CN114685599A - 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途 - Google Patents

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余康
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Abstract

本发明公开了一种放射性核素标记PSMA靶向抑制剂，即式（Ⅰ）化合物，该化合物通过含有易于卤素取代的硼酸或硼酸酯类离去基团的式（Ⅱ）化合物制得。本发明公开的式（Ⅱ）化合物能实现氟标或碘标的双重目的，为诊疗一体化提供了新思路。动物试验证实，式（Ⅰ）化合物具有良好的灵敏度和特异性，有望成为一种新型前列腺癌靶向治疗或诊断药物。

Description

一种PSMA靶向抑制剂及放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂、 制备方法和用途
技术领域
本发明属于放射性药物标记技术领域，特别涉及一种PSMA靶向抑制剂及放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂、制备方法和用途。
背景技术
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种新近发现与前列腺腺癌相关的抗原，PSMA在几乎所有的前列腺癌中都有表达，其在前列腺癌组织中阳性检出率明显高于前列腺特异抗原(PSA)，PSMA在前列腺癌晚期呈高表达，在前列腺癌转移灶的细胞中也具有特异性的高度表达。因此，PSMA越来越被认为是前列腺癌成像和治疗的可行靶点。
2002年，约翰霍普金斯大学首次基于Glu-Urea-Lys骨架研制出68Ga-PSMA-11，证实其能高度靶向PSMA，由于PSMA-11未形成专利，因此基于Glu-Urea-Lys骨架的诊断药和治疗药相继开发，如PSMA-I&T、PSMA-617、PSMA-1007等，其中以PSMA-617最为代表，研究证实177Lu-PSMA-617在治疗晚期趋势抗性前列腺癌方面疗效惊人，目前该药物处于临床Ⅲ期。
PCT专利WO2010/147965公开了一种放射性碘标记的Urea类小分子抑制剂的制备方法，该法通过引入三甲基锡等作为离去基团，尽管最终产品经过后处理，锡类物质仍会有一定量的残留，具有毒性。
PCT专利WO2016/030329公开了一种18F标记的Urea类小分子抑制剂的制备方法，该专利先将18F引入到带有离去基团的小分子片段上，再与Urea类小分子抑制剂骨架分子偶联，该法过早的引入18F核素，但由于18F半衰期为110min，在合成过程中就已造成部分衰变，因此使用的剂量相对较高。
上述两个技术无法达到碘标和氟标的双重目的，使用范围存在局限性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明通过固相合成法制得PSMA靶向抑制剂式(Ⅱ)化合物，该法工艺简单，收率较高；本发明提供的式(Ⅱ)化合物剂含有易于卤素取代的硼酸或硼酸酯类离去基团，为放射性核素高标记率的关键要素，也是本发明的核心技术点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种PSMA靶向抑制剂。
本发明的目的之二在于提供一种放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂。
本发明的目的之三在于提供一种放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂的制备方法和用途。
本发明提供了一种放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0002871065740000021
其中：[M]为放射性核素；R1，R2，R3为H或羧酸保护基；L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；L2为C1-C4烷基；n为1，2，3，4或5。
本发明还提供了一种PSMA靶向抑制剂，具有如式(Ⅱ)所示的结构：
Figure BDA0002871065740000022
其中：X为硼酸或硼酸保护基；R1，R2，R3为H或羧酸保护基；L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；L2为C1-C4烷基；n为1，2，3，4或5。
进一步地，式(Ⅱ)化合物经放射性核素[M]标记制得式(Ⅰ)化合物，合成路线如下：
Figure BDA0002871065740000023
其中：X为硼酸或硼酸保护基；[M]为放射性核素；R1，R2，R3为H或羧酸保护基；L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；L2为C1-C4烷基；n为1，2，3，4或5。
进一步地，所述式(I)中放射性核素[M]选自18F、123I、124I、125I、131I、211At；优选地，所述放射性核素为18F、131I。
进一步地，所述X优选硼酸或频那醇硼酸酯。
进一步地，所述[M]为对位取代，即X优选对位取代；
L1优选
Figure BDA0002871065740000031
其中，m为1～5整数。
