DE3401052A1 - Diagnostische mittel - Google Patents

Diagnostische mittel

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DE3401052A1 DE19843401052 DE3401052A DE3401052A1 DE 3401052 A1 DE3401052 A1 DE 3401052A1 DE 19843401052 DE19843401052 DE 19843401052 DE 3401052 A DE3401052 A DE 3401052A DE 3401052 A1 DE3401052 A1 DE 3401052A1
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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
  • Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z.B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium -oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, daß physiologisch verträgliche Komplexsalze, aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-, Röntgen oder Ultraschall-Diagnostik eignen.
  • Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
  • Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(tII)-, Mangan(lI)-t Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(LI)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-Neodym(III)-, SamariumrIII)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)-ion.
  • Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion sich von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und 83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion, die obengenannten Ionen der Lanthanidenreihe, das Gold(III)-ion, das Blei(II)- ion oder insbesondere das Wismut(III)-ion.
  • Sowohl die erfindungsgemäßen Mittel, die zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt sind, als auch jene, die zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt sind, eignen sich zur Anwendung in der Ultraschall-Diagnostik.
  • Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentralionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxy methylengruppen enthalten, von denen jeweils eine, zwei oder drei an ein die Komplexbildung unterstdtzendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind drei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, dann liegen diesen Komplex salzen der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 2 zugrundeliegenden komplexbildenden Säuren vor. Sind jeweils nur eine oder zwei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der Stickstoff über ein geGebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff-oder Sauerstoff-oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte komplexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2.
  • Die komplexbildenden Säuren können als Konjugate mit Biomolekülen verknüpft werden, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielweise Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine oder Lipide. Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antiniyosin. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt- Diagnostik. Für Leberuntersuchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphåtidylcholin-Cholesterol-Uesikel eingesetzt werden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine (CH2)p-G6H4-W-Gruppe, wie sie im Patentanspruch 2 definiert ist. Es können bei der Konjugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen. Sind die komplexbildenden Säuren nicht an Biomoleküle gebunden, tragen sie gegebenenfalls zwei Zentralionen, insbesondere ein Zentralion.
  • Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ia worin X, V, R1, R2, und R3 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
  • Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Ethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendiamintetraacethydroxamsäure, die trans-l.2-Cyclohexylendiamintetra essigsäure, die Dl-2.3-Butylendiamintetraessigsäure, die DL-1.2-Butylendiamintetraessigsäure, die Dl-1.2-Propylen diamintetraessigsre, die 1.2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methanphosphonsäure) und die N-( 2-Hydroxyethyl) -ethylendiamin-triessigsäure.
  • Weitere geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ib worin X, V, Z, R1 und m die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen. Falls Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.
  • Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem Folgende komplexbildenden Sauren; die Diethylentriaminpentaessigsäure, die triethylentetramin hexaessigsäure, die Tetraethylenpentaminheptaessigsäure, die 13.23-Dioxo-15.l8. 2l-tris(carboxymethyl)-12.l5.lB.2l.24-pentaazapentatriacontandisäure, die 3.9-8is-(l-crboxyethyl) 3.6.9-triazaundecandisäure, die Diethylentriaminpentakis-(methylenphosphonsäure), die l.10-Diaza-4.7-dioxadecan-1.1.-10.10-tetraessigsäure und die l.1O-Diaza-4.7-dithiadecan-1.1.10.10-tetraessigsäure.
  • Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind ferner solche der allgemeinen Formel Ic worin X und w die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
  • Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel lc eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1.4.S.ll-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesonders die 1.4.7.10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure.
  • Weitere komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen sind zum Beispiel: das 1.2.3-Tris-[bis-(carboxymethyl)-amino-]-propan und die Nitrilotris-(ethylennitrilo)-hexaessigsäure.
  • Als Beispiel einer komplexbildenden Säure zur Herstellung von Komplexsalzen der allgemeinen Formel II sei die Nitrilotriessigsäure genannt.
  • Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert werden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion, Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, , N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
  • Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 15.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapentatriacontan-disäure in Verbesserung der von R. A. Bulman et. al. in Naturwissenschaften 68, (1981) 463 vorgeschlagenen Weise: 17,85 g (= 50 mMol) 1.5-Bis-(2.6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20.13 g ( 100 mMol) ll-Aminoundecansäure 6 Stunden lang auf 70 0C erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weißer voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50 C erhält man 36,9 g (= 97 der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 134-138°C.
  • Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biamoleküls - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-,Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.
  • Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes Biomolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen.
  • Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur -C6H4N2 oder C6H4NHCOC H2Halogen an.
  • Die Herstellung dei Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert werden.
  • Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren.
  • In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des pH-Yertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
  • Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber such vorteilhaft sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium oder Lithium vorzunehmen.
  • Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexaalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, l.2-Dimethoxyethan etc) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
  • Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzastellens die sowohl anorganische als auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthaltn. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexb.ildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer orga nischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigen Menge anorg.anischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Komplexsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der Galenik üblichen Zusätze in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer ( wie zum Beispiel Tromethaminhydro chlorid), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z.B.
  • Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder falls erforderlich Elektrolyte (wie z.B.Natriumchlorid).
  • Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In Jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemtißen Salze und Salz lösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
  • Dies kann beispielsweise mit Hilfe von-Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungaprozesees gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
  • Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Korplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt, Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise lAMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMol/kg dosiert.
  • Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen -entsprechend Anspruch 4- die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernsplntomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner teigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nícht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in J.Comput.Tomography 5,6:543-46(1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M(1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d.h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie, Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, sodaß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, daß hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
  • Die erfindungsgemäßen mittel sind -entsprechenri anspruch 5-hervorragend als Röntgenkontrastrnittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakolo gischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind -entsprechend Anspruch 3-auf Grund ihrer Eigenschaft die Ultraschallgeschwindigkeit günstig zu beeinflussen auch als Ultraschalldiagnostika geeignet.
  • Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit schattengebenden Röntgenkontraatmitteln besteht bei der NHR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines stark paramagnetischen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z.B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1 -0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z.B.
  • Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan-12-Cyclohexylendiamino-tetraessigsiure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/l, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Molil erforderlich, da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injekionslösung gewährleistet wird.
  • Besonders niedrige Dosierungen (unter lmg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (lWMol/l bis 5 mMol/l) als in der EP 71564 angegeben werden, für die organspezifische NMR-Diagnostik z.B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.
  • Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 Herstellung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure, C6H6GdNO6 Die Suspension von 36,2 g ( 100 mMol) Gadoliniumoxid (Gd203) und 38,2 g (= 200 mMol) NitrilotriessigsAure in 1,2 Liter Wasser wird unter Rühren auf 90 °C bis 100 °C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
  • Dann filtriert man über Aktivkohle vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird pulverisiert.
  • Ausbeute: 60 g; (87 X der Theorie) Fp.: 300°C Gadolinium: berechnet 45,5 %, gefunden 44,9 X.
  • Der Eisen Komplex der Nltri lo-N,N,N-triessigsäure wird mit Hilfe von Eisen-III-chlorid, FeCl3, erhalten.
  • Beispiel 2 Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinlum-Ill-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C36H60GdN5O12 # 2Na 15,2 g (= 20 Mol) 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95 °C erwärmt.
  • 7,43 g (- 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexahydrat, gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml In-Natronlauge versetzt.
  • Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenolorange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erheilt 17,6a g (96 X der Theorie) eines wasserunlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 290-292°C.
  • Gadolinium-III-Komplex der 13,23-Oioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure.
  • Analyse: (Ber.) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 (Gef.) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06 14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspe-ndiert und tropfenweise mit 31,4 ml ln-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80 °C erhält man 13,2 g (87 X der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 279-285 OC.
  • Analyse: (Ber.) C 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd 16,41 Na 4,80 (Gef.) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75 In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamtn anstelle von Natronlauge das Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15 , 18,21-tris(carboxymethyl)-12, 15,18, 21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, CS0896GdN7022 erhalten.
  • Beispiel 3 Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl 3,6,9-triazaundecandisäure, C16H22GdN3010 2 Na 36,2 g (X 0,1 Mol) Gadolinium-III-oxid und 84,2 g (= 0,2 Mol) 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza undecandisäure werden in 250 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird pulverisiert und im Vakuum bei 60 oC getrocknet. Man erhält 112,8 g ( 98 X der Theorie) des Chelats als weißes Pulver.
