CN111018739A - 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途 - Google Patents

一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111018739A
CN111018739A CN201911310520.1A CN201911310520A CN111018739A CN 111018739 A CN111018739 A CN 111018739A CN 201911310520 A CN201911310520 A CN 201911310520A CN 111018739 A CN111018739 A CN 111018739A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tranexamic acid
acid derivative
oral
preparation
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911310520.1A
Other languages
English (en)
Inventor
欧平花
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Third Xiangya Hospital of Central South University
Original Assignee
Third Xiangya Hospital of Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Third Xiangya Hospital of Central South University filed Critical Third Xiangya Hospital of Central South University
Priority to CN201911310520.1A priority Critical patent/CN111018739A/zh
Publication of CN111018739A publication Critical patent/CN111018739A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途。该衍生物具有如式(I)所示的结构，经体外细胞实验发现，本发明氨甲环酸衍生物对口腔鳞状细胞癌细胞的生长具有显著的抑制作用；同时，本发明提供的氨甲环酸衍生物对采用二甲基苯并蒽诱发原位口腔癌的叙利亚金黄地鼠模型具有显著的治疗效果，其可以显著降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌数目，有利于口腔癌患者的有效治疗。

Description

一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物 中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途。
背景技术
口腔癌是发生在口腔的恶性肿瘤的总称，大部分属于鳞状上皮细胞癌，即口腔黏膜发生变异。在临床实践中，口腔癌包括牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌、和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等，是头颈部较常见的恶性肿瘤之一。口腔癌主要是由人们不良的生活习惯所引起，例如：长期嗜好烟、酒，经常不清洁口腔，用异物长期刺激口腔，或长期处于紫外线和电离辐射等环境下都是引发口腔癌的主要因素。
口腔癌患者的口腔常出现肿块、结节，或有白色、平滑式鳞状斑块状出现，口腔中无明显原因的反复出血、麻木、灼热或有干燥感，说话或吞咽时发生困难或不正常，严重影响患者的生活和工作，给患者带来极大的痛苦。
目前，治疗口腔癌的常见治疗方式有：手术切除、放射线治疗、化学治疗、中药治疗。其中手术治疗和放射线治疗是最常用的方法，但是手术治疗的风险大、费用高，而放射线治疗副作用大，大大的增加了口腔癌患者的痛苦。近年来，市面上逐渐出现了一些治疗口腔癌的药物，例如：顺铂、5-氟尿嘧啶、博来霉素等。但是上述药物整体治疗效果不明显，而且易于复发。因此，研究和开发出一种治疗效果好，不易复发的口腔癌是当前亟需解决的难题。
氨甲环酸(Tranexamic acid,TA)又名凝血酸，化学名为反-4-氨甲基环已烷甲酸，白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。分子式为C8H15NO2；氨甲环酸为氨甲苯酸的衍生物，是一种抗纤溶的止血药物，止血机制与氨基己酸、氨甲苯酸相同，但作用更强，强度是氨基己酸的7～10倍、氨甲苯酸的2倍，而毒性相近。临床上氨甲环酸对虫咬症、湿疹皮炎、单纯性紫癜、慢性荨麻疹、人工性荨麻疹、中毒疹和药疹等效果显著，对红皮病、硬皮病、SLE、多形红斑、带状疱疹和斑秃亦有一定疗效，对遗传性血管性水肿疗效亦较好。最近，在本发明人课题研究发现TA具有较好的抗口腔癌活性，且尚未见相关报道。
近年来，随着肿瘤代谢异常特性研究的深入，与正常细胞相比，研究发现肿瘤细胞的代谢更为旺盛，需要更多的营养物质，其中包括多不饱和脂肪酸(Nat.Protoc 2006；1(3):1112-6.)，如共轭亚油酸(Conjugated linoleic acid，LA；共轭十八碳二烯酸)。LA为亚油酸的一组构象和位置异构体，这些异构体的共同特征为2个双键直接通过1个碳-碳单键连接，没有被亚甲基隔开，包括顺反构型共有十几种同分异构体。人工合成的共轭亚油酸仍是多种异构体的混合物，主要含有顺9，反11-LA和/或反10，顺12-LA；具有多种生理活性，如抗癌、减肥、抗动脉粥样硬化、控制Ⅱ型糖尿病等备受关注，且具有极高的生物安全性(Cancer Lett.2002；177:163-72.；Food Chem.2012；134(4):1839-46.；Sci Rep.2016；6:36614.)。同时，现有研究结果表明LA对肿瘤和代谢异常疾病组织具有一定的富营养型趋向富集性。
