CN108187077A - 64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用。所述64Cu标记的PSMA靶向抑制剂为64Cu标记的NODA‑PSMA缀合物，将其作为前列腺癌PET分子探针，稳定性好，显像效果好，有利于早期前列腺癌的诊断，准确分期及指导手术切除，并可以为前列腺癌的复发、局部及远处转移提供诊断依据，具有重要的临床应用价值。

Description

64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及一种64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
随着人口老龄化进程的加剧，前列腺癌的发病率已位列我国男性恶性肿瘤发病率的第六位，手术作为前列腺癌治疗的一种重要手段，如何准确地对病灶进行切除是手术大夫所面临的重要问题，核医学分子探针可以对病灶进行特异性显像，并且可以通过手持放射性检测仪对病灶进行探测，从而指导手术切除。但是由于分子探针在体内存在着生理性的非特异性摄取，这不仅会对病灶的探测造成影响还会在一定程度上对手术实施者造成不必要的辐射，因此，这就要求分子探针对病灶具有高特异性，并且在完成非靶器官摄取清除的情况下有良好的肿瘤摄取以及高的靶/非靶比值。
PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen，前列腺特异性膜抗原)作为特异性的靶点最初被7E-11所识别并定义，其在前列腺癌细胞中高度表达，在前列腺癌晚期PSMA呈高表达，在前列腺癌转移灶的细胞中也具有特异性的高度表达，且其表达程度与肿瘤分化程度、转移倾向及激素治疗敏感性等方面均显著性相关。因此靶向PSMA的特异性前列腺癌分子探针已成为研究的一大热点。北京肿瘤医院核医学科在开展68Ga-DKFZ-PSMA-617临床研究的基础上，开发了新型分子探针18F-NODA-PSMA，并已成功进入临床试验阶段。在近50例的的18F-NODA-PSMA PET/CT临床研究中，18F-NODA-PSMA表现出了优异的前列腺癌原发及转移病灶探测效能，并能单次大剂量制备，能够满足更多的患者的需求。
18F-NODA-PSMA虽然能够精确地提供病灶信息和转移情况，但是如用于指导手术，其尚存在着半衰期相对较短的缺点。64Cu具有较长的半衰期(t1/2＝12.7h)，分辨率仅次于18F，是一种理想的正电子核素；同时Cu是人体内含量仅次于铁的一种金属元素，无毒。其较长的半衰期可以保证在探针完成非靶器官清除的基础上最大程度地对病灶进行显影，从而可以通过放射性探测对病灶位置进行定位，从而指导手术切除。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的正电子核素64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用。
为了实现本发明目的，本发明64Cu标记的PSMA靶向抑制剂，其为64Cu标记的NODA-PSMA缀合物，即64Cu-NODA-PSMA。
其中，NODA-PSMA缀合物是指用于结合前列腺特异性膜抗原的配体缀合物，其结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NODA为双功能螯合剂。
本发明中，NODA-PSMA缀合物的制备方法参照CN201710368982.3。
本发明64Cu标记的PSMA靶向抑制剂，可按照如下方法制备得到：
S1、64Cu标记的PSMA靶向抑制剂的制备
向反应瓶中分别加入4mM NODA-PSMA 5-40μL，0.1M NaAc 200-600μL和370-1870MBq 64CuCl2 50μL，震荡摇匀，95℃反应15分钟，得到目标化合物；
S2、用Sep-pak C18Column Light分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
优选地，向反应瓶中分别加入4mM NODA-PSMA 5μL，0.1M NaAc 200μL和370MBq64CuCl2 50μL，震荡摇匀，95℃反应15分钟，得到目标化合物；然后用Sep-pak C18ColumnLight分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
优选地，步骤S1中，使用前Sep-pak C18Column Light先用无水乙醇和高纯水活化，并用水洗脱放射性杂质，最后用80％乙醇洗脱出目标化合物，并过0.2μm无菌滤膜，用生理盐水配制成注射液。