  • Analyse: C16H24GdN3010 (Ber.) C 33,39 H 4,2Q Gd 27,32 N 7,30 (Gef.) C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21 57,6 g (= 0,1 Mol) des Chelats werden in eine Lösung von 0,1 Mol Atznatron in 100 ml Wasser eingetragen. Durch Zugabe vonX weiteren 0,1 Mol Ätznatron-Pulver stellt man in der Lösung einen pH 7,5 ein, erhitzt die Lösung zum Sieden und tropft bis zur bleibenden Trübung Äthanol zu.
  • Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man'das Kristallisat ab, wäscht es mit Ethanol und trocknet es im Vakuum.
  • Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Natriumsalz als weißes Pulver.
  • Analyse: (8er.) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (Gef.) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61 Beispiel 4 Herstellung d-es Di-Morpholinsalzes des Gadolinium-IIt-Komplexes der 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl 3,6,9-triazaundecandissure. C24H42GdN5012 17,4 g (= 0,2 Mol) Morpholin werden in 50 ml Wasser gelöst.
  • Man gibt 42,1 g (= 0,1 Mol) 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6 carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure und darauf 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid zu und hält solange am Rückfluß, bis klare Lösung eingetreten ist. Dann tropft man bis zur bleibenden Trübung Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es- mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Morpholinsalz als weißes Pulver.
  • Analyse: (Ber.) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34 (Gef.) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32 Beispiel 5 Herstellung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure, C28H54GdN5O20 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und mit 19,5 g (2 100 mMol) N-Methylglucamin versetzt. Anschließend werden 18,12 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid* Gd2O3, portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde verset2t man mit weiteren 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin und erhält nach weiteren 2 Stunden Erhitzen eine klare Lösung. Nach vollständiger Umsetzung (Kontrolle mit Xylenolorange) wird von wenig Ungelöstem filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst und in 250 ml Ethanol eingerührt. Nach mehrstündigem Kühlen saugt man das Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Ethanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält 92,7 g (99 % der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt Analyse: (Ber.) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 (Gef.) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54 Zur Reinigung des Komplexsalzes kann anstelle von Ethanol ebenso Aceton, Propanol oder Isopropanol verwendet werden.
  • Entsprechend werden erhalten: Mit Oysprosium-tII-oxid, Dy203 Di-N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure C28H54DyN5O20; mit Lanthan-III-oxid, La203 Di-N-Methylglucaminsalz des Lanthan-Ill-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure C28H54LaN502o; mit Ytterblum-III-oxid, Yb203 Di-N-Methylglucaminsalz des Ytterbium-I 11-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure C28H54YbN5020 mit Samarium-IIt-oxid, Sm203 Di-N-Methylglucaminsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure C28H54SinN5020; mit Holmium-III-oxid, Ho203 Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C28H54HoN5O20; mit Wismut-III-oxid, Bi2O3 Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C28H54SiN5O20; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 Tri-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Triethylentetramin-N,N,N',N'',N''',N'''-hexaessigsäure, C39H78GdN7O27 Ferner erhält man: mit Holmium-III-oxid, Ho203 und Ethanolamin anstelle von N-Methylglucamin Di-Ethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C18H34HoN5H12; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 und Lysin anstelle von N-Methylglucamin Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C26H48GdN7O14.
  • Unter Verwendung von Diethanolamin das Di-Diethanolaminsalz des Ho.lmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, C22H42HoN5O14.
  • Die Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an. Sie sind sehr gut wasserlöslich.
  • Beispiel 6 Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C14H18GdN3010 # 2 Na 18,2 g ( 0,05 Mol) Gadolinium-IIl-oxid und 39,3 g ( 0,1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in t10 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühit und durch Zugabe von ca. 80 ml 5 N Natronlauge auf pH 7,5 gebracht.
  • Man erhitzt erneut zum Sieden und tropft 250 ml Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit eiskaltem Äthanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein weißes Pulver, das bis 300 °C nicht schmilzt.
  • Analyse: (Ber.) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 (Gef.) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37 In entsprechender Weise werden erhalten:.