n优选1；L2优选
Figure BDA0002871065740000032
R1、R2、R3优选H或叔丁基。
进一步地，所述式(Ⅱ)化合物选自：
Figure BDA0002871065740000033
本发明还提供一种制备上述式(Ⅱ)化合物的方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0002871065740000041
其中：X为硼酸或硼酸保护基；[M]为放射性核素；R1，R2，R3为H或羧酸保护基；L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；L2为C1-C4烷基；n为1，2，3，4或5。
优选地，当L1为
Figure BDA0002871065740000042
L2为
Figure BDA0002871065740000043
X为硼酸，R1、R2、R3为叔丁基时，具体合成步骤如下：
S1：以2-CTC树脂和Fmoc-Lys(Dde)-OH为起始原料，反应后经吡啶脱Fmoc保护基，得到化合物A；所述2-CTC树脂与Fmoc-Lys(Dde)-OH摩尔比为1：(1～3)；优选摩尔比为1：1；
S2：化合物A与L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐反应，得到化合物B；所述2-CTC树脂与L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐摩尔比为1：(2～5)；优选摩尔比1：3；
S3：化合物B在N2H4·H2O作用下脱Dde保护基，得到化合物C；
S4：化合物C与Fmoc-6-氨基己酸进行缩合反应，得到化合物D；所述2-CTC树脂与Fmoc-6-氨基己酸摩尔比为1：(2～5)；优选摩尔比1：3；
S5：化合物D在吡啶作用下脱Fmoc保护基，得到化合物E；
S6：化合物E与CbzCl反应，得到化合物F；所述2-CTC树脂与CbzCl摩尔比为1：(1～3)；优选摩尔比1：1.5；
S7：化合物F中加入20％HFIP/80％DCM，化合物F，以裂解树脂，得到游离多肽化合物G；
S8：使用三氯乙酰亚胺叔丁酯对化合物G进行羧基保护，得到化合物H；所述化合物G与三氯乙酰亚胺叔丁酯摩尔比为1：(1～3)；优选摩尔比为1：1.1；
S9：使用10％钯炭加氢脱除化合物H中的Cbz保护基，得到化合物K；
S10：化合物K与4-(羧甲基)苯硼酸进行缩合反应，得到式(II)化合物。
本发明提供了所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂在制备靶向PSMA肿瘤显像剂或治疗药物中的用途。
进一步地，所述显像剂为PET和/或SPECT分子诊断显像剂。
进一步地，所述治疗药物为放射性核素治疗药物。。
更进一步地，所述PET和/或SPECT分子诊断显像剂是指如使用18F标记的式(Ⅱ)化合物。治疗药物是指利用放射性核素在衰变过程中，释放出的α射线或β射线等，近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗的目的，如131I标记的式(Ⅱ)化合物。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂制备方法简单，能实现快速标记与纯化、标记效率高、稳定性好，并能实现氟标或碘标的双重目的，为诊疗一体化提供新思路。细胞试验表明，本发明提供的化合物在PSMA高表达的细胞中有较高的摄取。动物试验表明，其具有良好的灵敏度和特异性，有望成为一种新型前列腺癌靶向治疗或诊断药物。
附图说明
图1为实施例1中化合物Ⅰ-1的HPLC谱图。
图2为实施例1中化合物Ⅰ-2的HPLC谱图。
图3为实施例7中化合物Ⅰ-1加阻断剂的小鼠PET扫描图像。
图4为实施例7中化合物Ⅰ-1未加阻断剂的小鼠PET扫描图像。
具体实施方式
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下文结合具体实施例对本发明的内容做进一步详细地说明，所述的实施例目的仅用于说明和描述本发明当前的最佳模式，但本发明的保护范围不以任何方式受此处所述实施例的限制。
实施例1
1)化合物A合成
Figure BDA0002871065740000061
将2-CTC(5.00g，1.0eq)加入到Fmoc-Lys(Dde)-OH(2.66g，1.0eq)和DIEA(3.88g，6.0eq)的二氯甲烷溶液(50mL)。N2下20℃搅拌2h，然后加入MeOH(5.00mL)，再N2下搅拌30min。用DMF(50mL*5)洗涤树脂，加入20％哌啶的DMF(50mL)中，N2下20℃搅拌20min。然后过滤混合物，用DMF(50mL*5)洗涤树脂，过滤得到化合物A。
2)化合物B合成
Figure BDA0002871065740000062
将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(4.44g，3.0eq)，DMAP(1.83g，3.0eq)和CDI(2.43g，3.0eq)的DMF(25mL)混合溶液，添加到化合物A中，N2下20℃反应12h。然后经DMF(50mL*5)，得到化合物B。
3)化合物C合成
Figure BDA0002871065740000063