基于口腔肿瘤富营养型代谢特征，本发明设计将营养物质亚油酸化学修饰氨甲环酸衍生药物，以达到增强靶向口腔肿瘤代谢异常组织，提高疗效，降低副作用等功能。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的首要目的在于提供一种氨甲环酸衍生物。
本发明的又一目的在于提供一种上述氨甲环酸衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述氨甲环酸衍生物在制备治疗口腔癌药物中的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种氨甲环酸衍生物，该衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002324399070000021
上述的一种氨甲环酸衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将共轭亚油酸溶于a溶剂，加入N,N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，在室温下搅拌均匀，然后加入与共轭亚油酸等摩尔数的乙二胺，在20～25℃下搅拌反应，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，干燥，浓缩过柱，获得化合物1；
(2)将化合物1溶于b溶剂，加入N,N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，在室温下搅拌均匀，然后加入氨甲环酸，化合物1与氨甲环酸的摩尔比为1：1～3，在20～25℃下搅拌反应，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，干燥，浓缩过柱，获得式(Ⅰ)所示结构的目标化合物氨甲环酸衍生物。
步骤(1)所述搅拌反应的时间为1～24h，a溶剂为CH2Cl2、DMSO或DMF，所述室温为25℃；步骤(2)所述搅拌反应的时间为1～24h，b溶剂为CH2Cl2、DMSO或DMF，所述室温为25℃。
步骤(1)所述共轭亚油酸、N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1:1～1:30:30；步骤(2)所述氨甲环酸、N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1:1～1:30:30。
上述的一种氨甲环酸衍生物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗口腔癌药物中的用途。
所述药物还包括药学上可接受的载体。
所述药物为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、悬浮液、注射剂、微针、软膏、乳膏或栓剂。
本发明除了保护氨甲环酸衍生物及其药学上可接受的盐、同位素标记物，还有该氨甲环酸衍生物立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，都可以和药学上可接受的载体，组成药物组合物。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的微针、软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在一些实施方式中，所述药物组合物和至少一种治疗剂分别以独立的剂型组合成组合产品，如药剂盒。这些药物组合物都可以应用于制备治疗口腔癌药物。
本申请所述“药学上可接受的前药”是指本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接的提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本申请所述“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。
本申请所述“治疗有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。
本申请所述“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。所述“载体”是指相对无毒的化学试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本发明的原理是：基于共轭亚油酸介导肿瘤细胞富集原理，以共轭亚油酸修饰氨甲环酸药物解决其增效成药性问题，提高药效，增加口腔癌细胞选择性，降低毒副作用，更适合临床使用。经过细胞毒实验MTT法测试表明，与顺铂和原药相比，本发明氨甲环酸衍生物可显著地抑制口腔鳞状细胞癌细胞的生长作用；进一步地，采用DMBA诱发口腔癌的叙利亚金黄地鼠模型来评价体内生物效应，与模型组相比，顺铂组、发明药物组均可显著降低肿瘤的发生率；与模型组相比，顺铂和发明药物组均可显著地降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目，充分说明本发明提供的氨甲环酸衍生物对口腔癌具有显著的治疗作用。
5％兔红细胞溶血试验表明本发明的氨甲环酸衍生物在4h内未见红细胞溶血聚集，等价氨甲环酸剂量>60mg。家兔耳缘静脉刺激性实验表明本发明的氨甲环酸衍生物乳液溶解在生理盐水中静脉滴注无血管刺激性。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
