AT239443B

AT239443B - Verfahren zur Herstellung von insbesondere für Injektionszwecke geeigneten wässerigen Lösungen der Orotsäure

Info

Publication number: AT239443B
Application number: AT494663A
Authority: AT
Inventors: Dietmar Dr Schroth
Original assignee: Rieswerke Chemisch Pharmazeuti
Priority date: 1963-06-20
Filing date: 1963-06-20
Publication date: 1965-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von insbesondere für Injektionszwecke geeigneten wässerigen
Lösungen der Orotsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere für Injektionszwecke geeigneten wässerigen Lösungen der Orotsäure.

Die Orotsäure (Uracil-4-carbonsäure) gewinnt in den letzten Jahren immer mehr an medizinischer Bedeutung. So ist sie z. B. bei der Biosynthese der Nucleinsäuren beteiligt, sie wird zur Behandlung von Lebererkrankungen verwendet usw. Die therapeutische Anwendung in fester Form, z. B. Tabletten und Kapseln, bietet keine Schwierigkeiten. Der Anwendung in flüssiger Form steht aber die geringe Wasserlöslichkeit der Orotsäure entgegen, die nur 0, 18% beträgt. Auch in den andern, sonst üblichen Lösungsmitteln ist die Löslichkeit kaum grösser. Es ist zwar möglich, die Orotsäure durch einen Überschuss an anorganischen Basen in höherer Konzentration in Lösung zu bringen, jedoch sind solche Lösungen wegen ihrer stark alkalischen Reaktion zur pharmazeutischen Anwendung nicht besonders geeignet.

Bringt man den pH-Wert dieser Lösungen näher zum Neutralpunkt, so sinkt die Löslichkeit sofort. So sind bei einem pH-Wert von 7, 0 bis 8, 0 das Natriumsalz nur zu 0, 3%, das Kalisalz zu 0, 15% und das Ammoniumsalz zu 0, 45% wasserlöslich. Auch organische Basen beeinflussen die Löslichkeit unter obigen Bedingungen kaum ; mit Äthylendiamin erreicht man z. B. nur eine Löslichkeit von 0, 4% auf Orotsäure berechnet.

Man hat versucht, die Löslichkeit durch Kombination mit Purinen zu erhöhen ; man erreicht dabei eine Löslichkeit von ungefähr 1, 7%, jedoch liegt der pH-Wert wieder bei 12, 0 und darüber.

Es ist auch bekannt, injizierbare Lösungen von Orotsäure durch Zusatz von 2-Aminoäthanol herzustellen. Diese Lösungen haben jedoch nur eine Orotsäurekonzentration von 2, 5% bei einem sehr hohen pH-Wert, u. zw. von 9, 0 bis 10, 0.

Es wurde nun gefunden, dass man höher konzentrierte, stabile, insbesondere für Injektionszwecke geeignete wässerige Lösungen der Orotsäure herstellen kann, indem man in eine Aufschwemmung von Orotsäure in heissem Wasser unter Erhitzen ein Alkanolamin der allgemeinen Formel R"R"'N. CRR'. CH ; : OH worin Reine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R', R"und R' Wasserstoff, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R'auch eine Hydroxymethylgruppe, R"auch eine Hydroxyäthylgruppe und R auch Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens einer der Substituenten R', R", R"'eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, bis zur Erreichung einer klaren Lösung mit einem pH-Wert von 6, 8 bis 9, 0 zusetzt und die erhaltene Lösung abkühlt.

Die nach dem Abkühlen erhaltenen klaren Lösungen sind bis zu den unten angegebenen Konzentrationen der Orotsäure beständig und gut verträglich.

Ebenso lassen sich diese Lösungen herstellen, indem man zuerst das entsprechende Alkanolamin in Wasser löst und unter Erhitzen die Orotsäure bis zur Erreichung einer klaren Lösung mit einem pH-Wert von 6, 8 bis 9, 0 zusetzt und die erhaltene Lösung abkühlt.

Als zur Durchführung des Verfahrens geeignete Alkanolamine kommen beispielsweise in Betracht :
EMI1.1
(1. 3), 2-Amino-2-äthylpropandiol- (1. 3),Je nach dem zur Anwendung gelangenden Alkanolamin werden mehr oder weniger konzentrierte Lösungen erhalten, deren Orotsäuregehalt zweckmässig zwischen etwa 6 und 30% gehalten wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im nachstehenden an Hand einiger Beispiele näher erläutert, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.

Beispiel 1 : 10 g Orotsäure werden in 90ml heissem Wasser verrührt und unter weiterem Erhitzen ungefähr 6 g 2-Amino-2-methyl-propandiol- (1. 3) oder 2-Amino-2-äthyl-propandiol- (1. 3) zugesetzt, bis der pH-Wert nach vollständiger Auflösung der Orotsäure bei 6, 8-9, 0 liegt. Man erhält nach dem Abkühlen eine 10% ige Lösung der Orotsäure.

EMI2.1
des Diäthanolamins können auch ungefähr 15 g Dimethylaminoäthanol oder ungefähr 20 g Diäthylaminoäthanol oder ungefähr 15 g 2-Amino-2-methyl-propanol- (I) als Lösungsvermittler zugesetzt werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von insbesondere für Injektionszwecke geeigneten wässerigen Lösungen von Orotsäure (Uracil-4-carbonsäure), dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Aufschwemmung von Orotsäure in heissem Wasser unter Erhitzen ein Alkanolamin der allgemeinen Formel R"R'"N. CRR'. CH, OH worin Reine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R', R" und R'" Wasserstoff, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, R'auch eine Hydroxymethylgruppe, R" auch eine Hydroxyäthylgruppe und R auch Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens einer der Substituenten R', R", R'"eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, bis zur Erreichung einer klaren Lösung mit einem pH-Wert von 6, 8 bis 9, 0 zusetzt und die erhaltene Lösung abkühlt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Lösung mit einer Orotsäurekonzentration von 10% die Orotsäure in der entsprechenden Menge Wasser durch Zusatz EMI2.2 Lösung bringt.

4. Abänderung des Verfahrens nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Lösung eines Alkanolamins der angegebenen allgemeinen Formel unter Erhitzen Orotsäure bis zur Erreichung einer klaren Lösung mit einem pH-Wert von 6, 8 bis 9, 0 zusetzt und die erhaltene Lösung abkühlt.