CN110272468A - 一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备及应用 - Google Patents

一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及核医学领域，涉及一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备和应用。本发明的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：其中n选自1至11的自然数。本发明还提供包含放射性核素和所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的放射性核素配合物。本发明在一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的基础上，标记99mTc或188Re形成的配合物，可分别用于PSMA特异性SPECT/CT显像或前列腺癌治疗。该配合物具有标记率高，稳定性好，肿瘤组织靶向性好等特点，为前列腺癌诊治一体化提供了新的思路。

Description

一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合 物的制备及应用
技术领域
本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备和应用。
背景技术
近年来，前列腺癌在我国的发病率明显上升，已成为所有恶性肿瘤中发病率上升最快的病种。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞表面都过度表达，且在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，而在肾脏、肠道、脑等正常组织中的表达水平要低1000倍以上。目前PSMA已成为前列腺癌诊疗的一个有效靶点。
核素标记的靶向PSMA的小分子抑制剂已在临床上显示出优越的诊疗特性。Ahmadzadehfar H等对22例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者给予镥177(177Lu)标记的PSMA-617，结果有79.1％的患者出现前列腺特异性抗原(PSA)下降，其中41.6％的患者PSA下降超过50％。(Ahmadzadehfar H et al.Oncotarget.2016；7:12477-88.)KratochwilC等对30例mCRPC患者给予177Lu-PSMA-617，结果有70％的患者出现PSA下降，其中43.3％的患者PSA下降超过50％。Kratochwil C等还对2例CRPC患者给予锕225(225Ac)标记的PSMA-617，结果患者均达到完全的图像反应(CR)，且PSA下降至正常。(Kratochwil C etal.Society of Nuclear Medicine.2017.)然而，镥177和锕225等放射性核素仅可从反应堆或质子加速器获得，生产成本较高，并且受生产方式的限制，临床可及性仍然较差。
专利US2008193381A1公开了一种三光气法制备前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂核心结构Lys-Urea-Glu的制备方法。该方法以三光气与两个氨基酸的氨基缩合而构建脲基。其反应原料三光气在高温或者吸湿等条件下会分解出危险性极高的光气，因此其对反应条件、安全防护等方面有较高的要求。
基于现有核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂存在的临床可及性问题以及合成工艺的不足。特提出本发明。
发明内容
本发明基于现有核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂存在的临床可及性问题以及合成工艺的不足，提供了一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其99mTc和188Re配合物分别可用于靶组织SPECT/CT显像及肿瘤靶向治疗，为前列腺癌诊治一体化提供新的思路。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
其中n选自1至11的自然数。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞表面过度表达，且在低分化、转移性和激素抵抗性前列腺癌细胞中的表达进一步增加，因此，PSMA对于前列腺癌的诊断和治疗是一个极具有吸引力的靶点。为了实现靶向分子与放射性核素偶联，本发明首先提供了一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其具有如上式(Ⅰ)所示的结构。
本发明所述的核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其核素为188Re，可从钨铼(188W-188Re)发生器获得，制备便捷且成本低廉，188Re主要发射β射线和15％的γ射线，半衰期为16.98小时，其β射线最大能量为2.12MeV，这样高能的β射线在软组织的最大射程为10.4mm，平均穿透深度为3.1mm，适合内照射治疗，其能量为155KeV的γ射线，也可用于SPECT显像监测药物体内分布，进行药代动力学研究。188Re标记化合物既可用于治疗，也可用于SPECT显像诊断。本发明提供的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂亦可用于锝99m(99mTc)标记用于SPECT显像。
本发明进一步提供所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的制备方法，该方法为固相合成法，制备工艺简单高效，且容易实现自动化。
具体地说，所述的制备方法为：以2-CTC树脂为起始原料，依次加入Fmoc-Lys(Dde)-OH、L-谷氨酸二叔丁酯、Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸进行酰胺化反应，然后去保护，即得所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂。
进一步的，上述制备方法中：
加入Fmoc-Lys(Dde)-OH进行酰胺化反应时，使用DIEA作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，DIEA的用量为1-10倍摩尔当量；
加入L-谷氨酸二叔丁酯进行酰胺化反应时，使用CDI和DMAP作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，CDI的用量为1-6倍摩尔当量，DMAP的用量为1-6倍摩尔当量；
