, jak chociażby wolną farmakokinetykę, duży wychwyt przez wątrobę, wolny klirens w przewodzie pokarmowym, co może zaburzyć ich zastosowanie w obrazowaniu raka prostaty, ponieważ najczęściej nowotwór przerzutuje do dolnego odcinka kręgosłupa, miednicy i węzłów chłonnych w obrębie jamy brzusznej. Zatem priorytetem było opracowanie inhibitorów PSMA wyznakowanych 99mTc o polepszonej biodystrybucji i farmakokinetyce. W ostatnich latach powstało wiele analogów inhibitora PSMA, które zawierają układy chelatujące dla technetu-99m typu N4 lub HYNIC, które znacząco zmniejszyły lipofilowość radioznakowanych preparatów [4-6]. Z drugiej jednak strony, zgodnie z opublikowanymi przez autorów danymi biodystrybucji [4,5] i na podstawie wyników naszych badań podanych w przykładzie 6, opracowane preparaty charakteryzują się bardzo wysokim gromadzeniem w nerkach, co może utrudniać interpretację obrazów scyntygraficznych. Dodatkowymi niedogodnościami znanych pochodnych PSMA zawierających w strukturze HYNIC jako chelator, jest ograniczona trwałość tych związków. Wolna grupa hydrazynowa występująca w biokoniugatach HYNIC charakteryzuje się wysoką podatnością na reakcje utleniania i jako silny nukleofil może reagować ze związkami o właściwościach elektrofilowych. Tego typu niepożądane reakcje prowadzą do powstania różnych produktów ubocznych. Powoduje to duże trudności w oczyszczaniu, spadek czystości podczas liofilizacji, znaczne obniżenie wydajności syntezy i zmniejszenie trwałości gotowych zestawów.
W zgłoszeniu patentowym CA2924360A1 ujawniono związek, w którym chelatorem zamiast ugrupowania HYNIC jest m.in. DOTA. W tym dokumencie ujawniono kompleks obejmujący wspomniany związek i radionuklid w postaci 99mTc oraz kompozycję farmaceutyczną tego kompleksu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Ujawniono w tym zgłoszeniu również zastosowanie związku lub jego kompleksu w sposobie obrazowania pacjenta oraz diagnozowaniu raka prostaty i/lub jego przerzutów.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2017/222362A1 ujawniono związek 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA, który jest radiofarmaceutykiem i zawiera HYNIC jako chelator oraz fragment iPSMA, natomiast zawiera inne linkery niż związek według wynalazku. Oprócz tego, publikacja
PL 239 934 BI naukowa w Nuclear Medicine and Biology 48 (2017) 69-75 ujawnia związek, który również zawiera HYNIC i różni się linkerami od związku objętego zakresem wynalazku, który również znalazł zastosowanie w wykrywaniu raka prostaty metodą SPECT.
Inny przykład stanowi związek będący przedmiotem publikacji w J Nuci Med 2015; 56:914-920. W skład jego cząsteczki wchodzi reszta Glu(mocznik)Lys, chelator DOTA zdolny do kompleksowania 68Ga i 177Lu oraz linker, w którego skład wchodzi ugrupowanie kwasu 4-aminometylocykloheksanokarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku są pochodne inhibitora PSMA-HYNIC przedstawione wzorem ogólnym 1:
Wzór 1. (PSMA-L1-L2-HYNIC) przy czym: Li = L-Trp; L2 = 6Ahx lub 4Amc, gdzie L-Trp oznacza L-tryptofan, 6Ahx oznacza kwas 6-aminoheksanowy, a 4Amc oznacza kwas 4-aminometylocykloheksanokarboksylowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiot wynalazku stanowią też pochodne hydrazonowe związków przedstawionych wzorem ogólnym 1, o wzorze ogólnym 2:
Wzór 2. (PSMA-Li-L2-HYNIC-hydrazon) przy czym:
Li = L-Trp; L2 = 6Ahx lub 4Amc, gdzie L-Trp oznacza L-tryptofan, 6Ahx oznacza kwas 6-aminoheksanowy, a 4Amc oznacza kwas 4-aminometylocykloheksanokarboksylowy,
R = (SO3H)C6H4 lub 4-(CH3)2NC6H4 lub 4-(HO)C6H3-3-(OCH3) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat radiofarmaceutyczny charakteryzujący się tym, że został otrzymany z jednego ze związków wskazanych powyżej poprzez połączenie wiązaniem chemicznym z izotopem 99mTc.
Kolejny przedmiot wynalazku stanowi zestaw farmaceutyczny do znakowania izotopem 99mTc, charakteryzujący się tym, że zawiera jeden ze związków opisanych powyżej oraz substancje pomocnicze.
Korzystnie, zestaw występuje w postaci jałowego liofilizatu w otoczeniu gazu obojętnego.