基于营养脂肪酸亚油酸对口腔肿瘤代谢异常的选择性，本发明设计合成亚油酸与氨甲环酸的药物，以达到增强口腔癌特异性，显著提高抑制口腔鳞状细胞癌细胞的生长，降低口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目，有利于口腔癌患者的康复，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为本发明氨甲环酸衍生物的合成示意图。
图2为本发明氨甲环酸衍生物对P5口腔癌样本细胞和LO2正常肝细胞的抗增殖差异影响。
图3为本发明氨甲环酸衍生物对口腔癌金黄地鼠体重影响情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1氨甲环酸衍生物(TA-LA)的制备，其合成示意图如图1所示
(1)在反应瓶中加入共轭亚油酸(1.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30ml，溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0eq)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5eq)，室温搅拌30min，然后加入乙二胺(1.1eq)，在20～25℃下搅拌反应过夜；向反应体系中加入水30ml，用二氯甲烷15ml×3萃取，有机相再用水15ml×2洗涤，干燥，浓缩过柱得到约500mg透明油状物质即得中间化合物1(质谱鉴定离子峰[M+H]+为：323.5，对应分子结构式为：C20H38N2O。)；1HNMR(400MHz，DMSO)：0.90-0.93(1CH3，3H，共轭亚油酸末端H)；1.29-1.34(8CH2，16H，共轭亚油酸)；1.53-1.55(CH2，2H，共轭亚油酸；NH2，2H，乙二胺)；2.16-2.20(3CH2，6H，共轭亚油酸)；2.78(CH2，2H，乙二胺)；2.78(CH2，2H，共轭亚油酸)；3.69(CH2，2H，乙二胺)；5.63(2CH，2H，亚油酸C＝C-C＝C上末端H)；6.06(2CH，2H，亚油酸C＝C-C＝C上H)；8.03-8.06(NH2-C＝O，2H，来源于乙二胺特征峰)。IR：红外光谱中明显增加了3113cm-1和1672cm-1的酰胺特征峰，说明乙二胺和共轭亚油酸通过胺酰胺键连接上。
Figure BDA0002324399070000051
(2)在反应瓶中加入中间化合物1(0.55mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10ml，溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0eq)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.2eq)，室温搅拌20min，然后加入氨甲环酸(1.3eq)，在20～25℃下搅拌反应过夜；向反应体系中加入水15ml，用二氯甲烷15ml×3萃取，有机相再用水15ml×2洗涤，干燥，浓缩过柱，得到约350mg白色半固体，即为氨甲环酸衍生物TA-LA(收率约68％)，经HPLC检测，纯度>95％；质谱鉴定离子峰[M+H]+为：462.8，对应分子结构式为：C28H51N3O2。
其结构式如下：
Figure BDA0002324399070000052
1HNMR(400MHz，DMSO)：0.90-0.93(1CH2，2H，来源于共轭亚油酸末端H)；1.27-1.55(9CH2，18H，来源于共轭亚油酸；5CH2，10H；1NH2，2H，来源于氨甲环酸)；2.16-2.20(3CH2，6H，来源于共轭亚油酸)；2.39(CH，1H，来源于氨甲环酸)；2.57(CH2，2H，来源于氨甲环酸)；3.70-3.74(2CH2，4H，来源于乙二胺)；3.85(CH3，3H，来源于氨甲环酸)；3.94(CH3，3H，来源于氨甲环酸)；5.09(CH2，2H，来源于氨甲环酸)；5.64(2CH，2H，亚油酸C＝C-C＝C上末端H)；6.05(2CH，2H，亚油酸C＝C-C＝C上H)；8.03-8.05(2NH，2H，来源于乙二胺特征峰)。
IR：红外光谱中明显增加了3110cm-1和1670cm-1的酰胺特征峰，说明氨甲环酸和共轭亚油酸通过乙二胺酰胺键连接上。
实施例2氨甲环酸衍生物注射液的制备
取55g实施例1制备的氨甲环酸衍生物(TA-LA)，溶解于注射用乳和生理盐水中，加入氯化钠5.0g搅拌均匀，稀盐酸调节pH＝5.0，然后加入0.5％的注射用活性炭，60℃恒温30min，脱炭后，滤液加注射用水至1000ml，0.22μm的无菌滤膜过滤，2ml/支分装于玻璃曲颈安瓿中，熔封，100℃流通蒸汽湿热灭菌40min，然后贴标签保存。
实施例3氨甲环酸衍生物注射液的制备
取40g实施例1制备的氨甲环酸衍生物(TA-LA)，溶解于注射用油中，加入氯化钠5.0g搅拌均匀，稀盐酸调节pH＝5.0，然后加入0.5％的注射用活性炭，60℃恒温30min，脱炭后，滤液加注射用水至1000ml，0.22μm的无菌滤膜过滤，2ml/支分装于玻璃曲颈安瓿中，熔封，然后贴标签保存。
实施例4氨甲环酸衍生物注射冻干粉的制备
取28g实施例1制备的氨甲环酸衍生物(TA-LA)粉末，加入注射用葡萄糖粉末25g搅拌均匀，按40mg/瓶无菌分装于玻璃曲颈安瓿中，冷冻干燥，钴60辐射灭菌，密封然后贴标签保存。
实施例5利用实施例1所得氨甲环酸衍生物进行家兔红细胞溶血试验
取含肝素抗凝剂的新西兰大白兔全血10mL在4℃、1200g离心10min，使红细胞和血浆分离；加入适量pH 7.4的PBS缓冲液清洗红细胞沉淀至上清液澄清透明。吸取一定量红细胞沉淀，用PBS缓冲液稀释成约为20％红细胞悬液，培养条件均为37℃摇床，200r/min，避光振荡预培养30min。分别设置阴性对照组(加入0.2mL红细胞悬液和0.2mL PBS→培养→加入0.4mL PBS；)、溶血对照组：加入0.2mL红细胞悬液和0.2mL PBS→培养→加入0.4mL蒸馏水；样品组：加入0.2mL红细胞悬液和0.2mL不同氨甲环酸TA、共轭亚油酸LA或氨甲环酸衍生物TA-LA溶液(20、40和60mg/ml)→培养→加入0.4mL PBS；置于37℃摇床180r/min振荡反应2h和4h，加入5mL PBS进行稀释，离心后吸取200μL上清液至96孔酶标板中，540nm处检测其吸光值，以溶血对照组吸光值为基准进行百分比计算，如表1所示，与阴性对照组无统计学差异，都小于10％的溶血发生，实验结果表明氨甲环酸TA及其氨甲环酸衍生物TA-LA组均未见红细胞溶血。
