DE4320308A1 - Kontrastmittel für MR-Diagnostik - Google Patents
Kontrastmittel für MR-DiagnostikInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Kontrastmittel für die MR-Diagnostik.
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen
zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes
mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich
als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in
freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifität zur
Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an
derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a.
vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin
(Desferal®) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital
trakts einzusetzen.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon
trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom
plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir
kung (W. L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]) em
pfunden.
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) und C.
Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyri
done geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher
oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen
Körper eingesetzt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Dia
gnostik zur Verfügung zu stellen) die sich durch eine ausgeprägte Organspezifi
tät verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schneller Ausscheidung aus
zeichnen.
Gegenstand der Erfindung sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend
paramagnetische Übergangsmetall komplexe der allgemeinen Formel I,
worin
Kat ein Val eines Kations,
M Eisen oder Mangan,
n 2 für M gleich Mangan und 3 für M gleich Eisen,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C10-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder ver schieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy, und
R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
Kat ein Val eines Kations,
M Eisen oder Mangan,
n 2 für M gleich Mangan und 3 für M gleich Eisen,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C10-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder ver schieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy, und
R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
Bevorzugt sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend paramagnetische
Übergangsmetallkomplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder verschieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen, darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder verschieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen, darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend para
magnetische Übergangsmetallkomplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, wo
rin
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, Methyl oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Y C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei R6, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, darstellen, und
R3 Wasserstoff oder Hydroxymethyl
R4 Wasserstoff oder Methyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, Methyl oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Y C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei R6, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, darstellen, und
R3 Wasserstoff oder Hydroxymethyl
R4 Wasserstoff oder Methyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend
den Komplex Tris[1,2-dimethyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]-eisen(III) und/oder den
Komplex Tris[5-hydroxymethyl-2-methyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III).
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel zeichnen sich gegenüber dem Stand der
Technik durch zahlreiche Vorteile aus: Sie verursachen in den für die MR-Diag
nostik relevanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfre
quenz. Sie werden unverändert und rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht
hydrolyseempfindlich. Ihre Herstellung ist einfacher und weniger kostenaufwen
dig.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder
mehrere der paramagnetischen Komplexe der allgemeinen Formel I und gewünschten
falls übliche Zusatzstoffe.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
paramagnetischen Komplexe als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik, insbeson
dere für die MR-Diagnostik des Urogenitaltraktes.
Unter einem Kation ("Kat" in der Formel I) sind physiologisch annehmbare ein- oder
mehrwertige organische oder anorganische Kationen zu verstehen, wie bei
spielsweise protonierte Stickstoffbasen oder Alkali- und Erdalkaliionen.
Die 3-Hydroxy-4-pyridone sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten
Verfahren aus verfügbaren Stoffen herstellen. Sie lassen sich in einer tautome
ren Form als 3,4-Dihydroxypyridine formulieren.
Beispielsweise können sie durch Ammonolyse entsprechend substituierter 3-Hy
droxy-4-pyrone gewonnen werden, beispielsweise nach dem aus C.A. 102, 113315Z
bekannten Verfahren. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt in wäßriger oder nicht
wäßriger Lösung. Als Lösungsmittel werden neben Wasser polare Lösungsmittel,
wie z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol oder n-oder
iso-Propanol etc., Ethylenglykol oder Ethylenglykolmonomethylether eingesetzt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Ethanol. Die Reaktion wird in einem
Temperaturbereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C bei einem Druck
von 1 bis 6 atm durchgeführt. 3-Hydroxy-4-pyrone sind beispielsweise aus C.A.
60, 10651g bekannt.
Weiterhin ist es möglich, in 2- und/oder 6-Stellung entsprechend substituierte
in 3- und/oder 4-Stellung geschützte 3,4-Dihydroxypyridinderivate katalytisch zu
hydrieren. Als Schutzgruppen für die Hydroxygruppen in der 3- und 4-Stellung
kommen Arylmethyl-, insbesondere Benzylreste, in Frage. Als Katalysatoren kom
men die üblichen Hydrierkatalysatoren wie beispielsweise Palladium/Aktivkohle
(Pd/C) in Betracht. Anstatt die freien Basen zu hydrieren kann es vorteilhaft
sein) die Hydrierung in Gegenwart von katalytischen bis molaren Mengen an Mine
ralsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoff durchzuführen. Die Hydrierung wird bei
einem Druck von 1 bis 20 atm, vorzugsweise 1 bis 5 atm durchgeführt. Als Lö
sungsmittel kommen neben Wasser niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Me
thanol und Ethanol, aber auch Ether in Frage. Als Katalysator ist 5% Pd/C be
vorzugt.
