JPH03215457A - 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法 - Google Patents

誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法

Info

Publication number
JPH03215457A
JPH03215457A JP2170372A JP17037290A JPH03215457A JP H03215457 A JPH03215457 A JP H03215457A JP 2170372 A JP2170372 A JP 2170372A JP 17037290 A JP17037290 A JP 17037290A JP H03215457 A JPH03215457 A JP H03215457A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen atom
complex
tris
triaza
carboxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2170372A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2603357B2 (ja
Inventor
Heribert Schmitt-Willich
ヘリベルト・シユミツト―ヴイリツヒ
Johannes Platzek
ヨハネス・プラツエク
Heinz Gries
ハインツ・グリース
Gabrielle Schumann-Giampieri
カブリエレ・シユーマン―ギアムピーリ
Hubert Vogler
フーベルト・フオークラー
Hanns-Joachim Weinmann
ハンス―ヨアヒム・ヴアインマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6384290&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH03215457(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPH03215457A publication Critical patent/JPH03215457A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2603357B2 publication Critical patent/JP2603357B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/94—Bismuth compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は特ｉｆｆ請求の範囲において特徴付けらｆた目
的、すなわち新規の錯体及ひ錯塩、この化合物を含有丁
る桑剤、診断及ひ治僚におけるその使用並ひにこの化合
物及ひ薬剤の製法に関丁るものである。
〔従来の技術〕
金属錯体は放射線医学のための造影剤としてすでに５０
年代の始めに考えられてき九．シかし当時使用された化
合物は、ヒトにおける使用が考えりれなかつ友程に、毒
性でめった。従って、一定の錯塩が十分に認容性である
と笑証されたこと、すなわち、診断目的のためにヒトに
おける定期的使用が考慮され得たことは全く意外であっ
た．この物質群の最初の典型として、欧州′＃＃ｌＦ第
７１　５６４号明細書に記載さｎた又のジメグルミン塩
ＤＴＰＡ　（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリ
ニウムー鳳一錯体）が核スピン断層撮影のための造影剤
として極めて良好であると笑証された．これは敢初のＮ
ＭＲ一診断剤として、マグネピスト（　Ｍａｇｎｅｖ１
ｓｔ（Ｒｌ）の名で世界的に登録されている． マグネビスト（Ｒ）は病理学的領域（炎症、腫瘍、梗塞
等）の＃断に特に好適でるる．この化合物は靜脈内注射
によって細胞外に分配されかつ腎臓を介して糸球体分泌
によシ排泄される。完全細胞膜の通過及び腎臓外排泄ｒ
ｉ実際に認められない． マグネビストＩＲ）が極めて徐々にしか排泄されずかつ
一部は透析機に依ってのみ臓器から除云嘔れ得る腎臓機
能の減退した患者には、特に、少なくとも部分的にだが
腎臓外排泄を示す造影剤は望ましいものであろう。
〔発明が解決しようとする課題〕
従ッテ、マグネビスト（８）とは異なる薬物動力学特性
を示すＮＭＲ一造影剤への貴求がめる。
従って、この極の化合物及び薬剤を自白に使用し、並び
にその製法を打ち出すという課題が不発明の基礎になっ
ている。この課題は本発明によシ実現される． 〔課題を解決する丸めの手段〕 本発明による化合物は所望の特性を示す：腎臓排泄並び
に禽便での排泄。
しかしながら意外にも胆汁を介しての排泄は唯一の腎臓
外排泄法ではない：ラツテにおけるＮＭＲ−実験で，不
発明による化合物の静脈内投与によシ、冑一腸一城の造
影強化が予期せずに同様に認められた。腎臓並びに移檀
され九腫瘍は同様により良好に造影ざれる． 冑を介する排泄（分泌）は、腹部組截（例えば膵ＩｊＡ
　）と冑腸一域との区別が病理学的経過（腫瘍、炎症）
の同時の造影強化と共に可能とされるという利点を有す
る。更に、腎臓系、肝一及ひ胆婁及ひ胆道の表示を達成
することもできる．潰＠　（　Ｕｌｃｉ　）及び胃癌の
改善さｎた表示と共に、胃液分泌の検査ｋｉ１ｉ慮表示
法で・実施丁ることもできる． 従って不発明による化曾物を自白に使用することによっ
て、腎臓機能不全並ひに胃腸疾患で苦しむ患者（実際の
工業国における人口の少なくとも１　０％）が助けられ
得る。この患者の殆んど並びにそのような医病の凝いに
ある多数の患者は、診断的検量を受けなければならない
．現在のところ特に２ｍの、七ｎに適当な方法が便用町
能でめる：内視虜検査法及ひバリウムー造影剤に依るレ
ントゲン疎一診断法， これらの検査は洩々の欠点を示す：これは放射線負荷の
危険を負い、外傷一原因であり、不愉快であり、一時的
にひしろ患者にとって危険に結びつき従って心理的スト
レスを呼ひ起こしつる。これは大抵繰ジ返し実施嘔れな
ければならず、比較的に経費がかかり、患者の活動的な
協力を必要とし（例えは一定の姿勢を散ること）かつ虚
弱かつ危険な患者には屡々適用不可能である． 従って、これらの欠点を示さない、冑腸疾患の慣知及び
局所限定のための新規の診町法全自由に丁るというａ題
は、不発明による錯化合物及び薬剤によシ同様に解明さ
ｎる． その薬物動力学は特別な手段なしでも多数の疾患の診断
の改讐を可能とする．ｓ体は大部分変らずに、速かに栴
び排泄され、従って特に、比鞭的に毒性の金属イオンの
使用の場合でも高い投与においても有害な作用は認めら
れない．新規の錯体の実際の使用はその有利な化学的安
定性によっても容易に嘔れる。
従って本発明は、両一膳一城のＮＭＲ一診断剤の製造の
ための、少なくとも１８ｇの一般式Ｉ：Ｎ　−　ＣＨ−
ＣＨ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ　　　　　　　　（１）
ＸＯＯＣＣＨ２ ＣＨ２ＣＯＯＸ 〔式中Ｚ１及びＺ２は相互に無関係で、水素涼子又は基 −（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ，冫ｑ−（Ｏ）ｋ一（ＣＨａ
冫ｎ−（Ｃ６ＨＪｔ一（Ｏ）ｒ−Ｒを表わし、この際ｍ
及びｎは数字０〜２０でめシ、ｋ．ｔ．ｑ及ひｒは数字
０及ひ１でめジかつＲは水素原子、場合によりＯＲ”−
置換され九０１〜Ｃ６−アルキル基又はＣＨ２ＣＯＯＲ
ｌ一基を表わし、Ｒ１は水素原子、０１〜Ｃ６−アルキ
ル基又はベンジル基を表わし、Ｘは水素原子及ひ／又は
原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８５の元素
の金属イオン当置を表わすが、置換基Ｘの少なくとも２
個は金属イ万ン当ｔを表わし、＠換−ｊｆ５ｚ”及びｚ
２の１万社水素原子を表わしかつ他方に水累涼子を表わ
聖丁かつｎ及びｌが各々数字０である場合には、ｋ及ひ
ｒは同時には各々数字１を表わさないという条件を伴う
〕の生理字的に認容性の化合物並ひに無機及ひ／又は有
慨塩基、アばノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩の少な
くとも１糧を冑一腸一域のＮＭＲ−＃町剤の製造に使用
することに関するものである． 不発明による化合物は、一般式Ｉ： Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ｝｛．−Ｃ｝１２−Ｎ山ＸＯＯ
ＣＣＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ２Ｃ
ＯＯＸ〔式中ｚｌ及ひ７．２Ｂ相互に無関係で、水素原
子又は基 −（ＣＨｚ）ｍ−（ＣｓＨ４）ｑ−（Ｏ）ｋ−（ＣＨａ
）ｎ−　（ＣｓＨ４）ｌ−　（Ｏ）　ｒ−Ｒを表わし、
この際ｍ及びｎは数字０〜２０であ９、ｋ％ｔ％ｑ及ひ
ｒは数字Ｏ及び１でめシかつＲは水Ｘ涼子、場合により
ＯＲエー置換され九〇〇〜Ｃ６−アルキル基又はＣＨ２
ＣＯＯＲＩＩＩ−基を表わし、Ｒｌは水！原子、０１〜
Ｃ６−アルキル基又はべ冫ジル基を表わし、Ｘは水′Ｊ
ｇｉ子及ひ／又は原子査号２１〜２９、４２、４４又は
５７〜８６０元素の金属イ万ン当１を表わすが、置換基
Ｘの少なくとも２個は金属イオン当倉を表わし、隘換基
Ｚ１及ひＺ２の１方は水素涼子ｔ−表わしかつ他方は水
素原子′ｆｒ：表わさず、ｎ及びｔが各々数字０である
場合には、ｋ及ひｒは同時には各々数字１を表わさず、
ｚｌ又はｚ２は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，−０−ＣＨ，−ＣＯ
ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ，又は−ＣＨ２−Ｃ，５Ｈ４−０−（　
ＣＨ２）　５−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５全表わさずかつ−
（Ｏ）ｒ−Ｒは−ＯＨを表わきないという条件金伴う〕
並びに無セ及ひ／又は有機塩基、アｉノ酸又はアミノ酸
アミドとの七の塩によって特徴付けらｎる。
本発明による薬剤がＮＭＲ−診断における使用の九めに
決められている場合には、錯塩の中心イオンは常磁性で
なければならない。これは特に、涼子査号２１〜２９、
４２、４４、及び５８〜７０の元累の２価及ひ３価のイ
オンでおる。適当なイオンは例えは、クロム（劃一　マ
ンガン（Ｉｌｌ一　鉄ｆ［ｌ＋−　コバルト（［１−　
ニッケル（Ｉｌｌ、銅（Ｉｔ）一　プラセオジム（劃一
　ネオジム（１）　一サマリウムｌ）一及ひイッテルビ
ウム（組−イオンでおる。その極めて強い磁性モーメン
トの故に、ガドリニウム（１）一　テレビウム（組−　
ジスプロジウム（釦一　ホルミウム１１−　エルビウム
（ｌｌ　−及び鉄（１）一イ万ンが特に有利でおる。
不発明による薬剤がレントｒ冫一診断での使用に決めら
れている場合には、レントゲン線の十分な吸収を遅成す
るために、中心イオンはより高い原子食号の元素から派
生しなければならない．この目的のために、原子番号２
１〜２９、４２、４４．５７〜８６の元素の中心イオン
との生理学的に認容性の錯塩を含有する診断剤が適当で