  • mit Dysprosium-III-oxid, Dy2O3 Di-Natriumsalz des Dysproslum-III-Komplexes der Dieth?lentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure C14H18DyN3010 2 Na; mit Lantham-III-oxid, La2O3 Di-Natriumsalz des Lantham-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure, C14H18LaN3010 2 2 Na; mit Holmium oxid, Ho203 Di-Natriumsalz des Holmlum-Irt-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N'',-pentaessigsäure C14H18HoN3010 2 Na; mit Ytterbium-III-oxid, Yb2O3 Di-Natriumsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N,N"-pentaessigsäure C14H18YbN3O10 # 2Na; mit Samarium-III-oxid, Sm2O3 Di-Natriumsalz des Samarium Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure C14H18SmN3O10 2 Na; mit Erbium-III-oxid, Eb2O3 Di-Natriumsalz des Erbium-tlt-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N'',N''-pentaessigsäure C14H18YbN3O10 # 2Na; mit Gadolinium-III-oxid, Gd2O3 Natriumsalz des Di-Gadolinium-III-Komplexes der Tetraethylenpentamin-N,N,N',N'',N''',N''',N'''-heptaessigsäure C22H30Gd2N5O14 # Na.
  • Diese Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an und sind sehr gut wasserlöslich.
  • Beispiel 7 Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriafminpentaessigsäure, C21H37FeN4O15 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 24,3 g (= 90 mMol) Eisen-III-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 #6 H2O), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml tn-Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95 °C. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhalt 17,85 g (45 % der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt >300 °C liegt.
  • 17,85 g (= 40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 7,8 g (= 40 mMol) N-Methylglucamin, fest, versetzt.
  • Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50 °C und erhalt eine fast klare, rotbraune Lösung, die filtriert und dann im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,3 9 (95 X der Theorie) eines rot-braunen Pulvers vom Schmelzpunkt 131-133°C.
  • Analyse: (Ber.) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 (Gef.) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01 Mit Natronlauge anstelle der organischen Base werden erhalten: Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, C10H12FeN2O8 #Na Natriumsalz des Eisen-IIl-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure, C14H18FeN2O8 #Na Di-Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo - penta (methanphosphonsäure) ), C9H23FeN3015P5 .2 Na Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure, C14H20FeN2O10 #Na Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraacethydroxamsäure, C10H16FeN6O8 #Na# In entsprechender Weise werden mit N-Methylglucamin erhalten: Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure, C;æ8H54FeN5020 N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36FeN3013 N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C17H30FeN3O13 Tri-N-Methylglucaminsalz des Eisen-1 lt-Komplexes der Triethylentetramin-N,N,N',N",N''', N'''-hexaessigsäure, C39H78FeN7027.
  • Unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von N-Methylglucamin wird das Di-Diethanolaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N",N",N"-pentaessigsäure, C22H42FeN5O14 erhalten.
  • Beispiel 8 Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinlum-Ill-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36GdN30l3 20,78 g (= 60 mMol) trans-1,2-Cycohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g (= 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gd203) gegeben werden. Die erneut erhaltene Suspension wird 6 Stunden auf 95 °C erwärmt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet und pulverisiert. Man erhält 38,6 g (92 Z der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 258-261 OC.
  • Analyse: (Ber.) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (Gef.) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52 Auf gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C14H18GdN208 Na, erhalten.
  • Mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid,Cr(OH)3 wird das Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C10H12CrN2O8 #Na erhalten.
  • Beispiel 9 Herstellung des Oi-Natriumsalzes des Mangan-II-komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C14H18MnN208 2 Na 34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-II-Carbonat MnC03, versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 200 ml ln-Natronlauge zu. Die klare Losung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,8 g (92 % der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers.
  • Analyse: (Ber.) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Gef.) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31 9 In entsprechender Weise werden erhalten: Aus Kupfer carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C14H180uN208 2 Na; aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C14H18CoN2O8 # 2Na; aus Nickel-'II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-Il-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C1418NiN208 . 2 Na.
  • Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten: Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C28H54MnN4O18; Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-Il-Komplexes der DL-2,3-Butylendiamin-tetraessigsäure, C26H52MnN4O18; Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C24H48MnN4O18; Oi-N.Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Butylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C26H52MnN4O18; Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Propylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C25H50MnN4O18; Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, C35H72Mn6O25; mit Nickel-II-carbonat, NiCO3 Di-N-Methylglucaminsalz des Nlckel-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C24H48Ni4O18; mit Cobalt-II-carbonat, CoC03 und Ethanolamin Di-Ethanolaminsalz des Cobalt-II-Komplexes der Ethylen- -diamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C14H28CoN4010; mit Kupfer-II-carbonat, CUCO3 und Ethanolamin Di-Ethanolaminsalz des Kupfer-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N,N-tetraessigsaure, C14H28CuN4O10; mit Mangan-ll-carbonat, .MnC03 und Diethanolamin Tri-Diethanolaminsalz des Mangan-Il-Komplexes der Diethlentriain-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure, C26H54MnN6016; mit Mangan-II-carbonat, MnC03 und Morpholin Di-Morpholinsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylen diamin-N,N,N",N"-tetraessigsäure, C18H32MnN4O10.