依次加入Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸进行酰胺化反应时，使用HBTU和DIEA作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，HBTU的摩尔当量为1-6倍摩尔当量，DIEA的摩尔当量为1-10倍摩尔当量。
进一步的，以2-CTC树脂的用量计，Fmoc-Lys(Dde)-OH、L-谷氨酸二叔丁酯、Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸的用量分别为1-10倍摩尔当量。
更具体地说，所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的制备方法包括步骤：以2-CTC树脂为起始原料，加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-Lys(Dde)-OH，使用1-10倍摩尔当量的DIEA作为酰胺化反应催化剂；加入1-10倍摩尔当量的L-谷氨酸二叔丁酯，使用1-6倍摩尔当量的CDI和1-6倍摩尔当量的DMAP作为酰胺化反应催化剂；依次加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸，每次酰胺化反应使用1-6倍摩尔当量的HBTU和1-10倍摩尔当量的DIEA。Fmoc保护基团用5％～50％哌啶DMF溶液去保护。最后使用三氟乙酸(TFA)去除剩余保护基团和2-CTC树脂。
在此基础上，本发明还提供一种放射性核素配合物，所述的配合物可用于靶组织SPECT/CT显像及肿瘤靶向治疗，为前列腺癌诊治一体化提供新的思路。
具体地说，所述的放射性核素配合物包含放射性核素和本发明所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其具有式(Ⅱ)所示的结构：
其中，n选自1至11的自然数。
进一步的，式(Ⅱ)结构中Z为放射性核素，选自188Re或99mTc。
本发明的99mTc和188Re配合物分别可用于靶组织SPECT/CT显像及肿瘤靶向治疗，为前列腺癌诊治一体化提供新的思路。
本发明还进一步提供所述的放射性核素配合物的制备方法。
具体地说，所述的制备方法为：以本发明所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为原料，加入酒石酸钾钠、SnCl2、Na188ReO4或Na99mTcO4，在酸性条件下加热反应，即得所述的放射性核素配合物。
进一步的，所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的用量为0.1-10mg；
进一步的，酒石酸钾钠的用量为10-50mg；
进一步的，SnCl2的用量为0.1-10mg；
进一步的，Na188ReO4或Na99mTcO4的用量为370-3700MBq。
进一步的，所述的酸性条件为pH 4.0～6.0。
更进一步的，所述的酸性条件为醋酸-醋酸钠缓冲体系pH 4.0～6.0。
优选地，加热反应温度为60～100℃，反应时间为5～60min。
本发明还提供所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂或者所述的放射性核素配合物在制备SPECT/CT显像剂或肿瘤治疗剂中的应用。
在本发明的实施方式中，以特异性靶向前列腺膜抗原的核心Lys-Urea-Glu为基础，引入具有金属离子螯合功能的基团，从而实现放射性核素188Re或99mTc的标记，标记方法简单、便捷、快速，标记率高，稳定性好，对前列腺癌的肿瘤组织靶向性好，既可用99mTc标记用于显像诊断，又可用188Re标记用于治疗，为实现前列腺癌诊治一体化提供了新的思路。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其核素为188Re，可从钨铼(188W-188Re)发生器获得，制备便捷且成本低廉，188Re主要发射β射线和15％的γ射线，半衰期为16.98小时，其β射线最大能量为2.12MeV，这样高能的β射线在软组织的最大射程为10.4mm，平均穿透深度为3.1mm，适合内照射治疗，其能量为155KeV的γ射线，也可用于SPECT显像监测药物体内分布，进行药代动力学研究。188Re标记化合物既可用于治疗，也可用于SPECT显像诊断。本发明提供的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂亦可用于锝99m(99mTc)标记用于SPECT显像。
(2)本发明所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂其制备方法为固相合成法，制备工艺简单高效，且容易实现自动化。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
图1为本发明实施例1中S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu的HPLC图谱。
图2为本发明实施例3中188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu配合物的HPLC图谱。
图3为本发明实施例4中188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu配合物的稳定性分析结果。
图4为本发明实施例5中188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu配合物在动物体内的SPECT显像结果，分别为注射188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu后6h及24h的显像，箭头所示的方向为肿瘤组织。
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例仅用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu(n＝1)的制备
采用固相合成法合成，所用原料均为市售商品，具体合成步骤如下：
以2-CTC树脂为起始原料，加入2.0倍摩尔当量的Fmoc-Lys(Dde)-OH，使用4.0倍摩尔当量的DIEA作为酰胺化反应催化剂；加入2.0倍摩尔当量的L-谷氨酸二叔丁酯，使用2.0倍摩尔当量的CDI和2.0倍摩尔当量的DMAP作为酰胺化反应催化剂；依次加入2.0倍摩尔当量的Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸，每次酰胺化反应使用1.9倍摩尔当量的HBTU和4.0倍摩尔当量的DIEA。Fmoc保护基团用20％哌啶DMF溶液去保护。最后使用三氟乙酸(TFA)去除剩余保护基团和2-CTC树脂，得到粗肽。
所得粗肽用Prep-HPLC纯化，将粗肽溶于20％TFA水溶液，纯化条件：LunaC18column，20mL/min，0.075％TFA in H2O(A)，CH3CN(B)；0-60min(B)：0～18％。得到最终产物S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu，纯度96.4％，其HPLC图谱见图1所示。