表1不同处理组的溶血百分率(4h)
分组 溶血百分率(％)
阴性对照组 6.5
溶血对照组 100
TA 50mg/ml 6.7
LA 50mg/ml 6.8
TA-LA 20mg/kg 7.4
TA-LA 40mg/kg 5.9
TA-LA 60mg/kg 7.3
实施例6氨甲环酸衍生物血管刺激性试验
取用注射用水50ml稀释经过微量DMSO溶解好的实施例4制备氨甲环酸衍生物注射冻干粉10mg，实验家兔6只，随机3组(分别为氨甲环酸衍生物药物组，生理盐水对照组，氨甲环酸组)，采用同只兔子左右两耳朵同型比较，其中生理盐水滴注与非生理盐水滴注的左右耳朵作对照(证明生理盐水无血管刺激性)，氨甲环酸组及氨甲环酸衍生物药物组给家兔左耳缘静脉滴注氨甲环酸或其衍生物注射液，右耳缘静脉滴注同体积生理盐水，3h内滴注完成。滴注完成后取注射点下端1cm处的血管及心、肝、脾、肺、胰腺、肾和脑组织进行固定福尔马林溶液，石蜡包埋切片，HE染色，数字病理学分析评价。
经观察给药后每日家兔的饮食、毛发、肛门、呼吸、中枢神经系统、四肢活动状态等均正常，无中毒表现。至约48h左右，处死的动物，观察直肠粘膜光滑平整，无异常；其余留存家兔逐日监测，无异常出现。到第七天处死动物，观察体重和参照《新药研究指南》对血管刺激进行分级。家兔血管刺激性试验的病理组织学检查结果为耳廓、表皮无异常，真皮血管内皮细胞无肿胀，毛细血管管壁无出血、坏死或炎性细胞浸润，软骨层、软骨细胞无增生或坏死，软骨细胞排列整齐；肝脏、心肌组织、脑组织、肺部、肾脏和胰腺组织均无异常。生理盐水对照组耳廓表皮无异常，真皮血管内皮细胞无肿胀，毛细血管壁无出血、坏死或炎性细胞浸润，软骨细胞排列整齐，无增生或坏死，软骨层、软骨细胞无增生或坏死。氨甲环酸衍生物药物组与氨甲环酸组以及生理盐水组在病理学组织上无明显差异。
实施例7患者口腔鳞状细胞癌细胞的体外抑制试验
氨甲环酸(TA)和共轭亚油酸(LA)及其实施例1制备的氨甲环酸衍生物(TA-LA)的体外抗癌效应评价。收集口腔科的10例口腔颌面部恶性肿瘤组织新鲜标本(命名为P1-P10)，将恶性肿瘤组织新鲜标本去除血块和坏死组织后，加入2mg/ml的胰蛋白酶消化30min，置于1000r/min离心8min，弃上清，细胞混悬于适量RPMI 1640培养基中，调节细胞数为5×106/ml，然后将细胞加入96孔板细胞培养板中，每孔100μl，待生长24h后，弃上清，然后按以下分组给药：癌细胞设不加药组和加药组(浓度1～100μM对癌细胞，浓度5～200μM对LO2细胞)，顺铂(Cisplatin)为阳性药物参照，TA和LA作对照比较，对实施例1制备的相应偶联产物氨甲环酸衍生物TA-LA进行细胞毒性检测。每组设4～6个复孔，培养72h后，弃上清，加入100μl含0.5mg/ml的MTT(四氮唑盐)无血清培养液培养4h，加入100μl DMSO(二甲亚砜)，放置于微型振荡仪上振荡10min，再置于酶标仪上570nm处检测OD值。正常人细胞系LO2做对照。每次实验均重复3次。
结果显示，随着药物浓度增加，与相应不加药对照组比较，细胞增殖活性分别下降，说明化合物呈浓度依赖性抑制癌细胞的生长增殖，且比阳性药物顺铂处理组更好。而对正常肝细胞系LO2细胞的增殖活性未有明显变化，显示出该化合物对正常细胞具有低毒特性(表2)，且有60％(6/10)样本癌细胞的敏感性比顺铂处理组要好；同时，对TA-LA对P5样本口腔癌细胞和LO2正常肝细胞进行了显微镜观察，结果与MTT的细胞毒性一致(如图2)。
表2不同细胞的IC25,IC50值(72h)
Figure BDA0002324399070000081
Figure BDA0002324399070000091
备注：与顺铂处理组的IC25,IC50比较，#，p＜0.05；##，p＜0.01。
实施例8：腹腔注射TA-LA抗金黄地鼠口腔癌药效学评价
将实施例1制备的氨甲环酸衍生物TA-LA、TA和LA溶解在PEG200和10％乙醇的混合溶媒(1：4,v/v)中，用生盐水稀释配制成注射液。选取60只雄性叙利亚金黄地鼠，体重为75-80g，常规饲养一周，从中随机挑选出10只设为对照组，其余50只金黄地鼠用0.5％的二甲基苯并蒽(DMBA)石蜡油涂于金黄地鼠左侧颊囊，每次涂100μL，涂3次/周，共涂6周。从第7周开始，将50只金黄地鼠随机分为5组，每组10只，分别为模型组、顺铂组、TA组和LA组及TA-LA组，各组给药途径均采用腹腔注射，按100mg/kg氨甲环酸等剂量，每周注射3次，连续注射18周，24周末处死金黄地鼠，并在金黄地鼠处死后，进行病理组织学观察。每个样本切5张切片，取第1号和第5号进行HE染色，在光镜下观察。按世界卫生组织口腔癌前病变协助中心的标准，病理改变分为正常黏膜、单纯增生、异常增生和癌，记数每只金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目，计算其平均数，并统计癌的发生率。
表3对DMBA诱发口腔癌的病理结果(x±SD)
Figure BDA0002324399070000092
备注：与模型组比较，*，p＜0.05；**，p＜0.01；与顺铂组比较，#，p＜0.05；##，p＜0.01。