Korzystnie, zestaw charakteryzuje się tym, że substancje pomocnicze wybrane są z grupy obejmującej chlorek cyny(ll), trycynę, kwas etylenodiaminodioctowy (EDDA) oraz substancje buforujące.
PL 239 934 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku są pochodne opisane powyżej do zastosowania w diagnostyce scyntygraficznej raka prostaty oraz jego przerzutów.
Jak wspomniano wyżej przedmiot wynalazku stanowią nowe cząsteczki ukierunkowane na specyficzne wiązanie z PSMA, zawierające hydrazynonikotynoamid (HYNIC) jako czynnik chelatujący dla radiometalu 99mTc, w którym kwas etylenodiaminodioctowy (EDDA) lub trycyna są stosowane do uzupełnienia sfery koordynacyjnej radiometalu, charakteryzujący się tym, że w łańcuchu łączącym część biologicznie aktywną Glu-CO-Lys z fragmentem układu chelatu 99mTc-EDDA/HYNIC znajduje się wbudowana cząsteczka tryptofanu (LTrp), która powoduje zwiększenie lipofilowości i zmniejszenie wychwytu znakowanego preparatu w nerkach.
Zaletą cząsteczek będących przedmiotem wynalazku jest łatwość przeprowadzenia ich w pochodne hydrazonowe, które są związkami o wyższej stabilności i tym samym są łatwiejsze w oczyszczaniu oraz przechowywaniu. Dodatkową zaletą jest to, że hydrazony powstałe na skutek zabezpieczenia hydrazyny wykazują intensywną absorpcję w zakresie widzialnym z uwagi na obecność układu chromoforowego sprzężonych wiązań podwójnych i dodatkowego podstawnika auksochromowego w pierścieniu aromatycznym. Pozwala to na ich łatwiejsze rozdzielenie i oczyszczenie na kolumnie chromatograficznej. Takie prowadzenie syntezy zwiększa wydajność o ok. 20-30% i przyspiesza cykl produkcyjny, co jest istotne z punktu widzenia wytwarzania związków będących przedmiotem wynalazku.
Istotną zaletę stanowi fakt, iż ugrupowanie HYNIC-hydrazon można w wysoce wydajny sposób bezpośrednio znakować technetem-99m bez konieczności wcześniejszego odbezpieczenia grupy hydrazynowej podatnej na reakcje uboczne. W przyjętych warunkach znakowania następuje hydroliza wiązania hydrazonowego.
Powszechnie stosowanym rozwiązaniem w radiofarmacji jest przygotowanie niezbędnych składników w postaci liofilizowanych zestawów do znakowania, które mogą być następnie znakowane radionuklidem uzyskanym z generatorów radionuklidowych, np. generatorów 99Mo/99mTc. Ułatwia to wydajne przygotowanie radiofarmaceutyku w pracowni szpitalnej bezpośrednio przed podaniem pacjentowi.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowego specyficznego radiofarmaceutyku, w postaci zestawu radiofarmaceutycznego, do zastosowania w wykrywaniu techniką SPECT nowotworów z nadekspresją PSMA i jednocześnie charakteryzującego się odpowiednią biodystrybucją i farmakokinetyką z punktu widzenia jakości obrazowania jak i radiotoksyczności.
Opis figur
Fig. 1 przedstawia radiochromatogramy HPLC: A - 99mTc-PSMA-T4; B - 99mTc-hydrazon 4-(dimetyloaminobenzeno) PSMA-T4.
Fig. 2 przedstawia skan całego ciała i docelowe obrazowanie SPECT-CT, które pokazują liczne przerzuty do węzłów chłonnych kości i jamy brzusznej z intensywnym wychwytem znacznika.
Przykłady wykonania
Wynalazek został przedstawiony w poniższych przykładach wykonania, które jakkolwiek nie mają charakteru ograniczającego.
Nowe inhibitory PSMA zawierające HYNIC jako chelator i tryptofan jako modyfikatory lipofilowości, zsyntezowano na podłożu stałym, którego przygotowanie opisano w przykładzie 1, a syntezę koniugatów HYNIC-PSMA z wolną grupą hydrazynową w przykładzie 2. Syntezę oraz sposób oczyszczania związków według wynalazku na drodze przeprowadzenia w hydrazon HYNIC-PSMA opisano w przykładzie 3. W przykładzie 4 przedstawiono przygotowanie zestawu radiofarmaceutycznego do sporządzania 99mTc-HYNIC-PSMA, zawierającego w swoim składzie jeden z inhibitorów PSMA wg wynalazku, chlorek cyny jako reduktor, substancje buforujące oraz koligandy dla Technetu-99m takie jak trycyna oraz EDDA. W przykładach 5 i 6 przedstawiono wyniki porównawczych badań właściwości in vitro i in vivo nowych związków będących przedmiotem wynalazku w stosunku do innych preparatów stosowanych do diagnostyki raka prostaty, a w przykładzie 7 przedstawiono wyniki wstępnych badań SPECT pacjentów z rakiem prostaty z zastosowaniem 99mTc-HYNIC-PSMA według wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Przygotowanie złoża Glu(tBu)-mocznik-Lys-NH2
Synteza substancji została przeprowadzona na stałym podłożu będącym złożem polistyrenowym Wang, używanym w syntezie peptydów.