将3％N2H4.H2O的DMF(50mL)加入到化合物B，N2下20℃搅拌20min，搅拌3次。然后混合物被过滤得到树脂。用DMF(50.0mL*5)洗涤树脂，过滤得到化合物C。
4)化合物D合成
Figure BDA0002871065740000071
向化合物C中加入Fmoc-6-氨基己酸(5.30g，3.0eq)、DIEA(3.88g，6.0eq)和HBTU(5.40g，2.85eq)的DMF(25mL)溶液，N2下20℃搅拌30min。然后用DMF(50mL*5)清洗树脂，过滤得到化合物D。
5)化合物E合成
Figure BDA0002871065740000072
将20％哌啶的DMF(50mL)中加入到化合物D中，N2下20℃搅拌20min。然后过滤混合物，用DMF(50mL*5)洗涤树脂，过滤得到化合物E。
6)化合物F合成
Figure BDA0002871065740000073
将CbzCl(1.28g，1.5eq)，DIEA(1.94g，3.0eq)的THF(25mL)加入到化合物E中，N2下20℃搅拌30min。然后用DMF(50mL*5)清洗树脂，过滤得到化合物F。
7)化合物G合成
Figure BDA0002871065740000074
用MeOH(50mL*3)洗涤化合物F，真空干燥。加入50mL卵裂缓冲液(20％HFIP/80％DCM)，搅拌30min，抽滤，浓缩滤液。所得粗产物化合物G(3.7g)为淡黄色油状物。LC-MS：m/z＝679。
8)化合物H合成
Figure BDA0002871065740000081
将化合物G(3.7g，1.0eq)和三氯乙酰亚胺叔丁酯(1.31g，1.1eq)溶于THF(15mL)和DCM(15mL)中，加入BF3·Et2O(38.0mg，4.91e-2eq)溶液，反应混合物在20℃下搅拌2h。反应混合物在真空条件下浓缩，溶解于50mL CH2Cl2后过滤。采用制备HPLC色谱提纯(TFA)，产物淡黄色油状物化合物H(2.32g)，收率57.9％。
LC-MS：m/z＝735。
9)化合物K合成
Figure BDA0002871065740000082
向化合物H(2.30g，1.0eq)中加入甲醇(20mL)，10％Pd/C(200mg)，通H2(15.0psi)，在20℃下反应1h。反应混合物过滤、浓缩，得到无色油状物化合物K 2.30g。
LC-MS：m/z＝601。
10)化合物Ⅱ-1合成
Figure BDA0002871065740000083
向化合物K(2.20g，1.0eq))和4-(羧甲基)苯硼酸(738mg，1.12eq))的DMF溶液(10mL)中添加HOBT(742mg，1.5eq)和DIEA(1.42g，3.0eq)和DIC(69mg，1.5eq)，反应混合物20℃搅拌1h。用制备HPLC柱对产物进行纯化[柱子：Phenomenex luna C18(250*70mm，10um)]，流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：45％-75％，15min。得到白色固体化合物Ⅱ-1(1.30g，1.70mmol)，收率46.4％，HPLC检测纯度99.6％。
LC-MS：m/z＝763。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)：δ7.65–7.58(m，2H)，7.56(t，J＝4.7Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.26(dt，J＝8.3，1.0Hz，2H)，7.10(dd，J＝15.7，9.0Hz，2H)，6.86(t，J＝4.9Hz，1H)，4.26(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.12(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.50(t，J＝1.0Hz，2H)，3.21–3.10(m，4H)，2.36–2.27(m，2H)，2.15(t，J＝8.3Hz，2H)，2.03–1.91(m，2H)，1.80–1.60(m，2H)，1.59–1.45(m，6H)，1.42–1.38(m，11H)，1.37–1.30(m，20H)。
11)化合物Ⅰ-1合成
Figure BDA0002871065740000091
QMA捕获18F，K222/K2CO3淋洗，100℃蒸干。加入化合物II-1、三氟甲磺酸吡啶铜、正丁醇、DMA，120℃反应20min。加入水稀释，过ICH柱，120℃蒸干洗脱液。得到化合物Ⅰ'-1，放化纯99.2％。
加入TFA，60℃反应10min。中和反应液，粗品用HPLC制备分离，得到化合物Ⅰ-1。化合物Ⅰ-1标准品合成路线参考化合物Ⅰ-1。
化合物Ⅰ-1标准品质谱：M/Z[M+H]+＝569.2。
HPLC谱图显示，化合物Ⅰ-1标准品在12.212min出峰，化合物I-1在12.390min出峰，两者出峰位置一致。HPLC谱图见图1。
12)化合物I-2合成
Figure BDA0002871065740000101
将化合物Ⅱ-1、三氟甲磺酸吡啶铜、乙腈、131I-NaI溶液加至反应瓶，室温10min。加入水稀释，过C18柱，水清洗C18柱。2ml EtOH洗脱，90℃蒸干洗脱液。得到化合物I'-2。