研究结果表明，与模型组相比，顺铂、TA-LA和TA注射液均有统计学差异抗口腔肿瘤效应。同时与模型组相比，顺铂、TA组和TA-LA组可以显著地降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目，其中TA-LA组降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目的效果显然最佳。与顺铂组相比，TA-LA组可以显著地降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌的数目，说明本发明提供的TA-LA对口腔癌具有显著的治疗作用。同时，跟踪金黄地鼠的体重生长变异，图3所示，治疗组与模型组比较，均具有统计学差异(##，p＜0.01)，其中TA-LA比顺铂处理组稍好，进一步提示TA-LA的副作用最小，说明其具有更好地体内安全性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种氨甲环酸衍生物，其特征在于：该衍生物具有如式(I)所示的结构：
Figure FDA0002324399060000011
2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将共轭亚油酸溶于a溶剂，加入N,N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，在室温下搅拌均匀，然后加入与共轭亚油酸等摩尔数的乙二胺，在20～25℃下搅拌反应，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，干燥，浓缩过柱，获得化合物1；
(2)将化合物1溶于b溶剂，加入N,N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，在室温下搅拌均匀，然后加入氨甲环酸，化合物1与氨甲环酸的摩尔比为1：1～3，在20～25℃下搅拌反应，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，干燥，浓缩过柱，获得式(Ⅰ)所示结构的目标化合物氨甲环酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述搅拌反应的时间为1～24h，a溶剂为CH2Cl2、DMSO或DMF，所述室温为25℃；步骤(2)所述搅拌反应的时间为1～24h，b溶剂为CH2Cl2、DMSO或DMF，所述室温为25℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述共轭亚油酸、N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1:1～1:30:30；步骤(2)所述氨甲环酸、N,N-二异丙基乙胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1:1～1:30:30。
5.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸衍生物及其药学上可接受的盐、同位素标记物在制备治疗口腔癌药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的载体。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、悬浮液、注射剂、微针、软膏、乳膏或栓剂。
CN201911310520.1A 2019-12-18 2019-12-18 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途 Pending CN111018739A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911310520.1A CN111018739A (zh) 2019-12-18 2019-12-18 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911310520.1A CN111018739A (zh) 2019-12-18 2019-12-18 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111018739A true CN111018739A (zh) 2020-04-17

Family

ID=70210661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911310520.1A Pending CN111018739A (zh) 2019-12-18 2019-12-18 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111018739A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009138094A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Sherif Salah Abdul Aziz Pharmaceutical compositions
KR20150012785A (ko) * 2013-07-26 2015-02-04 주식회사 엘지생활건강 폴리다틴과 트라넥삼산을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
CN105085295A (zh) * 2014-05-23 2015-11-25 上海交通大学 氨甲环酸的两亲性衍生物及其用途
CN108187077A (zh) * 2017-12-27 2018-06-22 北京肿瘤医院 64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用
JP2019142805A (ja) * 2018-02-20 2019-08-29 サンスター株式会社 リノール酸を含有する組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009138094A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Sherif Salah Abdul Aziz Pharmaceutical compositions
