DE3401052C2 - Diagnostische Mittel - Google Patents

Diagnostische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z. B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z. B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium- oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, daß physiologisch verträgliche Komplexsalze, aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-Diagnostik eignen.
Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)- ion.
Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentralionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 oder 4 Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure-Gruppen oder insbesondere Carboxymethylengruppen enthalten, von denen jeweils eine oder zwei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ia
worin X, V, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die trans-1,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure und die 1,2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 sind ferner solche der allgemeinen Formel Ib
worin X und W die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung des Komplexsalzes der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesondere die 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert werden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert werden.
Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch acide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren. In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des PH-Wertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber auch vorteilhaft sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium oder Lithium vorzunehmen.
Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Komplexsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der Gelanik üblichen Zusätze in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind bespielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethaminhydroclorid), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder falls erforderlich Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid).
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexisierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.
Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0.001 bis 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in J. Comput. Tomography 5, 6: 543-46 (1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d. h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, sodaß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischen Kontrastmitteln sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines stark paramagnetischen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z. B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1-0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z. B. Gadolinium- Diethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan-1,2-Cyclohexylendiamino­ tetraessigsäure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/l, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Mol/l erforderlich, da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injektionslösung gewährleistet wird.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (1 µMol/l bis 5 mMol/l) als in der EP 71564 angegeben, werden für die organspezifische NMR-Diagnostik z. B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36FeN3O13
Diese Verbindung wird analog folgender Vorschrift hergestellt: 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 24,3 g (= 90 mMol) Eisen-III-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 . 6H2O), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95°C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml 1n-Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95°C. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 17,85 g (45% der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt < 300°C liegt.
17,85 g (= 40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 7,8 g (= 40 mMol) N-Methylglucamin, fest, versetzt. Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50°C und erhält eine fast klare, rotbraune Lösung, die filtiert und dann im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g (95% der Theorie) eines rotbraunen Pulvers vom Schmelzpunkt 131-133°C.
Analyse:
(Berechnet:)
C 39,82; H 5,89; N 8,85; Fe 8,81;
(Gefunden:)
C 39,70; H 6,00; N 8,65; Fe 9,01.
Mit Natronlauge anstelle der organischen Basen werden erhalten:
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-diamin­ tetraessigsäure, C14H18Fe2O8 . Na
Beispiel 2 Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36GdN3O13
20,78 g (= 60 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g (= 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gd2O3) gegeben werden. Die erneut erhaltene Suspension wird 6 Stunden auf 95°C erwärmt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet und pulverisiert. Man erhält 38,6 g (92% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 258-261°C.
Analyse:
(Berechnet:)
C 36,25; H 5,22; N 6,04; Gd 22,60;
(Gefunden:)
C 36,40; H 5,50; N 5,98; Gd 22,52.
Auf die gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- N,N,N',N'-tetraessigsäure, C14H18GdN2O8 . Na, erhalten.
Beispiel 3 Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C14H18MnN2O8 . 2Na
34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-II-Carbonat MnCO3, versetzt. Man erhitzt auf 95°C und gibt tropfenweise 200 ml 1n-Natronlauge zu. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,8 g (92% der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers.
Analyse:
(Berechnet:)
C 37,94; H 4,09; N 6,32; Mn 12,40;
(Gefunden:)
C 37,78; H 4,12; N 6,20; Mn 12,31.
In entsprechender Weise werden erhalten:
Aus Kupfer-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C14H18CuN2O8 . 2Na;
aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C14H18CoN2O8 . 2Na;
aus Nickel-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C14H18NiN2O8 . 2Na.
Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten:
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C28H54MnN4O18.
Beispiel 4 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamino-tetraessigsäure, C29H38N3O13Gd
Diese Verbindung wird analog folgender Vorschrift hergestellt:
29,2 g (= 100 mMol) Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd2O3, auf 95°C erhitzt. Während des Aufheizens werden portionsweise 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man erhält nach ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 61,3 g (95% der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt.
Analyse:
(Berechnet:)
C 31,82; H 4,71; N 6,55; Gd 24,51;
(Gefunden:)
C 31,65; H 4,59; N 6,52; Gd 24,56.
Beispiel 5 Herstellung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N'''-tetraessigsäure, C16H24GdN4O8 . Na
4,0 g (= 10 mMol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N'''-tetraessigsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml 1n-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd2O3, zugegeben und die Suspension 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Die klare Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet und pulverisiert. Man erhält 5,5 g (95% der Theorie) eines weißen Pulvers.
Analyse:
(Berechnet:)
C 33,10; H 4,17; N 9,65; Gd 27,08;
(Gefunden:)
C 33,01; H 4,20; N 9,57; Gd 27,16.
In gleicher Weise wird erhalten:
N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N'''-tetraessigsäure, C23H42CdN5O13
Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N",N'''-tetraessigsäure, C18H28GdN4O8 . Na.
Beispiel 6 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III- Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure
370,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 7 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II- Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure
395,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 3 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 8 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III- Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure
555,8 g (= 0,8 Mol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in Wasser p. i. zu 1000 ml gelöst. Nach Filtration über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 9 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure
558,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 2 genannten Salzes werden in Wasser p. i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 10 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III- Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamin-tetraessigsäure
396,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 4 beschriebenen Salzes werden in 600 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 11 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure
44,3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 3 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschutz in 60 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 12 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N-N',N",N'''-tetraessigsäure
552,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 5 genannten Salzes werden in Wasser p. i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.

Claims (10)

1. Diagnostisches Mittel zur Anwendung in der in-vivo NMR-Diagnostik, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I
worin
X die Reste -COOY, -PO3HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe -CHR2-CHR3- darstellt, worin, wenn V die gleiche Bedeutung wie X besitzt,
R1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen,
R2 und R3 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Phenylgruppen, Benzylgruppen bedeuten, oder wenn beide V gemeinsam die Gruppe
mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1, 2 oder 3, bedeutet, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 darstellen und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wäßrigem Medium gelöst oder suspendiert.
2. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure.
3. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
4. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2- Cyclohexylendiamintetraessigsäure.
5. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
6. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Liter 1 µMol bis 1 Mol Komplexsalz enthält.
7. Verfahren zur Herstellung des diagnostischen Mittels gemäß Patentanspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Application geeignete Form bringt.
8. Komplexsalze der allgemeinen Formel I
worin X, A, V und R1 die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei Y ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 darstellen und zusätzlich mindestens einer der Substituenten Y das physiologisch unbedenkliche Kation einer organischen Base oder Aminosäure ist, wobei die gegebenenfalls verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome oder Kationen einer anorganischen Base darstellen.
9. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2- Cyclohexylen-tetraessigsäure.
10. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
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