あることが判明し九：これは例えばランタン（劃一イオ
ン及び前記のランタニド系列のイオンである。
ｍ及ひｎのために挙けられる数字は有利に０〜５でめる
。
アルキル置侯基Ｂ及ひＲｌとしては、６個まで、有利に
４個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素
が１景であり、こｎはＲの場合には、場合により、１個
又は数個の、有利に１〜３個のヒドロキシー又は０１〜
ｃ６−、有利にＣエ〜Ｃ４−アルコキシ基によって置換
されている。
場合によシ置換さｎたアルキル基としては、例えは、メ
チルー　ヒドロキシメチルー　エチル−　２−ヒドロ中
シェチルー　２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル
）一エテル−　１−（ヒドロキシメチル）一エチルー　
プロピルインブロビル−　２一及び３−ヒドロ命シプロ
ビル〜　２．３−ジヒドロキシグロビル−ｎ一　二級一
及び三級一ブチルー　２−　３−及び４−ヒドロキシプ
テル−　２一及ひ６−ヒドロキシーインプテルー　ぺ冫
チルー　２−６一及ひ４−ヒドロキシ−２−メチルプチ
ルー２，３．４−トリヒドロキシブチルー　１，２，４
−トリヒドロ中シプチルー　シクロペンチルシクロへキ
シル−　２．５．４，５．６−ペンタヒドロキシヘキシ
ル基韮びＫヒドロキシアルキル基の場合には、その０１
〜Ｃ６一　有利に０１〜Ｃ，−アル中ル誘導体が挙げら
れる．本発明による化合物の有利な置換基ｚｌもしくは
ｚ２は、ＣＨ，−Ｃ６Ｈ４−○ＣＨ３−　　−ｃＨ２−
ｃ，６Ｈｓ−−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，−０−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ
４−ＯＣＨ３−−ＣＨ２−０−ＣＨｚ−Ｃ６Ｈ５−　　
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨＩ−ＣＯＯＨ−−ＣＨ，
−Ｃ６Ｈ，−ＯＣ．Ｈ，−　　−ＣＨ，−Ｃ６Ｈ，−Ｏ
Ｃ６Ｈ，−−ＣＨｉ−ＣａＨ４−０−ＣＨｘ−ＣａＨｓ
−　：ｊｋ．である．冑一腸一域のＮＭＲ一診断剤とし
ての使用の九めの付加的な有利な置換基ｚｌもしくはｚ
２としては、−　ＣＨ，−　Ｃ　６Ｈ，ＯＨ一基が挙け
られる．全ての酸の水素原子が中心イオンによって置換
でれているわけではない場合には、１ｌ！ｌｌ％数個又
は全ての残留する水木原子は無機及び／又は有機塩基又
はアミノ酸の陽イオンによって代えられていてよい．適
当な無機陽イオンは例えは、リチウムイオン、カリウム
イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び特
にナトリウムイオンでおる。有機塩基の適当な陽イオ冫
は殊に，一級、二級又は三級アミンのそれ、例釆ニエタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グル
カミン、Ｎ，Ｎ−ジメテルグルカミン及び籍にＮ−メチ
ルグルカミンでるる．アばノ酸の適当な：場イオンは例
えばリジン、アルギニン及びオルニチンのそれである．
アミノ酸アミドの過当な陽イオンは例えは、リジンメテ
ルアミド、クリコメチルアきド及びセリンメチルアミド
のそれである． 本発明による一般式１の錯化合物の裂造に、自体公知の
方法で、一般式１： 〔式中Ｒ２は識保護基を表わし　ｚ３及ひｚ４は各々水
Ｒ原子又は基−（ＣＨ諺凡−ＣＣ６Ｈ４）９−０１−１
を表わすが、改侯碁ｚ３及ひｚ４の１方は水Ｓ原子を表
わしかつ他方は前記の基ｔ−表わすという条件を伜う〕
の化も・物を　ｚ！及びＺ”Ｋついて挙げ九基を有する
化合物に変え、酸保護基Ｒ２を慝脱嘔ぜ、そうして得た
、式中Ｘが水素原子を表わす一般式ｌ（式１’）の錯化
体一酸七、原子査号２１〜２９、４２、４４又社５７〜
８６の元素の少なくと％１種の金属酸化物又社金属塩と
反応さぞかつ引続き、所望の鳴合には、存在する酸の水
素原子を無徐及ひ／又は有機塩基、アミノ酸又株アミノ
酸アミドの陽イオンによってＩＩ１換することによって
行なわれる．酸ｗＩ！１１基Ｒ２としては、低級アルキ
ルー　アリールー及びアルアルキル基、例えはメチルー
エテルー　グロビルー　ｎ−プテルー　ｔ−プチルー　
７エニルー、ペンジルー　ジ７エニルメチルー　トリフ
エニルメチルー　ビス（ｐ−二｝Ｈ７エニル）一メチル
基，並びにトリアル中ルシリル基が］［費である。
保護基Ｒ２の劇説は当東者に公知の方法によシ〔カえは
，ヴンシュ（　Ｅ．　Ｗｉｉｎｓｃｈ　）著、Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍｉｅ　（ホーヘ
冫一ウイル（　Ｈｏｕｂｅｎ　−　Ｗｅｙｌ　）　ｓ　
ＸＶ／１巻、第４版、１９７４年、３１５頁以降〕、例
えは加水分脈水素添加分解又は温度０〜５０℃で水性−
アルコール性溶液中でアルカリを用いるエステルのアル
カリ性鹸化によって行なわｎる．当反応Ｋ秀に有利なｔ
−ブチルエステルの離脱のために、有憬又は無機酸を使
用する二適当な無水の有機浴剤中に溶かしたエステル化
合物、しかし殊に粉禾化した乾燥物質κ、氷酢酸中のハ
ロデン化水素一溶液を、トリフルオル酢酸を、又は氷酢
酸中の三弗化硼素−ジエチルエテレートを加え、かつ−
１０゜Ｃ〜６０℃の温度で、殊に呈温で艦脱する． 不屍明による錯化合物の表遺のための遊岨体（　Ｅｄｕ
ｋｔ　）として用いる一般式■の化合物は公知である（
西ドイツ国籍計公開公報（　ＤＯＳ　）第３７１　０７
３０号明細書及びそこで引用される文献）又はそこに記
載された製造処方に依り合成され得る． 公知の脂肪族又は芳香族ヒドロキシ化合物金相応するア
リールーアルキルーもしくはジアルキルエーテルに及換
するために、一連の当業に公知の文献法が用いられる（
例えは、マーチ（　Ｊ．　Ｍａｒｃｈ　）著、アドバン
スド・オルガニツク−ケハストリー（　Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　）、第６
版、１９８５年、３４２頁以降）．このために、式中Ｒ
２がアルカリー安定性の酸保護基金表わす式Ｈの化合物
を、極性の中性浴剤、例えはテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン又はジメチルスルホキシド中に溶かしかつ
塩基、例えは水素化ナトＩＪクム、水酸化ナトリウム又
はアルカリー又はアルカリ土類金属炭酸塩を、−３０゜
Ｃ及ひそのつどの浴剤の沸点の間の温度、しかしながら
殊に０℃〜６０℃で加える． それに一般式Ｉ： Ｙ−（ＣＨａ）ｎ−（Ｏ６Ｈ４）ｌ−（Ｏ）ｒ−Ｒ　　
　　　　　　　　（Ｉｔ〔式中Ｙは核放出性基、例えば
ＣＬ．Ｂｒ，Ｉ、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４Ｓｏ３又はＣＦ３Ｓ
ｏ３を表わしかつ残シの指標は一般式■におけるものと
同様のものを表わ丁〕の化合物を加える． 反応時間は、関与する基の立体障害に依り６０分間〜８
時間である。
前記の反応条件に遺択的に、アリールーアルキルーもジ
アルキルエーテルも極めて有利に相一転移一触媒作用（
スタークス・アンド・リオツタ（　Ｓｔ，ａｒｋｓ　ａ
ｎｄ　Ｌｉｏｔｔａ　）、ファーゼ・トランスファー・
カタリシス（　Ｐｈａｓｅ　ＴｒａｎｓｆｅｒＣａｔａ
ｌｙｓｉｓ　）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅ−
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）　Ｎ．Ｙ．　１　９　７　８年
、１２８〜１６８頁）によ＃）裂造烙れ得る。
このために反応に、水性塩基、殊に３０９４の苛性ソー
ダ浴漱及ひ水と混合不可能な有機性の中性溶剤よりなる
２相混合物中で笑施する．相−転移触媒として、当呆者
に公知の化合物、しかしながら殊にテトラアルキルアン
モニウムー又はテトラアルキルホスホニウム塩が重要で
ある。
式中ｋ．ｎ．Ｌ及びｒ−０及びＲか水素原子を表わす一
般式Ｉの化合物を合成する場合には、相応する非置換の
アミノ酸（例えば７エニルアラニン）から出発して、合
成を文献で公知の方法に依＃）実施することが可能であ
る．しかしながら一連の同様の化合物を合成すべき場合
には、西ドイツ国特Ｅ公開公報（　ＤＯＳ　）第３７１
　０７５０号明細誉に記載され九７エノール誘導体の裂
造及び当東者に公知の文献方法による７エノール官能基
の還元的除去が推奨される。特Ｋ、チタンでのアリール
ージエチルホス７エートの還元が挙げられ、これはエス
テル基の存在でも極めて有利に冥施することかできる〔
ヴエルヒ（　Ｓ．Ｃ．　Ｗｅｌｃｈ　）　＊著、ヂ・ジ
ャーナル・オプ・オルガニツク・ケミストリ−（　Ｊ．
　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　）　４　５巻、　４７９７−
９９（１９７８年）及びそこで引用された文献〕．この
１１先ずフェノール性のエダクトから＊＊−ジエテルエ
ステルクロリドとの反応により％殊に極性中性溶剤中で
塩基として水素化ナ｝　ＩＪウムの使用によシ、７０〜
１００％の収ぷで相応するアリールージエチルホス２エ
ートが生成される．引続！還元は新たに製造し九テタン
金属で実施される。殊に高活性のチタンの製造のために
、無水の塩化チタン（組をマグネシウム又はカリウムに
より無水のテトラヒドロ７ジン中で不活性ガス下で還元
する。
そのような混合物に、前記のジエチルホス７エートｔ添
加しかつ２〜２４時間、殊に６〜１６時間還流加熱する
．反応の終了後に、場合によりクロマトグラフイーによ
り後処理する．同様に、カツテ（　８．　Ｃａｃｃｈｉ
　）等著、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．　２　７巻、５５４１
　〜４４（１９８６年）による相応丁るアリールートリ
フレートのパラジウムー触謀化還元が使用可能である．
そうして得らｔる、式中Ｘが水素原子を表わす一般式１
′の化合物扛鰯化体である．これを単嘔しかつ精表し又
は単離せずに、式中置換基Ｘの少なくとも２個が金属イ
オン当量を表わす一般弐Ｉの金属錯体に変換することが
できる。
本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ国特計（ＤＥ
）第３４０１　０５２号明細薔に公開されている方法で
、像子査号２１〜２９、４２、４４又は５８〜７００元
木の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、塩化物又は硫酸塩）會水及ひ／又は低級アルコー
ル（例エハメタノール、エタノール又はイングロパノー
ル）中に溶かすか又は懸濁させかつ式中Ｘが水素原子を
表わす一般式１′の鉛化酸の当雪の溶液又は懸濁液と、
殊に４０〜１００℃の温度で反応させかつ引続き所望の
場合には、酸残基の存在する酸の水木原子ｔ−燕慎及び
／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アばドの陽イオ
ンによって置換することによって行なわれる．この際中
和は、例えはナトリウム、カリウム、リチウム、マグネ
シウム又はカルシウムの無機塩基（例えは水酸化物、炭
酸塩又は１炭酸塩）及び／又に有機塩基、例えは殊に一
級、二級及び三級アミン、例えはエタノールアミン、モ