本发明还提供所述靶向抑制剂64Cu-NODA-PSMA在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
本发明还提供含有所述靶向抑制剂64Cu-NODA-PSMA的PET/CT分子诊断显像剂。
本发明还提供所述靶向抑制剂64Cu-NODA-PSMA在制备靶向前列腺癌的分子探针中的应用。
本发明还提供含有所述靶向抑制剂64Cu-NODA-PSMA的用于前列腺癌显像以及指导前列腺癌手术切除的分子探针。
64Cu-NODA-PSMA在正常Kunming雌性小鼠体内的生物分布实验结果表明，其在肾脏中迅速富集并主要通过尿路排泄，在非靶组织和器官中摄取低且代谢快。体外细胞实验及在前列腺癌模型鼠体内的micro-PET显像结果表明，64Cu-NODA-PSMA在PSMA表达的前列腺癌细胞及肿瘤中有较高的摄取，且摄取能被PSMA抑制剂ZJ-43所抑制。注射后12小时，micro-PET显像结果表明，64Cu-NODA-PSMA在肿瘤部位有明显的放射性浓集，而在肾脏、膀胱等部位摄取较低。
本发明提供的新型核素标记的前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂，性质稳定，显像效果好，对PSMA有高的亲和力和功能活性，有利于早期前列腺癌的诊断与准确分期，其在病灶中滞留效果好，有望用于指导前列腺手术切除，经进一步临床前动物实验研究证实，其有望应用于临床，成为理想的前列腺癌PET分子探针，并为前列腺癌手术切除提供技术指导。
附图说明
图1为本发明实施例1中64Cu-NODA-PSMA的HPLC图。
图2为本发明实施例2中64Cu-NODA-PSMA在生理盐水中室温放置6、24和40小时后的HPLC图。
图3为本发明实施例2中64Cu-NODA-PSMA在5％HAS溶液中37℃孵育2、13和36小时后的HPLC图。
图4为本发明实施例4中22Rv1模型鼠注射64Cu-NODA-PSMA后12的micro-PET显像图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1 64Cu标记的PSMA靶向抑制剂(即64Cu-NODA-PSMA)的制备
向反应瓶中分别加入5μL NODA-PSMA(4mM),200μL NaAc(0.1M)和50μL 64CuCl2370MBq)，震荡摇匀，95℃下反应15分钟，得到目标化合物，即64Cu标记的PSMA靶向抑制剂。反应结束后，用Sep-pak C18Column Light分离纯化所述目标化合物，使用前Sep-pak C18Column Light需先用无水乙醇和高纯水活化，并用水洗脱放射性杂质，最后用80％乙醇洗脱出目标化合物，并过0.2μm无菌滤膜，用生理盐水配制成注射液。
用Radio-HPLC测定标记率及放射化学纯度。分析条件：YMC-Pack ODS-A column，1.0mL/min；0.1％TFA Water(A)，0.1％TFA Acetontrile(B)；0-10min(B)：15％-60％。图1结果显示经Sep-PakC18Light柱纯化后64Cu-NODA-PSMA放射化学纯度大于99％。
实施例2 64Cu-NODA-PSMA标记化合物的体外稳定性分析
取20μL(1.3MBq)实施例1制备的64Cu-NODA-PSMA加入到1mL生理盐水中，室温孵育6小时，24小时和40小时后取出适量溶液进行Radio-HPLC检测。结果表明64Cu-NODA-PSMA在室温中放置40小时后仍具有较高的放射化学纯度，孵育40小时后的HPLC检测结果见图2。
取20μL(1.3MBq)分离样品64Cu-NODA-PSMA加入到1mL 5％的人血清白蛋白(HAS)溶液中，于37℃孵育2小时，13小时和36小时后取出适量溶液进行Radio-HPLC检测。结果表明，64Cu-NODA-PSMA在HSA中37℃条件下孵育36小时后仍具有较高的放射化学纯度，孵育36小时后的HPLC结果见图3。
实施例3 64Cu-NODA-PSMA在正常小鼠体内的生物分布实验
取12只正常的Kunming雌性小鼠，分别通过尾静脉注射0.2mL实施例1制备的64Cu-NODA-PSMA(18.5MBq)，分别于注射后50分钟、30分钟、60分钟和120分钟后断颈处死，取其心、肝、肺、肾、脾、胃、肌肉、骨、血、大肠、小肠等有关组织和器官，擦净后称重，并用γ-Counter测其放射性计数，每个时相3只小鼠。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)，结果见表1。
表1 64Cu-NODA-PSMA在正常小鼠体内的生物分布(ID％/g,x±SD,n＝3)
结果表明，64Cu-NODA-PSMA在血液中快速清除，迅速经肾脏通过尿路代谢出体内，在其他非靶器官如肝、肺、骨、肠等中的摄取较低且代谢快，具有良好的代谢性质。