  • Beispiel 10 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C17H30GdN3O13 29,2 g (= 100 mMOl) Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd2Q3, auf 95 oC erhitzt.
  • Während des Aufheizens werden portionsweise 19,5 g (- 100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man erhält nach ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Oer Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhalt 61,3 g (95 X der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt.
  • Analyse: (Ber.) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 (Gef.) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56 In analoger Weise werden erhalten: Mit Dysprosium oxid, Dy203 N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-II 1-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C17H30DyN3O13; N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1, 10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure, C21H38GdN3015; N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamino-tetraessigsäure, C29H38N3O13Gd; mit Blei-II-oxid, PbO und Natriumhydrochlorid Di-Natriumsalz des Blei-II-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, C10H12N2O8Pb # 2 Na; mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Cr(OH)3 Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, C1oHl2CrN208 Na; und analog Natriumsalz des Gadolinlum-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraacethydroxamsäure, C10H16GdN6O8 Na; Natrjumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C10H12GdN208 . Na.
  • Beispiel 1 Herstellung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Teatracyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure, C16H24GdN4O8 # Na 4,0 g (= 10 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml In-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (= 5 mMo Gadolinium-III-oxid, Gd2O3, zugegeben und die Suspension 2 Stunden auf 50 °C erwärmt. Die klare Lösung wird filtrier und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet und pulverisiert. Man erhält 5,5 g (95 X der Theorie) eines weißen Pulvers.
  • Analyse: (Ber.) C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 (Gef.) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16 In gleicher Weise wird erhalten: N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure, C23H42GdN501 3 Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure, C18H28GdN4O8 # Na.
  • Beispiel 12 Herstellung des Tetra-N-Methylglucminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure ), C34H85GdN6032P4 9,11 g (= 20 mMol) Ethylendinitrilo-tetrakis(methanphosphonsäure) werden in 150 ml Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an N-Methylglucamin ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man gibt 3,6 g (= 10 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, zu und erwärmt auf 70 OC. Nach ca. 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die mit dem restlichen Anteil an N-Methylglucamin versetzt wird. Insgesamt werden 15,6 g (= 80 mMol) N-Methylglucamin verbraucht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbleibende gelartige Rückstand in 200 ml Acetonitril eingetragen.
  • Es wird ca. 20 Stunden bei 30 °C gerührt und der erhaltene feine Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C erhält man 23,4 g (85 X der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 115-118 OC, Analyse: (Ber.) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 (Gef.) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26 In gleicher Weise werden erhalten: Hepta-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-penta(methanphosphonsäure), C58H144GdN0050P5; unter Verwendung von Natronlauge anstelle von thylglucamin Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta(methanphosphonsäure), CgH23GdN3015Ps 2 Na.
  • Beispiel 13 Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-IT-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetra(ac-ethydroxamsäure), C10H16MnN6O8 # 2 Na 2,30 g Mangan-II-carbonat und ,05 g Ethylendinitrilotetra(acethydroxamsäure) werden in 18 ml Wasser 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann stellt man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 7 und setzt tropfenweise 40 ml Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es bei 50 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Dihydrat als weißes Pulver mit einem oberhalb 300 °C liegenden Schmelzpunkt.
  • Mn: (Ber.) 11,30 (Gef.) 11,12 Beispiel 14 Herstellung einer Mischsalzlösung aus dem Natrium- und dem N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure a) Herstellung vom Mono-N-methylglucaminsalz des Komplexes, C2lH37GdN4015 195,2 g (1 Mol) N-Methylglucamin werden in 7 1 Wasser gelöst. Dann setzt man 393,3 g (1 Mol) Diethylentriaminpentaessigsäure und 181,3 g (0,5 Mol) Gadoliniumoxid, Gd203, zu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Die filtrierte klare Lösung wird sprühgetrocknet. Man erhält ein weißes kristallines Pulver mit einem Wassergehalt von 2,6 %, das bei 133 °C sintert und bei 190 °C unter Aufschaumen schmilzt.
