AT356277B - Verfahren zur herstellung waesseriger injektionsloesungen mit einem gehalt an valproinsaeure - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wässeriger Injektionslösungen mit einem Gehalt an Valproinsäure   (Di-n-propyl-essigsäure),   die nahezu neutral reagieren, sterilisierbar und lagerbeständig sind und bei der Injektion keine Irritation hervorrufen. 



   Die Valproinsäure ist eine farblose, in Wasser sehr schwer lösliche Flüssigkeit. Sie ist bekannt als antikonvulsiv wirksames Arzneimittel, das entweder in Kapseln oder-als Natriumsalz-in Form von Tabletten, Dragées und Lösungen zur oralen Applikation im Handel ist. Infolge der stark alkalischen Reaktion von wässerigen Lösungen des Natrium-valproats gibt es bisher keine Injektionslösungen davon. Gerade solche wären aber in der Praxis wegen des rascheren Wirkungseintritts besonders erwünscht. 



   Die GB-PS Nr. 980,279 beschreibt therapeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Dipropyl-   - essigsäure   bzw. deren Alkali-, Erdalkali-, Magnesium-oder Zinksalz oder den niederen Alkylestern oder Amiden in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Trägermaterial. In der Beschreibung dieser Patentschrift ist zwar die Möglichkeit zur Herstellung wässeriger Lösungen unter Zusatz von Lösungsmitteln, wie   z. B.   Äthylalkohol, Glyzerin und Tetrahydrofurfuryl-äthylenglykoläther   erwähnt ; von   den flüssigen Zubereitungen werden gemäss Anspruch 6 aber nur Sirupe und Suspensionen umfasst. Für die Kliniktests wurde beschreibungsgemäss eine 20%ige Lösung von Natrium-valproat in Tropfenform appliziert.

   Eine solche hat jedoch einen PH-Wert von 9,4 und wäre damit für eine Injektionslösung zu alkalisch. 



   Beim Versuch, durch Mischen von Valproinsäure mit Natrium-valproat nach dem Pufferprinzip eine neutrale wässerige Lösung zu erhalten, bzw. beim Versetzen einer wässerigen Emulsion von Valproinsäure mit weniger als einem Äquivalent NaOH kommt keine völlige Auflösung der Valproinsäure zustande. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass der Einsatz von Puffersystemen auf Basis solcher Stickstoffbasen, welche gleichzeitig eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, die Herstellung neutraler und stabiler wässeriger Lösungen mit einem Gehalt an Valproinsäure ermöglicht. 



   Die Erfindung besteht also darin, eine neutrale oder nahezu neutrale wässerige Lösung mit einem Gehalt an Valproinsäure dadurch herzustellen, dass man ein Amin der allgemeinen Formel 
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 worin R   1 und/oder R2   Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe bedeuten und R, eine Hydroxyalkylgruppe, Polyhydroxyalkylgruppe oder den Rest eines Monosaccharids darstellt, in einer Menge, die unterhalb der   stöchiometrischen - vorzugsweise   bei 0, 6 bis 0, 8 Äquivalent-liegt, zur Salzbildung verwendet. Der pH-Wert solcher Lösungen liegt vorzugsweise bei 6,8 bis   7, 2.   



   Als Stickstoffbasen der obigen allgemeinen Formel eignen sich z. B. N-Methyl-glucamin, N-Methyl-glucosamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, ss-Diäthylamino-äthanol, ss-Dimethylamino-äthanol   u. dgl.   



   In der FR-OS 2. 163. 645 wird eine sirupöse Zubereitung zur Behandlung des hyperkinetischen Syndroms durch Kombination eines zentral wirkenden Stimulans (als Hydrochlorid) mit Dimethylamino-bitartrat beschrieben. Dabei wird das Dimethylaminoäthanol aber nicht als Puffer-Komponente und Lösungsvermittler, sondern als zerebral aktivierendes Arzneimittel eingesetzt und liegt ausserdem bereits in Salzform vor, so dass es nicht erst mit der andern Wirkstoffkomponente eine Salzbildung eingeht, wie das erfindungsgemäss der Fall ist. 



   Die Herstellung der neuen Injektionslösungen erfolgt vorteilhaft in der Weise, dass man zu einer Lösung von z. B. 0, 75 Mol eines Polyhydroxyalkylamins in bidest. Wasser unter Rühren 1 Mol Valproinsäure tropft, die klare Lösung nach Sterilfiltration in Ampullen füllt, diese verschliesst und bei   z. B. 1250C   nachsterilisiert. Die so gewonnenen Injektionslösungen zeigen auch bei einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur keinerlei Verfärbung, Schlierenbildung oder Änderung der Zusam-   mensetzung.   

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   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



   Beispiel 1 : Man löst 253, 8 g N-Methyl-glucamin (0, 75 Äquiv. ) unter Rühren bei Raumtemperatur in 500 ml Aqua bidest. In diese Lösung werden langsam 250 g Valproinsäure eingerührt, anschliessend verdünnt man mit Aqua bidest. ad 1000 ml. Die erhaltene   25% ige   Valproinsäure-Lösung zeigt einen PH-Wert von 6,95. 



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 13, 67 g Diäthanolamin (0, 75 Äquiv. ) in 50 ml Aqua bidest. werden unter Rühren 25 g Valproinsäure getropft, danach verdünnt man mit Aqua bidest. ad 100 ml. 



  Diese Lösung hat einen pH-Wert von 7, 05. 



   Beispiel 3 : Setzt man an Stelle von Diäthanolamin 15, 23 g   ss-Diäthylamino-äthanol   (0, 75 Äquiv.) ein und verfährt im übrigen wie in Beispiel   2,   dann erhält man eine 25%ige wässerige Lösung von Valproinsäure mit einem PH 7, 28. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neutraler oder nahezu neutraler wässeriger Injektionslösungen mit einem Gehalt an Valproinsäure   (Di-n-propyl-essigsäure),   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel 
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 worin R, und/oder   R2   Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe bedeuten und R, eine Hydroxyalkylgruppe, Polyhydroxyalkylgruppe oder den Rest eines Monosaccharids darstellt, in einer Menge, die unterhalb der stöchiometrischen liegt, unter teilweiser Salzbildung einsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man vorzugsweise 0,6 bis 0,8 Äquivalente des Amins einsetzt unter Erhalt von Lösungen mit PH-Werten von 6, 8 bis 7, 2.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin N-Methyl-glucamin einsetzt.