与64Cu-DOTA-PSMA(表2)相比，64Cu-NODA-PSMA在肝脏部位的摄取更低，说明其在体内更稳定，放射性主要以原药的方式进行代谢，能够更准确地显示肿瘤的PSMA表达水平从而准确指导治疗及预后；在非靶脏器中的低摄取及快速清除有利于准确探测肿瘤部位从而准确地引导手术切除，并且降低对手术操作者的辐射。
表2 64Cu-DOTA-PSMA在正常小鼠体内的生物分布(24h p.i.,ID％/g)
实施例4 64Cu-NODA-PSMA在肿瘤小鼠体内的micro-PET显像实验
取右上肢腋下种植人PSMA表达的22Rv1细胞的BALB/c裸鼠(十周龄)，肿瘤直径约1.0cm，通过尾静脉注射0.2mL实施例1制备的64Cu-NODA-PSMA标记化合物(约18.5MBq)，于注射后11小时进行micro-PET显像。显像前将裸鼠在Summit AS-1-000-7小动物麻醉系统中用混有3％(体积分数)异氟烷的氧气麻醉，显像过程中维持含1％(体积分数)异氟烷的氧气麻醉，显像时间为25分钟。结果见图4。
可见，在22Rv1模型鼠中，肿瘤部位有明显的放射性浓集，除此自外，在肾脏和膀胱中有较高的放射性摄取，在肝脏部位有一定的放射性摄取，其他器官并没有明显的药物摄取。其在体内的代谢情况与在正常小鼠体内的生物分布结果一致。而Al18F-NODA-PSMA在注射后4小时已不能用于micro-PET显像。
本发明的PSMA靶向抑制剂64Cu-NODA-PSMA，是一种以NODA为螯合基团，64Cu标记的新型分子探针，该分子探针有望改善64Cu-DKFZ-PSMA-617体内易解离64Cu的不足(64Cu-DKFZ-PSMA-617是以DOTA为配位基团，与64Cu螯合稳定性较差，体内代谢过程中大量游离的64Cu肝脏部位富集，代谢过程缓慢)，具有重要的临床应用价值，可成为理想的前列腺癌PET分子探针。
本发明提供的新型前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂，为正电子核素64Cu标记的放射性示踪剂64Cu-NODA-PSMA，可将其作为前列腺癌PET分子探针并用于指导前列腺癌手术切除，稳定性好，显像效果好，有利于前列腺癌的诊断与准确分期，为前列腺癌的复发、局部及远处转移提供诊断依据，并指导前列腺癌的手术。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.64Cu标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，其为64Cu标记的NODA-PSMA缀合物；
其中，NODA-PSMA缀合物的结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NODA为双功能螯合剂。
2.权利要求1所述靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、64Cu标记的PSMA靶向抑制剂的制备
向反应瓶中分别加入4mM NODA-PSMA 5-40μL，0.1M NaAc 200-600μL和370-1870MBq64CuCl2 50μL，震荡摇匀，95℃反应15分钟，得到目标化合物；
S2、用Sep-pak C18 Column Light分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，向反应瓶中分别加入4mM NODA-PSMA5μL，0.1M NaAc 200μL和370MBq 64CuCl2 50μL，震荡摇匀，95℃反应15分钟，得到目标化合物；然后用Sep-pak C18 Column Light分离纯化所述目标化合物，使目标化合物的放射性化学纯度大于99％。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤S1中，使用前Sep-pak C18 ColumnLight先用无水乙醇和高纯水活化，并用水洗脱放射性杂质，最后用80％乙醇洗脱出目标化合物，并过0.2μm无菌滤膜，用生理盐水配制成注射液。
5.权利要求1所述的靶向抑制剂在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
6.含有权利要求1所述靶向抑制剂的PET/CT分子诊断显像剂。
7.权利要求1所述的靶向抑制剂在制备靶向前列腺癌的分子探针中的应用。
8.含有权利要求1所述靶向抑制剂的用于前列腺癌显像以及指导前列腺癌手术切除的分子探针。
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