ルホリン、グルカミン、Ｎ−メテルー及ひＮ，Ｎージメ
テルグルカミン、並ひに塩基性アばノ阪例，ｔばリジン
、アルギニン及びオルニチンに依９行なわれる． 中性の錯化合物の裂造のために、例えは酸性の錯塩に水
性の溶液又は懸濁液中で、中和点が達成括れるような璽
の所望の塩基を添加することができる．得られる浴液ｔ
引続き真空中で乾燥するまで濃縮することができる．屡
々、生成した中性項を水と混合司酢な溶剤、例えは低級
アルコール（メタノール、エタノール、イングロパノー
ル等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン等）の添加により沈殿させること及ひそうして容易
に単岨しかつ良好に精製すべき結晶を得ることが有利で
ある。所望の塩基を反応混合物の鉛化中にすでに添加す
ることかつそれによって方法段階を省略することが特に
有利であると実証された。
酸性錯化合物が数個の遊艦の酸残基を有する場合ＶＣは
、＃Ｃ機陽イオンも有機陽イオンも対イオンとして含有
する中性の混合項を裂造することが婁々有利である． これは例えば、罐化酸を水性懸濁液又は溶液中１”Ｐ心
イオンをもたらす元素の酸化物又は塩と及ひ中和に必情
な童の有機塩基の半分と反応させ、生成した錯塩を単喝
し、これを所望の場合にほ精襄しかつその彼に児全な中
和のために必景竃の無機塩基を加えることによって行な
うことができる。塩基添加の順序は逆でめってもよい。
本発明による製薬学的薬剤の製造は同様に自体公知の方
法で、本発明による錯化合物を、場合にエクがレヌス学
で常用の添加剤の添加下で、水性媒体中に懸濁又は溶解
しかつ引続いてＩｌｌ！濁液又は溶液を場合によク滅菌
することによって行なわれる。適当な添加剤は例えば生
埋的に認容性の緩衝液（例えばトロメタミン）、錯化剤
（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）の僅少添加
又は必要な場合には、電解質（例えば塩化ナトリウム）
又は、必要な場合には、抗酸化剤、例えばアスコルビン
酸である。
腸管内投与又は他の目的のために、水又は生埋的食塩溶
液中の本発明に工る薬剤の！！！！濁液又は溶液が所望
される場合には、これをがレヌス学で常用の１穐又は数
稽の助剤（例えばメチルセルロース、乳糖、マンニット
）及ヒ／又は界面活性剤、例えばレシチン、トウイーン
（Ｔｗｅｅｄ”）、ミージ（　Ｍｙｒｊ（Ｆ′Ｊ）及び
／又は矯味調整の念めの香料（例えばエーテル性油）と
混合する。
原則的には、本発明による鯛薬学的薬剤を錯塩の単難な
しに製造することも可能である。各々の場合において、
本発明による塩及び塩溶液が、錯化されない毒性で作用
する金属イオンを含有しないように、ギレート生成が行
なわれることに特別な注意がはらわれなくてはならない
。
これは例えば色指示薬、例えばキシレノールオレンジに
依ク、製造過程中の検査滴定によって確招することがで
きる。従って本発明は錯化合物及びその塩の製造にも関
する。最後の安全として単雅され九錯塩の精製が残って
いる。
本発明による製薬学的薬剤は、本発明による錯塩１　μ
ｍｏｌ　／　ｋ９　〜５　ｍｍｏｌ　／　’Ｋ９、殊に
、１０μｎｏｔ〜Ｑ．５　ｍｍｏｌ　／　’Ｋ９の用量
で投与される。静脈内注射においては、濃度５０μｍｏ
ｌ／ｔ〜２ｍｏｌ　／　ｌ　％殊に１Ｑ　Ｑ　ｍｍｏｌ
　／　ｌ〜１ｍｏｌ　／　１の水性組成物が使用される
。直腸並びに経口的使用は殊に濃度Ｑ．１ｍｍｏｌ　／
　ｌ〜１ＱＱｍｍｏｌ／ｔの溶液で実権される。投与量
は診断的問題設定に応じて、５ゴ〜２ｔである。
本発明に工る薬剤は造影剤としての適性の之めの多稽多
様の必要条件を満している。すなわちこれは、場管内又
は腸管外投与にエク、核スピン断層撮影に依ク得られる
画家をシグナル強度の増強によクその表示力において改
善することに著しく適当である。更にこれは、できるだ
け少ない量の異物を身体に負荷するために必要である高
い有効性を示しかつ検査の非侵入性を保持するために必
要である良好な認容性を示す。
本発明による薬剤の良好な水溶性及び僅少なオスモラリ
ティ（　ＱｓｍｏｌａｌｉｔＫｔ　）により、高濃度の
溶液全製造することができ、従って循環の容量負荷を代
替可能な範囲で保持することができかつ希釈を体液によ
って平衡することができる。更に本発明による薬剤は高
い安全性全試験管内で示すばかクでなく、驚異的に高い
安全性を生体内でも示し、従って錯体中で非共有結合し
九、自体毒性の、イオンの遊離又は交換は、新念な造影
剤が完全に再び排泄される時間内で極めて徐々にしか行
なわれない。
本発明ＶＣよる薬剤は放射線療法に使用することもでき
る。すなわちがドリニウムの錯体は大きな捕捉断面に基
づき中性子補捉療法に著しく適当である。本発明による
薬剤がミルズ（Ｒ．Ｌ．Ｍｉｌｌｇ　）等著、〔ネイチ
ャー（　Ｎａｔｕｒｅ　）　３３６巻（１９８８年）７
８７画〕に提起され几放射線療法の変法での使用に決め
られている場合には、中心イオンはメスバウアー（　Ｍ
ｉ５ｓｓｂａｕｅｒ　）一同位元素、例えば５　７Ｆｅ
又は１５１Ｅｕから派生しなければならない。
本発明による薬剤の適用では、これ金適当な賦形剤、例
えば血清又は生埋的食塩溶液と一緒に及び／又は蛋白質
、例えばヒト血清アルデミンと一緒に投与することもで
きる。この際投与量は細胞障害の種類及び使用される金
属錯体の特性に依り決まる。
次の実施例につき本発明を説明するが、これに限定され
るものではない。
〔実施例〕
例　　１ ａ）３，６．９−　　ト　リ　ア　デ　ー　３，　　６
　．９−　　ト　リスー（ｔ−デトキシ力ルざニルメチ
ル）−４−（４−メトキシベンジル）一ウンデヵンゾ酸
一３．６．９−トリアザ−３，６，９−トリス−（ｔ−
デトΦシカルざニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベ
ンジル）一ウンデヵンシ酸一ジーｔ−デチルジエステル
（西ドイツ国特許公開公報Ｃｖｏｓ）　ＭＥ　３　７　
１　Ｄ　７　３　Ｄ号明細書の例９ｆ）１．５６ｇ（２
ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン中で０℃で８０係水
素化ナトリウム６６ｍｇ（　２．２　ｍｍｏｌ　）　ｆ
加える。これにヨードメタン０．３　１　ｆ／　（　２
−２　ｍｍｏｌ　）　′ｔ−加えかつ３０分間攪拌する
。次いで溶液に水を加え、テトラヒドロフラン′ｔ−留
去しかつ水性エマルジョンをジェチルエーテルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し１Ｎａ２８０，上で乾燥させか
つ濃縮する。収量＝１．５　５　ｇ（　９　７．６幅） 計算値：　ｃ　６３．５３　　Ｈ　９．０１　　Ｎ　５
．２９実測値：　Ｃ　６３．５７　　Ｈ　８．９６　　
Ｎ　５．３２ｂ）３，６＃９−トリアザ−３，（Ｓ，９
−トリスー（カルざキシメチル）−４−（４−メト中シ
ベンジル）−ウンデカンジ酸 例１　ａ）に記載し７ｔｔ−デチルエステル１．２７９
　（　１．６　ｍｍｏｌ　）　ｋ　｝リフルオル酢酸２
５１中に溶かしかつ１時間室温で攪拌する。引続き溶液
にジエチルエーテルを加え、沈殿を吸引濾過し、エーテ
ルで洗浄しかつ４０℃で真空中五酸化燐上で乾燥させる
。粗生成物を水に溶かしかつ活性炭と共に攪拌する。活
性炭ｔｍ別しかつ残余のトリフルオル酢酸の除去の之め
に３回凍結乾燥する。収量：　０．６　２　ｇ（　７　
５．４僑）計算値：　ｃ　５４．４６　　Ｈ６．０９　
　Ｎ　８．１８実測値：　Ｃ　５１．２７　　Ｈ　６．
０２　　Ｎ　８．１１ｃ）３．６．９−トリアザ−３．
５．９−トリスー（カルざキシメチル）−４−（４−メ
トキシベンジル）−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体 例１　ｂ）に記載し念錯化体酸５１３■（１ｍｍｏｌ）
を水約３０１中に溶かしかつ８０℃でＣｄａＯｓ　１　
８　１　’１１９　（　Ｄ，５　ｒｎｍｏｌ）　＠　加
える。３Ｑ分間後殆んど澄明な溶液を濾過しかつ鑵液を
凍結乾燥する。収量：６４９ＩＩ＃ＱＣ９７．２憾）、
無水物質に対して。
計算値：　ｃ　３９．５７　　Ｈ　４．２３　　Ｎ　６
．２９　　ｃｄ２３．５５実測値：　ｃ　３９．４７　
　Ｈ　４．２９　　Ｎ　６．２１　　ｏｄ２３．１９が
ドリニウム錯体のジーナトリウム塩 前記のように得られる錯体（　５　０　０１９，　０．
７５闘○ｌ）ｔＩＯ倍量の水に溶かしかつ１Ｎ苛性ソー
ダ溶液１．５ｄｋミクロピュレットで加える。
凍結乾燥により白色結晶５３３１１Ｉｇｔ得る。
ＴＩＩＩ−緩和（　ＲｅｌａｘｉｖｉｔＫｔ　）　（　
１　／　ｍｍｏｌ　ψ秒）は、 水中　　４．５４±０．１３ 血漿中　６．８９±０．１７　である。
カトニウム錯体のジーＭ−メチル一〇　−　ｆｋカミン
塩 がドリニウム錯体３．３４　１１　（　５　ｍｍｏ１　
）に水４０ｒＩＬｔ中でＮ−メチル−ｐ−グルヵミン１
．９６９　（　１　０　ｍｍｏ１　）　（攪拌下で少量
ずつ加える。
塩基の完全な溶解後に凍結乾燥させる。無色の結晶性化
合物５．５　５　ｇが残留する。Ｈ，Ｏ一含量（カール
ーフィッシャー（　Ｋｏｒｌ−Ｆｉａｃｈｅｒ　）　−
創定）：４．７３４ ｄ）３．６．９−　トリアデー３．６．９−トリスー（
カル〆キシメチル）−４−（４−メトキシベンジル）−
ウンデカンジ酸のユーロピウム例１ｂ）に記截した錯化
体酸５．１　３　９（　１　０ｚｍｏｌ　）　ｔ−水約
３ＱｍＪ中に溶かしかつ８０℃でＥｕ２０３　１．７　
６　ｇ（　５　ｍｍｏｌ　）　ｔ　加エル。３０分間後
に殆んど澄明な溶液ｔ−濾過しかつ痘液を凍結乾燐させ
る。収量：６．６２ｇ、分析（無水物質に対して） 計算値：　Ｃ　！ｉ９．８９　　Ｈ　４．２６　　Ｎ　
６．３４　　Ｅｕ　２２．９４実測［：　Ｃ　３９．７
１Ｈ　４．３８　　Ｍ　６．１７　　Ｅｕ　２２．５８
ユーロピウム錯体のジーナトリウム壇 前記し念ような錯体（　４　９　７　ＷＩｇ，　　０．
７　５　ｍｍｏｌ）ｔ−１０倍量の水に溶かしかつ１Ｎ
苛性ソーダ溶液１．５ｍｔｔミクロビュレットで加える
。凍結乾燥により白色結晶５４０〜が得られる。
ユーロピウム錯体のジーＮ−メチルーＤ−グルカミン塩 ユーロピウム錯体５−３　１　．ｌｉ’　（　５　ｍｍ
ｏｌ　）に水４０Ｍ中でＮ−メチルーＤ−グルカミン１
．９６ｇ（　１　０　ｍｍｏｌ　）　ｔｌ−攪拌下で少
量ずつ加える。
塩基の完全な浴解後に凍結乾燥させる。無色の結晶性化
合物５．６　３　ｇが残留する。
θ）　　　３，６．９　　−　ト　リ　アデ　ー　３，
６．９−　　ト　リスー（カルざキシメチル）−４−（
４−メトキ例１ｂに記載し之錯化体酸５．１　３　ｇ（
　１　０　ｍｍ０１）を水約３０ＷＬＩＶ中に溶かしか
つ８０℃でＦｅ２０３　７　９　８　ｒｌＱ　（　５　
ｍｍｏｌ　）を加える。３０分間後に殆んど澄明な溶液
を濾過しかつ濾液全凍結乾燥させる。収ｉｔ　：　５．
６　６　＆分析（無水物質に対して）： 計算値：　ｃ　４６．６６　　Ｈ　４．９８　　Ｎ　７
．４２　　Ｆ８９．８６実測値：　Ｃ　４６．７１　　
Ｈ　５．０３　　Ｎ　７．３８　　Ｆｅ　９．８１鉄−
■一錯体のジーナトリウム塩 前記のように得られる錯体（４２５■、０．７５ｍｍｏ
ｌ　）を１０倍量の水て溶かしかつ１Ｎ苛性ソーダ溶液
１．５ｄｉミクロビュレットで加える。
凍結乾燥にエジ白色結晶４６０〜が得られる。
鉄−ゴー錯体のゾー反−メチルーＤ−ダルヵミン塩 鉄一■一錯体２．８　３　ｇ（　５　ｍｍｏｌ　）に水
