JP2000302762A - 放射線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾール金属塩、並びにそれらの製造方法および使用 - Google Patents
放射線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾール金属塩、並びにそれらの製造方法および使用Info
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Abstract
(57)【要約】
【課題】 放射線および化学療法における感受性増強剤
を提供する。 【解決手段】 放射線および化学療法における感受性増
強剤として使用することができる、一般式（１）： 【化１】 で表わされるグリシジアゾール金属塩を提供する。この
化合物は、腫瘍の放射線および化学療法における感受性
増強剤として便利に使用することができ、様々な固形腫
瘍に対する放射線および化学療法の効果を著しく向上さ
せ、腫瘍の放射線および化学療法による様々な副作用毒
性を低下させると同時に、同種の他の薬物に比べて神経
毒性が遥かに低いので、上記の課題を解決することがで
きる。
を提供する。 【解決手段】 放射線および化学療法における感受性増
強剤として使用することができる、一般式（１）： 【化１】 で表わされるグリシジアゾール金属塩を提供する。この
化合物は、腫瘍の放射線および化学療法における感受性
増強剤として便利に使用することができ、様々な固形腫
瘍に対する放射線および化学療法の効果を著しく向上さ
せ、腫瘍の放射線および化学療法による様々な副作用毒
性を低下させると同時に、同種の他の薬物に比べて神経
毒性が遥かに低いので、上記の課題を解決することがで
きる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬分野における
ニトロイミダゾール系化合物に関し、具体的には、放射
線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジ
アゾール金属塩、およびそれらの製造方法に関する。
ニトロイミダゾール系化合物に関し、具体的には、放射
線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジ
アゾール金属塩、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】放射線および化学療法の効果に影響を及
ぼす因子は多いが、それらの中でも主要なものは、腫瘍
に１０−５０％含まれている嫌気性細胞である。この嫌
気性細胞は、放射線および化学療法薬物に対する耐性が
腫瘍中の好気性細胞および正常細胞より約２.５−４倍
高いことから、通常の放射線および化学療法の用量で
は、これらの細胞を有効に滅することができず、最終的
には、腫瘍の転移および再発を誘発し得る。
ぼす因子は多いが、それらの中でも主要なものは、腫瘍
に１０−５０％含まれている嫌気性細胞である。この嫌
気性細胞は、放射線および化学療法薬物に対する耐性が
腫瘍中の好気性細胞および正常細胞より約２.５−４倍
高いことから、通常の放射線および化学療法の用量で
は、これらの細胞を有効に滅することができず、最終的
には、腫瘍の転移および再発を誘発し得る。
【０００３】感受性増強剤(感受性向上作用を有する薬
物)は、腫瘍における嫌気性細胞に対する放射線および
アルキル化剤系化学療法薬物の殺細胞作用を強化し得る
が、好気性の正常組織に対しては一般的損傷が少ない化
学物質である。１９５４年のＺangondroffの報告によれ
ば、ヨード酢酸によりマウスの放射線損傷効果を強化す
ることができ、感受性増強剤の作用が初めて実証され
た。５０−６０年代の初めには、化学者達により感受性
増強剤に関する細胞レベルでの実験が行われ、幾つかの
化合物をスクリーニングした結果、感受性の向上が常に
陽性であるというわけではなく、感受性増強作用もあま
り認められなかった。
物)は、腫瘍における嫌気性細胞に対する放射線および
アルキル化剤系化学療法薬物の殺細胞作用を強化し得る
が、好気性の正常組織に対しては一般的損傷が少ない化
学物質である。１９５４年のＺangondroffの報告によれ
ば、ヨード酢酸によりマウスの放射線損傷効果を強化す
ることができ、感受性増強剤の作用が初めて実証され
た。５０−６０年代の初めには、化学者達により感受性
増強剤に関する細胞レベルでの実験が行われ、幾つかの
化合物をスクリーニングした結果、感受性の向上が常に
陽性であるというわけではなく、感受性増強作用もあま
り認められなかった。
【０００４】６０年代の初めには、Ａdamsらにより、ニ
トロイミダゾール化合物についての系統的な研究が行わ
れ、感受性増強剤に関する実験的スクリーニング方法が
確立されて、ニトロイミダゾール化合物は感受性増強作
用を有することが実証された。しかしながら、これらの
化合物の感受性増強作用では不十分であり、薬物の使用
量が多くなることから、胃腸反応が多発したので、臨床
上における実用化は制限された。
トロイミダゾール化合物についての系統的な研究が行わ
れ、感受性増強剤に関する実験的スクリーニング方法が
確立されて、ニトロイミダゾール化合物は感受性増強作
用を有することが実証された。しかしながら、これらの
化合物の感受性増強作用では不十分であり、薬物の使用
量が多くなることから、胃腸反応が多発したので、臨床
上における実用化は制限された。
【０００５】１９７４年以降、世界の幾つかの国で、臨
床試験の各段階における研究を１０年以上進めた結果、
２−ニトロイミダゾール(ＭＩＳＯ)は、著しい感受性増
強作用を現したが、これと同時に、深刻な神経毒性作用
も有していたので、臨床への応用は不可能であった。
床試験の各段階における研究を１０年以上進めた結果、
２−ニトロイミダゾール(ＭＩＳＯ)は、著しい感受性増
強作用を現したが、これと同時に、深刻な神経毒性作用
も有していたので、臨床への応用は不可能であった。
【０００６】８０年代以降、ＭＩＳＯの構造が改良され
て、多くの新たな化合物、例えば、ＳＲ−２５０８、Ｒ
ＳＵ−１０６９、ＡＩ−２１２３、ＤＭＭ、ＲＯ−０３
−８７９９等が合成された。
て、多くの新たな化合物、例えば、ＳＲ−２５０８、Ｒ
ＳＵ−１０６９、ＡＩ−２１２３、ＤＭＭ、ＲＯ−０３
−８７９９等が合成された。
【０００７】中国特許第８９１０２１８２.５号には、
「抗腫瘍薬」であるニトロイミダゾールアミノ酸メチル
の製造方法が開示されたが、これらの化合物の大部分
は、実験において予期せぬ副作用を現し、スクリーニン
グにより数種類の薬物しか引き続き研究されていないの
で、実際のところ、腫瘍の感受性増強治療用の薬剤とし
ては臨床的にまだ実用化されていない。
「抗腫瘍薬」であるニトロイミダゾールアミノ酸メチル
の製造方法が開示されたが、これらの化合物の大部分
は、実験において予期せぬ副作用を現し、スクリーニン
グにより数種類の薬物しか引き続き研究されていないの
で、実際のところ、腫瘍の感受性増強治療用の薬剤とし
ては臨床的にまだ実用化されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、腫瘍
における嫌気性細胞に対する放射線療法および化学療法
の感受性を向上させ、腫瘍細胞に対する放射線および化
学療法によっての殺細胞作用を強化する化学物質を合成
しようとするものである。
における嫌気性細胞に対する放射線療法および化学療法
の感受性を向上させ、腫瘍細胞に対する放射線および化
学療法によっての殺細胞作用を強化する化学物質を合成
しようとするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明に係る放射線およ
び化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾー
ル金属塩は、一般式（１）：
び化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾー
ル金属塩は、一般式（１）：
【化２】 で表わされる。式中、Ｍeは、一価の金属イオン(Ｎa+、
Ｋ+)、二価の金属イオン(Ｃa2+、Ｍg2+、Ｚn2+、Ｂ
a2+)、三価の金属イオン(Ａl3+)、またはそれらの金属
イオンのキレートよりなる群から選択するのが好まし
い。より好ましくは、一価の金属イオン(Ｎa+または
Ｋ+)である。これらの化合物は、放射線および化学療法
における感受性増強剤であって、その物理的および化学
的性質は、次の通りである：(例えば、ナトリウムの場
合)外観は、白色〜薄黄色の結晶性粉末状態であり；pＨ
は、６.５−７.５であり；スペクトルの特徴は、Ａ＝
０.０３３０Ｃ−０.００２１、ＵＶλH2Omax(ｎｍ)＝２
２７、３１９、ＩＲＶKBrmax(cm-1)＝３３４０、３１８
０、３１４５、１７６２、１７３５、１５４５、１５０
０、１４７５、１４２８、１３７０、１２７３、１２０
２、９９６、８３５であり；水、メチルアルコール、お
よび氷酢酸に可溶性であり；トリクロロメタン、シクロ
ヘキサンに不溶性である。
Ｋ+)、二価の金属イオン(Ｃa2+、Ｍg2+、Ｚn2+、Ｂ
a2+)、三価の金属イオン(Ａl3+)、またはそれらの金属
イオンのキレートよりなる群から選択するのが好まし
い。より好ましくは、一価の金属イオン(Ｎa+または
Ｋ+)である。これらの化合物は、放射線および化学療法
における感受性増強剤であって、その物理的および化学
的性質は、次の通りである：(例えば、ナトリウムの場
合)外観は、白色〜薄黄色の結晶性粉末状態であり；pＨ
は、６.５−７.５であり；スペクトルの特徴は、Ａ＝
０.０３３０Ｃ−０.００２１、ＵＶλH2Omax(ｎｍ)＝２
２７、３１９、ＩＲＶKBrmax(cm-1)＝３３４０、３１８
０、３１４５、１７６２、１７３５、１５４５、１５０
０、１４７５、１４２８、１３７０、１２７３、１２０
２、９９６、８３５であり；水、メチルアルコール、お
よび氷酢酸に可溶性であり；トリクロロメタン、シクロ
ヘキサンに不溶性である。
【００１０】本発明に係る化合物、すなわち、上記の一
般式（１）で表わされるグリシジアゾール金属塩の製造
方法は、次の工程を含んでなる。
般式（１）で表わされるグリシジアゾール金属塩の製造
方法は、次の工程を含んでなる。
【００１１】１．グリシジアゾール酸の合成：ジメチル
ホルムアミドの存在下、無水酢酸をニトリロ三酢酸と４
５℃で反応させて中間体を得、pＨを６Ｎ ＨＣlで３.５
−４.０に調節しながら、この中間体を５−ニトロイミ
ダゾールと４０−４５℃で反応させ、１０℃以下まで冷
却して、グリシジアゾール有機カルボン酸を得る。
ホルムアミドの存在下、無水酢酸をニトリロ三酢酸と４
５℃で反応させて中間体を得、pＨを６Ｎ ＨＣlで３.５
−４.０に調節しながら、この中間体を５−ニトロイミ
ダゾールと４０−４５℃で反応させ、１０℃以下まで冷
却して、グリシジアゾール有機カルボン酸を得る。
【００１２】２．グリシジアゾール塩の合成：工程１か
ら得られたグリシジアゾール酸を金属イオン含有塩類と
７０℃以下で反応させて、グリシジアゾール金属塩を得
る。この反応工程においては、アルコールと反応物塩類
とを順次添加して、pＨを７−８で保持し、結晶が析出
する最適アルコール度は７０−７５重量％である。
ら得られたグリシジアゾール酸を金属イオン含有塩類と
７０℃以下で反応させて、グリシジアゾール金属塩を得
る。この反応工程においては、アルコールと反応物塩類
とを順次添加して、pＨを７−８で保持し、結晶が析出
する最適アルコール度は７０−７５重量％である。
【００１３】本発明に係る化合物は、特定の腫瘍におけ
る嫌気性細胞の損傷修復に対する阻害作用により、放射
線および化学療法における感受性増強剤として使用する
ことができる。該化合物にはまた、嫌気性菌およびその
他の嫌気性単細胞生物に対する殺傷作用もある。
る嫌気性細胞の損傷修復に対する阻害作用により、放射
線および化学療法における感受性増強剤として使用する
ことができる。該化合物にはまた、嫌気性菌およびその
他の嫌気性単細胞生物に対する殺傷作用もある。
【００１４】上記の阻害および殺傷作用は、内服、注
射、カテーテルにより、または身体の局部に薬を塗布す
ることによって得ることができる。この化合物は、機器
を使用するか、または使用しないか、あるいはまた、こ
の化合物を適当な担体と共に製剤化して、上記の作用を
強化すること、または活性成分を遅延して、迅速に、も
しくは持続的に放出することを目的とした製剤を製造す
ることができる。
射、カテーテルにより、または身体の局部に薬を塗布す
ることによって得ることができる。この化合物は、機器
を使用するか、または使用しないか、あるいはまた、こ
の化合物を適当な担体と共に製剤化して、上記の作用を
強化すること、または活性成分を遅延して、迅速に、も
しくは持続的に放出することを目的とした製剤を製造す
ることができる。
【００１５】本発明に係る化合物の製剤は水溶性である
ことから、腫瘍の放射線および化学療法における感受性
増強剤としてもっと便利に使用することができ、様々な
固形腫瘍に対する放射線および化学療法の効果を著しく
向上させ、腫瘍の放射線および化学療法による副作用毒
性を著しく低下させる。この化合物の油−水分配係数は
低いことから、脳組織への移行量が同種の他の薬物に比
べて少なく、神経毒性も軽減される。グリシジアゾール
ナトリウム塩の薬効試験により、グリシジアゾール金
属塩の使用効果を以下に説明する。
ことから、腫瘍の放射線および化学療法における感受性
増強剤としてもっと便利に使用することができ、様々な
固形腫瘍に対する放射線および化学療法の効果を著しく
向上させ、腫瘍の放射線および化学療法による副作用毒
性を著しく低下させる。この化合物の油−水分配係数は
低いことから、脳組織への移行量が同種の他の薬物に比
べて少なく、神経毒性も軽減される。グリシジアゾール
ナトリウム塩の薬効試験により、グリシジアゾール金
属塩の使用効果を以下に説明する。
【００１６】１．インビトロでのＶ79細胞に対する放射
線療法における感受性増強作用：この化合物の好気性お
よび嫌気性細胞のＬＤ50値は各々、３５.７０mmol／Ｌ
および２３.５０mmol／Ｌであることから、この化合物
の嫌気性細胞に対する毒性は、好気性細胞に対する毒性
より著しく高いことが実証される。
線療法における感受性増強作用：この化合物の好気性お
よび嫌気性細胞のＬＤ50値は各々、３５.７０mmol／Ｌ
および２３.５０mmol／Ｌであることから、この化合物
の嫌気性細胞に対する毒性は、好気性細胞に対する毒性
より著しく高いことが実証される。
【００１７】２．放射線を照射した嫌気性細胞に対する
放射線療法における感受性増強作用：試験において放射
線を照射した好気性細胞に対しては、放射線療法におけ
る感受性増強作用を示さず、そのＣ1.6値は０.４８mmol
／Ｌである。０.１−１.３８mmol／Ｌの無毒濃度での感
受性増強作用比(ＳＥＲ値)は、１.２６−２.３２である
ことから、この化合物の放射線療法における感受性増強
作用は、嫌気性細胞に対して選択的に向上することが実
証される。
放射線療法における感受性増強作用：試験において放射
線を照射した好気性細胞に対しては、放射線療法におけ
る感受性増強作用を示さず、そのＣ1.6値は０.４８mmol
／Ｌである。０.１−１.３８mmol／Ｌの無毒濃度での感
受性増強作用比(ＳＥＲ値)は、１.２６−２.３２である
ことから、この化合物の放射線療法における感受性増強
作用は、嫌気性細胞に対して選択的に向上することが実
証される。
【００１８】３．同じ実験条件下において、この化合物
の放射線療法における感受性増強作用比は、ＭＩＳＯま
たはメチル ニトロイミダゾールの感受性増強作用比よ
りも高い。三種類の化合物のＳＥＲ値は各々、１.７
６、１.５２、および１.０７である。
の放射線療法における感受性増強作用比は、ＭＩＳＯま
たはメチル ニトロイミダゾールの感受性増強作用比よ
りも高い。三種類の化合物のＳＥＲ値は各々、１.７
６、１.５２、および１.０７である。
【００１９】４．肺癌、黒色腫瘍、乳癌の治療におい
て、上記の化合物をＳ180と同じ用量で加えると、腫瘍
の生長速度は著しく減退して遅くなり、腫瘍の抑制率は
増大し、腫瘍の生長遅延日数は増える。
て、上記の化合物をＳ180と同じ用量で加えると、腫瘍
の生長速度は著しく減退して遅くなり、腫瘍の抑制率は
増大し、腫瘍の生長遅延日数は増える。
【００２０】５．正常組織および放射線を照射した正常
組織に対する影響：動物実験の結果、この化合物は、正
常組織、骨髄の造血細胞、体重、および脾臓指数に対し
て明らかな影響はないことが示されている。
組織に対する影響：動物実験の結果、この化合物は、正
常組織、骨髄の造血細胞、体重、および脾臓指数に対し
て明らかな影響はないことが示されている。
【００２１】
【実施例】次の実施例および治療例に基づいて、本発明
をさらに詳細に説明する。
をさらに詳細に説明する。
【００２２】グリシジアゾール ナトリウム塩の製造(グ
リシジアゾール金属塩の製造例)：ニトリロ三酢酸(ＡＲ
グレード)７５０ｇ、無水酢酸(ＡＲグレード)１１００
ｇ、およびジメチルホルムアミド１５００mlを各々、５
０００mlの四つ口反応フラスコに入れ、４５℃まで加熱
して、４時間撹拌しながら反応させる。次いで、薬用５
−ニトロイミダゾール９５０ｇを加え、４０−４５℃で
２時間撹拌しながら反応させる。反応が完了した時点
で、グリシジアゾール有機酸を含む淡褐色の液体混合物
を得る。反応フラスコの壁に付着した物質を水１０００
mlで洗い流し、６Ｎ ＨＣl(ＣＰグレード)でpＨ ３.５
−４.０に調節し、氷水で１０℃以下まで冷却し、この
温度を１時間保って結晶を析出させ、濾過し、蒸留水で
洗浄し、pＨを４.０にして、粗製のグリシジアゾール有
機カルボン酸を得る。次いで、その粗製物を９５％ 沸
騰アルコールに溶解して精製し(粗製物：アルコール−
１：１５)、活性炭(ＡＰグレード)で脱色し、濾過し
て、黄色の濾液を得る。これを冷蔵庫に一晩置き、結晶
を析出させ、濾過して、残渣をアルコールで数回洗浄す
る。集めた結晶を６０℃で乾燥させ、精製グリシジアゾ
ール有機カルボン酸約７５０ｇを得る。３０００mmlの
ビーカに、精製グリシジアゾール有機カルボン酸７５０
ｇ、炭酸水素ナトリウム(ＡＲグレード)１００ｇを入
れ、均一に撹拌して、蒸留水２００mmlおよび薬用アル
コール１０００mmlを加える。そのビーカーを直ちに７
０℃以下の水浴に入れて、加熱する。そのビーカーに、
炭酸水素ナトリウム１００ｇをさらに撹拌しながら加
え、これと同時に、薬用アルコールを一定量追加して、
泡がビーカーから溢れ出るのを防ぐ。発泡が終息し、そ
の反応溶液が沈殿して透明となった後のpＨは７−８で
ある。そのビーカに、活性炭を適量加え、６０−６５℃
で３０分間保温した後、パルプ濾紙で濾過して、淡褐色
の濾液を得る。室温まで冷却した後、無水アルコール
(約５０mml)を撹拌しながら加える。結晶が析出し始め
たら、その溶液のアルコール度を薬用アルコールで７０
−７５％に調節する。試料液を冷蔵庫に１２時間以上置
いて、生成物を吸引濾過により集める。残渣を薬用アル
コールで２回洗浄して、白色または薄黄色の粉末を得
る。これを４０℃以下で１２時間真空乾燥させて、純粋
なグリシジアゾールナトリウム約５８０ｇを得る。
リシジアゾール金属塩の製造例)：ニトリロ三酢酸(ＡＲ
グレード)７５０ｇ、無水酢酸(ＡＲグレード)１１００
ｇ、およびジメチルホルムアミド１５００mlを各々、５
０００mlの四つ口反応フラスコに入れ、４５℃まで加熱
して、４時間撹拌しながら反応させる。次いで、薬用５
−ニトロイミダゾール９５０ｇを加え、４０−４５℃で
２時間撹拌しながら反応させる。反応が完了した時点
で、グリシジアゾール有機酸を含む淡褐色の液体混合物
を得る。反応フラスコの壁に付着した物質を水１０００
mlで洗い流し、６Ｎ ＨＣl(ＣＰグレード)でpＨ ３.５
−４.０に調節し、氷水で１０℃以下まで冷却し、この
温度を１時間保って結晶を析出させ、濾過し、蒸留水で
洗浄し、pＨを４.０にして、粗製のグリシジアゾール有
機カルボン酸を得る。次いで、その粗製物を９５％ 沸
騰アルコールに溶解して精製し(粗製物：アルコール−
１：１５)、活性炭(ＡＰグレード)で脱色し、濾過し
て、黄色の濾液を得る。これを冷蔵庫に一晩置き、結晶
を析出させ、濾過して、残渣をアルコールで数回洗浄す
る。集めた結晶を６０℃で乾燥させ、精製グリシジアゾ
ール有機カルボン酸約７５０ｇを得る。３０００mmlの
ビーカに、精製グリシジアゾール有機カルボン酸７５０
ｇ、炭酸水素ナトリウム(ＡＲグレード)１００ｇを入
れ、均一に撹拌して、蒸留水２００mmlおよび薬用アル
コール１０００mmlを加える。そのビーカーを直ちに７
０℃以下の水浴に入れて、加熱する。そのビーカーに、
炭酸水素ナトリウム１００ｇをさらに撹拌しながら加
え、これと同時に、薬用アルコールを一定量追加して、
泡がビーカーから溢れ出るのを防ぐ。発泡が終息し、そ
の反応溶液が沈殿して透明となった後のpＨは７−８で
ある。そのビーカに、活性炭を適量加え、６０−６５℃
で３０分間保温した後、パルプ濾紙で濾過して、淡褐色
の濾液を得る。室温まで冷却した後、無水アルコール
(約５０mml)を撹拌しながら加える。結晶が析出し始め
たら、その溶液のアルコール度を薬用アルコールで７０
−７５％に調節する。試料液を冷蔵庫に１２時間以上置
いて、生成物を吸引濾過により集める。残渣を薬用アル
コールで２回洗浄して、白色または薄黄色の粉末を得
る。これを４０℃以下で１２時間真空乾燥させて、純粋
なグリシジアゾールナトリウム約５８０ｇを得る。
【００２３】治療例 本発明のグリシジアゾール金属塩は、肺癌、黒色腫瘍、
乳癌等の化学療法における感受性増強剤として使用する
場合、一般的には経口または非経腸で投与することがで
きる。次の治療例では、肺癌の患者に対して化学療法を
行うと共に、上記の実施例で製造したグリシジアゾール
ナトリウムを患者に静脈注射で投与する。投与量、投
与方法、および投与結果を以下に説明する。
乳癌等の化学療法における感受性増強剤として使用する
場合、一般的には経口または非経腸で投与することがで
きる。次の治療例では、肺癌の患者に対して化学療法を
行うと共に、上記の実施例で製造したグリシジアゾール
ナトリウムを患者に静脈注射で投与する。投与量、投
与方法、および投与結果を以下に説明する。
【００２４】１．投与量および投与方法 試験グループの患者には、通常量の化学療法剤の他に、
８００mg／ｍ2(患者の体表面積)の注射用ＮaＣl水溶液
１００mlを静脈注射で１週間に４回(日、月、水、土)投
与する。対照グループの患者には、通常量の化学療法剤
のみを投与する。
８００mg／ｍ2(患者の体表面積)の注射用ＮaＣl水溶液
１００mlを静脈注射で１週間に４回(日、月、水、土)投
与する。対照グループの患者には、通常量の化学療法剤
のみを投与する。
【００２５】２．評価方法 上記の試験グループおよび対照グループに対する治療効
果は、中国衛生局により公布された抗腫瘍薬の評価基準
および固体腫瘍の同定基準に従って、ＣＲ：完全緩解、
ＰＲ：部分的緩解、Ｓ：安定、Ｐ：悪化の４段階で表わ
すことができる。
果は、中国衛生局により公布された抗腫瘍薬の評価基準
および固体腫瘍の同定基準に従って、ＣＲ：完全緩解、
ＰＲ：部分的緩解、Ｓ：安定、Ｐ：悪化の４段階で表わ
すことができる。
【００２６】３．治療効果 ａ．試験グループおよび対照グループの患者に関する白
血球と血小板との比較化学療法剤を投与する前および投
与した後に、試験グループおよび対照グループの患者を
末梢血液像に関して毎週２回検査した。グリシジアゾー
ルが末梢白血球および血小板の平均数に影響を及ぼした
という結果を以下の表１に示す。
血球と血小板との比較化学療法剤を投与する前および投
与した後に、試験グループおよび対照グループの患者を
末梢血液像に関して毎週２回検査した。グリシジアゾー
ルが末梢白血球および血小板の平均数に影響を及ぼした
という結果を以下の表１に示す。
【００２７】
【表１】患者の末梢白血球および血小板の平均数の比較
(Ｘ±ＳＤ)
(Ｘ±ＳＤ)
【００２８】表１に示した結果から分かるように、試験
グループおよび対照グループはともに、化学療法剤で治
療を行った後、白血球および血小板の数が著しく低下し
た。しかしながら、本発明のグリシジアゾール ナトリ
ウムで処置した試験グループの患者に対する治療効果
を、対照グループの患者に対する治療効果と比較する
と、試験グループに対する効果は著しく良くなった。従
って、本発明の効果を確認することができる。
グループおよび対照グループはともに、化学療法剤で治
療を行った後、白血球および血小板の数が著しく低下し
た。しかしながら、本発明のグリシジアゾール ナトリ
ウムで処置した試験グループの患者に対する治療効果
を、対照グループの患者に対する治療効果と比較する
と、試験グループに対する効果は著しく良くなった。従
って、本発明の効果を確認することができる。
【００２９】ｂ．Ｘ線照射による胸部の治療効果 試験グループおよび対照グループの患者に化学療法剤を
投与する前および投与した後、患者の胸部腫瘍の大きさ
をＸ線照射により測定し、その腫瘍の大きさが変化する
ことに基づいて、本発明のグリシジアゾール ナトリウ
ムの感受性増強作用を評価する。その結果を以下の表２
−４に示す。
投与する前および投与した後、患者の胸部腫瘍の大きさ
をＸ線照射により測定し、その腫瘍の大きさが変化する
ことに基づいて、本発明のグリシジアゾール ナトリウ
ムの感受性増強作用を評価する。その結果を以下の表２
−４に示す。
【００３０】なお、化学療法剤の投与量に関して、対照
グループの患者には、通常の投与量を投与するが、試験
グループの患者には、対照グループの患者への投与量の
８０％ ＋ ８００mg／ｍ2のグリシジアゾール ナトリウ
ムを投与する。
グループの患者には、通常の投与量を投与するが、試験
グループの患者には、対照グループの患者への投与量の
８０％ ＋ ８００mg／ｍ2のグリシジアゾール ナトリウ
ムを投与する。
【００３１】
【表２】鱗状肺癌に対する作用
【００３２】
【表３】肺癌に対する作用
【００３３】
【表４】肺の未分化細胞癌に対する作用
【００３４】表２−４に示した結果から分かるように、
試験グループへの化学療法剤の投与量を２０％減らして
も、グリシジアゾール ナトリウムの組み合わせ投与に
より、治療効率は著しく良くなった。治療の有効症例の
比率(ＣＲ＋ＰＲ)を各々、７０.８％、３０.０％、およ
び６６.７％と高めることができた。それらの結果に基
づいて、本発明のグリシジアゾール金属塩の感受性増強
剤としての効果を確認することができる。
試験グループへの化学療法剤の投与量を２０％減らして
も、グリシジアゾール ナトリウムの組み合わせ投与に
より、治療効率は著しく良くなった。治療の有効症例の
比率(ＣＲ＋ＰＲ)を各々、７０.８％、３０.０％、およ
び６６.７％と高めることができた。それらの結果に基
づいて、本発明のグリシジアゾール金属塩の感受性増強
剤としての効果を確認することができる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 ［式中、Ｍeは、一価の金属イオン、二価の金属イオン
(Ｃa2+、Ｍg2+、Ｚn2+、またはＢa2+)、三価の金属イオ
ン(Ａl3+)、またはそれらの金属イオンのキレートであ
る。］で表わされるグリシジアゾール金属塩。 - 【請求項２】 該Ｍeが一価の金属イオン(Ｎa+またはＫ
+)である、請求項１に記載のグリシジアゾール金属塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載のグリシジアゾール金属
塩の製造方法であって、 （ａ）グリシジアゾール酸の合成：無水酢酸をニトリロ
三酢酸と加熱して無水物生成反応を行い、中間体である
ニトリロ三酢酸無水物を生成した後、この中間体を５−
ニトロイミダゾールと加熱してエステル化反応を行っ
て、グリシジアゾール有機カルボン酸を生成する； （ｂ）グリシジアゾール塩の合成：（ａ）から得られた
グリシジアゾール有機カルボン酸を金属含有塩類と加熱
して塩生成反応を行って、グリシジアゾール金属塩を得
る；という工程を含んでなる製造方法。 - 【請求項４】 該無水物生成反応を、反応溶媒としての
ジメチルホルムアミド中、４５℃で行うことを特徴とす
る、請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 該エステル化反応を４０−４５℃で行
い、反応混合物のpＨをＨＣlで３.５−４.０に調整し、
冷却することにより、グリシジアゾール有機カルボン酸
を得ることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項６】 該塩生成反応を７０℃以下で行い、その
反応工程において、アルコールと反応物塩類とを順次添
加して、反応混合物のpＨを７−８に調整し、溶液のア
ルコール最適濃度は７０−７５重量％であることを特徴
とする、請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項７】 放射線および化学療法における感受性増
強剤としての、請求項１に記載のグリシジアゾール金属
塩の使用。
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| ES2080726T3 (es) * | 1987-12-04 | 1996-02-16 | British Tech Group | Compuestos aromaticos o heteroaromaticos nitrosustituidos para su utilizacion en el tratamiento del cancer. |
-
1999
- 1999-04-08 CN CN99116128A patent/CN1270062A/zh active Pending
-
2000
- 2000-04-05 DK DK00302870T patent/DK1043316T3/da active
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- 2000-04-05 EP EP00302870A patent/EP1043316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-05 AT AT00302870T patent/ATE226197T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 DE DE60000590T patent/DE60000590T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 2000-04-07 JP JP2000106456A patent/JP4598227B2/ja not_active Expired - Lifetime
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