PL 239 934 BI
Do grup hydroksylowych złoża przyłączono Fmoc-L-Lys(Aloc) w opisany wcześniej sposób [7].
Po zakończeniu reakcji złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% N,N-dimetyloformamidu w dichlorometanie, dichlorometanem, a następnie wysuszono pod próżnią.
Dwukrotny nadmiar molowy trifosgenu w suchym dichlorometanie oziębiono w łaźni z suchym lodem do <-50°C. Osobno przygotowano roztwór L-Glu(tBu)OtBu*HCI 0,75% N,N-diizopropyletylaminy w suchym dichlorometanie, stosując sześciokrotny nadmiar molowy. Roztwór ten powoli wkroplono, do roztworu trifosgenu mieszając, tak aby temperatura reakcji nie przekroczyła -50°C. Po zakończeniu wkraplania odstawiono łaźnię i zawartość mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej. Do tak
PL 239 934 BI otrzymanego roztworu izocyjanianu dodano wysuszone złoże z L-Lys(Aloc) i mieszano przez 3 dni. Odsączono złoże i przemyto je dichlorometanem. Wysuszono pod próżnią.
Reakcję odłączania Aloc prowadzono w ciemności. W naczyniu z ciemnego szkła rozpuszczono katalizator Pd[P(Ph)3]4 (tetrakis(trifenylofosfino)pallad(O)) w 10% roztworze morfoliny w suchym dichlorometanie w stosunku molowym 0,1. Spęcznione złoże mieszano 3 h w przygotowanym wcześniej roztworze. Złoże odsączono i przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 2% N,N-diizopropyloetylaminy w Ν,Ν-dimetyloformamidzie, roztworem 20 mg/ml dietylotiokarbaminianu sodu w N,N-dimetyloformamidzie, Ν,Ν-dimetyloformamidem i dichlorometanem, a następnie wysuszono pod próżnią.
Przykład 2. Synteza PSMA-T4 (PSMA-LTrp-4Amc-HYNIC)
Do reakcji użyto złoża polistyrenowego Wang z Glu(tBu)-mocznik-Lys-NH2. Do wolnej grupy aminowej lizyny przyłączono Fmoc-L-Trp(Boc) używając heksafluorofosforanu 1-[(1-(cyjano-2-etoksy-2-oksoetylidenoaminooksy)dimetylaminomorfolino)]uroniowego (COMU) w opisany wcześniej sposób [8,9]. Złoże umieszczono w naczynku do syntezy peptydów. Spęczniono złoże mieszając je z dichlorometanem. W osobnym naczynku umieszczono: trzykrotny nadmiar molowy Fmoc-L-Trp(Boc), trzykrotny nadmiar molowy COMU i Ν,Ν-dimetyloformamid, mieszano do rozpuszczenia. Dodano Ν,Ν-diizopropyloetylaminy. Mieszano przez 5 min. Dodano dichlorometanu i wymieszano. Tak przygotowany roztwór zaaktywowanego aminokwasu przeniesiono do naczynka ze spęcznionym złożem i mieszano przez 1 h. Złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% N,N-dimetyloformamidu w dichlorometanie i dichlorometanem.
Odłączanie grupy zabezpieczającej Fmoc przeprowadzono w standardowy sposób używany przy syntezie peptydów [10]. Do naczynka ze spęcznionym złożem wlano roztwór 20% piperydyny w Ν,Ν-dimetyloformamidzie. Mieszano przez 30 min. Po tym czasie roztwór piperydyny wymieniono na świeży i mieszano następne 30 min. Złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% Ν,Ν-dimetyloformamidu w dichlorometanie a na koniec dichlorometanem.
PL 239 934 BI
Przyłączanie Fmoc-4Amc, jak i odłączanie grupy zabezpieczającej Fmoc przeprowadzono w sposób analogiczny do poprzedniego etapu syntezy. Spęczniono złoże mieszając je z dichlorometanem przez przynajmniej 20 min. W osobnym naczynku umieszczono: trzykrotny nadmiar molowy Fmoc-4Amc, trzykrotny nadmiar molowy COMU i Ν,Ν-dimetyloformamid, mieszano do rozpuszczenia. Dodano Ν,Ν-diizopropyloetylaminy. Mieszano przez 5 min. Dodano dichlorometanu i wymieszano. Tak przygotowany roztwór zaktywowanego aminokwasu przeniesiono do naczynka ze spęcznionym złożem i mieszano przez 1 h. Złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% N,N-dimetyloformamidu w dichlorometanie, a na koniec dichiorometanem.