４ｏＵ中ｒＮ−メチｋ−］）一グル刀ミ７１．９６Ｆ！
（　１　０　ｍｍｏｌ　）　’ｋ：攪拌下で少量ずつ加
える。塩基の完全な溶解後に凍結乾燥させる。無色の結
晶性化合物４．８　３　９が残留する。
同様の方法で、酸化ぎスマスで、ビスマス錯体をジーナ
トリウム塩としてもしくはジーＮーメチルーＤ−グリヵ
ミン塩として得る。
例　　２ ａ）３．６．９−トリアザ−３．６．９−トリスー（ｔ
，−デトキシ力ルどニルメチル）−５−（４−メトキシ
ベンジル）一ウンデヵンジ酸一３　　．６．９−　　　
ト　リ　ア　デ　ー　３．　　　６　　．９−　　　ト
　リ　ュ−（ｔ−デトキシ力ルざ二／Ｉ／　メｆ　ル）
　−　５　−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカン
ジ酸一ゾーｔ−デチルエステル（西ドイツ国特許公開公
報（ＤＯＳ）第３７１　０７３０号明細書の例１　７　
ｄ）　３．９　１１　（　５　ｍｍｏｌ　）　ｋ、例１
　ａ）に挙げｔ方法により、表題化合物３．６１　１　
（理論僅の９１係）に変換し九〇 計算値：　Ｃ　６３．５３　　Ｈ　９．０１　　Ｎ　５
．２９実測［：　ｃ　６３．５９　　Ｈ　９．０７　　
Ｎ　５．２７ｂ）３．　　６　．９　　−　｝　　リ　
ア　号’−３．６．９−　　ト　リスー（カルボキシメ
チル）−５−（４−メトキシベンジル）−ウンデカンジ
酸 例２　ａ）に記載した三級一デチルエステルフ１８．！
ｉ’　（　４　ｍｍｏｌ　）　ｔ−例１　ｂ）に挙げた
方法によクトリフルオル酢酸で処理しかつ後処理する。
無色の凍結乾燥物１．６２　９　（理論値の７９係）が
得られる。
計算値：　Ｃ　５１．４６　　Ｈ　６．０９　　Ｎ　８
．１８実測値：　Ｃ　５１．３４　　Ｈ　６．１４　　
Ｎ　８．１１ｃ）３，６．９−トリアザ−！ｌ．６．９
−　トリスー（カルビキシメチル）−５−（４−メトキ
シベンジル）−ウンデカンジ酸のがドリニウム錯体 例２ｂ）ニ記載した錯化体酸１．０３ｇ（２ｍｍ０１）
を例１　ｃ）における方法によクＧｄ２０３で錯化する
。無色の凍結乾燥物１．３　２　９　（理論値の９９憾
）が得られる。
計算値：　Ｃ　３９．５７　　Ｈ　４．２３　　Ｎ　６
．２９　　Ｇｄ　２３．５５実測値：　Ｃ　３９．５１
　　Ｈ　４．１９　　Ｎ　６．２５　　Ｇｄ　２３．６
１Ｔ，一緩和（　１　／　ｍｍｏｌ−秒）は、水中　　
４．１７±０．１４ 血漿中　６．６１±０．１８　である。
例　　３ ａ）３，６．９　　−　｝　　リ　ア　勺’−３．　　
６　．９−　　ト　リス−（ｔ−デ｝キシカルざニルメ
チル）−４−Ｃ４−（４−メトキシベンジルオキシ）一
ベンジル］−ウンデカンジ酸−ジーｔ−デチルエス３，
６．９　　−　｝　　リ　ア号’−３．６．９−　　ト
　リ　ス（ｔ−デトキシ力ルざニルメチル）−４−（４
−ヒドロキシベンジル）一ウンデヵンジ酸ージーｔ−デ
チルエステル（西ドイツ国特許公開公報（ＤＯＳ）　！
　３　７　１　０　７　３　０号明細書の例９ｆ）　Ｌ
５６１　（　２ｍｍｏｌ　）にテトラヒトロフラン中で
０℃で８０ｅ６水素化ナトリウム６６η（２．２ｍｍｏ
ｌ　）　ｔ加える。これに４〜メトキシベンジルクロリ
ド肌３　”　（　２．２　ｍｍｏｌ　）　ｔｅ加えかつ
一皮攪拌する。次いで溶液に水を加え、テトラヒドロフ
ランを留去しかつ水性エマルジョンｔ−ゾエチルエーテ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させかつ濃縮する。得られる無色の油状物を珪酸デ
ル（エーテル／ヘキサン１：１）のクロマトグラフィー
にかける。
収量：Ｌｌ７，９（埋論値の６５幅）無色の波状物。
計算ｆｉｌ　：　ｃ　＜Ｓ５．３８　　Ｈ　８．６２　
　Ｎ　４．６７実測値：　Ｃ’　６５．２９　　Ｈ　８
．６５　　Ｎ　４．５９ｂ）３，６．９−トリアザ−３
，Ｓ，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（４−
（４−メトキシベンジルオキシ）一ベンジル〕−ウン９
ｆｌ［ａ）に記載した三級一デチルエステルＬ８０ｇ（
２ｍｍｏｌ）ｔ−例１　ｂ＞に挙げた方法に依クトリフ
ルオル酢酸で＠理しかつ無色の、フロック状の凍結乾燥
物９０５＠９（理論僅の７３％）に変換する。
計算値：　Ｃ’　５（５．２１　　Ｈ　６．０２　　Ｎ
　６．７８実測値：　Ｃ　５６．１０　　Ｈ　５．９８
　　Ｎ　６．８２ｃ）３．６．９−トリアザ−３，６．
９−トリスー（カルざキシメチル）−４−（４−（４−
メトキシベンジルオキシ）一ベンジル〕−ウンデカンジ
酸のがドリニウム錯体 例３ｂ）に記載した錯化体酸６２０ｍ９（１ｍｍｏｌ）
を例１　ｃ）に挙げた方法に依り錯化しかつ後処理する
。７５８η（理論僅の９８１）を得る。
計算値：　Ｃ　４５．０１　　Ｈ　４．４３　　Ｎ　５
．４３　　Ｇｄ　２０．３２実測値：　ｃ　４４．９３
　　Ｈ　４．４９　　Ｎ　５．３７　　ｃａ　２０．１
８ＴＩＩＩ−緩和（　１／　ｍｍｏｌ・秒）は、水中で
　４．２３±０．１６ 血禁中で６．９９±０．１３　である。
例　　４ ａ）３．６．９−｝　　リ　ア　号’−３．６．９−｝
　　リスー（ｔ，−テトキシ力ルざニルメチル）−４−
（４−ヒドロキシベンジル）一ウンデカンシ酸−ジーｔ
−デチルエステル 西ドイツ国特許公開公報（ＤＯＳ）第３７１　０７３０
号明細書（例９ｆ）に記載され九フェノール１　１．２
ｇ（　１　４−３６ｍｍｏＬ）を無水テトラヒド口フラ
ン（ＴＨＦ）　１　０　０　ｒｓｌ中に溶かす。これに
水素化ナトリウム６８０〜（　１　５．８　ｍｍｏｌ　
）を加える（！５！動パラフィン中５０％ＮａＨからＴ
ＨＦｊＱｄでの３回の洗浄により卿造）。室温で３０分
間後に燐酸ジエチルエステルクロリド２．６　０　９　
（　１　５．０　ｍｍｏｌ　）を加えかつ２４時間室温
で攪拌する。
溶液金エーテル５００−で希釈しかつ１０憾苛性ソーダ
溶液３００１で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し友後に真空中で濃縮しかつ残渣を７ラツシ
ュークロマトグラフイー（！！開剤：エーテル／ヘキサ
ン−１：１）にぶり後精製する。収量二１１．９７ｇ（
理論値の９１幅）、淡黄色油状物。
計算値：　Ｃ　５９．００　　Ｈ　８．５８　　Ｎ　４
．５９　　ｐ　５．５８実測［：　Ｃ　５８．８８　　
Ｈ　８．６３　　Ｎ　４．６３　　Ｆ　３．３０１：＋
）３，６．９−｝　　リ　アデ　ー　３，＜Ｓ，９　　
−　ト　リスー（ｔ−１”｝−’Ｉ’シカルボニルメチ
ル）　−４−ペンソルーウンデカンゾ酸一ジ一七一デチ
ルエステル テトラヒドロフラン２０嶋中の無水の塩化チタン（ＩＩ
Ｉ）　１−３３　１　（　８−６２　ｍｍｏｌ　）及び
微細に切断しｔカリウム１．０　２　１　（　２　６．
０　９　ｍｍｏｌ　）よクなる混合物をアルイン雰囲気
中で１時間還流加熱する。
この混合物に、テトラヒドロフラン５０１１ＬＩｌ＋中
の例４　ａ）で記載した化合物１　１．５　９　（　１
　２．５５ｍｍｏｌ　）　ｆ　１　５分間以内で滴加す
る。引続き８時間還流加熱する。水浴中で冷却し、メタ
ノール２０”％次いで水１００１を慎重に加えかつエー
テル２００１で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウ
ムを介して乾燥させかつ真空中で濃縮する。残ｆ！！ｔ
ヲ珪醗ｒルのクロマトグラフイーにかける（展開剤：ヘ
キサン／エーテル−２：１）。無色の油状物として表題
化合物８．９ｇ（理論値の９３％）ｋ得て、これは放置
すると結晶する。
計算値：　ｃ　６４．４６　　Ｈ　９．１０　　Ｎ　５
．５０実測獲：　Ｃ６４．５４　　Ｈ　９．１５　　Ｎ
　５．４１Ｃ）３，６．９−　　ト　リ　アデ　ー　３
，　　６　．９−｝　　リス−（カルボキシメチル）−
４−ペンジルーウ例４ｂ）で記載し九三級一デチルエス
テル７．６　４　ｇ（　１　０　ｍｍｏｌ　）　ｆ例１
ｂ）に挙げ念方法に依り表題化合物４．０　１　ｇ（理
論僅の８３％）に変換する。
計算値：　Ｃ　５２．１７　　Ｈ　６．０５　　Ｎ　８
．６９実測ｆ［　：　Ｃ　５２．２３　　Ｈ　５．９９
　　Ｎ　８．７３ｄ）３．　　６　．９−｝　　リ　ア
デ　ー　３　．６．９−　　ト　リスー（カルボキシメ
チル）−４−ペンジルーウ例４　ｃ）に記載した錯化体
酸２．４　２　ｇ　（　５　ｍｍｏｌ　）　ｋ例１　ｃ
）に挙げ友方法により表題化合物３．１　４　ｇ（埋倫
値の９８．５係）にｆ換する。
無色のフロック状の凍結乾燥物とじてがドリニウム錯体
が得られる。
計算値：　Ｃ　３９．５５　　Ｈ　４．１１　　Ｎ　６
．５９　　Ｇｄ　２４．６６実測イＩ１１［　二　Ｃ　
　３９．４７　　　Ｈ　　４．１９　　　Ｎ　　６．５
２　　　Ｇｄ　　２４．８８Ｔ，一緩和（　ｊ　／　ｍ
ｍｏｌ・秒）は、水中　　４．５４±０．１３ 血漿中　６．８９±０．１７　である。
３，６．９−　トリアデー３．＜３，９−トリス−（カ
ルゴキシメチル）−４−ペンジルーウンがトＩＩ　ニウ
ム錯体の裂法に依ク、Ｇｄ，０３の代クにＹｂ２０３を
使用して、相応するイテルビウム錯体を得る。
例　　５ ａ＞　　３．６．９−トリアザ−３，６，９−　トリｘ
　−　（　ｔ　−　ｉ　トキシカルざニルメチル）−４
−ペンジルオキシメチルーウンデカンジ酸−ゾージクロ
ルメタン２００Ｍ！７／３０％の苛性ソーダ溶液２００
ｌ中の西ドイツ国特許公開公報（ＤＯＳ）第３７１　０
７３０号明細書（例６７ｄ）に記載され之４−ヒドロキ
シメチル−３，６，９−トリアザ−３．６．９−　トリ
スー（ｔ−プトキシ力ルざニルメチル）一ウンデカンー
ジ酸−ｔ−デチルジエステル１　４．１　ｇ（　２　０
　ｍｍｏＬ）＆［テトラブチルアンモニウムー硫酸水素
塩０．６９よクなる良好に攪拌したａ濁液に、臭化ペン
ジル７．２ｍｃ　６　０　ｍｍｏｌ　）　ｋ３　０分間
以内に室温で滴加しかつ引続き８時間攪拌する。この＠
濁液に水４００ｄを加え、有機相を分雌しかつ水相金ジ
クロルメタン各１５０１で２回抽出する。合一し念有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、珪酸ビル（エ
ーテル／ヘキサン−１：１）のクロマトグラフイーにか
ける。
無色の油状物として表題化合物１　３．０　ｇ（理論値
の８２４）ｌ−得る。
計算［Ｌ　：　ｃ　６３．５３　　Ｈ　９．０１　　Ｎ
　５．２９実１ｌｌＩＩ＠　：　ｃ　６３．４２　　Ｈ
　９．［］７　　Ｎ　５．２１１：＋）３．　　６　．
９−　　ト　リ　ア　デ　ー　３．．！Ｓ，９−｝　　
リスー（カルボキシメチル）−４−ペンジルオキ例５　
ａ）に記載し九三級一デチルエステル７−９　４　＆　
（　１　０　ｍｍｏｌ　）　ｔ−例１　ｂ）に挙げ念方
法に依！）％　　トＩＪ７ルオル酢酸と反応させて、表
題化合物４．０　６　ｇ（理論僅の７９係）にする。
計算値：　ｃ　５１．４６Ｈ　６．０９　　Ｎ　８．１
８実測値：　Ｃ　５１．５１　　Ｈ　６．０６　　Ｎ　
８．１２ｃ）３．６．９−トリアザ−３．（Ｓ，９−ト
リスー（カルざキシメチル）−４−ペンジルオキ例５ｂ
）に記載した錯化体酸２．５　７　ｇ（　５　ｍｍｏｌ
　）　ｋ、例１　ｃ）に挙げた方法に依ク、表題化合物
３．３　０　ｇ（埋論値の９　８．９　％　）に変換す
る。無色のフロック状の固体を得る。
計算値二ｃ　３９．５７　　Ｈ　４．２３　　Ｎ　６．
２９　　Ｇｄ２３．５５実測＊　：　ｃ　３９．５１　
　Ｈ　４．２６　　Ｎ　６．３５　　Ｇａ　２５．２７