  • Gd: (Ber.) 21,17 (Gef.) 21,34 ) Herstellung der neutralen Mischsalzlösung 730,8 g (= 1 Mol) des unter a) erhaltenen Salzes werden in 630 ml Wasser p.i. suspendiert und portionsweise 40 g (= 1 Mol) Ätznatron-Pulver zugefügt. Die neutrale Lösung wird mit Wasser p.i.auf 1000 ml aufgefüllt, über ein Pyrogenfilter in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Diese molare Lösung enthält 753,8 g Mischsalz pro Liter.
  • Beispiel 15 Herstellung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes des Gadolinium-I 1 t-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 535,0 g (= 730 mMol) des im Beispiel 5 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Zugabe von 142,4 g (= 730 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,2 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 16 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-I 11-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 485,L g (= 820 mMol) des in Beispiel 6 erhaltenen Di-Natriumsalzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt.
  • Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • * p.i. = pro injectione Beispiel 17 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontansäure 392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 18 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure 370,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel ii aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 19 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure 395,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 20 Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 514,4 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und löst durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml. Die sterilfiltrierte Lösung wird in Ampullen angefüllt.
  • Beispiel 21 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 44,6 g (- 0,1 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 40 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tromethamin-Hydrochlorld und 39,1 g (= 0,2 Mol) N-Methylglucamin wird neutral gelöst, die Lösung mit Wasser p.i.
  • auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 22 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilotriessigsäure 1,9 g (= 10 mMol) Nitrilotriessigsäure und 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-III-oxid werden in 100 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 23 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 38,52 g (= 60 mMol) der in Beispiel 10 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst. Nach Zugabe von 0,12 g Tromethamin wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 24 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin pentaessigsäure 35,7 g (= 60 mMol) des Dysproslum-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 X) werden in 70 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zusatz von 21,2 g (= 120 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 25 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure 555,8 g ( 0,8 Mol) des in Beispiel 8 beschriebenen Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Nach Filtration über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • 3eispiel 25 Herstellung einer Losung des N-Methylglucaminsalzes des Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10, 1O-tetraessigsäure 15,6 g (= 0,03 Mol) des Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan-l,1 ,10,10-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 5,9 g (= 0,03 Mol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Man füllt mit Wasser p.i.auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen und hitzesterilisiert sie.
  • Beispiel 27 Herstellung einer Lösung des Di-Lysinsalzes des Gadolinium-111-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 273,8 g (= 0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert, Man gibt 292,4 g (= 1 Mol) Lysin zu, läßt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen Rühren und füllt dann mit Wasser p.i. ad 1000 ml auf. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 28 Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Molybdän-VI-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 18,8 g (= 0,28 Mol) des Komplexes H3[Mo202(0H)4.C14H23N3010 werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 16,4 g (= 0,84 Mol) N-Methylglucamin neutral gelöst.
  • Man gibt 0,15 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf, unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration und füllt sie in Ampullen ab.
  • Beispiel 29 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Mangan-11-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 343,2 g (= 1 Mol) des Mangan-1I-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i.
  • suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 80 g (= 2 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 30 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 345,7 g (= 1 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i.
  • suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g (= 1 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 31 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Eisen-II 1-Komplexes der Diethylentri amin-pentaessigsäure 334,6 g (= 0,75 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i.
  • suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 60 g (= 1,5Mol: Ätznatron neutral gelöst. Die Lösung wird mit Wasser p.i.
  • ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 32 Herstellung einer Losung des Natriumsalzes des Gadolinium-111-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexyl-endiamin-tetraessigsäure 558,6 (= 1 Mol) des in Beispiel 8 genannten Salzes werden in Wasser p.i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 33 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-111-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure 396,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 10 beschriebenen Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 34 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 183,5 g (= 500 mMol) des in Beispiel 7 genannten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man setzt 1,0 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 35 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 459,8 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung gebracht.
  • Man füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 36 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 692,8 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p,i.
  • auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 37 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 662,0 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 33 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes es Ytterbiurn-fi'I-Komplexes der Diethylentriaminoentaess igsäure 476,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,5 g rromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 39 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 573,2 g (= 1000 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 40 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Dysprosium-111-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 477,4 g (= 800 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 41 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 299,6 g (= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in S00 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterillsiert.