Do naczynka ze spęcznionym złożem wlano roztwór 20% piperydyny w N,N-dimetyloformamidzie. Mieszano przez 30 min. Po tym czasie roztwór piperydyny wymieniono na świeży i mieszano następne 30 min. Złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% N,N-dimetyloformamidu w dichlorometanie i dichlorometanem.
Przyłączanie HYNIC-Boc przeprowadzono w sposób analogiczny do poprzedniego etapu syntezy. Spęczniono złoże mieszając je z dichlorometanem przez przynajmniej 20 min. W osobnym naczynku umieszczono: trzykrotny nadmiar molowy HYNIC-Boc, trzykrotny nadmiar molowy COMU i Ν,Ν-dimetyloformamid, mieszano do rozpuszczenia. Dodano Ν,Ν-diizopropyloetylaminy. Mieszano przez 5 min. Dodano dichlorometan i wymieszano. Tak przygotowany roztwór zaaktywowanego aminokwasu przeniesiono do naczynka ze spęcznionym złożem i mieszano przez 2 h. Złoże przemyto: Ν,Ν-dimetyloformamidem, roztworem 50% Ν,Ν-dimetyloformamidu w dichlorometanie, dichlorometanem i wysuszono pod próżnią.
PL 239 934 BI
W celu odłączenia produktu od złoża i odłączenia grup zabezpieczających w osobnym naczyniu przygotowano roztwór kwasu trifluoroooctowego z dodatkami triizopropylosilanu, fenolu, tioanizolu, wody i 1,2-etanoditiolu. Gotowy roztwór przeniesiono do naczynka ze złożem. Mieszano przez 3 h. Produkt wytrącono eterem dietylowym. Osad odwirowano i przemyto eterem dietylowym. Ogrzewano mieszając na wyparce do 60°C pod ciśnieniem 800 mbar przez 1 h od rozpuszczenia w 0,1% roztworze kwasu trifluorooctowego. Otrzymany roztwór zliofilizowano.
Zliofilizowany produkt rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego i następnie oczyszczano na preparatywnej kolumnie polimerowej HPLC w odwróconym układzie faz. Zebrane frakcje ze związkiem (PSMA-T4) spełniającym zadane wymagania czystości połączono, a następnie zliofilizowano.
W analogiczny sposób do PSMA-T4 otrzymano następujące połączenia:
PSMA-Nal-Amc-HYNIC (PSMA-T1) stosując Fmoc-L2Nal zamiast Fmoc-LTrp.
PSMA-Nal-6Ahx-HYNIC (PSMA-T2) stosując Fmoc-L2Nal zamiast Fmoc-LTrp. PSMA-LTrp-6Ahx-HYNIC (PSMA-T3) stosując Fmoc-6Ahx zamiast Fmoc-4Amc.
Tabela 1. Dane fizykochemiczne związków PSMA-T1,
PSMA-T2, PSMA-T3, PSMA-T4.
| Związek | Wzór sumaryczny; Mc,; MS:m/z | Rozpuszczalność według Ph. Eur. | Postać | Czystość HPLC |
| PSMA-T 1 | CwHsoNsOio; 790,86 g/mol; m/z=791,37[M+H]+ | - woda: słabo rozpuszczalny - bufor fosforanowy pH 7,4: trudno rozpuszczalny - etanol: rozpuszczalny | Biały liofilizat | > 97,0% |
| PSMA-T2 | C35H47N9O10; 764,34 g/mol; m/z=755,35[M+H]+ | - woda: ni erozpuszczal ny - bufor fosforanowy pH 7,4: trudno rozpuszczalny - etanol: rozpuszczalny | Biały liofilizat | > 95,0% |
PL 239 934 BI
| PSMA-T3 | C35H17N9O10; 753,34 g/mol; m/z=754,35[M+H]+ | - woda: nierozpuszczalny - bufor fosforanowy pH 7,4: trudno rozpuszczalny - etanol: rozpuszczalny | Biały liofilizat | > 97,0% |
| PSMA-T4 | C37H19N9O10; 779,36 g/mol; m/z=780,31[M+H]+ | - woda: nierozpuszczalny - bufor fosforanowy pH 7,4: trudno rozpuszczalny - etanol: rozpuszczalny | Biały liofilizat | > 97,0% |
Przykład 3. Synteza hydrazonów PSMA-T4 (PSMA-LTrp-4Amc-HYNIC)
przy czym:
R = (SO3H)C6H4 lub 4-(CH3)2NC6H4 lub 4-(HO)C6H3-3-(OCH3)