Ｔ，一緩和（　ｊ　／　ｍｍｏｌ・秒）は水中　　４．
３９±０．１２ 血漿中　６．３１士０．１５　である。
例　　６ ａ）３，６．９−トリアザ−３．６．９−トリス−（ｔ
−デトキシヵルざニルメチル）−４−（４−カルざキシ
メトキシベンジル）一ウンデ３．６．９−トリアザ−３
，６．９−トリス−（ｔ−デ｝キシ力ルざニルメ＋ル）
−４−（４−ヒドｃ１＋？シベンジル）一ウンデヵンジ
酸一ジーｔ−デチルエステル（西ドイツ国特許公開公報
（ＤＯＳ）第３７１　０７３０号明ａ書の例９ｆ）　２
　３．４　０　９　（　３　０　ｍｍｏｌ　）にテトラ
ヒドロフラン中で０゜Ｃで８０幅の水素化ナトリウム２
．７ｇ（　９　０　ｍｍｏｌ　）　ｋ加える。これにテ
トラヒドロフラン中のデロム酢酸６．２　５　９　（　
４　５　ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間かつ室温で
一夜攪拌する。
次いで溶液に水金加え、テトラヒドロフランを留去しか
つ水相金酢酸エチルエステルで抽出する。有慢相を硫酸
ナ｝　ＩＪウム上で乾燥させかつ濃縮する。
残渣を鏝開剤混合物、ジオ争サン／メタノール／トリエ
チルアミン（１５：４：１）中で珪酸ｒルでのクロマト
グラフイーにかける：合一し几溶離分を濃縮しかつ酢酸
エチルエステル及び１Ｎクエン駿の間で分配する。次い
で有機相ｔ−硫酸ナ｝　ＩＩウムを介して乾燥させかつ
濃縮する。無色の油秋物として２　１．８　＃　（理論
値の８７憾）を得る。
計算値：　ｃ　６１．６３Ｈ　８．５４　　Ｎ　５．０
１実１１［　：　Ｃ　６１．６２　　Ｈ　８．６２　　
Ｎ　４．９５１））　　３　ｅ　６＊　ｑ−　トリアデ
ー３，６，９−トリスー（カルざキシメチル）−４−（
４−カルざキシメトキシベンジル）−ウンデカンジ酸例
６　ａ）に記載し九三級一デチルエステル２１．０１２
５ｍｍＯＬ）ｔ−例１　１））に挙げ念方法に依り、表
題化合物１　１．０　．９　（理論僅の７８．９幅）に
変換する。
計算値：　Ｃ　４９．５５　　Ｈ　５．６０　　賢７．
５４実測埴：　Ｃ　４９．３１　　Ｈ　５．５１　　Ｎ
　７．４７ｃ）３．６．９−トリアザ−３．６．９−ト
リス−（カルざキシメチル）−４−（４−カルざキシメ
トキシベンジル）−ウンデカンジ酸のがドリニウム錯体 例６ｂ）に記截し友錯化体酸５．５　７　９　（　１　
０ｍｍｏｌ　）　’Ｃ　、例１　ｃ）に挙げた方法によ
り、表題化合物７．０　１　９　（理論値の９　８．５
　１！　＞に変換する。
計算値：　ｃ　３８．８１　　Ｈ　３．９６　　Ｎ　５
．９０　　Ｇａ　２２．０９実剣厘：　Ｃ　３８．７５
　　Ｈ　３．８９　　Ｎ　Ｓ．９７　　Ｇｄ　２１．９
３ＴＩＩＩ−緩和（　１　／　ｍｍｏｌ・秒）　ｔｒｉ
、水中　　５．００±０．０１ 血清中　７．１０±０．０８　である。
例　　７ ３，６．９−トリアザ−３．６．９−トリスー（カルざ
キシメチル）−４−ペンジルオキシメチルーウンデカン
ジ酸のがドリニウムーｌ１−例５　ｃ）てより得られる
がドリニウム錯体６．６８．９（１０ｍｍｏｌ）ｉ１注
射液当ク（ｐ．ｉ．）水７０紅中に溶かしかつ１Ｎ苛性
ソーダ溶液を、一７．２が達成されるまで、滴加する。
トロメタミン０．０　２　９の添加後に、水ｔ−ｐ−１
−１００＋Ｊまで満之し、溶液を一ンに充填しかつ加熱
滅菌する。
例　　８ ａ）３−６＊９−トリアザ−３，６．９−トリス（ｔ，
−テ｝＊シカルざニルメチル）−４−（４−エトキシベ
ンジル）−ウンデカンジ酸一ジーｔ−デチルジエステル ３，６，９−トリアザ−３．６．９−トリス（　ｔ−−
ｆトキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−ウンデカンジ酸一ジーｔ−デチルジエステル
（Ｉ！ｉｉドイツ国特許会開公報（Ｄ０８）第３７１　
０７３０号明細書の例９　ｆ）５．８　５　９　（　７
．５　ｍｍｏｌ　）に、テトラヒドロフラノ１０〇一中
で８０％水素化ナトリウム０．３０９　（　１　０　ｍ
ｍｏｌ　）を０℃で加える。これにヨードエタン１−５
６．ｌｉ’（　１　０ｍｍｏｌ）を添加しかつ３時間攪
拌する。次いで溶液に水を加え、テトラヒドロフランを
留去しかつ水性エマルジョンをジエチルエーテルで抽出
する。硫震ナトリウム上での乾燥及び溶剤のａ＃１後に
得られる粗生成物を珪酸一ルでのクロマトグラフイーに
かける（系：ヘキサン／エーテル／トリエチルアミン７
［］　：　３０　：　５）。収量：　４．Ｏ　ｇ（　６
　６幅）。
分析（無水物質に対して）： 計算［：　ｃ　６３．９１　　Ｈ　９．１１　　Ｎ　５
．２０実測値：　ｃ　６３．６７　　Ｈ　９．０５　　
Ｎ　５．２８ｂ）３，６．９−トリアザ−３，Ｓ，９−
　トリス（カルざキシメチル）−４−（４−エトキシ例
８ａに記載し之三級一デチルエステル３．６４ｇ（　４
．５　ｍｍｏｌ　）をトリフルオル酢酸２５紅中に溶か
し、１時間室温で攪拌しかつ例１ｂに依！７後処理する
。
収量：１．２１５０．６憾） 分析（無水物買に対して）： 計算値：　Ｃ　５２．５６　　Ｈ　６．３１　　Ｎ　７
．９７実測値：　Ｃ　５２．２１　　Ｈ　＜５．３９　
　Ｎ　７．８４Ｃ）３．６．９　　−　ド　リ　ア　４
ｔ”−３．６．９−｝　　リス（カルざキシメチル）−
４−（４−エトキシベンジル）−ウンデカンジ酸のがド
リニウム錯体の二一ナトリウム塩 前記の例で記載し几錯化体酸５２８ｒＲＱ（１ｍｍｏｌ
　）　ｔ”水４ＱｒＬＩＶ中に溶かしかつ８０℃でＧｄ
，０３１　８　１　’％’（　０−５　ｍｍｏｌ　）で
錯化する。引続き１ＮＮａＯＨ　２ｔｘｌで中和し、活
性炭と共に攪拌し、這遇しかつ濾液を凍結乾燥させる。
収ｆ：　７００号（　９　６．５　４　）分析（無水物
質に対して）： 計算値：　Ｃ　３８．０６Ｈ　３．８９　　Ｇｄ　２１
．６７　　Ｎ　５．７９Ｎ＆　６．３４ 実測｛［　：　ｃ　３７．９１　　Ｈ　３．９９　　ｏ
ａ　２１．３０　　Ｎ　５．６９Ｈａ　６．５７ ＴＩＩＩ−緩和（　１／　ｍｍｏｌ・秒）は水中　　５
．３３±０．１３ 血漿中　８．６９±０．５３　である。
同様の方法で、醸化ユーロヒウム、Ｅｕ２０３　”Ｔ”
相応スるユーロピウム錯体が得られる：Ｈ　３．９２ 計算［：　Ｃ　３８．３４ Ｎａ　　６．３８ 実測値：　ｃ　３８．２０ Ｎａ　　６．４９ 回様の方法で、酸化秩、 鉄錯体が得られる： 計ｇ＠　：　Ｃ　４４．２５ Ｎａ　７．３７ 実測値：　Ｃ　４４．１７ Ｎａ　７．４９ Ｈ　　４．０１ Ｈ　４．５９　　Ｆｅ　８．５２　　Ｎ　６．８１Ｈ　
４．５２ １１ｕ２１．０９ Ｅｕ　２０．８７ Ｆｅ２０３で、 Ｆｅ ８．９５ Ｎ　５．８３ Ｎ　５．７９ 相応する Ｎ　　６．７３ 例　　９ ａ）３，　　６　．９−　　ト　リ　アデ　ー　３　．
６．９　　−　ト　リス（　ｔ．−−ｆトキシカルざニ
ルメチル）−４−（４−デトキシペンジルーウンデカン
ジ酸一ジ３，６．９−トリアザ−３．６．９−トリス（
ｔ−デトキシ力ルざニルメチル）−４−（４−ヒドロキ
シベンジル）−ウンデカンジ酸−ジーｔ−デチルジエス
テル（西ドイツ国特許公開公％　（ＤＯＳ）第３７１　
０７３０号明細書の例９　ｆ）５−８　５　．！ｉ’　
（　７．５　ｍｍｏｌ　）を、例日ａに依り、１ーヨー
ドデタン１．８４ｇ（１　０ｍｍｏｌ）と反応させかつ
そこに記載したように、後処理する。
収量：　４．１　ｇ（　６　５．４係）分析（無水物質
に対して）： 計算値：　Ｃ　６４．６４　　Ｈ　９．２８　　Ｎ　５
．０３実測値：　Ｃ　６４．８２　　Ｈ　９．３７　　
Ｎ　４．９６ｂ）３，　　６　１９−　　ド　リ　ア　
ｒ−３．　　６　．９−　　ト　リス（カルボキシメチ
ル）−４−（４−デトキシ例９　ａに記載した三級デチ
ルエステル３．３４９　（　４　ｍｍｏｌ　）をトリフ
ルオル酢酸２０１中に溶かし、１時間室温で攪拌しかつ
例１ｂと同様に後処理する。
収量：１．３６．ｌ６１．０％） 分析（無水物質に対して）： 計算値：　Ｃ　５４．０４　　Ｈ　６．７１　　Ｎ　７
．５７実測＠：　Ｃ　５３．８８　　Ｈ　６．６３Ｎ　
７．４１Ｃ）３，６．９−トリアザ−３，６．９−トリ
ス（カルざキシメチル）−４−（４−デトキシベンジル
）−ウンデカンジ酸のがドリニウム錯前記の例で記載し
ｔ錯化体酸５５６η（１ｍｍｏｌ）に水４０ｆｆｉｇｔ
−加えかつ８０℃でｃｄ２ｏ，１　８１’％’（　０．
５　ｍｍｏｌ　）　テ錯化する。引続き１ＮＮａＯＨ　
２ｍｌで中和し、活性炭と共に攪拌し、濾過しかつ僅液
を凍結乾燥させる。
収量：７１１η（　９　４．３憾） 分析（Ｉ！！＠水物質に対して）： 計算値：　Ｃ　３９．８３　　Ｈ　４．２８　　Ｇｄ　
２０．８６　　Ｎ　５．５８Ｎａ６．１０ 実測▲：　ｃ　３９．６１　　Ｈ　４．３５　　ｏａ　
２０．５１　　Ｎ　５．４９Ｎａ　６．１７ ｒＩＩＩ−緩和（　ｉ　／　ｍｍｏＬ・秒）は、水中　
　５．８０±０．２６ 血漿中　１　４．２　０±０．９８　である。
同様の方法で葉化ユーロピウムＥｕ２０３で相応するユ
ーロピウム錯体が得られる： 計ｊＥｆ［　：　Ｃ　４０．１１　　Ｈ　４．３１　　
Ｅｕ　２０−３０　　Ｎ　５−６１Ｎａ　６．１４ 実測値：　Ｃ　３９．９７　　Ｈ　４．３９　　Ｅｕ　
２０．０２　　Ｎ　５．７２Ｎａ　６．２５ 同様の方法で酸化鉄Ｆｅ　２０　３で相応する鉄錯体が
得られる： 計算値：　Ｃ　４６．０３　　Ｈ　４．９４　　Ｆｅ　
８．５６Ｎ　６．４４Ｎａ　７．０５ 実測［：　Ｃ　４５．８８　　Ｈ　５．０３　　Ｆｅ　
８．３０　　Ｎ　６−５０Ｎａ７．１１ 例１０ ３．６．９−　トリアデー３，６，９−　トリス（ｔ−
デトキシカルボニルメチル）−４−（４−ベンジルオキ
シペンジル）−ウンデカンジ酸３，６．９−　トリアデ
ー３．６．９−トリス（ｔ−デトキシ力ルざニルメチル
−４−（４−ヒドロキシベンジル）一ウンデカ／ジ酸一
ジーｔ−デチルジエステル（西ドイツ国特許公開公報（
ＤＯＳ）第３７１　０７３０号明細書の例９　ｆ）５．
８　５　９　（　７．５　ｍｍｏｌ　）　ｔｓ例８ａに
依ク〜臭化ペンジル１．７１　９Ｃ　１　０ｍｍｏｌ）
と反応させかつそこに記載したように、後処理する。
収ｔ　：　４．９　．９　（　７　５．１憾）分析（無
水物質に対して）： 計算値：　Ｃ　６６．２５　　Ｈ　８．６９　　Ｎ　４
．８３実測＠　：　ｃ　６６．１４　　Ｈ　８．７７　
　Ｎ　４．８３ｂ）３．６．９−トリアザ−３，６．９
−トリス（カル〆キシメチル）−４−（４−ペンジル例
１０ａに記載した三級一デチルエステル３．４　８　９
　（　４　ｍｍｏｌ　）をトリフルオル酢酸２０１中に
溶かし、１時間室温で攪拌しかつ例１ｂに依り後処理す
る。
収量：１．３３．！ｉ＋（５６．５幅）分析（無水物質
に対して）： 計算値：　Ｃ　５７．０４　　Ｈ　５．９８　　Ｎ　７
．１３実測値：　Ｃ　５８．８９　　Ｈ　６．０３　　
Ｎ　７．２１ｃ）３，６．９−｝　　リ　ア　ｆ−３．
６．９−　　ト　リス（カル♂キシメチル）−４−（４
−ペンジルオキシベンジル）−ウンデカンジ酸のがドリ
ニ前記の例で記戟した錯化体酸５９０？１９（　１　ｍ
ｍ０１）に、水４０１及びＩ　Ｎ　ＮａＯＨ　１　ｒｄ
ｆ加えかつ８０℃でＣｄ２０ｓ　１　８　１　％’　（
　０．５　ｍｍｏｌ　）で錯化する。引続き更にＩ　Ｎ
　ＮａＯＨ　１　ｍｌで中和し、活性炭と共に攪拌し、
濾過しかつ濾液を凍結乾燥させる。
収量二７０３η（　８　９．２幅） 分析（無水物質に対して）： 計算値：　Ｃ　４２．６９　　Ｈ　３．８４　　０ｄ　
ｌ９．９６　　Ｎ　５．３３Ｎａ　　５．８４ 実測値：　Ｃ　４２．６３　　Ｈ　３．９１　　０ｄ　