  • Beispiel 42 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Ytterbium-111-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 303,5g(= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 43 Herstellung einer Lösung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-lII-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure) 137,1 g (= 100 mMol) des in Beispiel 12 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 0,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 44 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N'-triessigsäure 1,9 g (= 6,7 mMol) N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N-triessigsäure und 1,2 g (= 3,35 Mol) Gadolinium-III-oxid werden in 6 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst.
  • Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 45 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-cyclohexylendiamin-tetraessigsäure 44,3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 9 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschutz in 60 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 46 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-II-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N-NX,Ntg,N|l-tetraessigsäure 552,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel t1 genannten Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 47 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Wismut-II 1-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 23,4 g (= 50 mMol) Wismut-III-oxid werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 39,3 g (- 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 4,0 g ( 50 mMol) Ätznatron erhitzt man bis zur klaren Lösung zum Rückfluß.
  • Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird durch Zugabe von 4,0 g Ätznatron neutralisiert und mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 48 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 58,5 9 (= 100 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 65 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml Gesamtvolumen auf, ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 49 Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-l5, 18.21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure 130,4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 2 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p.i. angeschlämmt und unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 500 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzester-ilisiert.
  • Beispiel 50 Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-I 1-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 3,68 g (= 5 mMol) der in Beispiel 9 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst und die Lösung mit 0,4 g Natriumchlorid versetzt. Anschließend wird auf 100 ml mit Wasser p.i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist mit 280 mOsm. blutisoton.
  • Beispiel 51 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Gadolinium-111-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta(methanphosphonsäure) 38,57 g (= 50 mMol) der in Beispiel 12 beschriebenen Substan; werden in 50 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man stellt durch Zugabe von Ätznatron-Pulver auf pH 7,2 ein und füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
  • Beispiel 52 Herstellung einer Lösung vom Ri-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser p.i. suspendiert und mit 11,5 g Mangan-II-carbonat versetzt. Man erhitzt auf 95 OC und gibt tropfenweise 300 ml lN-Natronlauge zu. Die neutrale Lösung wird steril filtriert und in Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 53 Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension 4,000 g Gadolinium-tII-Komplex der Diethylentriaminpentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) 3,895 g Saccharose 0,100 g Polyoxyethylenpolyoxypropy a en-Polymeres 0,005 g Aromastoffe 8,000 g Beispiel 54 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-II I-Kompiexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg 1,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur ruhren und dialysiert anschließend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium-III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex G25-Säule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials abgefüllt.
  • Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.
  • In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-konjugates.
  • Beispiel 55 Herstellung einer Losung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) mit monoklonalem Antikörper Zu 20 wl einer Lösung von 0,3 mg monoklonalem Antikörper in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA-Anhydrids (erhalten z.B. aus DTPA und Lsobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhaltene Antikörperfraktion mit 2 mg des Gadolinium-II1-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA). Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
  • Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexes des CDTA-Antikörpers.
  • Unter Verwendung des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure erhält man analog die M-angan-II-Komplexe der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.
  • Beispiel 56 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der 1-Phenyl-ethylendiamin-tetraessigsAure mit Immunglobulin Nach der im J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2 %ige Lösung des Proteins in einer 0,12 molaren Natriumbicarbonatlösung, die 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält. auf +4 °C abgekühlt und mit dem zum Protein äquivalenten Anteil einer frisch hergestellten eiskaltes Diazoniumsalzlösung von 1-(-Aminophenyl)-ethylendiamin-tetraessigsäure tropfenweise versetzt. Man läßt über Nacht bei +4 °C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschließend gegen eine 0,1 molare Natriumzitratlösung. Nach Abschluß der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Überschuß von Gadolinium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. zu iert. Abschließend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
  • Beispiel 57 Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Lipid-Konjugats 0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1+mMol Mangan-II-carbonat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Reinigung über eine Sephadex 650-Säule wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
  • Analog läßt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten.
  • 8eispiel 58 Herstellung von mit Gadolinium-OTPA-beladenen Liposomen Nach der in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beschriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol % Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol % Cholesterol als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure in Wasser p.i.
  • versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei O OC wiederholt durch Zentrifugieren (20000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit.
  • Abschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichtsprozentiger Kochsalzlösung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.