Do otrzymywania hydrazonów używa się surowy nieoczyszczony inhibitor PSMA-T4. Związek ten rozpuszcza się w roztworze woda/alkohol etylowy i dodaje roztwór alkoholowy odpowiedniego aldehydu w dziesięciokrotnym nadmiarze molowym w stosunku do inhibitora. Reakcję prowadzi się od 10 do 20 minut w temperaturze pokojowej, zależnie od zastosowanego aldehydu. Mieszaninę reakcyjną zawierającą hydrazon 4-(dimetyloaminobenzeno)PSMA-T4 oczyszcza się na kolumnie preparatywnej polimerowej w systemie HPLC w odwróconym układzie faz. Zebrane frakcje z hydrazonem PSMA-T4 spełniającym zadane wymagania czystości łączy się, a następnie liofilizuje. Zastosowana modyfikacja będąca przedmiotem wynalazku pozwala uzyskać związek, którego czas retencji różni się znacznie od czasu retencji PSMA-T4 i większości zanieczyszczeń trudnych do rozdzielenia w przypadku niemodyfikowanego peptydu. Upraszcza to i zwiększa wydajność procesu oczyszczania pochodnych hydrazonowych. Otrzymane związki charakteryzują się wysoką czystością - powyżej 99% i większą trwałością w roztworach. Przykładowo hydrazon 4-(dimetyloaminobenzeno) PSMA-T4 był stabilny w roztworze buforu fosforanowego pH=7 przez co najmniej dobę.
PL 239 934 Β1
Przykładowe hydrazony PSMA-T4 oraz ich charakterystykę fizykochemiczną przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Dane fizykochemiczne wybranych hydrazonów związku PSMA-T4.
| Związek | Wzór sumaryczny; MCz, MS:m/z | Rozpuszczał ność według Ph. Eur. | Postać | Czystość HPLC |
| Hydrazon kwasu benzenosulfonowego PSMA-T4 | C44H53N9O13S; 948,00 g/mol; m/z = 948,35 [M + H]+ | -woda: rozpuszczalny -bufor fosforanowy pH 7,4: rozpuszczalny -etanol: rozpuszczalny | biały lub lekko żółty liofilizat | > 97,0% |
| Hydrazon 4- (dimetyloaminobenze no) PSMA-T4 | CłftHssNioOin; 911,01 g/mol; m/z = 911,44 [M + H]+ | woda: nierozpuszczalny - bufor fosforanowy pH 7,4: rozpuszczalny etanol: rozpuszczalny | żółty liofilizat | > 99% |
| Hydrazon wanilina PSMA-T4 | C45H55N9OL2; M = 913,97 g/mol; m/z = 914,40 [M + H]+ | woda: nierozpuszczalny - bufor fosforanowy pH 7,4: trudno rozpuszczalny etanol: rozpuszczalny | biały liofilizat | > 97,0% |
Przykład 4. Przygotowanie zestawu radiofarmaceutycznego do sporządzania 99mTc-HYNIC-PSMA
Zgodnie z wynalazkiem zestaw farmaceutyczny zawiera suchą kompozycję składników niezbędnych do znakowania technetem-99m, szczelnie zamkniętą w atmosferze azotu. W skład suchej kompozycji wchodzi inhibitor PSMA wg wynalazku, np. związek PSMA-T4 lub jego pochodna hydrazonowa, czynnik redukujący SnCl2 χ 2H2O, koligandy do uzyskania stabilnego kompleksu z radiometalem: trycyna oraz kwas etylenodiamino-(N,N’)-dioctowy (EDDA), a także bufor fosforanowy do stabilizacji pH.
Sposób farmaceutycznego otrzymywania zestawu polega na tym, że dla otrzymania suchej kompozycji sporządza się 0,1 M bufor fosforanowy pH 7,4, w którym przygotowuje się roztwór PSMA-T4 lub jego pochodnej hydrazonowej o stężeniu 0,01 pM do 0,05 pM, roztwór trycyny o stężeniu 0,06 mM do 0,56 mM, roztwór EDDA o stężeniu 0,03 mM do 0,09 mM. Przygotowany w ten sposób roztwór jest azotowany, a następnie zostaje dodany roztwór SnCl2 χ 2H2O o stężeniu 0,1 μΜ do 0,4 μΜ przygotowany w roztworze kwasu solnego o stężeniu 0,1 M do 0,5 M. Tak sporządzony roztwór przesącza się przez sączek bakteriologiczny 0,22 pm, a następnie rozdozowuje po 1 mL do szklanych sterylnych fiolek i zamraża. W kolejnym etapie prowadzony jest proces liofilizacji. Po zakończonym procesie liofilizacji komorę liofilizatora z zawartymi w niej fiolkami z preparatem wypełnia się azotem. Fiolki są zamykane wewnątrz komory liofilizatora korkami, a następnie po wyjęciu z komory dodatkowo zamykane metalowymi kapslami, które zapobiegają rozszczelnieniu fiolki. W ten sposób uzyskiwany jest jałowy i pozbawiony endotoksyn bakteryjnych zestaw radiofarmaceutyczny o przykładowym składzie:
PSMA-T4 lub jego pochodna hydrazonowa 20 pg
Trycyna 50 mg
PL 239 934 BI
EDDA 5 mg
SnClz χ 2H2O 40 pg
Na2HPO4 χ I2H2O 29 mg
NaH2PO4 χ 2H2O 3,0 mg.