ｌ９．５７　　Ｎ　５．２６Ｎａ　５．９９ ＴＩＩＩ−緩和（１／ｍｍ０１・秒）は、水中　　５．
８１±０．１１ 血漿中　１　６．５　５±１．０１　である。
同様の方法で、酸化ユーロピウムＥｕ２０３で、相応ス
るエーロピウム錯体が得られる：計算値：　Ｃ　４２．
９８　　Ｈ　３．８６　　Ｅｕ　１９．４２　　Ｎ　５
．３７Ｎａ　５．８８ 実１１［　：　ｃ　４３．１０　　Ｈ　３．９１　　Ｅ
ｕ　１９．１３　　Ｎ　５．２７Ｎａ　　５．９９ 同様の方法で、酸化鉄Ｆｅ２０３で相応する鉄錯体が得
られる： 計算値：　Ｃ　４８．９９　　Ｈ　４．４１　　Ｆｅ　
８．１４　　Ｎ　６．１２Ｎａ　６．７０ 実測［　：　Ｃ　４８．７３　　Ｈ　４．５７　　Ｆｅ
　８．２９　　Ｎ　６．０３Ｈａ　６．８５ 生体内一ＮＭＲ一診断の例 例　　１ 特別に動物実験の研究用に開発されているゼネラル・エ
レクトリック社（　Ｆｉｒｍａ　ＧｅｎｅｒａｌＥｌｅ
ｃｔｒｉｃ　）の核スピン断層撮影器に依り、ラツテに
おいて例１　ｃ）のがドリニウム錯体のニーナ｝　ＩＩ
ウム塩の投与後の攬々の時間での撮影を実権しｔ０ 核スピン断層撮影＠　（　ｃｓＩ２’ｒ　）で、スビン
ーエコー一撮影ｔ−２テスラ（４００ミリ秒（ｍｓ）の
ＴＲ一時間及び２０ミリ秒（ｍｓ）の’ｒＥ一時間）で
実捲し念。このＴ，一加重の（ｇｅｗｌｃｈｔｅｔｅｎ
）撮影配列の層厚は３ｆｌであク、撮影マトリックスは
１　２８Ｘ１　２８であった。
造影剤を、オスのヌードーラツテ（Ｌａｗ／Ｍｏｌ）、
体重１９０ｇの尾静脈に、Ｑ．Ｑ　６　ｍｍｏｌ／ゆの
用量で投与し念。動物はデラウンービース（　Ｂｒｏｖ
ｒｎ−Ｐｅａｒｃｅ　）　纏瘍を大１１ｉ１部Ｋ：１ｉ
ｒＬカ）実験の定めに、ケタペット（　Ｋｅｔａｖｅｔ
　）　／　ｏ　Ａプン（　Ｒｏｍｐｕｎ　）　ｉ．ｍ．
投与によク麻酔しｔ０冠状動脈の単純撮影（基準線、第
１図）で、腹部における種々の暗構造金見ることができ
る。
腸管腔及び冑の間の区別は不可能であった。
投与の１分間後（第２図）ですでに膀胱における最初の
増強が見られる。強力な造影増加は胃においては４５分
間ｐ．１．で見ることができる（第６図）。６０分間ｐ
．ｉ．　（第４）で腫瘍（参照細管の高さで）、膀胱及
び胃の良好な表示が認められる。更に同様に腸の造影化
が認められる。それによって腸係蹄、脂肪並びにリンパ
節（リンパ帽）ヲ区別することが可能である。
腎孟の造影化も著しく、これは６５分間ｐ．１．で別の
層でなお一層良好に表示され得る（第５）。
Ｗ．６図、１８０分間ｐ．１．では、肝臓の範囲におけ
る軸逢影でも造影増強が見られる。これによって冑、肝
臓、十二指腸及び膵臓を区別することが可能である。
例　２ 実ＷＳ物は、体重１６０〜１８０ｇのＬ，ａＷ／Ｍｏｌ
ｆｉのメスのラツテである。画像表示の前に、勤物ｋｇ
酔し（ロムプンｆＲｌ＋ケタベット（刊）かつ造影剤の
投与のためにカテーテルを尾静脈に備えた。画爆表示は
ゼネラル・エレクトリック社のＭＨＩ−実験用装置（磁
界強度２テスラ）で行なわれた。先ずｌ．ｉｊｉ像（７
，９．１１）は造影剤煙しでＴエー加重のスピン一二コ
ー配列で作成され２（ＴＲ−４００ミリ秒、’Ｉ’Ｅ−
２０ミリ秒、軸切断面、層厚３聰）。肝臓７４そのつど
標準円ノグナル強度で出現する：胃は肝臓よりも暗い傾
向である。動物１の場合には、胃は一部分極めて高いシ
グナル強度を示す。これは、マンがンを比較的に高い濃
度で含有する飼料の残クに奇因すべきである（動物は実
験の時点で６時間飼料を受けていなかった）。動物３に
骨形放原肉１ｍ（８工ｎ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓ　Ｓａ
ｒｋｏｎ　）　ｆ　３週間前に移植し之：これは空撮影
ではアイソーデン（　ｉｓｏｄｅｎｓ　）であクかつ境
界付けが不可能である。造影剤投与は静脈カテーテル全
通して全３種の・物質についてＧｄ　Ｑ．１ｍｍｏＬ　
／　’Ｋ９の用量で（　０．９　４　ＮａＣｔ中の溶液
の濃度Ｇｄ　［１．０　５　ｍｍｏｌ／Ｍ）行なつ之。
全３稽の物質につｈて、９０分間〔第８図、例８ｃ）〕
もし＜ｈ６［］分間ｐ．ａ．　（：第１０図、例９ｃ）
〕；ＩＥ１２図、例１　０　ｃ）　）後に肝臓の明らか
な増強が表示され、これは肝細胞（　Ｈｅｏａｔｏｚｙ
ｔｅｎ　）による吸収に・槽因すべきであクかつ従来唯
一の市販されている核スピン断層撮影用の造影剤、マグ
ネビスト（　Ｍａｇｎｅｖｉｓ　ｔ（Ｒ’）では投与後
のこの時点で認められていない。更にこの時動物３の場
合には〔第１２図、例１０Ｃ）〕、造影剤を受容しなか
ったもしくは比較的に低い割合で受容した精瘍全明らか
に認める。
更に全物買において（例１０ｃで最強、例８４ Ｃで最低）、胃の強い増強が明らかである。これは肝臓
及び冑のよｖａ汗な境界付けに関して付加的な診断的可
能性金示す。
【図面の簡単な説明】
添付図面は、生体内一ＮＭＲ一診断のための造影剤とし
ての本発明による錯体の特徴全全も良く表わす生体内臓
器組織の核スピン断層撮影写真である： 第１図・・・冠状ＩｉＩ］脈の窒撮杉写真、第２図・・
・本発明による造影剤投与の１分間後の膀胱の写真、 第６図・・・投与の４５分間後の胃の写真、第４図・・
・投与の６Ｄ分間後の膀胱と冑の１ｌｌ全示す写真、 第５図・・・投与の６５分間後の胃と膀胱の写真、第６
図・・・投与の１８０分間後の肝臓の軸撮影写真、 第７図・・・造影剤なしの肝臓の軸画像写真第８図・・
・遺杉剤投与の９口分間後の肝臓の軸Ｉ康写真、 第９図・・・造影剤無しの肝祿の軸画潅、第１０図・・
・造影剤投与の６０分間後の肝臓の軸画家写真、 第１１図・・・遺影剤無しの肝臓の軸ｌｊｉｉｉ像写真
、第１２図・・・造影剤投与の６０分間後の肝橡の軸！
面潅写真。 代埋人 升埋士 天 釘 販 可 第 工 図 第 ２ 図 第 ３ 図 第 牛 図 第 ５ 図 第 ６ 図 第 （スげンーエコ一一配列 層厚３朋） ７図 ＴＲ＝４００ミリ秒　ＴＥ２０ミリ秒 第７図の場合と同じ切断面及び撮影条件）第 ９ 図 層厚 ３ｍｒｘ’） 第１０図 （用ｉ　Ｇｄ　Ｏ．ｌｎｕｎｏｌ／ｋｇｙｙ　９　ｔ：
＋の場合と１７１じ切断面及び撮影条件）（スビン−エ
コー 層厚３龍） 第１１図 配列ＴＲ＝４００ミリ秒ＴＥ２０ミリ秒第１２図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｚ＾１及びＺ＾２は相互に無関係で、水素原子又
    は基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｑ−（Ｏ）＿
    ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｌ（Ｏ）＿
    ｒ−Ｒを表わし、この際、ｍ及びｎは数字０〜２０であ
    り、ｋ、ｌ、ｑ及びｒは数字０及び１でありかつＲは水
    素原子、場合によりＯＲ＾１−置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
    ６−アルキル基又はＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１−基を表わし
    、この際Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    基又はベンジル基を表わし、Ｘは水素原子及び／又は原
    子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の元素の
    金属イオン当量を表わすが、置換基Ｘの少なくとも２個
    は金属イオン当量を表わし、置換基Ｚ＾１及びＺ＾２の
    １方は水素原子を表わしかつ他方は水素原子を表わさず
    、ｎ及びｌが各々数字０を表わす場合には、ｋ及びｒは
    同時には各々数字１を表わさず、Ｚ＾１又はＺ＾２は −ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＣＨ
    ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５又は−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−
    （ＣＨ＿２）＿５−ＣＯＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５を表わ
    さずかつ−（Ｏ）＿ｒ−Ｒは−ＯＨを表わさないという
    条件を伴う〕の化合物並びに無機及び／又は有機塩基ア
    ミノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩。 ２、Ｚ＾１が水素原子を表わしかつＺ＾２が基−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｑ−（Ｏ）＿ｋ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｌ−（Ｏ）＿ｒ−Ｒ
    を表わす、請求項１記載の化合物。 ３、Ｚ＾２が水素原子を表わしかつＺ＾１が基−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｑ−（Ｏ）＿ｋ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｌ−（Ｏ）＿ｒ−Ｒ
    を表わす、請求項１記載の化合物。 ４、Ｚ＾１もしくはＺ＾２が基：−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ
    ＿４−ＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−ＣＨ
    ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ
    ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、
    −ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、
    −ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿
    ２−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＯＣ＿４Ｈ＿９、−ＣＨ＿２−Ｃ＿
    ６Ｈ＿４−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５に表わす、請求
    項１記載の化合物。 ５、前記一般式 I の化合物が、３，６，９−トリアザ
    −３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
    −メトキシベンジル）−ウンデカンジ酸のガドリニウム
    錯体；３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カ
    ルボキシメチル）−４−（４−メトキシベンジル）−ウ
    ンデカンジ酸のユーロピウム錯体；３，６，９−トリア
    ザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
    ４−メトキシベンジル）−ウンデカンジ酸の鉄−III−