    ( 2. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 enthaltend <- mindestens ein physiologisch verträgliches Komplex.
    salz der allgemeinen Formel 1 oder II oder N(CH2X)3 (II), worin X die Reste -COOY, -PO3HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metall.
    ionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe -CHR2-CHR3-, -CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m darstellt, worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, R1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, R2 und R3 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe -(CH2)p-C6H4-W-protein mit p in der Bedeutung von 0 oder l, W in der Bedeutung von-NN-, -NHCOCH2- oder -NHCS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinr.stes und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, Z ein Saurestoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe NCH2X, oder NCH2CH2OR4 mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R4 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe darstellt und worin V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppen -CH2OH , -CONH(CH2)nX, oder -COB mit x in der oben angeeJebenen Bedeutung, B in der Bedeutung teiles Proteine oder Lipidrestes und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, oder falls Rl,K2 und R 3 Wasserstoffatome sind beide V gemeinsam die Gruppe mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1, 2 oder 3, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 darstellen.
    3. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur Anwendung in der Ultraschalldiagnostik.
    4. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 zur Anwendung in der NMR-Diagnostik.
    5. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 57 bis 83 zur Anwendung in der Röntgendiagnostik.
    6. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
    7. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di.N.methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    84 Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    9. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono-Natrium/ Mono-N-Methylglucamin-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    10. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    11. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(IIt)-Komplexes der Diethylentriamin.
    pentaessigsäure.
    12. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen(III)-Komlexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 13. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des EisenCtil)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 14. Diagnostisehes Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    15. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium(IIt)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigaäure, 16. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
    17. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylen triamin-pentaessigsäure.
    18. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylgluca minsalz des Mangan(It)-Komplexes der trans-l2-Cyclo hexylendiamin-tetraessigsäure.
    19. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentria-minpentaessigsäure.
    20. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
    21. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-l.2-Cyclohexylen diamintetraessigsäure.
    22. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta essigsäure.
    23. Diagnostischeg,Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13.23-Dioxo-15.18.21-tris-(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapentatriacontandisäure.
    24. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz des Gadolinium(ItI)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
    25. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt sn Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Immunglobulin.
    26. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin.
    27. Diagnostischea Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjúgates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
    28. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Konjugates der trans-1.2-Cyclohexylendiamin-tetra¢4sigsäure mit monoklonalem Antikörper, 29. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II) Komplex des Lipid-Konjugats der transXl,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure.
    30.Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1. und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gadolinium(III)-Komplex der Diethylentriamin-pentaessig säure beladenen Liposomen.
    31. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    32. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch-'l und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Lanthan(IlI)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    33. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch L und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylen triamin-pentaessigsäure.
    34. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch l und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Samarium(III)-Komplexes der Diethylentriamin pentaessigsäure.
    35. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-D'i'oxo-1531S,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure.
    36. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruche 1 bis 35.
    dadurch gekennzeichnet, daß es pro Liter 1 AMol bis 1 Mo] Komplexsalz enthält.
    37. Verfahren LUF Herstellung des diagnostischen Mittels gemäß Patentanspruch 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit den in der Calenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Application geeignete Form bringt.
    38. Komplexsalze der allgemeinen Formel I worin X, A, V und R1 die im Patentanspruch 2 genannte Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß sie 3 bis 12 Substituenten Y enthalten, von denen wenigstens zwei ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und zusätzlich mindestens einer der Substituenten Y das physiologisch unbedenkliche Kation einer organischen Base oder Aminosäure ist, wobei die gegebenenfalls verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome oder Kationen einer anorganischen Base darstellen.
    39. N-Methylglucaminsalz des Gadoliniu(III)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
    40. Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethlentriamin-pentaessigsäure, 4'1. Di-N-Methylglucaminsalz des Cisen(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    42. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
    43. Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    44. Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsä:ure.
    45. N-Methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
    46. Di-N-Methylglucaminsalz des HolmiumCIII)-Komplexss der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    47. Di Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexe$ der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    48. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-tetraessigsäure.
    49. Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    50. Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
    51. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
    52. N-Methylqlucamin-Natrium-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
    53. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2, mit Ausnahme der zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmten Mittel, die 5 bis 250 mMol pro Liter eines neutralen N-Methylglucaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes, Nickel(II)-Komplexes, Gadoliniu(III)-Komplexes, Dysprosium(III)-Komplexes oder Holmium-(III)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure oder Diethylen triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Lysin salzes des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylen triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Nstriu-oder Morpholinsalzes des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder eines neutralen Diethanolaminsalzes des Kupfer(II)-Komplexes oder Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraeasigsäure enthalten.
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