Sposób otrzymania preparatu radiofarmaceutycznego z zestawu zawierającego wyżej wymienioną kompozycję polega na tym, że do fiolki zawierającej suchą kompozycję wprowadza się 0,5-2,5 mL roztworu nadtechnecjanu sodu Na99mTcO4 o pożądanej radioaktywności w granicach 300-1500 MBq. Po rozpuszczeniu roztwór wygrzewa się w 100°C przez 15-30 min, a następnie schładza w temperaturze pokojowej 20 min. Czystość radiochemiczna tak otrzymanego preparatu zbadana metodą chromatografii cienkowarstwowej wynosi powyżej 90%. Preparaty radiofarmaceutyczne otrzymane w wyniku znakowania technetem-99m PSMA-T4 i pochodnych hydrazonowych są tożsame, co potwierdzono metodami HPLC oraz LC/MS (patrz fig. 1).
Przykład 5. Badania aktywności biologicznej in vitro
Istotną zaletą opisanych związków jest ich wysokie powinowactwo do receptora PSMA obecnego na komórkach raka prostaty. Przeprowadzone badania in vitro kompetycyjnego wiązania ligandów, na błonach komórek nowotworowych LNCaP, pozwoliły na wyznaczenie wartości IC50, czyli takiego stężenia w którym zostaje zachowana równowaga dysocjacji. Badanie przeprowadzono na płytkach 96-dołkowych z filtrami, na które nanoszono jednakową ilość błon. Następnie dodawano wzrastające stężenie nieaktywnych formulacji i aktywnego kompetycyjnego 131I-MIP1095, o wysokim powinowactwie do receptora. Po 2 h inkubacji filtry przemywano i wykonywano pomiar radioaktywności. Wartość IC50 określano z użyciem programu statystycznego GraphPad Prism 7.0.
W toku przeprowadzonego badania wartości IC50 dla związków objętych wynalazkiem - wynosiły one odpowiednio od 75 nM do 97 nM co oznacza, że związki według wynalazku charakteryzują się ponad 7-krotnie wyższym powinowactwem niż powszechnie dostępny znacznik do diagnostyki raka prostaty PSMA 11 (tabela 3).
Tabela 3. Porównanie powinowactwa in vitro PSMA-T1, PSMA-T2, PSMA-T3,
PSMA-T4 i PSMA 11 do receptora PSMA.
| PSMA 11 | PSMA-T 1 (PSMA-NalAmc-HYNIC) | PSMA-T2 (PSMA-NalΑΗΧHYNIC) | PSMA-T3 (PSMA-TrpΑΗΧHYNIC) | PSMA-T4 (PSMA-TrpAmc-HYNIC) | |
| IC50 [nM] | 719 | 97 | 143 | 75 | 80 |
| R2 | 0.956 | 0.963 | 0.926 | 0.984 | 0.972 |
Przykład 6. Biodystrybucja preparatów PSMA znakowanych technetem-99m
Do porównawczych badań biodystrybucji trzech preparatów PSMA znakowanych 99mTc wykorzystano zdrowe myszy szczepu BALB/c (samce o masie ciała 18-27 g). Preparaty o aktywności ok. 6 MBq w objętości 0,1 mL podawano do żyły ogonowej. Po 4 godz. p.i.v. zwierzęta poddawano eutanazji wziewnej, a następnie pobierano wybrane organy, które ważono i mierzono zgromadzoną w nich radioaktywność. Lokowanie preparatu w wytypowanych organach lub tkankach podano jako %ID (procent dawki podanej) i %ID/g (procent dawki podanej na gram organu lub tkanki). Z zamieszczonych w tabeli 4 danych biodystrybucji wynika, że organem krytycznym dla technetowych preparatów PSMA są nerki, przy czym, znamiennym jest, że poziomy retencji radioaktywności w nerkach po podaniu preparatów opartych o analogii PSMA-T3 i PSMA-T4 były znacząco niższe niż w przypadku referencyjnego preparatu 99mTc-iPSMA.