    錯体； ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキ
    シメチル）−４−（４−メトキシベンジル）−ウンデカ
    ンジ酸のビスマス錯体；３，６，９−トリアザ−３，６
    ，９−トリス（カルボキシメチル）−５−（４−メトキ
    シベンジル）−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体；３
    ，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシ
    メチル）−４−〔４−（４−メトキシベンジルオキシ）
    −ベンジル〕−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体；３
    ，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシ
    メチル）−４−ベンジル−ウンデカンジ酸のガドリニウ
    ム錯体；３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（
    カルボキシメチル）−４−ベンジル−ウンデカンジ酸の
    イッテルビウム錯体；３，６，９−トリアザ−３，６，
    ９−トリス（カルボキシメチル）−４−ベンジルオキシ
    メチル−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体；３，６，
    ９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル
    ）−４−（４−カルボキシメトキシベンジル）−ウンデ
    カンジ酸のガドリニウム錯体；３，６，９−トリアザ−
    ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４−
    エトキシベンジル）−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯
    体；３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カル
    ボキシメチル）−４−（４−エトキシベンジル）−ウン
    デカンジ酸のユーロピウム錯体；３，６，９−トリアザ
    −３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
    −エトキシベンジル）−ウンデカンジ酸の鉄錯体；３，
    ６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメ
    チル）−４−（４−ブトキシベンジル）−ウンデカンジ
    酸のガドリニウム錯体；３，６，９−トリアザ−３，６
    ，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４−ブトキ
    シベンジル）−ウンデカンジ酸のユーロピウム錯体；３
    ，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシ
    メチル）−４−（４−ブトキシベンジル）−ウンデカン
    ジ酸の鉄錯体；３，６，９−トリアザ−３，６，９−ト
    リス（カルボキシメチル）−４−（４−ベンジルオキシ
    ベンジル）−ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体；３，
    ６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメ
    チル）−４−（４−ベンジルオキシベンジル）−ウンデ
    カンジ酸のユーロピウム錯体；３，６，９−トリアザ−
    ３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４−
    ベンジルオキシベンジル）−ウンデカンジ酸の鉄錯体で
    ある、請求項１記載の化合物。 ６、請求項１〜５記載の少なくとも１種の生理学的に認
    容性の化合物を、場合によりガレヌス学で常用の添加剤
    と共に含有する、ＮＭＲ−及びレントゲン−診断剤及び
    放射線療法剤。 ７、請求項１〜５記載の、少なくとも１種の生理学的に
    認容性の化合物を含有する、腎臓及び肝臓胆管系のＮＭ
    Ｒ−診断剤。 ８、少なくとも１種の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｚ＾１及びＺ＾２は相互に無関係で、水素原子又
    は基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｑ−（Ｏ）＿
    ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｌ−（Ｏ）
    ＿ｒ−Ｒを表わし、この際ｍ及びｎは数字０〜２０であ
    り、ｋ、ｌ、ｑ及びｒは数字０及び１でありかつＲは水
    素原子、場合によりＯＲ＾１−置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
    ５−アルキル基又はＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１−基を表わし
    、この際Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    基又はベンジル基を表わし、Ｘは水素原子及び／又は原
    子番号２１〜２９、 ４２、４４又は５７〜８５の元素の金属イオン当量を表
    わすが、置換基Ｘの少なくとも２個は金属イオン当量を
    表わし、置換基Ｚ＾１及びＺ＾２の１方が水素原子を表
    わしかつ他方は水素原子を表わさずかつ、ｎ及びｌが各
    々数字０を表わす場合に、ｋ及びｒは同時には各々数字
    １を表わさないという条件を伴う〕の生理学的に認容性
    の化合物並びに無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又は
    アミノ酸アミドとのその塩を使用する、胃−腸−域のＮ
    ＭＲ−診断剤の製法。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｚ＾１及びＺ＾２は相互に無関係で、水素原子又
    は基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｑ−（Ｏ）＿
    ｋ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（Ｃ＿６Ｈ＿４）＿ｌ−（Ｏ）
    ＿ｒ−Ｒを表わし、この際ｍ及びｎは数字０〜２０であ
    り、ｋ、ｌ、ｑ及びｒは数字０及び１でありかつＲは水
    素原子、場合によりＯＲ＾１−置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
    ６−アルキル基又はＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１−基を表わし
    、この際、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
    ル基又はベンジル基を表わし、Ｘは水素原子及び／又は
    原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の元素
    の金属イオン当量を表わすが、置換基Ｘの少なくとも２
    個は金属イオン当量を表わし、置換基Ｚ＾１及びＺ＾２
    の１方は水素原子を表わしかつ他方は水素原子を表さず
    、ｎ及びｌが各々数字０を表わす場合には、ｋ及びｒは
    同時には各々数字１を表わさず、Ｚ＾１又はＺ＾２は −ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＣＨ
    ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５又は−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｏ−
    （ＣＨ＿２）＿５−ＣＯＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５を表わ
    さずかつ−（Ｏ）＿ｒ−Ｒは−ＯＨを表わさないという
    条件を伴う〕の化合物並びに無機及び／又は有機塩基、
    アミノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩を製造するため
    に、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾２は酸保護基を表わし、Ｚ＾３及びＺ＾４は
    各々水素原子又は基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（Ｃ＿６Ｈ＿
    ４）＿ｑ−ＯＨを表わすが、置換基Ｚ＾３及びＺ＾４の
    １方が水素原子を表わしかつ他方が前記の基を表わすと
    いう条件を伴う〕の化合物を、自体公知の方法で、Ｚ＾
    １及びＺ＾２が前記の基を表わす化合物に変換し、酸保
    護基Ｒ＾２を離脱させ、そうして得られる一般式 I ′
    〔式中Ｘは水素原子を表わす〕の錯化体−酸を原子番号
    ２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の元素の少なく
    とも１種の金属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続い
    て、所望の場合には、存在する酸の水素原子を無機及び
    ／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イオ
    ンによつて置換することを特徴とする、誘導化されたＤ
    ＴＰＡ−錯体の製法。 １０、水、生理的食塩−又は蛋白質溶液に溶解又は懸濁
    させた錯化合物を、場合によりガレヌス学で常用の添加
    剤と共に腸管内又は腸管外投与に適当な形にする、請求
    項６記載の製薬学的薬剤の製法。
JP2170372A 1989-06-30 1990-06-29 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法 Expired - Lifetime JP2603357B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3922005.2 1989-06-30
DE3922005A DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1989-06-30 Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03215457A true JPH03215457A (ja) 1991-09-20
JP2603357B2 JP2603357B2 (ja) 1997-04-23