Weiterhin ist es beispielsweise möglich, 3-Hydroxypyridin-4-aldehyde zu 3,4-Di
hydroxypyridinen zu oxidieren, beispielsweise nach dem aus JACS 73, (1951) 3437
bekannten Verfahren mit Wasserstoffperoxid in wäßriger alkalischer Lösung.
Die Herstellung der Komplexsalze erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch,
daß man Eisen(III)- bzw. Mangan(II)salz in Wasser und/oder Alkohol, wie Metha
nol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Pyridons oder
eines Pyridonsalzes gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50°C bis 120°C so lange
rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwen
deten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert wer
den. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch
Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert werden. Die erhaltene Komplexverbin
dung wird anschließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünsch
ten anorganischen oder organischen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutral
punkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung
eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise,
indem man die paramagnetischen Komplexe in Wasser oder physiologischer Salzlö
sung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie bei
spielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z. B. Natriumdihydrogen
phosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert.
Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem lös
lichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen
pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispiels
weise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder
parenteral, insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Men
schen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagnetischen Komplex in
einer Konzentration von 30 bis 200 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden
ungefähr 1 bis 100 mMol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für
einen Erwachsenen erweist sich für eine i.V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis
50 mMol als angebracht.
Claims (7)
1. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend paramagnetische Übergangs
metallkomplexe der allgemeinen Formel I,
worin
Kat ein Val eines Kations
M Eisen oder Mangan,
n 2 für M gleich Mangan und 3 für M gleich Eisen,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C10-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder ver schieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen, darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy, und
R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig
für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
Kat ein Val eines Kations
M Eisen oder Mangan,
n 2 für M gleich Mangan und 3 für M gleich Eisen,
R1, R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C10-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder ver schieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen, darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy, und
R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig
für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
2. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend paramagnetische Übergangs
metallkomplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff) C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder verschieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff) C1-C4-Alkyl, CHR5X oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder COY und
X, Y Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei X und Y gleich oder verschieden sind, und
R6, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind, aber nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
darstellen, und
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hydroxymethyl oder Hydroxy und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
3. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend paramagnetische Übergangs
metallkomplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, Methyl oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Y C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei R6, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind,
darstellen, und
R3 Wasserstoff oder Hydroxymethyl,
R4 Wasserstoff oder Methyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
M Eisen,
n 3,
R1, R2 Wasserstoff, Methyl oder COY, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
Y C1-C3-Alkoxy oder NR6R7, wobei R6, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind,
darstellen, und
R3 Wasserstoff oder Hydroxymethyl,
R4 Wasserstoff oder Methyl, wobei R3 und R4 aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
bedeuten.
4. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend den Komplex Tris[1)2-dime
thyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III).
5. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend den Komplex
Tris[5-hydroxymethyl-2-methyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III).
6. Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)komplexen nach den Ansprüchen 1,
2, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel II,
worin R1 und R2 die vorstehend bei den verschiedenen Ausgestaltungen der allge
meinen Formel I genannten Bedeutungen haben, oder deren Salze mit anorganischen
Säuren oder mit anorganischen oder organischen Basen mit Eisen(III)salzen oder
Mangan(II)salzen umsetzt.
7. Verwendung der paramagnetischen Übergangsmetallkomplexe der allgemeinen
Formel I in Anspruch 1 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagno
stik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH194092 | 1992-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4320308A1 true DE4320308A1 (de) | 1993-12-23 |
Family
ID=4222159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934320308 Withdrawn DE4320308A1 (de) | 1992-06-22 | 1993-06-18 | Kontrastmittel für MR-Diagnostik |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4320308A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012142087A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The Procter & Gamble Company | Metal bleach catalysts |
-
1993
- 1993-06-18 DE DE19934320308 patent/DE4320308A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012142087A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The Procter & Gamble Company | Metal bleach catalysts |
| US8815789B2 (en) | 2011-04-12 | 2014-08-26 | The Procter & Gamble Company | Metal bleach catalysts |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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