PL 239 934 B1
Tabela 4. Dane dotyczące biodystrybucji
Claims (10)
- PL 239 934 BIPrzykład 7. Zastosowanie kliniczne PSMA-T4 znakowanego technetem-99mBadanie SPECT-CT wykonano 1-3 h po dożylnym podaniu 9 pacjentom z rakiem prostaty preparatu 99mTc-PSMA-T4 wg wynalazku. Obrazowanie prowadzono przy użyciu gamma Kamery SPECT-CT Symbia T2, Siemens. Do badania włączono 9 pacjentów po radykalnej terapii raka prostaty (całkowita prostatektomia lub ostateczna radioterapia). Pacjenci z progresją biochemiczną i danymi klinicznymi dotyczącymi nawrotu choroby byli badani pod kątem wznowy choroby. Prawidłową biodystrybucję radiofarmaceutyków o wysokiej aktywności tła obserwowano w wątrobie, śledzionie, nerkach, gruczołach ślinowych, jelitach i pęcherzu moczowym. U 7 pacjentów zaobserwowano dodatni miejscowy nawrót, przerzuty do węzłów chłonnych i/lub kości z intensywnym wychwytem znacznika. Wystąpiło podejrzenie wznowy miejscowej u 2 pacjentów z negatywnym wynikiem MRT.Literatura:[1] Sweat SD, Pacelli A, Murphy GP, Bostwick DG. Prostate-specific membranę antigen expression is greatest in prostatę adenocarcinoma and lymph node metastases. Urology. 1998; 52(4):637-40.
- [2] Banerjee SR, Foss CA, Castanares M, et al. Synthesis and evaluation of technetium-99m- and rhenium-labeled inhibitors of the prostate-specific membranę antigen (PSMA). J Med. Chem. 2008; 51:4504-4517.
- [3] Kularatne SA, Zhou Z, Yang J, Post CB, Low PS. Design, synthesis, and preclinical evaluation of prostate-specific membranę antigen targeted 99mTc-radioimaging agents. Mol Pharm. 2009; 6:790-800.
- [4] Xiaoping Xu, et al. 99mTc-labeling and evaluation of a HYNIC modified small-molecular inhibitor of prostate-specific membranę antigen. Nuci. Med. Biol. 2017; 48:69-75.
- [5] Guillermina Ferro-Flores, et al. Clinical translation of a PSMA inhibitor for 99mTc-based SPECT. Nuci. Med. Biol. 2017; 48:36-44.
- [6] Robu S, Schottelius M, Eiber M, Maurer T, Gschwend J, Schwaiger M, Wester HJ. Preclinical Evaluation and First Patient Application of 99mTc-PSMA-l&S for SPECT Imaging and Radioguided Surgery in Prostatę Cancer. J Nuci Med. 2017; 58(2):235-242.
- [7] Chan W. C., White P.D. Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A practical approach. 2004, 47^18.
- [8] El-Faham A., Albericio F., COMU: A third generation of uranium-type coupling reagents. Journal of Peptide Science. 2010, 16: 6-9.
- [9] Subiros-Funosas R., L. Nieto-Rodriguez L., Jensen K. J., Albericio F., COMU: scope and limitations ofthe latest innovation in peptide acyl transfer reagents. Journal of Peptide Science. 2010, 16:408-414.