Family

ID=6384290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2170372A Expired - Lifetime JP2603357B2 (ja) 1989-06-30 1990-06-29 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0405704B1 (ja)
JP (1) JP2603357B2 (ja)
KR (1) KR100190808B1 (ja)
AT (1) ATE115546T1 (ja)
AU (1) AU637111B2 (ja)
CA (1) CA2020142C (ja)
CZ (1) CZ277926B6 (ja)
DD (1) DD296276B5 (ja)
DE (3) DE3922005A1 (ja)
DK (1) DK0405704T3 (ja)
ES (1) ES2066113T3 (ja)
FI (1) FI102168B1 (ja)
HK (1) HK1002810A1 (ja)
HU (1) HU210208B (ja)
IE (1) IE65676B1 (ja)
IL (1) IL94818A (ja)
NL (1) NL300182I2 (ja)
NO (2) NO179203C (ja)
NZ (1) NZ234295A (ja)
PT (1) PT94541B (ja)
RU (1) RU2086554C1 (ja)
TW (1) TW219356B (ja)
UA (1) UA27275C2 (ja)
ZA (1) ZA905129B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001335578A (ja) * 1999-12-23 2001-12-04 Health Res Inc Ｍｒ造影剤又は放射性医薬品用のクロリン又はバクテリオクロリン系アミノフェニルｄｔｐａ又はｎ２ｓ２結合体
US6565830B1 (en) 1990-04-06 2003-05-20 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production
JP2013514311A (ja) * 2009-12-16 2013-04-25 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ キレート化合物の製造
JP2018062475A (ja) * 2016-10-11 2018-04-19 学校法人 聖マリアンナ医科大学 非イオン性ヨード造影剤の結合体

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE4302289A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine
DE4341724A1 (de) * 1993-12-03 1995-06-08 Schering Ag Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
AU4173896A (en) * 1994-11-30 1996-06-19 Schering Aktiengesellschaft Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
WO1996024381A2 (de) * 1995-02-09 1996-08-15 Schering Aktiengesellschaft Kontrastmittelhaltige liposomen für die darstellung des intravasalraumes
DE19507820A1 (de) 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
JP2759627B2 (ja) * 1995-07-21 1998-05-28 東北大学長 非エステル結合性ｄｔｐａ誘導体およびその製造方法
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
DE19712012A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure
US6495118B1 (en) 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
FR2867473B1 (fr) 2004-03-12 2006-06-23 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
KR100749087B1 (ko) * 2006-06-02 2007-08-14 경북대학교 산학협력단 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물
SE533165C2 (sv) * 2008-06-13 2010-07-13 Chemseq Internat Ab Kemikalie och förfarande för komplexbindning av metalljoner, som är minst tvåvärda
DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
KR20130111513A (ko) 2010-06-11 2013-10-10 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 결정성 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 제조방법 및 프리모비스트?를 제조하기 위한 이의 용도
CN104761461A (zh) * 2014-09-09 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
EP3464237B1 (en) * 2016-05-30 2023-12-20 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium)
EP4059925A1 (en) 2021-03-15 2022-09-21 Bayer Aktiengesellschaft New contrast agent for use in magnetic resonance imaging
EP4335462A1 (en) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer AG Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging
EP4335840A1 (en) 2022-09-09 2024-03-13 Bayer Aktiengesellschaft New contrast agents for use in diagnostic imaging

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
US4672028A (en) * 1984-05-23 1987-06-09 Icn Micromedic Systems, Inc. Compositions and method for simultaneous multiple array of analytes using radioisotope chelate labels
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
ATE137228T1 (de) * 1987-07-16 1996-05-15 Nycomed Imaging As Aminocarbonsäure und derivate
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565830B1 (en) 1990-04-06 2003-05-20 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production
US7074387B2 (en) 1990-04-06 2006-07-11 Schering Ag DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production
JP2001335578A (ja) * 1999-12-23 2001-12-04 Health Res Inc Ｍｒ造影剤又は放射性医薬品用のクロリン又はバクテリオクロリン系アミノフェニルｄｔｐａ又はｎ２ｓ２結合体
JP2013514311A (ja) * 2009-12-16 2013-04-25 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ キレート化合物の製造
JP2018062475A (ja) * 2016-10-11 2018-04-19 学校法人 聖マリアンナ医科大学 非イオン性ヨード造影剤の結合体

Also Published As

Publication number Publication date
TW219356B (ja) 1994-01-21
PT94541B (pt) 1997-02-28
JP2603357B2 (ja) 1997-04-23
NO179203B (no) 1996-05-20
NZ234295A (en) 1993-02-25
RU2086554C1 (ru) 1997-08-10
NL300182I2 (nl) 2005-08-01
NO902925L (no) 1991-01-02
AU637111B2 (en) 1993-05-20
NO902925D0 (no) 1990-06-29
EP0405704B1 (de) 1994-12-14
CA2020142C (en) 2001-04-17
AU5802490A (en) 1991-01-03
DE122004000051I2 (de) 2011-12-29
IE902299A1 (en) 1991-01-16
FI102168B (fi) 1998-10-30
ES2066113T3 (es) 1995-03-01
DE59007987D1 (de) 1995-02-02
HUT54622A (en) 1991-03-28
FI903295A0 (fi) 1990-06-29
CS9003174A2 (en) 1991-11-12
HU210208B (en) 1995-02-28
FI102168B1 (fi) 1998-10-30
DK0405704T3 (da) 1995-02-20
PT94541A (pt) 1991-02-08
HK1002810A1 (en) 1998-09-18
NL300182I1 (nl) 2005-06-01
DE122004000051I1 (de) 2005-04-21
EP0405704A2 (de) 1991-01-02
ATE115546T1 (de) 1994-12-15
DE3922005A1 (de) 1991-01-10
NO2005013I2 (no) 2006-06-19
UA27275C2 (uk) 2000-09-15
NO179203C (no) 1996-08-28
IE902299L (en) 1990-12-30
DD296276B5 (de) 1995-11-02
ZA905129B (en) 1991-04-24
EP0405704A3 (en) 1991-03-27
KR100190808B1 (ko) 1999-06-01
IL94818A (en) 1996-05-14
IL94818A0 (en) 1991-04-15
HU904040D0 (en) 1990-12-28
KR910000134A (ko) 1991-01-29
CZ277926B6 (en) 1993-06-16
IE65676B1 (en) 1995-11-15
CA2020142A1 (en) 1990-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03215457A (ja) 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法
US6039931A (en) Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
EP0485045B1 (de) Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US4916246A (en) Paramagnetic chelates useful for NMR imaging
US5885548A (en) Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents
TW319763B (ja)
JP2854159B2 (ja) ジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有するｎｍｒ−、レントゲン−及び放射線−診断剤並びに放射線−又は射線療法剤及びその薬剤の製法
JP2877844B2 (ja) ５員‐又は６員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するｎｍｒ‐、ｘ線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法
US5798092A (en) Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
DE3401052A1 (de) Diagnostische mittel
US5733522A (en) Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production
JPH11501012A (ja) 新規な方法において置換されたｄｔｐａ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法
AU783982B2 (en) Calcium complex of phosphorus containing ethylenediamine derivatives
SK277828B6 (en) Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3621026A1 (de) Neue komplexe und komplexsalze
DD296276A5 (de) Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltendepharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
JP2002506050A (ja) 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129

Year of fee payment: 11

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S202 Request for registration of non-exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

S631 Written request for registration of reclamation of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313631

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110129

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110129

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120129

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129

Year of fee payment: 16

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129

Year of fee payment: 16

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140129

Year of fee payment: 17

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140129

Year of fee payment: 17

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term