实施例2：99mTc-S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu(n＝1，Z＝99mTc)配合物的制备
将3mg S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu及50mg四水合酒石酸钾钠溶于pH6.0的1M醋酸-醋酸钠缓冲液中，并依次加入含有1mg二水合氯化亚锡的0.1M稀盐酸溶液，以及370MBqNa99mTcO4淋洗液，充分混合后，沸水浴反应10分钟，冷却至室温，即得目标化合物99mTc-S-Acetyl-MAG3-Lys-Urea-Glu，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于98％。
实施例3：188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu(n＝11，Z＝188Re)配合物的制备
S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu的制备采用实施例1中类似的方法，但用Fmoc-NH-(CH2)11-COOH代替第一个Fmoc-Gly-OH，即可获得目标化合物。
将3mg S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu及20mg四水合酒石酸钾钠溶于pH5.8的1M醋酸-醋酸钠缓冲液中，并依次加入含有3mg二水合氯化亚锡的0.1M稀盐酸溶液，以及1100MBq Na188ReO4淋洗液，充分混合后，沸水浴反应20分钟，冷却至室温，即得目标化合物188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu，采用Radio-HPLC测定其放射化学纯度大于98％，色谱条件：Gemini-nx C18column，1.0ml/min，0.1％TFA in H2O(A)，0.075％TFA inCH3CN(B)；0-15min(B)：0～30％。其HPLC图谱见图2所示。
实施例4：188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu(n＝11，Z＝188Re)的体外稳定性分析
实施例3中得到的188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu样品，于30℃恒温保存，在标记后30min、2h、6h、12h、24h、48h、72h分别取样测定其放射化学纯度，稳定性分析结果见图3。结果表明188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu稳定性好。
实施例5：188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu(n＝11，Z＝188Re)在动物体内的SPECT显像实验
取右上肢腋下种植人前列腺癌LNCaP细胞的SCID小鼠，肿瘤直径约为10mm，通过尾静脉注射18.5MBq 188Re-S-Acetyl-MAG2-ADO-Lys-Urea-Glu，于6h和24h分别用1.5％异氟烷/氧气麻醉固定后进行SPECT/CT显像，结果见图4。结果显示6h后腋下肿瘤组织摄取明显，24h后仍有明显高摄取，并且可通过肝脏、肾脏等多种途径代谢。
对其它实施例制得的化合物也进行了上述体外稳定性分析和SPECT显像实验，其获得的结果与上述结果相似。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (9)

1.一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
其中n选自1至11的自然数。
2.一种权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：以2-CTC树脂为起始原料，依次加入Fmoc-Lys(Dde)-OH、L-谷氨酸二叔丁酯、Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸进行酰胺化反应，然后去保护，即得所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
加入Fmoc-Lys(Dde)-OH进行酰胺化反应时，使用DIEA作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，DIEA的用量为1-10倍摩尔当量；
加入L-谷氨酸二叔丁酯进行酰胺化反应时，使用CDI和DMAP作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，CDI的用量为1-6倍摩尔当量，DMAP的用量为1-6倍摩尔当量；
依次加入Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸进行酰胺化反应时，使用HBTU和DIEA作为酰胺化反应催化剂；优选，以2-CTC的用量计，HBTU的摩尔当量为1-6倍摩尔当量，DIEA的摩尔当量为1-10倍摩尔当量。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，以2-CTC树脂的用量计，Fmoc-Lys(Dde)-OH、L-谷氨酸二叔丁酯、Fmoc-NH-(CH2)n-COOH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH和S-乙酰硫基乙酸的用量分别为1-10倍摩尔当量。
5.一种放射性核素配合物，其特征在于，所述的放射性核素配合物包含放射性核素和权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其具有式(Ⅱ)所示的结构：
其中，n选自1至11的自然数。
6.根据权利要求5所述的放射性核素配合物，其特征在于，式(Ⅱ)结构中Z为放射性核素，选自188Re或99mTc。
7.一种权利要求5或6所述的放射性核素配合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：以权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为原料，加入酒石酸钾钠、SnCl2、Na188ReO4或Na99mTcO4，在酸性条件下加热反应，即得所述的放射性核素配合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的用量为0.1-10mg；
酒石酸钾钠的用量为10-50mg；
SnCl2的用量为0.1-10mg；
Na188ReO4或Na99mTcO4的用量为370-3700MBq。
9.权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂或者权利要求5或6所述的放射性核素配合物在制备SPECT/CT显像剂或肿瘤治疗剂中的应用。
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