KR20150012785A (ko) * 2013-07-26 2015-02-04 주식회사 엘지생활건강 폴리다틴과 트라넥삼산을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
CN105085295A (zh) * 2014-05-23 2015-11-25 上海交通大学 氨甲环酸的两亲性衍生物及其用途
CN108187077A (zh) * 2017-12-27 2018-06-22 北京肿瘤医院 64Cu标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用
JP2019142805A (ja) * 2018-02-20 2019-08-29 サンスター株式会社 リノール酸を含有する組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEIICHI HIRAMOTO等: "Tranexamic Acid Ameliorates Non-melanoma Skin Cancer Induced by Long-term Ultraviolet A Irradiation", 《PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY》, 28 March 2019 (2019-03-28), pages 612 - 617 *
RESEARCH ARTICLE等: "Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening", 《NAT. PRATOC》, 17 August 2006 (2006-08-17), pages 1112 - 1116, XP055272660, DOI: 10.1038/nprot.2006.179 *
TING ZHONG等: "A self-assembling nanomedicine of conjugated linoleic acid-paclitaxel conjugate (CLA-PTX) with higher drug loading and carrier-free characteristic", 《SCIENTIFIC REPORTS》, 4 November 2016 (2016-11-04), pages 1 - 11 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005515202A (ja) プラチナ誘導体の薬学的調合物
US10266505B2 (en) Compositions and methods for treating cancers
JP2007535525A (ja) β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用
JP2013028648A (ja) ホモハリングトニンを含むセファロタキシンの製剤および投与方法
EP3156058B1 (en) Anti-tumor pharmaceutical application of pentacyclic triterpene saponin compounds of szechuan melandium root
WO2017092230A1 (zh) 双黄酮化合物及其治疗癌症和制备药物的用途
CN100357312C (zh) 赖氨酸七叶皂苷及其制备方法和其用途
CN111018739A (zh) 一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途
CN100381459C (zh) 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途
WO2022233310A1 (zh) 丹酚酸a盐水合物、其制备方法及用途
CN111423484B (zh) 一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用
CN111253462B (zh) 一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用
CN113164474B (zh) 维奈托克的水溶性高分子衍生物
CN104321323A (zh) 碳环核苷及其医药用途和组合物
JP2000302762A (ja) 放射線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾール金属塩、並びにそれらの製造方法および使用
CN110551121B (zh) 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
FI92391C (fi) Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi
CN105769849B (zh) 一种治疗卵巢癌的药物组合物
JP6801908B1 (ja) ベネトクラクスの水溶性高分子誘導体
KR20130075191A (ko) 세드롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN102151243B (zh) 一种紫杉醇注射液及其制备方法
CN101856359A (zh) 一种抗急性髓系白血病的药物组合物
WO2023088062A1 (zh) 厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物
CN105748449B (zh) 一种治疗卵巢癌的药物组合物
CN116850187A (zh) Hapalindole在制备抑制肝癌或乳腺癌的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200417