- [10] Chan W. C., White P.D. Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A practical approach. 2004, 51.Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne inhibitora PSMA-HYNIC o wzorze ogólnym 1:Wzór 1. (PSMA-L1-L2-HYNIC) przy czym: Li = L-Trp; L2 = 6Ahx lub 4Amc, gdzie L-Trp oznacza L-tryptofan, 6Ahx oznacza kwas 6-aminoheksanowy, a 4Amc oznacza kwas 4-aminometylocykloheksanokarboksylowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.PL 239 934 Β12. Pochodne inhibitora PSMA-HYNIC stanowiące pochodne hydrazonowe o wzorze ogólnym 2:Wzór 2. (PSMA-Li-L2-HYNIC-hydrazon) przy czym:Li = L-Trp; L2 = 6Ahx lub 4Amc, gdzie L-Trp oznacza L-tryptofan, 6Ahx oznacza kwas 6-aminoheksanowy, a 4Amc oznacza kwas 4-aminometylocykloheksanokarboksylowy,R = (SO3H)C6H4 lub 4-(CH3)2NC6H4 lub 4-(HO)C6H3-3-(OCH3), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.3. Preparat radiofarmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 albo 2 połączony wiązaniem chemicznym z izotopem 99mTc.4. Zestaw farmaceutyczny do znakowania izotopem mTc, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 albo 2 oraz substancje pomocnicze.5. Zestaw według zastrz. 4, znamienny tym, że występuje w postaci jałowego liofilizatu w otoczeniu gazu obojętnego.6. Zestaw według któregokolwiek z zastrzeżeń od 4 do 5, znamienny tym, że substancje pomocnicze wybrane są z grupy obejmującej chlorek cyny(ll), trycynę, kwas etylenodiaminodioctowy (EDDA) oraz substancje buforujące.7. Pochodne określone w zastrzeżeniu 1 albo 2 do zastosowania w diagnostyce scyntygraficznej raka prostaty oraz jego przerzutów.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429630A PL239934B1 (pl) | 2019-04-12 | 2019-04-12 | Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty |
| US16/559,014 US11426395B2 (en) | 2019-04-12 | 2019-09-03 | PSMA inhibitor derivatives for labelling with 99mTc via HYNIC, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics |
| EP19199838.4A EP3721907B1 (en) | 2019-04-12 | 2019-09-26 | Psma inhibitor derivatives for labelling with 99mtc via hynic, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429630A PL239934B1 (pl) | 2019-04-12 | 2019-04-12 | Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429630A1 PL429630A1 (pl) | 2020-10-19 |
| PL239934B1 true PL239934B1 (pl) | 2022-01-31 |
Family
ID=68072127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429630A PL239934B1 (pl) | 2019-04-12 | 2019-04-12 | Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11426395B2 (pl) |
| EP (1) | EP3721907B1 (pl) |
| PL (1) | PL239934B1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111253465A (zh) * | 2020-03-03 | 2020-06-09 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种psma结合剂及其用途 |
| CN115260155B (zh) * | 2022-08-08 | 2023-11-10 | 北京师范大学 | 一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸-脲衍生物及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3222615T3 (da) | 2008-08-01 | 2022-06-20 | Univ Johns Hopkins | Psma-bindende stoffer og anvendelser deraf |
| SI4095130T1 (sl) | 2013-10-18 | 2024-05-31 | Novartis Ag | Označeni zaviralci za prostato specifičnega membranskega antigena (PSMA), njihova uporaba kot kontrastna sredstva in farmacevtska sredstva za zdravljenje raka prostate |
| MX2016008466A (es) | 2016-06-24 | 2017-12-25 | Instituto Nac De Investigaciones Nucleares | 99mtc-edda/hynic-ipsma como un radiofarmaco para la deteccion de la sobre-expresion del antigeno prostatico de membrana. |
-
2019
- 2019-04-12 PL PL429630A patent/PL239934B1/pl unknown
- 2019-09-03 US US16/559,014 patent/US11426395B2/en active Active
- 2019-09-26 EP EP19199838.4A patent/EP3721907B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200324000A1 (en) | 2020-10-15 |
| PL429630A1 (pl) | 2020-10-19 |
| US11426395B2 (en) | 2022-08-30 |
| EP3721907B1 (en) | 2023-05-03 |
| EP3721907A1 (en) | 2020-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11931430B2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as agents for the treatment of prostate cancer | |
| ES2943458T3 (es) | Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos | |
| EP3658194B1 (en) | Dual mode radiotracer and -therapeutics | |
| EP3524277B1 (en) | Psma-targeting compound and uses thereof | |
| US9694091B2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) biological evaluation, and use of imaging agents | |
| EP4473980A2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers | |
| CN108290924B (zh) | 肽硫脲衍生物、含有其的放射性同位素标记化合物、和含有该化合物作为活性成分的用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物 | |
| US9550001B2 (en) | Compositions, methods of synthesis and use of carbohydrate targeted agents | |
| EP3209336A1 (en) | 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer | |
| EP4474379A1 (en) | Peptide urea derivative, pharmaceutical composition containing peptide urea derivative, and application of peptide urea derivative | |
| EP4400505A1 (en) | Peptide-urea derivative, pharmaceutical composition containing same and application thereof | |
| JP2023545213A (ja) | 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用 | |
| EP3721907B1 (en) | Psma inhibitor derivatives for labelling with 99mtc via hynic, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics | |
| WO2021175147A1 (zh) | 前列腺特异性膜抗原结合配体偶联物及其应用 | |
| RU2804297C2 (ru) | Радиофармацевтические средства, радиовизуализирующие средства и их применение | |
| HK40120870A (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers | |
| HK40091823A (en) | Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic | |
| HK40091823B (en) | Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic | |
| HK40055076A (en) | Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic | |
| HK40055076B (en) | Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic | |
| EA046402B1 (ru) | Двухрежимная радиоактивная метка и радиотерапевтическое средство | |
| HK40022705A (en) | Dual mode radiotracer and -therapeutics | |
| HK40022705B (en) | Dual mode radiotracer and -therapeutics | |
| HK1215249B (en) | Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents |