JPS606355B2 - 新規アミノ安息香酸誘導体、その製法及び医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規アミノ安息香酸議導体、その製法及び医薬
組成物に関する。 本発明のァミノ安息香酸誘導体は、 〔式中、Ｒ，はハロゲン原子を、Ｒ２及びＲ３は水素原
子、ハロゲン原子或は炭素数１〜６の低級アルキル基を
示す。 〕なる一般式で表わされる。本発明のアミノ安息香酸誘
導体は全て新規化合物であって良好な肝機能改善作用及
び免疫機能の冗進、正常化作用を有するので肝機能改善
剤及び免疫機能不全による疾患、たとえば関節リウマチ
、自己免疫疾患、癌、細菌感染症、端息等の浴療剤とし
て用いることが出来る。 上記一股式で示される化合物の例としては、Ｎ−Ｚ−力
ルボキシル−４′ークロロフエニルーアントラニル酸、
Ｎ−２′−カルボキシル−４′ーブロモフェニルーアン
トラニル酸、Ｎ−２−カルボキシル−４−クロロフエニ
ル−４ークロロアントラニル酸、Ｎ−２′−カルボキシ
フェニルー４ークロロアントラニル酸、Ｎ−２′ーカル
ボキシルー４′ーメチルフエニルー４−クロロアントラ
ニル酸、Ｎ−２−カルボキシルー４′ーェチルフェニル
−４ークｏｏアントラニル酸、Ｎ−２′ーカルボキシル
ー４′ープロピルフエニルー４−クロロアントラニル酸
、Ｎ−２′ーカルボキシル−４′ーブチルフェニル−４
−クロロアントラニル酸「Ｎ−２′ーカルボキシルフエ
ニルー４ーブロモアントラニル酸、Ｎ−２′ーカルボキ
シルー４′−クロロフェニルー４ーブロモアントラニル
酸ＬＮー２′ーカルボキシルー４′ークロロフエニル−
５−クロロアントラニル酸、Ｎ−２′−カルボキシルー
５−クロロフェニル−５ークロロアントラニル酸、Ｎ−
２′ーカルボキシルー６′ーメチルフエニル−４ークロ
ロアントラニル酸、Ｎ−２′−カルボキシル−５−メチ
ルフヱニル−４−クロロアントラニル酸、Ｎ−２′ーカ
ルボキシル−ゴーメチルフエニルー４−クロ。 アントラニル酸「Ｎ−２′ーカルボキシルー３１６−ジ
メチルフエニルー４−クロロアントラニル酸、Ｎ−２−
カルボキシルー５−クロロー６′ーメチルフェニルーア
ントラニル酸、Ｎ−２′−カルポキシル−５−クロロフ
ヱニルー４ークロロアントラニル酸が挙げられる。本発
明の化合物〔１）は、一般式、 〔式中、Ｒ，は前記と同一の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を示す〕で表わされる２−ハロゲノ安息香酸誘導体
と、一般式、〔式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味
を有する〕で表わされるアントラニル酸或はアントラニ
ル酸誘導体とを反応させることによって得られる。 原料としての２−ハロゲノ安息香酸誘導体

〔０〕として
は、例えば２・４ージクロル安息香酸、２１４−ジプロ
ム安息香酸等が、また、アントラニル酸誘導体〔ｍ〕の
例としては、４−クロロアントラニル酸、５−クロロア
ントラニル酸、４−クロロー３−メチルアントラニル酸
、３−メチルアントラニル酸、５ーメチルアントラニル
酸、３・６一ジメチルアントラニル酸等が用いられる。 ２−ハロゲノ安息香酸誘導体〔ロ〕とアントラニル酸或
はアントラニル酸誘導体〔ｍ〕との反応は溶媒の存在下
、２５ｑｏ以上の温度で行われ、一般的には、８０〜２
００ｑｏで、１〜１餌時間、好ましくは１２０〜１５０
００にて３〜５時間にて行われる。 溶媒としてはイソアミルアルコール、ジメチルスルホキ
サイド、ジメチルホルムアミド「エタノール、ブタノー
ル、ｎーアミルアルコール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ニトロベンゼン、水等が用いられる。ア
ントラニル酸或はアントラニル酸誘導体〔ｍ〕は２−ハ
ロゲノ安息香酸誘導体

〔０〕に対し過剰量使用するのが
良く、好ましくは１．２〜２．０モル量を使用する。 また、反応を円滑に行い「かつ収率を増すためには反応
触媒の使用が好ましく「反応触媒としては炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸鋼等のアルカリ触媒を当モル以
上及び金属鋼粉、塩化第一銅、臭化第一銅、酢酸第二銅
等の金属化合物を触媒量添加するのが良く、更に加えて
触媒量のヨード化合物を添加すれば収量は飛躍的に上昇
する。ヨード化合物としては、たとえば、ヨード、ョゥ
化ナトリウム、ョゥ化第一鋼が好適である。本発明の目
的物アミノ安息香酸誘導体〔１〕は常法によりナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩とすることが出来
る。 本発明の目的物、アミノ安息香酸誘導体〔１〕は常法に
より補助剤とともに医薬として用いられる担体と混合し
てたとえば錠剤、額粒剤、散剤或は類粒剤、散剤を更に
カプセルに充填し、カプセル剤（経口投与用剤型）とし
たり、また更に水に溶解し、注射用剤型として、肝機能
改善及び免疫機能不全による疾患治療剤とすることが出
来る。 錠剤、額粒剤、散剤とする場合には乳糖、でんぷん、デ
キストリン、白糠、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク等が医薬担体として好ましく、また注
射用剤型とするには、塩化ナトリウム或は塩化カリウム
で等張化した水に溶解するのが好ましい。医薬組成物中
のアミノ安息香酸誘導体〔１〕の量は肝機能改善及び免
疫機能の冗進、正常化作用が発現する量であればよく、
ナトリウム塩の場合、一般的には、１日量として０．５
〜３０００ｍ９、好ましくは１０〜３００の９（経口投
与剤型）、及び０．５〜１０００雌、好ましくは１〜１
００の９（注射用剤型）量である。 急性毒性 静岡産ワィスター・イマミチ系雌雄ラット（１１週令）
を用いて、Ｎ−ゴーカルボキシフェニル−４−クロロア
ントラニル酸の急性毒性を調べた。 Ｎ一２′ーカルポキシフエニル−４−クロロアントラニ
ル酸は５％アラビアゴムに懸濁して経口で段＊与した。
ＬＤ５ｏ 雄 ２１００の９／ｋ９ 雌 ２６００の９／ｋ９ 以下に本発明の実験例、実施例を示すが、本発明はこれ
に限定されるものではない。 実験例 １ 肝トリグリセラィド低下作用（肝機能改善作用）１斑時
間絶食せしめたスプラグ・ダウレイ系ラット（雌、体重
１７０〜２００夕、１群４匹）に検体１００雌′ｋｇを
経口投与し、３０分後にエタノール６夕／ｋ９を同じく
経口投与する。 エタノール投与２岬時間後に肝臓を摘出し、常法により
肝臓中の中性脂質を測定して肝トリグリセライド増加の
抑制率を算出した。対照としては同量のエタノール及び
そのエタノールと等カロリーのグルコースを含む水を、
また賜性対照として市販の２ーメルカプトプロピオニル
グリシンを用いた。結果を表１に示す。 表 １ 但し、抑制率は次の式に従って算出した。 Ｅｔｈａｎｏ乙投与群の 検体及びエタノール投与群の
抑制率像）＝ 肝トリグリセラィト量 肝トリグリセラ
ィト量 ＸＩ。 〇岬鱗峯群色−グｉコ‐ス投与群の肝ト肌セライト量実
験例 ２胆管排他促進作用（肝機館改善作用） 【ａ’ブロモスルフオフタレィン（既Ｐ）試験：１母音
間絶食せしめたスプラグ・ダウレィ系ラット（雌、体重
１５０〜１９０夕、１群４匹）に検体１００ｍｃ／ｋ９
を経口投与し、６０分後にＢＳＰを２８ｗｃ／頭、尾静
脈内に投与した。 ３０分後に心臓より採血し、斑Ｐの皿中濃度を吸光度法
により定量した。 対照群には生理的食塩水を同様に経口投与した。結果を
表２に示す。 ‘ｂ｝ ヨードシアノグリーン（ＩＣＧ）試験：１虫篭
間絶食せしめたスプラグ・ダウレィ系ラツト（雄、体重
１８０〜２１０夕、一群４匹）に検体１００の９／ｋ９
を経口投与し、６０分後にＩＣＯを２の９／頭、尾静脈
内に投与した。 １３分後に心臓から採血し、ＩＣＣの血中濃度を吸光度
法により定量した。 対照群には生理的食塩水を同様に経口投与した。結果を
表３に示す。 ‘Ｃ｝ ビリルビン榎Ｅ池作用： １虫時間絶食せしめたスプラグＱダウレィ系ラット（雌
、体重１６０〜２００夕、一群６匹）に検体１００の９
／ｋｇを経口投与し、６０分後にビリルビン１５０の９
／頭を尾静脈内に投与した。 ２０分後に心臓から採血し、ビリルビンの血中濃度を常
法により測定した。 対照群には生理的食塩水を同様に経口投与した。結果を
表４に示す。 表２ ※※ミＴ検定による平均値の差の検定でＰく０．０１で
有意差あり。 表３ ※※；Ｔ検定による平均値の差の検定でＰ＜０．０２で
有意差あり。 表４ ※※：表２に於けると同じ意味を示す。 実験例 ３ アジュバント関節炎（関節リウマチ病態モデル）治療作
用動物はスプラグＱダゥレィ系ラット（雄、８週令）を
用いた。 アジユバント関節炎は結核死菌体（青山Ｂ株）をフロイ
ンドのコンブリートアジユバントとともに懸濁し、尾部
に皮下注射して発症せしめた。 惑作後１７日目１こ病態の進行した動物を集めて後肢の
腫脹度を容積法によって測定し、一群１０匹の平均値が
ほぼ等しくなるように各群を群分けした。検体（Ｎ−２
′−カルボキシフェニル−４ークロロアントラニル酸・
二ナトリウム塩）は感作後１７日目から１週間、経口に
て連続投与した。以後、５日目毎に感作後３１日目迄、
後肢の腫脹度を測定し、その稀少を薬効の判定基準とし
た。結果は第１図に示す。本検体の５の９／ｋ９及び１
０の９／ｋ９投与によりラツトアジュバント関節炎の有
意な治療効果が確認された。尚、２４日、３１印こ於け
る値について有意差検定を行った結果を表５に示す。 表５ ※三Ｔ検定による平均値の差の検定でＰ＜０。 ０５で有意差あり。 ※※三Ｔ検定による平均値の差の検定でＰ＜Ｑ．０１で
有意差あり。 実験例 ４ 自己免疫疾患病態モデルにおける治療効果自己免疫疾患
の病態モデルとしてＬ ニュージランドブラックノホワ
ィトＦ，マウス（雌性）の腎炎を用いて、検体（Ｎ−２
′ーカルボキシフェニル−４ークｏｏアントラニル酸二
ナトリウム塩）の効果を検討した。 動物は一群８匹として生後８週令より経口にて検体５倣
′ｋ９及び５０の９′ｋ９を連続投与した。病勢の進行
度合はコンビステイツクス（ェィムス社製）試験紙によ
る蛋白尿の度合によって判定した。本試験紙の精度はス
ルホサルチル酸法による尿中蛋白質の定量結果と良く平
行した。生後２Ｇ週より、３５週に至る迄の蛋白尿の度
合を各群の平均値として第２図に示した。対照群は生後
２７週目あたりから有意な蛋白尿の上昇を示すが検体投
与群ではいずれも低く推移し、自己免疫性腎炎の抑制効
果は明らかである。なお、対照群においては３５〜４坊
週以内に８匹中３匹が賢炎の為死亡したが、検体投与群
にはいずれも死亡例は認められていない。実験例 ５ 実験移植癌細髄Ｂａｒｃｏｍａ−１８０に対する缶９漣
効果動物はｄｄｙ系マウス（雄性、体重２０〜２５夕）
を一群９〜１０匹として用いた。 鷹揚細胞はＳａｒｃｏｍａ−１８０を１ぴ個づっ動物の
後肢のっけ線部分に移植（皮下注射）しし団型種陽を生
じせしめた。検体（Ｎ一２−力ルボキシフエニルー４ー
クロロアントラニル酸二ナトリウム塩）は経口にて瞳場
移植と同時日より１１日間連続投与した。移植後１４日
目に各動物から増殖した種湯組織を摘出し、その緑重量
を測定することによって制漣効果の有無を検討した。結
果は第３図に示す。１０の９′ｋ９の投与量において、
有意の増殖抑制効果が得られた。 なお、本検体は試験管内において本腫傷細胞の増殖を阻
害せず、直接の制連作用を示さない為、本実験結果は宿
主介在性の抗腫場効果に基くものと考えられる。実験例
６ 実験移植癌細胞ＡＨ−１３に対する劉膜効果動物は呑竜
系ラット（雌性、８週令）を一群１０匹として用いた。 瞳傷細胞ＡＨ−１３はｉび個ずつ動物に腹腔内投与し、
腹水癌を生じせしめた。検体（Ｎ一２−力ルボキシフエ
ニル−４ークロロアントラニル酸二ナトリウム海）は腫
傷細胞を移植する１６日前から７日前迄の１０日間腹腔
内にて投与した。腫場細胞の移植後の平均生存日数を表
６に示す。５０の９′ｋ９投与において明らかな宿主介
在性の制癖効果が認められる。 表６ ※Ｔバ（％）亨叢無機鰐麓側 実験例 ７ リンパ球幼若化反応の促進作用（細胞免疫賦活作用）マ
ウス及びラットの隅細胞とりンパ節細胞を用いてィンビ
トロ及びインビボに於けるリンパ球幼若化反応に及ぼす
検体（Ｎ−２′ーカルボキシフェニル−４ークロロアン
トラニル酸二ナトリウム塩）の影響を検討した。 動物はィンビトロ試験ではＣ細／Ｈｅ系（雄性）マウス
、ィンビボ試験ではウィスターィマミチ系（雄性）ラッ
トを用いた。幼若化因子としてはコンカナバリンＡ（Ｃ
ｏｎｃａｎａｖａｉｌｉｎＡ；シグマ社製）を使用し、
リンパ球の培養はＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ社製）
を培地として用いた。 培養は３７０、５％炭酸ガス雰囲気下、約４８時間行い
、０．５ムＣｉ′の【の９Ｈ−チミジンを添加し、更に
１即時間インキュベーションしてリンパ球を採取した。
然る後、常法に従い液体シンチレーションカウンタ−に
よって放射能を測定し、幼若化率の指標とした。ィンビ
ボ実験における検体の投与は、５雌′ｋ９及び５０ｍ９
′ｋ９を、経口で行った。この場合、一群３匹のラツト
を用い、群毎に一緒にして培養に移した。結果を第４図
（ィンビトロ）及び第５図（ィンビボ）に示す。 第４図から明らかなように本検体は１０‐１〜１０‐２
仏タ／の‘の濃度に於てコンカナバリンＡに対する反応
性を増加させている。 また第５図から、本検体の前日投与群（一１日）の膳細
砲「リンパ節細胞では促進度（Ｓ．１値）が約２となり
、コンカナバリンＡの反応性が約２倍に増殖されている
ことが判る。なお、４日前（一４日）投与群においても
反応性の増加が認められるが、一７、−ＩＱ−１４日と
経時するにつれてその効果は減少している。以上の結果
から本検体はィンビトロ及びィンビポの双方においてリ
ンパ球のコンカナバリンＡに塞く幼若化反応を促進し、
細胞免疫館を冗進していると結論される。実験例 ８ 正常動物に於ける免疫冗進作用（細菌感染防禦作用）動
物はスプラグ・ダウレィ系ラット（磁性、体重２００〜
２２０夕）のものを１群５〜６匹として用いた。 検体（Ｎ−２′ーカルポキシフェニル−４ークロロアン
トラニル酸）は１００雌′ｋ９を経口にて抗原感作（羊
赤血球の２％懸濁液１泌を尾静脈より注射）の１日前、
同時日、１日後、２日後、３日後及び４日後に１回注射
で投与した。 対照群には生理的食塩水を同様に投与した。感作後５日
割こ動物を殺し「賭豚を摘出し、同時に彩血を行った。 ジャーンのブラック法に従って抗体産生細胞の数を「
また漆血法により血中抗体価の測定を行った。結果を表
７及び表８に示す。 表７ ※※；Ｔ検定による平均値の差の検定でＰく０．０１で
有意差あり表８ ※：Ｔ検定による平均値の差の検定でＰ＜０．０５で有
意差あり ※※；Ｔ検定による平均値の差の検定でＰ＜０．０１で
有意差あり表７では検体を羊赤血球感作と同時日及び１
日後に投与した場合に於て解の抗体産生細胞数の有意な
上昇が認められ、それは対照群のほぼ６倍に達した。 表８では検体を羊赤血球感作と同時日あるいは１日後に
投与した場合に於て、血中抗体価の有意な上昇が認めら
れる。 実験例 ９ 免疫不全の回復作用（細菌感染防禦作用）動物はＩＶＣ
Ｓ系マウス（雄性「 ５週令）を一群５匹として用いた
。 コーチゾン６０のタ′ｋ９を腹腔内に５日間連続投与し
「投与開始後３日目｛こ羊赤血球（ＳＲ８Ｃ）を尾静脈
より注入して抗涼感作を行った。検体（Ｎ−２′−カル
ボキシフェニルー４ークロロアントラニル酸二ナトリウ
ム塩）は感作の翌日に経口にて投与した。粋勝の抗体産
生細胞（ＰＦＣ）数の定量は抗涼感作の５日目に常法に
より行った。結果は第６図に示す。コーチゾンの単独処
理群では無処置コントロール群に比べト腰あたりのＰＦ
Ｃ数は約１′３に減少している。一方「検体１０の９〆
ｋ９投与群においては〜有意なＰＦＣ数の上昇を示して
おりｔ コーチゾンによる免疫抑制効果に本検体は浩抗
し「免疫不全状態を回復させることが明らかである。表
９に同時に溶皿法によって測定した血中の抗体価を示す
。表９ ※血中抗体価は５０％溶血の希釈度で示す。 実験例 １０好中球の殺菌反応の促進作用（細菌感染防
禦作用）動物はＩＷ／ＣＳＫ系白色ウサギ（磁性、３．
０〜３．９Ｘ９）を一群５匹として用いた。 検体（Ｎ−２′−力ルボキシフエニルー４ークロロアン
トラニル酸二ナトリウム塩）は経口にて１００の夕瓜９
を投与し、２独特間後の末梢血中の好中球をニトロブル
ーテトラゾリウム（ＮＢＴ）と反応させ「 フオルマザ
ン額粒陽・性の細胞数の割合を顕微鏡下で測定した。な
お、同一個体につき、検体投与３８前の値を夫々の対照
値とした。結果を表１０に示す。この結果は、検体処置
によってフオルマザン額粒陽・性の好中球の割合は有意
に増加し、本検体が好中球の殺菌反応を促進することを
示している。表１０注）ＮＢＴ値は平均士標準誤差で示
した。実験例 １１ 緑膿菌の感染防禦作用 動物はｄｄｙ系マウス（雄性、５週令）を一群７＊匹と
して用いた。 緑膿菌はシュードモナス・ェルギノーサ （ＰｓｅＭｏｍｏｎａｓａｅｍ凶ｎｏｓａ）Ｐａ一０を
腹腔内投与し、検体（Ｎ−２−カルボキシフェニル−４
−クロロアントラニル酸二ナトリウム塩）は２の９／マ
ウス／日を接種前６、５、４、１日の計４回、経口にて
投与し、菌接種後５岬時間、各動物の生機時間を観察し
た。 結果を表１１に示す。２×１び個／マウスの接種菌量に
おいて、検体による感染防禦効果が認められた。 本検体が菌毒性を低減させる煩向を有することは明らか
である。表 １１ 生：菌接種５４時間後になおも生残することを示す。 実験例 １２緑膿菌の感染防禦作用 動物はｄｄｙ系マウス（雄性、５週令）を一群９匹とし
て用いた。 緑膿菌はシュードモナス・ェルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏ岬ｓａｅｒ雌ｌｎｏｓａ）Ｐａーロを１び個／マウ
スで腹睦内投与した。抗生剤としてカルベニシリンを菌
接種の１．＄時間後に１回皮下ｘ投与した。検体（Ｎ−
２−カルボキシルフェニル‐４−クロロアントラニル酸
二ナトリウム塩）は２柵／マウスを感染前２、１日の計
２回経口にて投与し、効果判定は菌接種から４８時間後
に行った。結果を表１２に示す。カルベニシリンと検体
との併用効果が認められる。表 １２ 実験例 １３ サルモネラ菌の感染防禦作用 動物はｄｄｙ系マウス（雄性、５週令）を一群７匹とし
て用いた。 サルモネラ菌はサルモネラ・ェンテリチジス（Ｓａｌｍ
ｏ肥１１ａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）ＴＯ−１を１『個
／マウス腹腔内投与し、ストレプトマイシン（ＳＭ）を
０．５雌／マウス、菌接種の３時間後に１回皮下注射し
た。検体（Ｎ−２−カルボキシフェニル−４ークロロア
ントラニル酸二ナトリウム塩）は菌接種の３、２、１日
前及び当日、１日後の計５回、２のｏ／マウス経口投与
した。結果を図７に示す。本検体とストレプトマイシン
との併用効果が明確に認められる。実験例 １４ アレルギー反応（１餌産生系）の治療作用（抗端息作用
）動物はウィスター・ィマミチ系ラツト（雄性、７週令
）を一群５匹として用いた。 抗原はジェトロフェノール基をアスカリス（ａｓｃａｒ
ｊｓ）の蛋白質と結合させたもの（ＤＮＰ−Ａｓ）を百
日咳ワクチンをアジュバントとして背部皮内に感作した
。１ｇＥ抗体の抗体価は、抗原及びエバンスブルー溶液
の静注による惹起注射後３時間目に測定した。 なお動物は一次感作前にＸ線照射（４０血）を行ってあ
る。検体は感作後１５日目より、経口にて各群の測定日
まで連続して投与した。１７、２０２４、３０日目１こ
おける１餌抗体の抗体価を受動皮膚ァナフィラキシー反
応に基く皮膚反応によって測定した結果を第８図に示す
。 本検体は明らかに１餌抗体の産生を抑制しており、アレ
ルギー性疾患の根治療法として応用することが出来る。
実施例 １ ２５０凧【のイソアミルアルコール、１２夕の２・４−
ジクロロ安息香酸、１７．５２のアントラニル酸、１８
夕の炭酸カリウム、５００岬の鋼粉末及び微量のヨード
をメカニカル燈杵菱贋と冷却管をつけた５００泌三口丸
底フラスコに入れ、蝿拝しながら５時間加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却した後水５００の‘を加えて
ろ過する。母液を、水を加えながら減圧濃縮してィソア
ミルアルコールを除去した後、氷水にて冷やし、鮒塩酸
にて酸性にすると結晶が析出する。この結晶をメタノー
ルに懸濁し、３〜４時間加熱還流し、冷却して生じる結
晶をろ刻する。この結晶をさらにテトラヒドロフランに
溶解し、活性炭を加えて４〜５時間加熱還流を行った後
、活性炭を除き、減圧濃縮する。生じた結晶をさらにメ
タノールに懸濁し、３〜４時間加熱還流を行い室温まで
冷却して生じた結晶をろ耳Ｕすると融点３４０００以上
のＮ−２−カルボキシフェニルー４−クロロアントラニ
ル酸１４夕が得られる。元素分析値：Ｃ，４日，ｏＣＩ
Ｎ０４としてＣ 日 Ｎ計算値係） ５７．６４
３．４５ ４．８０実測値（多） ５７．８１
３．３９ ４．５０実施例 ２２・４−ジクロｏ
安息香酸と５−メチルアントラニル酸を用いて、その他
は実施例１と同様に処理すると、融点３１６〜３１８℃
（分解）のＮ−２−力ルポキシー４’ーメチルフエニル
−４ークロロアントラニル酸が得られる。 元素分析値：Ｃ，』，２ＣＩＮ０４としてＣ 日 Ｎ 計算値 脇） ５８．９３ ３．９５ ４．５８
実測値鰍） ５８．９８ ３．８９ ４．５８
実施例 ３２・４−ジクロロ安息香酸と３ーメチルアン
トラニル酸を用いて、その他は実施例１と同機に処理す
ると、融点３０２〜３０４（分解）のＮ−２′−カルポ
キシルー６′−メチル−フエニルー４−クロロアントラ
ニル酸が得られる。 元素分析値：Ｃ，５日，２ＣＩＮ０４としてＣ 日 Ｎ
計算値（％） ５８．９３ ３．９５ ４．５
８実測値く紫） ５８．８７ ４．０４ ４．５
９実施例 ４２・４ージクロロ安息香酸と４ークロロア
ントラニル酸を用いて、その他は実施例１と同様に処理
すると、融点３４０ｑｏ以上のＮ−Ｚーカルボキシルー
６′−クロロフエニル−４ークロロアントラニル酸が得
られる。 元素分析値：Ｃ，４日９ＣＩ２Ｎ０４としてＣ 日 Ｎ
計算値（努） ５１．５５ ２．７８ ４．２
９実測値 係） ５１．５６ ２．８７ ４．
２７実施例 ５２・４−ジクロロ安息香酸と３・６−ジ
メチルアントラニル酸を用いて、その他は実施例１と同
様に処理すると、融点２８３午０のＮ−Ｚ−カルボキシ
ル−３′・６−ジメチルーフエニル−４ーク。 ロアントラニル酸が得られる。元素分析値：Ｃ，６日，
４ＣＩＮ０４としてＣ 日 Ｎ計算値く多） ６０．１
０ ４．４１ ４．３８実測値（努） ６０．２
４ ４．４２ ４．３９実施例 ６２・５ージクロ
ｏ安息香酸とアントラニル酸を用いて、その他は実施例
１と同様に処理すると、融点３１０ｑｏのＮ−２′−カ
ルボキシフェニルー５一クロロアントラニル酸が得られ
る。 元素分析値：Ｃ，４日，ｏＣＩＮ０４としてＣ 日 Ｎ
計算値（努） ５７．６４ ３．４５ ４．８０
実測値（％） ５７．７８ ３．５２ ４．６１
実施例 ７イソアミルアルコール５０のＺに２．４夕の
２．４ージクロロ安息香酸、３．５夕のアントラニル酸
、３．６夕の無水炭酸カリウム及び０．４夕の鋼粉末を
加え、２００の‘ナス型フラスコ内でスターラーで蝿拝
しながら５時間還流する。 反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水を加えて吸引
ろ過する。母液を、水を加えながら、減圧濃縮してイソ
アミルアルコールを除去した後、鮒塩酸にて酸性にし生
じた結晶を集める。この結晶をテトラハイドロフランに
溶解して活性炭処理を行い、活性炭を除いた後、濃縮し
てテトラハイドロフランを除く。銭査にメタノールを加
えて加熱還流した後、室温まで冷却すると、融点３４０
ｑｏ以上の黄色無定形のＮ−２−カルボキシフェニルー
４ークロルアントラニル酸１．１＃が得られる。実施例
８ 水酸化ナトリウム３０夕を溶解した水２夕にＮ−２ーカ
ルボキシフエニル一４−クロロアントラニル酸１１０夕
を溶解し、この溶液にエチルアルコールを加えると融点
３４５ｑｏ以上のＮ一２′ーカルボキシフェニル−４−
クロロアントラニル酸のナトリウム塩８８夕が得られる
。 元素分析値：Ｃ，４日８ＮもＣＩＮ０４としてＣ 日
Ｎ計算値鰍） ５０．０９ ２．４０ ４．１７実
測値（略） ４９．８７ ２．２６ ４．０７実
施例 ９製剤例 ｛ａー 錠剤 粉砕されたＮ一２−カルボキシフェニルー４−クロロア
ントラニル酸１００汐の乳糖４６夕、結晶セルローズ２
７夕、トウモロコシデンプン５夕及びステアリン酸マグ
ネシウム２夕を加えてよく混合し、打錠機にて直径８脚
、重量１８０の９の錠剤に打錠する。 ｛ｂ｝ 錠剤 ５０メッシュの師にて節過したＮ一Ｚーカルボキシフェ
ニル−４−ク。 ロアントラニル酸２００夕に乳糖１７３夕及びカルボキ
シメチルセルロースカルシウム２０９を混合し、トウモ
ロコシデンプン４夕と水にて作製したデンプン糊を加え
て練合し、押出し造粒機にて造粒したものを乾燥する。
次いで、１４メッシュの節にて整粒、顎粒化し、ステア
リン酸マグネシウム３夕を加えて混合後、直径８側、重
量２００ｍ９の錠剤に打錠する。【ｃ’散剤 粉砕されたＮ−２′ーカルボキシフェニル一４ークロロ
アントラニル酸２５０のこ乳糖１４９夕とステアリン酸
マグネシウム１夕を加えてよく混合し、散剤とする。 ｛ｄ１ カプセル剤 粉砕されたＮ−２ーカルボキシフェニル−４ークロロア
ントラニル酸１００のこ乳糖３斑夕とステアリン酸マグ
ネシウム２夕を加えてよく混合し、硬質ゼラチンカプセ
ル（重量６５の９）に２３０のｏずつ充填する。 【ｅ’類粒剤 ５０メッシュの節にて節過したＮ−２ーカルボキシフェ
ニル−４ークロロアントラニル酸２００のこ乳糖１７３
夕及びカルボキシメチルセルロースカルシウム２０夕を
混合し、トウモロコシデンプン４夕と水にて作製したデ
ンプン糊を加えて綾合し、押出し造粒機にて造粒したも
のを乾燥する。 次いで、１４メッシュの筋にて整粒し、額粒剤とする。
｛ｆ）懸濁剤 白糠２００夕を水に溶解して４００の‘とした液に結晶
セルローズ１０夕とカルボキシメチルセルローズナトリ
ウム０．７５夕を加えて均一な状態とした懸濁液を作成
する。 別にＮ−２−カルボキシフェニル−４ークロロアントラ
ニル酸原末５夕をショ糖脂肪酸ェステル０．５夕と水２
０の‘とともにポールミル中で粉砕し、先の懸濁液を加
えて全量を水にて５００ｗ‘とした後、均一な状態とな
るまで櫨拝する。■ 注射剤 Ｎ一２−力ルボキシフエニル−４ークロロアントラニル
酸（ナトリウム塩）の精製末１０夕と塩化ナトリウム９
夕を注射用蒸留水に溶解し全量を１そとする。 本液をガラスロート（Ｇ３）にて吸引炉過後、２の‘の
無色アンプルに充填、熔開后、１００００、３０分間の
加熱滅菌を行なう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アジュバント関節炎の治療効果を、第２図は
、自己免疫疾患病態モデルにおける治療効果を、第３図
は、実験移植癌細胞Ｓａｒｃｏｍａ−１８０に対する制
癌効果を、第４図は、リンパ球幼若化反応の促進作用（
ィンビトロ）を、第５図は、リンパ球幼若化反応の促進
作用（ィンビボ）を、第６図は、免疫不全の回復作用を
、第７図は、サルモネラ菌の感染防禦作用を、第８図は
、アレルギー反応（１餌産生系）の治療作用を夫々示す
グラフである。 第３図および第６図こおける記号手は標準誤差の大きさ
を示す。 第１図 第２図 第３図 第４図 第７図 第５図 第８図 第６図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子を、Ｒ＿２及びＲ＿３は
   水素原子、ハロゲン原子或は炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基を示す〕で示されるアミノ安息香酸誘導体及びその
   塩。