加入TFA，60℃反应10min。中和。HPLC制备分离。得到化合物Ⅰ-2，放化纯100％。化合物Ⅰ-2标准品合成路线参考化合物Ⅰ-2。
化合物Ⅰ-2标准品质谱：M/Z[M+H]+＝677.2。
HPLC谱图显示，化合物Ⅰ-2标准品在13.233min出峰，化合物Ⅰ-2在13.370min出峰，两者出峰位置一致。HPLC谱图见图2。
实施例2
合成方法参考实施例1。
Figure BDA0002871065740000102
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.62(m，2H)，7.30(dt，J＝8.7，1.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，6.0Hz，2H)，6.78(t，J＝4.9Hz，1H)，5.79(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.12(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.58–3.48(m，6H)，3.40–3.32(m，2H)，3.13(q，J＝5.4Hz，2H)，2.32(dt，J＝31.0，8.9Hz，4H)，2.03–1.90(m，2H)，1.90–1.54(m，6H)，1.41(s，27H)，1.23(s，12H)。
实施例3
合成方法参考实施例1。
Figure BDA0002871065740000111
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ7.71(t,J＝4.9Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.44(s,2H),7.26(dt,J＝8.3,1.0Hz,2H),7.15-7.04(m,3H),4.26(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.12(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.01(d,J＝3.5Hz,2H),3.54(t,J＝1.0Hz,2H),3.27(s,2H),3.14(q,J＝5.2Hz,2H),2.74-2.62(m,8H),2.40-2.31(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.39(s,9H),1.38(s,18H)。
实施例4
合成方法参考实施例1。
Figure BDA0002871065740000112
1H NMR(400MH，Methanol-d4)：δ8.36(t，J＝5.4Hz，1H)，7.70(t，J＝4.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.32(dt，J＝8.6，1.0Hz，2H)，7.24(dt，J＝8.3，1.0Hz，2H)，7.18(dt，J＝8.2，1.0Hz,2H)，7.10(dd，J＝15.6，9.1Hz，2H)，4.46(dt，J＝5.3，1.0Hz，2H)，4.26(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.12(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.56(t，J＝1.0Hz，2H)，3.50(t，J＝1.0Hz，2H),，3.16(q，J＝5.2Hz，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.80-1.60(m,，2H)，1.54(ttd,，J＝7.4，5.2，0.6Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.36(s，18H)，1.36-1.34(m，2H),，1.22(s，12H)。
实施例5
合成方法参考实施例1。
Figure BDA0002871065740000113
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.70(t，J＝5.7Hz,1H)，7.68-7.56(m，5H)，7.46-7.37(m，3H)，7.26(dt，J＝8.3，1.0Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.4,1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.12(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.49(t，J＝0.9Hz，2H)，3.20-3.05(m，4H)，2.88-2.72(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.23-2.09(m，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.80-1.48(m，6H)，1.39(s，9H)，1.36(m，22H)。
实施例6细胞试验
采用LNCaP细胞、22Rv1细胞和PC-3细胞用培养基稀释成5×105/mL的单细胞悬液。将细胞悬液以500μL每孔的体积接种于24孔板，过夜培养。第二天，将化合物Ⅰ-1用无血清培养基稀释为1μCi/mL。将24孔板中的原有培养基吸除，PBS缓冲液冲洗3次后，分别加入500μL上述1μCi/mL的放射性药物化合物I-1。取相同体积的(500μL)的放射性药物于γ计数管中作为总加入剂量对照，在37℃下分别孵育30和60min。同时将24孔板放入37℃，5％CO2的恒温培养箱中分别孵育30和60min，每个时间点均设置三个复孔。
孵育结束后将培养基上清液吸除，用4℃的冷PBS缓冲液冲洗2次。然后向每孔中加入500μL的1M NaOH裂解细胞，将细胞裂解液收集到γ计数管中，每孔再用PBS缓冲液冲洗2次，与对应的细胞裂解液合并。最后用γ计数仪测定细胞裂解液中的放射性计数CPM与该时间点的总的加入剂量的放射性计数。试验结果见表1。
表1
Figure BDA0002871065740000121
结论：细胞试验表明，相对于PC-3与22RV1细胞，化合物Ⅰ-1在PSMA高表达的LNCaP细胞中有较高的摄取。
实施例7动物试验
对2只LNCap荷瘤鼠进行试验，1只尾静脉注射100-200μL化合物Ⅰ-1(200-300μCi)，1只尾静脉共注射阻断剂2-PMPA(5mg/kg)和100-200μL化合物Ⅰ-1(200-300μCi)，在给药的同时立即进行PET动态全身扫描30min，并于给药后5min～27h不同时间点进行静态全身扫描。加阻断剂的小鼠PET扫描图像见附图3，未加阻断剂的小鼠PET扫描图像见附图4。
结论：由图3和图4可知：①LNCap荷瘤鼠单次静脉给予化合物Ⅰ-1后，放射性物质主要分布在膀胱和肾，心、肝和脾分布次之，骨关节和胫骨分布较少；②给予阻断剂后，肿瘤部位放射性物质摄取值明显下降；③不加阻断剂，2h后肿瘤部位出现较高的放射性摄取，20h后摄取量仍然很高，体内清除较慢，说明该药物体内稳定性良好。动物试验研究表明，本产品具有良好的临床应用前景。

Claims (10)

1.一种放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0002871065730000011
其中：[M]为放射性核素；
R1，R2，R3为H或羧酸保护基；
L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；
L2为C1-C4烷基；
n为1，2，3，4或5。
2.如权利要求1所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，式(Ⅰ)化合物由式(Ⅱ)化合物制得，所述式(Ⅱ)化合物具有如下结构：
Figure FDA0002871065730000012
其中：X为硼酸或硼酸保护基；
R1，R2，R3为H或羧酸保护基；
L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；
L2为C1-C4烷基；
n为1，2，3，4或5。
3.如权利要求2所述的放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，式(Ⅱ)化合物经放射性核素[M]标记制得式(Ⅰ)化合物：
Figure FDA0002871065730000021
其中：X为硼酸或硼酸保护基；
[M]为放射性核素；
R1，R2，R3为H或羧酸保护基；
L1为取代或非取代的C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，或含环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的C1-C10烷基；
L2为C1-C4烷基；
n为1，2，3，4或5。
4.如权利要求1所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，放射性核素[M]选自18F、123I、124I、125I、131I、211At。
5.如权利要求1所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，
所述[M]为对位取代；
L1选自
Figure FDA0002871065730000022
其中，m为1～5整数；
n为1；
L2为
Figure FDA0002871065730000023
R1、R2、R3为H或叔丁基。
6.如权利要求2所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)中X为硼酸或频那醇硼酸酯。
7.如权利要求5或6所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)结构选自：
Figure FDA0002871065730000031
8.如权利要求1所述放射性核素标记的PSMA靶向抑制剂在制备靶向PSMA肿瘤显像剂或治疗药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述显像剂为PET和/或SPECT分子诊断显像剂。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述治疗药物为放射性核素治疗药物。
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